KR20140038376A - 보론산 화합물을 함유한 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물 - Google Patents

보론산 화합물을 함유한 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약 조성물을 제공한다. 본 발명의 의약 조성물은 친수성 세그먼트와, 소수성 세그먼트와, 상기 소수성 세그먼트의 측쇄에 복소환 구조를 포함하는 링커부를 통해 결합한 보론산 화합물을 갖는 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물이며, 상기 복소환의 환상 골격이 상기 보론산 화합물 유래의 붕소 원자와, 상기 붕소 원자에 결합하며 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 원자 X와, 상기 원자 X에 결합한 탄소 원자를 갖고 있고, 상기 블록 공중합체가 상기 탄소 원자에 결합하는 유기기를 더 갖고, 상기 유기기가 상기 붕소 원자와 상기 원자 X의 결합에 의한 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합을 보호하는 구조인 방향족기 또는 환상 알킬기를 함유한다.

Description

보론산 화합물을 함유한 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BLOCK COPOLYMER COMPRISING BORIC ACID COMPOUND}
본 발명은, 벨케이드(등록 상표: 일반명 보르테조밉(bortezomib))로 대표되는 보론산 화합물을 함유한 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
보론산 화합물은 다양한 의료 용도에서의 사용이 기대되고 있다. 예를 들면, 보르테조밉은 세포 중의 불필요한 단백질을 분해하는 효소(프로테아솜)의 작용을 저해하고, NF-κB의 활성화를 저해함으로써 골수종 세포의 증식을 억제하는 강력한 항암제로서 알려져 있다. 프로테아솜이란, 구조에 이상이 있는 단백질이나 여분의 단백질을 분해하기 위한 생체 기구이다. 암 세포에서는 세포 증식 속도가 정상 세포에 비해 매우 빠르고, 단백 합성도 정상 세포보다 활발히 행해지는 결과, 구조 이상의 단백질의 합성량도 증가하게 된다. 그 때문에, 보르테조밉에 의해 프로테아솜의 기능을 저해하고, 이상 단백질의 세포 내 농도를 증가시킨다. 또한, 종양 세포의 생존, 증식, 침윤에는 NF-κB의 활성화가 중요한 역할을 한다. NF-κB는, 통상 그의 저해 단백인 IκBα가 결합한 상태에서 불활성형으로서 존재하고 있다. IκBα가 프로테아솜으로 분해됨으로써 NF-κB가 활성화된다. 보르테조밉이 프로테아솜의 기능을 저해함으로써, NF-κB의 활성화가 저해된다. 보르테조밉에 의해 야기되는 이러한 현상에 의해 암 세포를 기능 저하시키고, 세포사시킬 수 있다. 그러나, 프로테아솜은 정상 세포에도 있기 때문에 보르테조밉에는 강한 부작용이 있다. 부작용으로서는, 예를 들면 골수 억제, 폐 장애, 종양 붕괴 증후군, 소화기 장애, 말초 신경 장애, 폐렴, 심장 혈관 장애 등이 보고되어 있다.
본 발명자는, 약물의 부작용을 감소시키는 한편으로 약효를 높이는 관점에서, 중합체 미셀에 의한 약물 전달 시스템(DDS; Drug Delivery System)의 개발을 진행시켜 왔다. 상기 DDS의 목표 중 하나는, 미셀화에 의한 약물의 서방화, 바꾸어 말하면 생리 조건 하에서의 미셀 내로의 약물의 안정적인 유지를 도모함으로써, 혈중에서의 약물 농도의 급격한 상승을 방지하여 부작용의 발생을 피하는 것에 있다.
그러나, 보르테조밉과 같은 보론산 화합물을 생리적 조건하에 충분히 안정적으로 유지할 수 있는 중합체 미셀이나, 상기 중합체 미셀의 형성에 적합한 블록 공중합체는 아직 얻어지지 않았다. 또한, 보론산 화합물에 관한 종래 기술로서는 다음과 같은 문헌이 있다.
국제 공개 제96/13266호 공보 미국 특허 제5780454호 국제 공개 제2010/019718호 공보 미국 특허 공개 공보 2010/0247669A1
본 발명의 주목적은, 의약 조성물로서 이용될 수 있는, 보르테조밉과 같은 보론산 화합물을 생리적 조건하에 안정적으로 유지할 수 있는 중합체 미셀 및 상기 중합체 미셀의 형성에 적합한 블록 공중합체 조성물의 제공에 있다.
본 발명자는, 특정한 화학 구조를 통해 블록 공중합체의 소수성 세그먼트에 보론산 화합물을 결합시키면, 미셀화에 의해 보론산 화합물의 생리적 조건하에서의 안정 유지성이 대폭 향상된다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 친수성 세그먼트와, 소수성 세그먼트와, 상기 소수성 세그먼트의 측쇄에 복소환 구조를 포함하는 링커부를 통해 결합한 보론산 화합물을 갖는 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물이며, 상기 복소환의 환상 골격이 상기 보론산 화합물 유래의 붕소 원자와, 상기 붕소 원자에 결합하며 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 원자 X와, 상기 원자 X에 결합한 탄소 원자를 갖고 있고; 상기 블록 공중합체가 상기 탄소 원자에 결합하는 유기기를 더 갖고, 상기 유기기가 상기 붕소 원자와 상기 원자 X의 결합에 의한 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합을 보호하는 구조인 방향족기 또는 환상 알킬기를 함유하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 중합체 미셀형 DDS에서의 생리적 조건하에서의 보론산 화합물의 안정 유지성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 블록 공중합체 조성물로 형성된 중합체 미셀 조성물의 약물 방출 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 2의 블록 공중합체 조성물로 형성된 중합체 미셀 조성물 또는 보르테조밉 수용액을 투여한 래트의 혈장 중의 보르테조밉 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3a는 실시예 1의 블록 공중합체 조성물로 형성된 중합체 미셀 조성물, 보르테조밉 수용액 및 대조 용액을 각각 투여한 마우스에서의 투여일의 종양 체적에 대한 투여 7일 후의 종양 체적의 상대값을 나타내는 막대 그래프이다.
도 3b는 실시예 1의 블록 공중합체 조성물로 형성된 중합체 미셀 조성물, 보르테조밉 수용액 및 대조 용액을 각각 투여한 마우스에서의 투여일의 체중에 대한 투여 7일 후의 체중의 상대값을 나타내는 막대 그래프이다.
A. 의약 조성물
본 발명의 의약 조성물은 친수성 세그먼트와, 소수성 세그먼트와, 상기 소수성 세그먼트의 측쇄에 복소환 구조를 포함하는 링커부를 통해 결합한 보론산 화합물을 갖는 블록 공중합체를 포함한다. 상기 블록 공중합체는, 링커부에 보론산 화합물과의 결합을 보호하는 특정한 화학 구조를 가짐으로써, 예를 들면 중합체 미셀의 형태로 보론산 화합물을 생리적 조건하에 안정적으로 유지할 수 있다.
구체적으로는, 상기 복소환의 환상 골격은, 보론산 화합물 유래의 붕소 원자와, 상기 붕소 원자에 결합하며 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 원자 X와, 상기 원자 X에 결합한 탄소 원자를 갖고 있고, 상기 탄소 원자에는 방향족기 또는 환상 알킬기를 상기 붕소 원자와 상기 원자 X의 결합에 의한 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합을 보호하는 구조로서 함유하는 유기기가 결합되어 있다.
보다 구체적으로는, 상기 복소환의 환상 골격은 보론산 화합물 유래의 붕소 원자와, 상기 붕소 원자에 결합하며 산소 원자 및 질소 원자로부터 각각 독립적으로부터 선택되는 원자 X1 및 X2와, 상기 원자 X1에 결합한 탄소 원자와, 상기 원자 X2에 결합한 탄소 원자를 갖고 있고, 상기 원자 X1에 결합한 탄소 원자 및 원자 X2에 결합한 탄소 원자 중 적어도 한쪽에는, 방향족기 또는 환상 알킬기를 상기 붕소 원자와 원자 X1 및 X2의 결합에 의한 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합을 보호하는 구조로서 함유하는 유기기가 결합되어 있다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 복소환 구조는 하기의 화학 구조 (I) 또는 (II)로 표시될 수 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
(여기서,
B는 상기 보론산 화합물에서 유래하는 상기 붕소 원자이고,
R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 상기 유기기이고,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 산소 원자 또는 질소 원자이고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬기이되, 단 R5 및 R6은 각각 X1 및 X2가 산소 원자일 때에는 존재하지 않고,
L1은 -(CH2)p1-이고(여기서, p1은 0 내지 5의 정수임),
L2는 -(CH2)p2-M-(CH2)p3-임(여기서, M은 CH 또는 N이고, p2 및 p3은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수임))
상기와 같이, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합을 보호하는 구조(이후, 간단히 「보호 구조」라 하는 경우가 있음)로서의 방향족기 또는 환상 알킬기를 함유하는 유기기이다. 상기 보호 구조로서의 방향족기 또는 환상 알킬기는, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나에 있어서, 상기 복소환의 환상 골격을 구성하는 탄소 원자에 근접하여 배치되어 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 상기 보호 구조는, 1 내지 4개의 원자를 통해 또는 직접 상기 복소환의 환상 골격을 구성하는 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하고, 1개 또는 2개의 원자를 통해 또는 직접 결합하고 있는 것이 보다 바람직하고, 1개의 원자를 통해 또는 직접 결합되어 있는 것이 더욱 바람직하다. 보다 구체적으로는, 상기 보호 구조 중의 방향족환(상기한 방향족기에서 유래하는 방향족환) 또는 시클로알킬환(상기한 환상 알킬기에서 유래하는 시클로알킬환)이 1 내지 4개의 원자를 통해 또는 직접 상기 복소환의 환상 골격을 구성하는 탄소 원자에 결합하고 있는 것이 바람직하고, 1개 또는 2개의 원자를 통해 또는 직접 결합하고 있는 것이 보다 바람직하고, 1개의 원자를 통해 또는 직접 결합하고 있는 것이 더욱 바람직하다. 부피 밀도가 높은 환 구조를 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합에 근접하게 배치함으로써, 보론산 화합물의 안정 유지성이 적절하게 향상될 수 있다.
상기 방향족기의 구체예로서는 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 안트라세닐기, 비페닐기, 트리페닐기를 들 수 있다. 또한, 상기 환상 알킬기의 구체예로서는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 들 수 있다. 복수의(예를 들면, 2개 또는 3개의) 시클로알킬기가 연결되어 있을 수도 있다. 이들 방향족기 및 환상 알킬기는 임의의 적절한 치환기로 치환되어 있을 수도 있다. 상기 치환기의 구체예로서는 알킬기(보다 상세하게는, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬기), 할로겐, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 알콕시카르보닐기, 아실아미드기, 실록시기, 트리(알킬)실록시기 및 실릴아미노기를 들 수 있다. 방향족기는, 바람직하게는 페닐기, 벤질기이다. 환상 알킬기는, 바람직하게는 시클로펜틸기, 시클로헥실기이다.
상기 보호 구조는, 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상에 함유된다. 하나의 실시 형태에 있어서는, R1 및 R2 중 어느 한쪽과 R3 및 R4 중 어느 한쪽이 모두 방향족기(예를 들면, 페닐기 또는 벤질기)이다.
R1, R2, R3 및 R4 중 보호 구조를 함유하지 않는 기는 각각 독립적으로 1 내지 16개, 예를 들면 1 내지 12개, 또한 예를 들면 1 내지 8개, 또한 예를 들면 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬기일 수 있다. 또한, R1, R2, R3 및 R4 중 보호 구조를 함유하지 않는 기는, 상기 화학 구조 (I)의 R1 이외의 기에 대해서는 수소 원자일 수도 있지만, 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합의 보호를 강화하는 관점에서는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 알킬기 또는 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 분지상 알킬기인 것이 바람직하다. 또한, 화학 구조 (I)에서의 R1에 대해서는, 상기 방향족기, 환상 알킬기 및 직쇄상 또는 분지상 알킬기란, 이들 기에서 유래하는 잔기를 의미한다.
X1 및 X2는 각각 독립하여 산소 원자 또는 질소 원자로부터 선택되며, 붕소 원자와 결합하여 보론산에스테르 결합 또는 보론아미드 결합을 형성한다. 붕소 원자의 비어 있는 p 궤도에는, 질소의 원자가 전자쪽이 산소의 원자가 전자보다 들어가기 쉽기 때문에, 보론아미드 결합 쪽이 보론산에스테르 결합보다 안정도가 높고, 보론산 화합물의 안정 유지성의 관점으로부터 유리하다고 생각된다.
R5 및 R6은 X1 및/또는 X2가 질소 원자인 경우, 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬기이다. 상기 치환기로서는, 할로겐, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 알콕시카르보닐기, 아실 아미드기, 실록시기, 트리(알킬)실록시기 및 실릴아미노기를 들 수 있다.
L1은 -(CH2)p1-이며, 여기서 p1은 바람직하게는 0 또는 1이다. 또한, L2는 -(CH2)p2-M-(CH2)p3-이며, 여기서 M은 CH 또는 N이고, p2 및 p3은 바람직하게는 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시 형태에 있어서는, 상기 복소환 구조는 하기 화학 구조 (III) 내지 (V)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나이다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
(여기서, 화학 구조 (III) 내지 (V) 중의 B, R1 내지 R6, X1 및 X2는 각각 상기 화학 구조 (I) 또는 (II)에서 규정된 바와 같음)
상기 블록 공중합체에서의 친수성 세그먼트는 친수성 중합체쇄로 구성된다. 친수성 중합체로서는 임의의 적절한 친수성 중합체가 채용될 수 있다. 상기 친수성 중합체의 구체예로서는, 폴리에틸렌글리콜, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴아미드, 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아미노산, 폴리말산 또는 이들의 유도체를 들 수 있다. 폴리사카라이드의 구체예로서는, 전분, 덱스트란, 프룩탄, 갈락탄 등을 들 수 있다. 폴리에틸렌글리콜이 바람직하다. 말단에 다양한 관능기를 갖는 말단 반응성 폴리에틸렌글리콜이 시판되어 있으며, 다양한 분자량인 것이 시판되어 있어, 목적에 따른 특성을 갖는 것을 용이하게 입수할 수 있기 때문이다.
상기 블록 공중합체에서의 소수성 세그먼트는 소수성 중합체쇄로 구성된다. 소수성 중합체로서는 임의의 적절한 소수성 중합체가 채용될 수 있다. 상기 소수성 중합체의 구체예로서는, 폴리글루탐산, 폴리아스파라긴산, 또는 그의 에스테르 또는 아미드 유도체 등의 폴리아미노산쇄를 들 수 있다. 이러한 에스테르 또는 아미드 유도체는, 소수성 유기기를 갖는 대응하는 히드록시 화합물 또는 아미노 화합물과, 폴리글루탐산 또는 폴리아스파라긴산의 반응성 유도체(예를 들면, 에스테르)를 반응시킴으로써 형성할 수 있다. 소수성 유기기의 구체예로서는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬페닐기, 콜레스테롤, 8 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 들 수 있다. 유도체의 구체예로서는, 폴리(β-알킬아스파르테이트-코-아스파라긴산), 폴리(β-알릴아스파르테이트-코-아스파라긴산), 폴리(β-아르알킬아스파르테이트-코-아스파라긴산), 폴리(γ-알킬글루타메이트-코-글루탐산), 폴리(γ-아르알킬글루타메이트-코-글루탐산), 폴리(β-알킬아스파르타미드-코-아스파라긴산), 폴리(γ-아르알킬글루타미드-코-글루탐산), 폴리(β-벤질-L-아스파르테이트), 폴리(γ-벤질-L-글루타메이트)를 들 수 있다.
상기 보호 구조의 소수성 세그먼트 측쇄로의 도입 비율은, R1, R2, R3 및 R4의 기 중 하나가 보호 구조를 함유하는 경우에는 예를 들면 50％ 이상, 또한 예를 들면 60％ 이상, 또한 예를 들면 70％ 이상, 또한 예를 들면 90％ 이상일 수 있다. R1, R2, R3 및 R4의 기 중 2개 이상이 보호 구조를 함유하는 경우에는, 이러한 부피 밀도가 높은 구조의 함유에 부수된 입체 장애의 증가 따라, 상기 도입 비율을 50％ 미만, 예를 들면 40％ 미만, 또한 예를 들면 30％ 미만으로 조정하여도 상관없다. 보호 구조의 도입에 의해 보론산 화합물과의 결합 근방에서의 입체 장애가 증가함으로써, 상기 결합의 절단을 초래하는 수(水)분자의 상기 결합으로의 접근이 저해되고, 생리 조건하에서의 보론산 화합물의 안정 유지성이 향상된다고 생각된다. 또한, 상기 보호 구조 대신에 쇄상 구조를 도입하여도 보론산 화합물의 안정 유지성을 유의하게 향상시킬 수는 없다.
하나의 실시 형태에 있어서는, 상기 블록 공중합체는 하기 화학식 (1) 또는 화학식 (2)로 표시된다. 또한, 본 명세서에서 「블록 공중합체」는, 상기 블록 공중합체의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
화학식 (1) 및 (2)에 있어서, R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 메틸기, 치환되어 있을 수도 있는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 C1 내지 C12 알킬기이다. 치환기로서는, 아세탈화 포르밀기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, C1 내지 C6 알콕시카르보닐기, C2 내지 C7 아실아미드기, 동일 또는 상이한 트리(C1 내지 C6 알킬)실록시기, 실록시기, 실릴아미노기, 말레이미드기, 티올기, 수산기 및 활성 에스테르기를 들 수 있다. 이러한 치환기는 임의의 적절한 보호기로 보호되어 있을 수도 있다. R8은, 수소 원자, 포화 또는 불포화된 C1 내지 C30 지방족 카르보닐기, C6 내지 C30 아릴카르보닐기이다. R9는 반복 단위마다 각각 독립적으로 수산기, 아미노기, 아실아미노기, 카르복실기, 카르복실산에스테르(예를 들면, 벤질에스테르 또는 C1 내지 C6 알킬에스테르)이다. R10은 수산기, 포화 또는 불포화된 C1 내지 C30 지방족 옥시기, C6 내지 C30 아릴-저급 알킬옥시기이다. L3 및 L4는 각각 독립적으로 연결기이다. m은 5 내지 20,000의 정수를 나타내고, n은 2 내지 5,000의 정수를 나타내고, x는 0 내지 5,000의 정수를 나타내고(단, x는 n보다 작음), y1은 0 내지 5의 정수를 나타내고, y2는 1 내지 5의 정수를 나타낸다. W는 상기 화학 구조 (I) 또는 (II)로 표시되는 복소환 구조이다. Q는 보론산 화합물의 잔기이다. * 표시는 단결합 또는 2가의 연결기를 나타낸다. 또한, 보론산 화합물의 상세 및 블록 공중합체로의 도입 방법은 후술한다.
m은 바람직하게는 5 내지 20,000의 정수, 더욱 바람직하게는 10 내지 5,000의 정수, 특히 바람직하게는 40 내지 500의 정수이다. n은 바람직하게는 2 내지 5,000의 정수, 보다 바람직하게는 10 내지 100의 정수, 더욱 바람직하게는 20 내지 80의 정수, 특히 바람직하게는 30 내지 50의 정수, 가장 바람직하게는 약 40의 정수이다. 따라서, 본 명세서에서 「폴리(중합체)」라는 용어는, 소위 「올리고(올리고머)」를 포함한다. 또한, 이들의 수치는 분자량 분포의 평균값(피크값)을 의미한다.
x는 블록 공중합체의 소수성 세그먼트 측쇄로의 보론산 화합물의 블록 공중합체로의 도입 비율을 규정한다. 상기와 같이, x는 바람직하게는 0 내지 5,000의 정수(단 n보다 작음)이다. x가 0이 아닌 경우, 각각의 반복 단위의 배열은 랜덤일 수도 있고, 교대일 수도 있고, 블록일 수도 있고, 이들의 조합일 수도 있다. n-x의 n에 대한 비율(즉, 보론산 화합물이 소수성 세그먼트의 측쇄에 도입되는 비율)은, R1, R2, R3 및 R4 중 하나가 상기 보호 구조를 함유하는 경우에는 예를 들면 50％ 이상, 또한 예를 들면 60％ 이상, 또한 예를 들면 70％ 이상, 또한 예를 들면 90％ 이상이고, R1, R2, R3 및 R4 중 2개 이상이 상기 보호 구조를 함유하는 경우에는 50％ 미만, 예를 들면 40％ 미만, 또한 예를 들면 30％ 미만일 수도 있다.
상기 연결기 L3 및 L4는, 친수성 세그먼트(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜쇄)와 소수성 세그먼트(예를 들면, 폴리아미노산쇄)를 연결할 수 있는 한, 임의의 적절한 연결기가 채용될 수 있다. 상기 연결기 L3의 구체예로서는 -(CH2)b-NH-를 들 수 있다. 여기서, b는 1 내지 5의 정수이다. 상기 연결기 L4의 구체예로서는 -(CH2)c-CO-를 들 수 있다. 여기서, c는 1 내지 5의 정수이다.
W는, 바람직하게는 상기 화학 구조 (III) 내지 (V)로 표시되는 복소환 구조로부터 선택된다. W는 반복 단위마다 독립적으로 선택될 수도 있다.
예를 들면, W가 상기 화학 구조 (I)인 경우, * 표시는 단결합일 수 있다. 또한, 예를 들면 W가 화학 구조 (II)인 경우, * 표시는 2가의 연결기일 수 있다. 상기 2가의 연결기로서는, 아미드 결합, 에스테르 결합, 에테르 결합 등을 포함하고 있을 수도 있는 탄소수 0 내지 5의 2가의 연결기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, -(CH2)d-, -NHCO-, -CONH-, -COO-, -O-, -CO- 또는 이들의 조합을 들 수 있다. 여기서, d는 1 내지 5의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이다.
상기 보론산 화합물은 보론산기를 갖는 임의의 적절한 화합물일 수 있다. 대표적으로는, 보론산 화합물은 하기 화학식 (3)으로 표시된다.
Figure pct00008
여기서, R11은 수소 원자, 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 방향족기이고, 바람직하게는 수소 원자, 벤질기, 페닐기이고, 보다 바람직하게는 벤질기이다. 환 A는 복소환이다. 복소환의 구체예로서는, 피리딜기, 피리미딜기, 푸라닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 테트라졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 인돌릴기, 인돌레닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤즈이미다졸릴기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 2-피롤리도닐기, 피롤리닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 데카히드로퀴놀리닐기 또는 옥타히드로이소퀴놀리닐기, 아조시닐기, 트리아지닐기, 6H-1,2,5-티아디아지닐기, 2H,6H-1,5,2-디티아디닐기, 티오펜(일)기, 티안트레닐기, 푸라닐기, 피라닐기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 크산테닐기, 페녹사티이닐기, 2H-피롤릴기, 피롤기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리디닐기, 피라디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌리지닐기, 이소인돌릴기, 3H-인돌릴기, 인돌릴기, 1H-인다졸릴기, 푸리닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴놀리닐기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 퀴녹사리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 4aH-카르바졸릴기, 카르바졸릴기, β-카르볼리닐기, 페난트리디닐기, 아크리디닐기, 페난트롤리닐기, 페나지닐기, 페노티아지닐기, 푸라자닐기, 페녹사지닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 피롤리디닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페라지닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 퀴누클리디닐기, 모르폴리닐기 또는 옥사졸리디닐기를 들 수 있다. 바람직하게는 피라디닐기이다.
특히 바람직한 보론산 화합물은 보르테조밉(화학식 (3)에서의 R11이 벤질기, 환 A가 피라디닐기)이다. 본 발명에 따르면, 상기 보호 구조를 갖는 링커부를 통해 보론산 화합물이 블록 공중합체와 결합함으로써, 생리적 조건하에서의 보론산 화합물의 유지성이 현저하게 향상된다. 그 결과, 보론산 화합물 중에서도 심각한 부작용을 갖는 것이 알려져 있는 보르테조밉에 대하여 그의 부작용의 저감 효과가 크고, 본 발명의 이점이 현저해지기 때문이다.
이하, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트를 갖는 블록 공중합체의 소수성 세그먼트의 측쇄에 상기 화학 구조 (III)으로 표시되는 복소환 구조를 포함하는 링커부를 통해 보론산 화합물을 도입하는 방법에 대하여 설명한다. 간단화를 위해, 일례로서 친수성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜이고, 소수성 세그먼트가 폴리글루탐산인 블록 공중합체에 보르테조밉을 도입하는 방법을 설명한다. 보르테조밉의 도입은, 하기의 반응식에 의해 행해진다.
Figure pct00009
우선, 임의의 적절한 방법에 의해 화합물 1을 얻는다. 또한, 화합물 1에서의 Z는 임의의 적절한 보호기이다. 화합물 1과 페네틸보론산을 탈수 반응시키고, 화합물 1의 수산기를 보호하여, 화합물 2를 얻는다. 이어서, 폴리에틸렌글리콜과 폴리글루탐산의 블록 공중합체와 화합물 2를 반응시킨다. 구체적으로는, 폴리글루탐산 블록의 측쇄의 카르복실기와 화합물 2의 아미노기의 반응에 의해 물을 탈리시킨다. 또한, 알칼리 처리에 의해 탈보호하여, 공중합체 3을 얻는다. 마지막으로, 공중합체 3과 보르테조밉을 탈수 반응시켜, 보론산에스테르 결합의 보호 구조를 갖는 블록 공중합체 4(본 발명의 의약 조성물에 포함되는 블록 공중합체)를 얻는다. 블록 공중합체에서의 보론산 화합물(예를 들면, 보르테조밉)의 도입 비율은 예를 들면 50％ 이상이고, 또한 예를 들면 60％ 이상이고, 또한 예를 들면 70％ 이상이고, 또한 예를 들면 90％ 이상이다. 또한, 본 명세서에서 공중합체의 구조식의 반복 단위간에 표시되는 「/」는, 이들의 반복 단위의 배열이 임의이며, 예를 들면 랜덤, 교대, 블록 또는 이들의 조합일 수 있는 것을 의미한다.
B. 중합체 미셀 조성물
본 발명의 다른 국면에 따르면, 중합체 미셀 조성물이 제공될 수 있다. 본 발명의 중합체 미셀 조성물은 상기 A항에 기재된 블록 공중합체를 포함하고, 항종양성 조성물로서 적절하게 사용될 수 있다. 상기 블록 공중합체는 수용액 중에서 회합하여 적절하게 미셀 입자를 형성할 수 있다. 미셀 입자의 평균 입경은, 예를 들면 5nm 내지 5㎛이고, 바람직하게는 5 내지 500nm이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 300nm이다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
상술한 반응식에 의해, 폴리에틸렌글리콜과 폴리글루탐산의 블록 공중합체에 화학 구조 (III)으로 표시되는 복소환 구조를 포함하는 링커부를 통해 보르테조밉을 도입하였다. 이하, 구체적으로 설명한다.
<1. 화합물 2의 합성>
화합물 1 (430mg, 1.25mmol)을 THF(10mL)에 용해하고, 분자체 4A 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1수화물 (50mg, 0.26mmol)의 존재하에 페네틸보론산(376mg, 0.25mmol)과 실온에서 반응시켰다. 2시간 후, 반응 종료를 TLC로 확인하고, 분자체를 여과 분리한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 아세트산에틸(50mL)에 용해하고, 포화탄산수소나트륨 수용액(50mL×3) 및 포화 식염수(50mL×3)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 농축하였다.
잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액:헥산/아세트산에틸=5/2(v/v))로 정제하여, 화합물 2(515mg, 수율 89.9％)를 무색 유상물로서 얻었다.
Figure pct00010
<2. 블록 공중합체 3의 합성>
화합물 2(515mg, 1.13mmol)를 에탄올(20mL)에 용해하고, 10％ 팔라듐 카본(50mg)의 존재하에 수소 가스를 취입하였다. 반응 종료 후, 팔라듐 카본을 여과분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 이것을, 별도 합성한 폴리에틸렌글리콜과 폴리글루탐산의 블록 공중합체(355mg, 0.023mmol, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량: 10kDa, 폴리글루탐산의 평균 중합도: 40, 블록 공중합체의 평균 분자량: 15,200)와, 아르곤 분위기하에 탈수 DMF(5mL) 중에서 N,N-디이소프로필카르보디이미드(146μL, 0.94mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(114mg, 0.93mmol)을 이용하여 3일간 반응하였다. 반응 후, 반응액을 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매(100mL)(헥산/아세트산에틸=1/1(v/v))로 정석(晶析)을 행하고, 석출된 중합체를 흡인 여과하였다. 여과 수집한 중합체 분말을 상기와 동일한 용매에 분산시켜 세정 및 흡인 여과를 행하고, 동일한 조작을 1회 더 행하여, 얻어진 중합체 분말을 실온에서 하룻밤 감압 건조하였다. 얻어진 중합체를 0.5N 수산화나트륨 수용액(3mL)으로 처리하고, 투석(분획 분자량: 1,000) 처리로 알칼리를 제거한 후, 0.5N 염산 수용액(3mL)을 첨가하여, 그대로 투석 처리를 계속하였다. 산을 제거한 후, 중합체 수용액을 회수하고, 동결 건조를 행하여, 링커가 결합한 블록 공중합체 3(520mg)을 얻었다. 링커의 도입수는, 1H NMR 스펙트럼의 해석으로부터 블록 공중합체의 1 분자당 29 분자였다.
<3. 블록 공중합체 조성물 4의 합성>
얻어진 블록 공중합체 3(100mg, 4.83×10-3mmol)을 아르곤 분위기하에 탈수DMF(2mL)에 용해하고, 분자체 4A 및 p-톨루엔술폰산ㆍ1수화물(5.5mg, 0.029mmol)의 존재하에 보르테조밉(58.9mg, 0.153mmol)과 실온에서 1일간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 헥산과 아세트산에틸의 혼합 용매(50mL)(헥산/아세트산에틸=1/1(v/v))로 정석을 행하고, 석출된 중합체를 흡인 여과하였다. 여과 수집한 중합체 분말을 상기와 동일한 용매(50mL)에 분산시켜 세정 및 흡인 여과를 행하고, 이 조작을 1회 더 행하고, 얻어진 중합체 분말을 실온에서 하룻밤 감압 건조하고, 본 발명의 의약 조성물로 하여, 보론산에스테르 결합 보호 구조를 통해 보르테조밉이 결합된 블록 공중합체 조성물 4(95mg)를 얻었다. 보르테조밉의 도입수는, 1H NMR 스펙트럼의 해석으로부터 블록 공중합체의 1 분자당 29 분자였다.
[비교예 1]
폴리에틸렌글리콜과 폴리아스파라긴산-β-벤질에스테르의 블록 공중합체(1.72g, 0.095mmol, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량: 10kDa, 폴리아스파라긴산의 평균 중합도: 40, 블록 공중합의 평균 분자량: 18,200)의 아스파라긴산 측쇄에 소정의 링커부를 통해 보르테조밉을 결합시킴으로써, 하기에 나타내는 블록 공중합체 조성물 5(90mg)를 얻었다. 보르테조밉의 도입수는, 1H NMR 스펙트럼의 해석으로부터 블록 공중합체의 1 분자당 15 분자였다.
Figure pct00011
[실시예 2]
폴리에틸렌글리콜과 폴리글루탐산의 블록 공중합체(680mg, 0.045mmol, 폴리에틸렌글리콜의 평균 분자량: 10kDa, 폴리글루탐산의 평균 중합도: 40, 블록 공중합체의 평균 분자량: 15,200)의 글루탐산 측쇄에 소정의 링커부를 통해 보르테조밉을 결합시킴으로써, 본 발명의 의약 조성물로 하여, 하기에 나타내는 블록 공중합체 조성물 6(320mg)을 얻었다. 보르테조밉의 도입수는, 1H NMR 스펙트럼의 해석으로부터 블록 공중합체의 1 분자당 9.5 분자였다.
Figure pct00012
<약물 방출 시험>
1. 샘플 용액의 제조
실시예 및 비교예에서 얻어진 보르테조밉이 결합된 블록 공중합체 조성물이 1.0mg/mL가 되도록 초순수를 첨가하고, 실온에서 10분간 교반한 후, 빙수냉각하에 10분간 초음파 조사하여 샘플 용액으로 하였다.
2. 보르테조밉의 함유량 측정
샘플 용액 500μL에 2.0N NaOH를 500μL 첨가하고(블록 공중합체 조성물 농도: 0.5mg/mL, 알칼리 농도: 1.0N), 차광하에 37℃에서 인큐베이트한 후, 200μL를 분취하고, 1.0N HCl을 200μL 첨가하여 중화 및 희석하고(블록 공중합체 조성물 농도: 0.25mg/mL), 이하의 HPLC 조건으로 보르테조밉 함유량을 측정하였다.
HPLC 조건:
시스템: 히타치 인터페이스(HITACHI Inter-face) D-7000(L-7100, L-7200, L-7300, L-7405)
칼럼: 워터스(Waters) XTerraTM MSC18(4.6×100mm, 3.5㎛)
이동상: A(물:아세토니트릴:포름산=7:3:0.1), B(물:아세토니트릴:포름산=2:8:0.1)
구배: 0(100), 15(100), 20(0), 32(0), 34(100), 40(100)분(A％)
칼럼 온도: 35℃
유속: 1mL/분
주입 체적: 10μL
측정 시간: 40분
검출: UV 270nm
보르테조밉 유지 시간: 4.6분
3. 방출 시험
샘플 용액 1.0mL에 200mM 인산나트륨 완충액(pH 7.4) 1.0mL를 첨가하여 교반한 후, 350μL를 측정 횟수분 만큼 분취하고, 차광하에 37℃에서 각 측정 시간(0, 1, 3, 6, 24시간) 인큐베이트 하였다. 그 후, 200μL를 분취하고, 초순수 200μL를 첨가하여 상기한 HPLC 조건으로 방출된 보르테조밉량을 측정하였다. 약물 방출률을 이하의 계산식으로 산출하였다.
약물 방출률(％)={(방출된 보르테조밉량)/(전체 보르테조밉량)}×100
샘플 용액 제조로부터의 경과 시간과 약물 방출률의 관계를 도 1에 도시한다. 도 1로부터 명백해진 바와 같이, 비교예 1의 블록 공중합체 조성물 5에 결합된 보르테조밉은 샘플 제조 후 1시간에 90％ 이상이 방출되었다. 이에 비해, 보호 구조를 갖는 링커부를 통해 보르테조밉을 결합시킨 실시예 1의 블록 공중합체 조성물 4 및 실시예 2의 블록 공중합체 조성물 6(실질적으로는, 중합체 미셀 조성물)의 샘플 제조 후 6시간 경과시의 약물 방출률은 각각 30％ 미만 및 10％ 미만이고, 샘플 제조 후 24시간 경과시의 약물 방출률은 각각 50％ 및 24％(도시하지 않음)이며, 모두 보르테조밉의 방출이 현저하게 억제되어 있었다. 이로부터, 본 발명에 따르면, 보르테조밉과 같은 보론산 화합물을 수중(예를 들면, 생리적 조건하)에서 안정적으로 유지할 수 있다는 것을 알 수 있었다.
<약물의 유지성 평가(생체 내)>
1. 보르테조밉의 표준 용액의 제조
보르테조밉을 DMSO로 10mg/mL의 농도가 되도록 용해하고, 얻어진 용액 100μL를 1mL의 DMSO, 2mL의 50％ 수크로오스 용액 및 6.9mL의 주사용수의 혼합액에 첨가하고, 이에 따라 보르테조밉으로서 100μg/mL의 용액을 제조하였다(10％ DMSO 및 10％ 수크로오스 용액). 상기 용액을 0.1％ 포름산으로 희석하고, 2.5, 9.8, 39.1, 78.1, 156.3, 625 및 1250ng/mL의 보르테조밉 농도의 용액을 제조하였다. 마이크로튜브에 40μL의 건상 래트의 혈장을 채취한 후, 각 희석액 또는 0.1％ 포름산을 10μL 첨가하고, 가볍게 교반하였다(표준 용액: 합계 50μL, 혈장 농도 80％, 보르테조밉으로서 0, 0.5, 1.95, 7.81, 15.63, 31.25, 125 및 250ng/mL). 얻어진 용액에 150μL의 아세토니트릴을 첨가하여 실온에서 약 10초 교반하고, 혈장 단백을 침전시켰다. 이것을 약 4℃하에 10000rpm으로 약 10분간 원심 분리하고, 상청 100μL를 표준 용액으로 하여 HPLC용 플라스틱 바이얼에 옮겼다.
2. 측정 시료의 제조
Crlj: WI 래트(웅성, 6주령, 일본 찰스ㆍ리버)에 약물을 꼬리 정맥 내 투여하였다. 군 구성은, 대조군(100μg/mL 보르테조밉 수용액 투여, n=3) 및 실시예 2의 블록 공중합체 조성물 6(중합체 미셀 조성물) 투여군(n=3)으로 하였다. 투여량은 모두 보르테조밉으로서 100μg/kg이었다. 실시예 2의 블록 공중합체 조성물 6의 투여는, 상기 공중합체 조성물의 용액(10％ DMSO 및 10％ 수크로오스의 용액, 보르테조밉 농도: 100μg/mL)을 이용하여 행하였다. 투여로부터 5분, 1시간, 3시간 및 6시간 후에 채혈을 행하여, 혈장 시료를 얻었다. 얻어진 혈장 시료는 보르테조밉 농도의 측정까지의 사이에 -80℃에서 동결 보존하였다.
마이크로튜브에 0.1％ 포름산을 10μL 첨가하고, 상기 혈장 시료를 40μL 첨가한 후, 가볍게 교반하였다(시료 용액: 합계 50μL, 혈장 농도 80％). 얻어진 용액에 150μL의 아세토니트릴을 첨가하여 실온에서 약 10초 교반하고, 혈장 단백을 침전시켰다. 이것을 약 4℃하에 10000rpm으로 약 10분간 원심 분리하고, 상청 100μL를 측정 시료로 하여 HPLC용 플라스틱 바이얼에 옮겼다. 또한, 유리 보르테조밉 농도가 높다고 생각되는 혈장 시료에 대해서는, 미리 건상 래트의 혈장으로 희석하여, 상기한 방법에 따라 측정 시료를 제조하였다.
3. 보르테조밉 농도의 측정
상기 측정 시료 10μL를 LC/MS/MS에 주입하고, 표 1에 나타내는 조건으로 혈장 중의 유리 보르테조밉 농도를 측정하였다. 결과를 도 2에 도시한다.
Figure pct00013
도 2에 도시한 바와 같이, 실시예 2의 블록 공중합체 조성물 투여군은 투여로부터 1시간 후에 대조군의 약 16배의 혈장 중의 유리 보르테조밉 농도를 유지하였으며, 3시간 후 및 6시간 후에도 각각 약 11배 및 약 7배의 농도를 유지하고 있었다. 이 결과로부터, 실시예 2의 블록 공중합체 조성물이 보르테조밉을 혈액 중에서 안정적으로 유지할 수 있으며, 서방성이 우수한 의약 조성물로서 사용 가능하다는 것을 알 수 있었다.
<약효 시험>
웅성 누드 마우스(Balb nu/nu, 5주령, 일본 찰스ㆍ리버) 1마리당 3×106개가 되도록 배면부 피하에 인간 전립선암 PC-3 세포를 접종하고, 종양 체적이 90.7±4.5mm3(평균±표준 오차(SE))가 된 시점에(접종 후 10일째) 약물을 꼬리 정맥 내 투여하였다. 군 구성은 이하의 3군(n=6, 단 대조군은 n=10)으로 하였다: (1) 대조 용액(10％ 수크로오스/1％ DMSO); (2)보르테조밉 수용액 1mg/kg(비교예 2); (3) 실시예 1의 블록 공중합체 조성물(중합체 미셀 조성물) 0.3mg/kg. 또한, 투여량은 모두 약물 환산량이다. 투여일의 종양 체적에 대한 투여일부터 7일 후의 종양 체적의 상대값을 도 3a에, 투여일의 체중에 대한 투여일부터 7일 후의 체중의 상대값을 도 3b에 도시한다. 도 3a로부터 명백해진 바와 같이, 실시예 1의 블록 공중합체 조성물(중합체 미셀 조성물)에 따르면, 비교예 2 및 대조군에 비해 종양 체적의 증가가 현저하게 억제되어 있었다. 도 3b로부터, 마우스의 체중에 대해서는 유의한 차이는 인정되지 않았다. 또한, 보르테조밉 수용액의 농도를 1mg/kg보다 크게 하면, 원약에 기인한 독성이 현저해져 체중 감소량이 심각한 수준(예를 들면 20％ 이상 감소)이 되었다.
이상과 같이, 본 발명에 따르면, 보르테조밉과 같은 보론산 화합물을 수중(예를 들면, 생리적 조건하)에서 안정적으로 장시간 유지할 수 있기 때문에, 보론산 화합물에 의한 부작용을 감소시키는 한편 우수한 항종양 효과가 얻어진다.

Claims (7)

  1. 친수성 세그먼트와, 소수성 세그먼트와, 상기 소수성 세그먼트의 측쇄에 복소환 구조를 포함하는 링커부를 통해 결합한 보론산 화합물을 갖는 블록 공중합체를 포함하는 의약 조성물이며,
    상기 복소환의 환상 골격이 상기 보론산 화합물 유래의 붕소 원자와, 상기 붕소 원자에 결합하며 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 원자 X와, 상기 원자 X에 결합한 탄소 원자를 갖고 있고,
    상기 블록 공중합체가 상기 탄소 원자에 결합하는 유기기를 더 갖고, 상기 유기기가 상기 붕소 원자와 상기 원자 X의 결합에 의한 보론산에스테르 결합 및/또는 보론아미드 결합을 보호하는 구조인 방향족기 또는 환상 알킬기를 함유하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환상 골격이 상기 원자 X로서 상기 붕소 원자에 결합한 2개의 원자 X1 및 X2를 갖는 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 복소환 구조가 하기의 화학 구조 (I) 또는 (II)로 표시되는 의약 조성물.
    Figure pct00014

    Figure pct00015

    (여기서,
    B는 상기 보론산 화합물에서 유래하는 상기 붕소 원자이고,
    R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나가 상기 유기기이고,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 O 또는 N이고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬기이되, 단 R5 및 R6은 각각 X1 및 X2가 O일 때에는 존재하지 않고,
    L1은 -(CH2)p1-이고(여기서, p1은 0 내지 5의 정수임),
    L2는 -(CH2)p2-M-(CH2)p3-임(여기서, M은 CH 또는 N이고, p2 및 p3은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수임))
  4. 제3항에 있어서, 상기 복소환 구조가 하기의 화학 구조 (III) 내지 (V)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나인 의약 조성물.
    Figure pct00016

    Figure pct00017

    Figure pct00018

    (여기서, 각 화학 구조 중의 B, R1 내지 R6, X1 및 X2는 각각 상기 화학 구조 (I) 또는 (II)에서 규정된 바와 같음)
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방향족기에서 유래하는 방향족환 또는 상기 환상 알킬기에서 유래하는 시클로알킬환이 상기 환상 골격을 구성하는 상기 탄소 원자에 직접, 또는 1개 또는 2개의 원자를 통해 결합되어 있는 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보론산 화합물이 보르테조밉(bortezomib)인 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 세그먼트가 폴리에틸렌글리콜쇄로 구성되고, 상기 소수성 세그먼트가 폴리아미노산쇄로 구성된 의약 조성물.
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