CN112656948A - 免疫治疗纳米药物载体及其制备方法和具有该载体的药物和该药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种免疫治疗纳米药物载体，本发明还涉及该药物载体的制备方法，包括如下步骤：①往苯甲醛和6‑氨基己醇中加入溶剂A，反应后得到反应液a；②将PEG2k除水；往维A酸中加入缩合剂B、1‑羟基苯并三唑和溶剂C，活化；得到反应液b；③将结构式(8)所示产物除水，随后加入有机碱D和溶剂E，注入丙烯酰氯，反应得到反应液c，④将结构式(9)的聚合物、结构式(7)产物除水，得到反应液d，将反应液d后处理得结构式(1)所示的聚合物。本发明还公开了具有该载体的药纳米物和纳米药物制备方法。这种纳米药物具有载药量高、同时负载苏尼替尼和吉西他滨、弱酸性刺激响应降解和靶向MDSC等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物载体，尤其涉及一种用于肿瘤免疫治疗的药物载体，本发明还涉及由该药物载体获得的免疫药物及其制备方法。
背景技术
癌症的高发病率和高死亡率严重威胁人类的生命安全，癌症的治疗仍然是全球性的难题。近年来通过单克隆抗体阻断免疫检查点分子(比如PD-1,PD-L1,CTLA-4等)治愈黑色素瘤癌症患者的成功病例使癌症的免疫治疗获得了极大关注和认可。
当下免疫治疗最大的缺陷是只对一小部分患者有效，如何有效地逆转免疫抑制的肿瘤微环境是免疫治疗的关键。免疫抑制的肿瘤微环境使癌细胞逃脱免疫细胞的识别、监察和杀伤，从而促进肿瘤的发生、生长和转移。肿瘤微环境是由肿瘤细胞、基质细胞(如髓源抑制细胞(MDSC)、肿瘤相关的巨噬细胞和成纤维细胞、自然杀伤细胞、T细胞等)和细胞外成份(如血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子β)等)构成。
肿瘤微环境中高浓度的VEGF，促进T细胞衰竭，产生免疫抑制作用(D.S.Chen,H.Hurwitz,The Cancer Journal,2018,24,193-204.)。VEGF与MDSC上的血管内皮生长因子受体(VEGFR)结合，激活传导与转录激活因子3(STAT3)，促使MDSC扩增，促进免疫抑制的肿瘤微环境(J.S.O’Donnell,M.W.L.Teng,M.J.Smyth,Nature Reviews Clinical Oncology,2019,16,151-167.)。靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂(如苏尼替尼,索拉非尼,阿西替尼,阿帕替尼等)，可以有效地阻断VEGE与VEGFR的结合，从而抑制肿瘤血管的生长和阻断MDSC的扩增(R.R.Ramjiawan,A.W.Griffioen,D.G.Duda,Angiogenesis,2017,20,185-204.)。髓源抑制细胞是主要的免疫抑制细胞之一，可通过多种途径抑制免疫细胞的活性，尤其是CD8+T细胞的毒性。此外MDSC抑制肿瘤特异性T细胞的增殖，促进新生调节性T细胞的发展或分化，进一步导致T细胞抑制。靶向MDSC的小分子药物(维A酸、吉西他滨、苏尼替尼、恩替诺特等)可显著降低MDSC的数量或促进MDSC分化成树突状细胞或抑制MDSC的免疫抑制活性，提高T细胞的免疫活性(V.Fleming,X.Hu,R.Weber,et al.Frontiers in Immunology,2018,9,398；A.Orillion,A.Hashimoto,N.Damayanti,et al.Clin Cancer Res,2017,23,5187-5201；J.C.Hassel,H.Jiang,C.Bender,et al.Oncoimmunology,2017,6,e1326440.)。
化疗药物吉西他滨在几种小鼠肿瘤模型和胰腺癌患者表现出中可选择性诱导MDSC凋亡，而对T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及B细胞没有显著影响(E.Eriksson,J.Wenthe,S.Irenaeus,et al.Journal of Translational Medicine,2016,14,282.)。临床上使用的绝大多数的免疫治疗药物，如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂、免疫刺激药物等，水溶性差，静脉注射或口服给药后生物利用度低。全身性给药的免疫治疗方式，不仅会给正常器官带来毒副作用，而且可能导致免疫失调，引起自免疫疾病。纳米粒子可以负载增溶疏水性的药物，可通过高渗透长滞留效应(英语：enhanced permeability andretention effect，缩写EPR)使纳米粒子富集到肿瘤微环境，提高药物的生物利用度，降低全身性给药的带来的毒副作用。鉴于人类肿瘤的异质性，临床前研究表明有效的抗肿瘤策略必须靶向多个非冗余的免疫途径，以充分激活内源性的肿瘤免疫。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种靶向髓源抑制细胞的pH超敏性免疫治疗纳米药物载体。
本发明所要解决的第二个技术问题是针对上述的技术现状而提供一种靶向髓源抑制细胞的pH超敏性免疫治疗纳米药物载体的制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种靶向髓源抑制细胞的pH超敏性免疫治疗纳米药物。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供一种靶向髓源抑制细胞的pH超敏性免疫治疗纳米药物的制备方法。
本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种免疫治疗纳米药物载体，其特征在于该载体的结构式(1)如下：
结构式(1)中的n为20～226的整数，m为5-50的整数。
本发明解决上述第二个技术问题所采用的技术方案为：一种免疫治疗纳米药物载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①往结构式(2)的苯甲醛和结构式(3)的6-氨基己醇中加入溶剂A，反应后得到反应液a，将反应液a后处理得结构式(7)产物，所述苯甲醛与6-氨基己醇的物质的量之比为1:2～2.2；
②将结构式(4)PEG2k除水；往结构式(6)的维A酸中加入缩合剂B、1-羟基苯并三唑(HOBT)和溶剂C，活化；将活化的维A酸溶液注入除水的PEG2k中反应，得到反应液b，将反应液b后处理得结构式(8)所示产物，所述结构式(4)PEG2k与结构式(6)维A酸的物质的量之比为1～1.2:1；
③将结构式(8)所示产物除水，随后加入有机碱D和溶剂E，将反应体系转移至冰浴条件，注入丙烯酰氯，反应得到反应液c，将反应液c后处理得结构式(8)所示产物，所述有机碱的用量为结构式(8)所示产物物质的量的1～2.2倍，所述丙烯酰氯的用量为结构式(8)所示产物质的量的1～1.2倍；
④将结构式(9)的聚合物、结构式(7)产物除水，注入干燥的溶剂F、结构式(的)的二乙二醇二乙烯基醚以及有机碱G，氮气保护下将反应，得到反应液d，将反应液d后处理得结构式(1)所示的聚合物，所述有机碱的用量为二乙二醇二乙烯基醚物质的量的2～3倍；所述结构式(9)的聚合物与二乙二醇二乙烯基醚、结构式(7)产物物质之比依次为1:10:10～1:50:50；
上述步骤涉及的各结构式如下：
上述步骤涉及的反应式如下：
作为优选，步骤①中所述的溶剂A为乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种。
作为优选，步骤①中所述反应液a处理方式如下：置于-20℃冰箱静置，过滤，用冰乙醇洗涤固体，干燥后得结构式(7)产物。
作为优选，步骤②中所述的缩合剂B为N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)中的至少一种。
作为优选，步骤②中所述的溶剂C为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。
作为优选，所述溶剂C的体积用量以结构式(6)维A酸的物质的量计算为1～5mL/mmol。
作为优选，步骤②中所述反应液b处理方式如下：浓缩有机相，在冰乙醚中至少沉淀两次，将固体收集溶于适量二甲亚砜(DMSO)后置于透析袋中透析，待DMSO透析干净后，离心，将上层清液冻干得到结构式(8)所示产物。
作为优选，步骤③中所述有机碱D为三乙胺、吡啶或N,N-二异丙基乙氨中的至少一种。
作为优选，步骤③中所述溶剂E为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。
作为优选，所述溶剂E的体积用量以结构式(8)所示产物物质的量计算为1～5mL/mmol。
作为优选，步骤③中所述反应液c处理方式如下：将反应液用饱和食盐水洗涤至少两次，干燥有机相后浓缩，随后乙醚中沉淀至少两侧次，收集固体，干燥后得到结构式(9)的聚合物。
作为优选，步骤④中的所述溶剂F为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的至少一种。
作为优选，步骤④中的所述有机碱G为三乙胺、吡啶或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种。
作为优选，所述溶剂F的体积用量以结构式(9)的聚合物物质的量计算为1～10mL/mmol。
作为优选，步骤④中反应液d处理方式如下：将反应液浓缩后乙醚沉淀至少两次，收集固体，用二甲亚砜溶解后，转移至透析袋中透析，待二甲亚砜除干净后，离心，将上层清液冻干得结构式(1)所示的聚合物。
本发明解决上述第三个技术问题所采用的技术方案为：一种免疫治疗纳米药物载体的药物，其特征在于在载体上负载有苏尼替尼和吉西他滨。
本发明解决上述第四个技术问题所采用的技术方案为：一种药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将结构式(1)所示的聚合物、苏尼替尼和吉西他滨中加入二甲基亚砜中，溶解，缓慢滴加到去离子水或磷酸缓冲盐溶液溶液中，搅拌后转移至透析袋中透析，待透析干净后，离心，将上层清液冻干得靶向髓源抑制细胞纳米药物；所述的聚合物、苏尼替尼和吉西他滨重量配比为10:1～4.5:1～4.5，最佳值为10:2.5:2.5。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明是基于新型靶向MDSC的pH超敏性纳米药物载体，负载MDSC的抑制剂苏尼替尼和选择性凋亡试剂吉西他滨，构建纳米药物用于癌症的免疫治疗。以两端羟基化的席夫碱和二乙二醇二乙烯基醚为单体，维A酸-聚乙二醇-丙烯酰氯为封端试剂，通过点击加成反应构建pH超敏性的两亲性共聚物载体。通过EPF效应富集到肿瘤微环境的纳米粒子在肿瘤酸性微环境的刺激下迅速解体，实现药物在肿瘤微环境的迅速释放，以维A酸促进MDSC的分化，以苏尼替尼抑制血管生成和MDSC的扩增，以吉西他滨选择性诱导MDSC的凋亡，从而多途径联合地逆转髓源抑制细胞介导的免疫抑制作用，恢复CD8+T细胞的活性和细胞毒性，实现高效持久的抗肿瘤免疫治疗，有效地抑制肿瘤的生长，恢复长久地抗肿瘤免疫活性。
这种纳米药物具有载药量高、同时负载苏尼替尼和吉西他滨、弱酸性刺激响应降解和靶向MDSC等优点。经实验证明共聚物载体具有良好地生物相容性、pH响应降解性能和优秀的药物负载能力，结构式(1)的聚合物是一类优秀的纳米药物载体，具有低的临界胶束浓度，在水中自组装可形成纳米粒子。
附图说明
图1为实施例4中纳米粒子的扫描电子显微镜照片。
图2为实施例5中化合物得到的质子核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1(嵌段共聚物(1))
(一)取100mL的圆底烧瓶加入30mL乙醇、4.02g(30mmol)对苯二甲醛和7.38g(63mmol)6-氨基己醇，85℃回流反应12h,。反应结束后置于-20℃冰箱静置4h，随后过滤，用冰乙醇洗涤固体，干燥后即可得产物(7)，白色固体，产率60.5％。
(二)①取带支口的100mL圆底烧瓶，往其中加入4.0g(2mmol)PEG2k，置于105℃油浴锅中减压除水4h。②取一100mL圆底烧瓶加入0.72g(2.4mmol)维A酸、1.15g(6mmol)EDCI、0.81g(6mmol)HOBT和30mL干燥的三氯甲烷，于室温密闭下搅拌4h，活化维A酸。③将活化的维A酸注入①中，60℃反应72h。反应结束后，浓缩有机相，在乙醚中沉淀三次，收集固体。将固体溶于20mL DMSO后，搅拌下滴加到200mL去离子水中，搅拌24h，转移至透析袋中透析，每4h换水一次，除去DMSO后，冻干得产物式(8)，黄色固体，产率90.1％。
(三)取50mL带支口的圆底烧瓶，往其中加入1.0g(0.5mmol)化合物(8)置于105℃油浴锅中减压除水4h。将支口瓶从油浴锅中取出，冷却后注入30mL干燥的三氯甲烷、0.14mL(1mmol)三乙胺,转移至冰浴条件，待反应液冷却到0℃后注入0.09mL(1mmol)丙烯酰氯，将反应瓶置于45℃反应72h。反应结束后，浓缩有机相，在乙醚中沉淀三次，收集固体。将固体溶于20mL DMSO后，搅拌下滴加到200mL去离子水中，搅拌24h后转移至透析袋中透析，每4h换水一次，除去DMSO后，冻干得产物式(9)，黄色固体，产率80.1％。
(四)取50mL带支口的圆底烧瓶，往其中加入0.5g(0.25mmol)化合物(9)、2.49g(7.5mmol)式(7)置于105℃油浴锅中减压除水4h。将支口瓶从油浴锅中取出，冷却后注入30mL干燥的三氯甲烷、1.19g(7.5mmol)二乙二醇二乙烯基醚、2.24mL(15mmol)DBU,置于冰浴中待反应液冷却到0℃后充氮气，再置于60℃反应72h。反应结束后，浓缩反应液，将固体溶于20mL DMSO后，搅拌下滴加到200mL PBS(pH＝7.4)中，搅拌24h后转移至透析袋中透析，每4h换水一次，除去DMSO后，冻干得产物式(1)，淡黄色固体，产率70.1％。
实施例2
将10mg嵌段共聚物(1)超声溶于1mL DMSO，搅拌下逐滴地滴加到8mL去离子水中，室温搅拌12h后转移至透析袋透析，待DMSO透析干净后，离心，过滤收集上层清液。定容至10mL后，涡旋混匀，即制备1mg/mL的空白纳米粒子溶液。
实施例3
将10mg嵌段共聚物(1)、2.5mg苏尼替尼、2.5mg吉西他滨超声溶于1mL DMSO后，搅拌下逐滴地滴加到10mL去离子水中，室温搅拌12h后转移至透析袋透析，待DMSO透析干净后，离心后过滤收集上层清液，冻干得纳米药物。
实施例4
取1滴制备的空白纳米粒子溶液(1mg/mL)置于硅片上，室温静置挥干后，用扫描电子显微镜观察纳米粒子的微观形貌，结果如图1所示，说明我们制备得到粒径比较均一的球形纳米粒子，粒径在100左右。
实施例5
将12mg化合物(7)装入到核磁管中，再加入0.5mL氘代氯仿，密封后，用电吹风加热将其溶解，用于1H核磁共振测试，如图2所示，说明我们成功地合成了结构式(7)所示的化合物。
Claims (10)
1.一种免疫治疗纳米药物载体，其特征在于该载体的结构式(1)如下：
结构式(1)中的n为20-226的整数，m为5-50的整数。
2.一种权利要求1所述的免疫治疗纳米药物载体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①往结构式(2)的苯甲醛和结构式(3)的6-氨基己醇中加入溶剂A，反应后得到反应液a，将反应液a后处理得结构式(7)产物，所述苯甲醛与6-氨基己醇的物质的量之比为1:2～2.2；
②将结构式(4)PEG2k除水；往结构式(6)的维A酸中加入缩合剂B、1-羟基苯并三唑(HOBT)和溶剂C，活化；将活化的维A酸溶液注入除水的PEG2k中反应，得到反应液b，将反应液b后处理得结构式(8)所示产物，所述结构式(4)PEG2k与结构式(6)维A酸的物质的量之比为1～1.2:1；
③将结构式(8)所示产物除水，随后加入有机碱D和溶剂E，将反应体系转移至冰浴条件，注入丙烯酰氯，反应得到反应液c，将反应液c后处理得结构式(8)所示产物，所述有机碱的用量为结构式(8)所示产物物质的量的1～2.2倍，所述丙烯酰氯的用量为结构式(8)所示产物质的量的1～1.2倍；
④将结构式(9)的聚合物、结构式(7)产物除水，注入干燥的溶剂F、结构式(的)的二乙二醇二乙烯基醚以及有机碱G，氮气保护下将反应，得到反应液d，将反应液d后处理得结构式(1)所示的聚合物，所述有机碱的用量为二乙二醇二乙烯基醚物质的量的2～3倍；所述结构式(9)的聚合物与二乙二醇二乙烯基醚、结构式(7)产物物质之比依次为1:10:10～1:50:50；
上述步骤涉及的各结构式如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤①中所述反应液a处理方式如下：置于-20℃冰箱静置，过滤，用冰乙醇洗涤固体，干燥后得结构式(7)产物。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤②中所述的缩合剂B为N,N’-羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤②中所述反应液b处理方式如下：浓缩有机相，在冰乙醚中至少沉淀两次，将固体收集溶于适量二甲亚砜(DMSO)后置于透析袋中透析，待DMSO透析干净后，离心，将上层清液冻干得到结构式(8)所示产物。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤③中所述反应液c处理方式如下：将反应液用饱和食盐水洗涤至少两次，干燥有机相后浓缩，随后乙醚中沉淀至少两侧次，收集固体，干燥后得到结构式(9)的聚合物。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤④中的所述有机碱G为三乙胺、吡啶或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的至少一种。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤④中反应液d处理方式如下：将反应液浓缩后乙醚沉淀至少两次，收集固体，用二甲亚砜溶解后，转移至透析袋中透析，待二甲亚砜除干净后，离心，将上层清液冻干得结构式(1)所示的聚合物。
9.一种具有权利要求1所述的免疫治疗纳米药物载体的药物，其特征在于在载体上负载有苏尼替尼和吉西他滨。
10.一种权利了要求9所述药物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将结构式(1)所示的聚合物、苏尼替尼和吉西他滨中加入二甲基亚砜中，溶解，缓慢滴加到去离子水或磷酸缓冲盐溶液溶液中，搅拌后转移至透析袋中透析，待透析干净后，离心，将上层清液冻干得靶向髓源抑制细胞纳米药物；所述的聚合物、苏尼替尼和吉西他滨重量配比为10:1～4.5:1～4.5。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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