CN105311642A - 一种果胶抗癌前药的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种果胶抗癌前药的合成工艺，属于医药化工领域。本发明提供了一种果胶抗癌前药的合成工艺，它是先将果胶在有机相反应介质中匀浆分散成纳米级颗粒，然后加入缩合剂、催化剂、缚酸剂，通过与含氨基活性成分酰胺化缩合，在加入有机溶剂至产生沉淀，离心收集沉淀，即得果胶抗癌前药。该方法制备得到的果胶抗癌前药收率好，纯度高，工艺可控性强。
Description
技术领域
本发明涉及一种果胶抗癌前药的合成工艺，属于医药化工领域。
背景技术
传统的抗癌药物是通过口服、静脉注射等途径给药后，达到一定的血药浓度分布于全身而产生治疗作用。这种治疗方法最大的缺陷是缺乏选择性，大多数抗癌药物分子量低，在体内容易扩散，导致相对平均的组织分布，产生较大的毒副作用，严重影响这些药物的抗癌治疗价值。通过改变药物结构，使药物能够在靶组织聚集，而在机体其它部分分布降低，可以起到提高疗效，降低毒副作用的效果。将抗癌药物与大分子偶联，形成大分子抗癌药物偶联物，可以改变抗癌药物在体内的分布，在特定组织器官聚集，达到靶向治疗作用。研究其靶向机理，既可以有被动靶向，例如组织对大分子抗癌药物偶联物的集聚潴留效应(EnhancedPermeabilityandRetentioneffect，简称EPR)，也可以有主动靶向，例如偶联物中的半乳糖结构可以与干细胞表面的半乳糖受体主动结合。这样，就可以将大分子抗癌药物偶联物开发成针对特定靶组织器官的靶向抗癌药物。
果胶为无毒，生物兼容性好的高分子载体，可以通过其C-6羧基与抗癌活性成分中氨基形成酰胺化偶联物，发挥被动靶向治疗癌症的作用。
果胶抗癌前药的制备起始原料之一酸性果胶为水溶性物质，不溶于非水溶剂，而其它反应原料水溶性也较好，因此可以考虑在水相中完成反应。发明人之前申请的专利(专利号：CN100569296)与文献(Xiao-HaiTang,Synthesis,characterization,andinvitroandinvivoevaluationofanovelpectin-adriamycinconjugate,Bioorganic&MedicinalChemistry,2010,1599-1609)报道将果胶与盐酸阿霉素在水为反应介质中，在缩合剂参与下完成缩合反应，这也证实水相反应的可行性。但是，水相反应不足之处较多，缩合剂在水中不稳定，容易缓慢分解，因此反应过程加入过量缩合剂，导致产品中缩合剂残留高，且不容易完全去除，其次，水相反应温度高(40℃～50℃)，副反应多，杂质成分较多，含量较高，另外，果胶溶解后为带负电高分子，盐酸阿霉素为带正电小分子，在水溶液中这两种物质容易通过静电结合为络合物形成沉淀混在果胶阿霉素产品中，给纯化带来较大难度。以上这些都是水相反应的固有缺陷，而杂质超标很难达到果胶新药申报要求。
通常，酰胺化反应是在无水有机相介质中完成，这有助于脱水反应的进行，而对于不溶于有机介质的原料，由于反应集中在固液两相的界面，反应效率十分低下，因此果胶与阿霉素在有机相反应介质中缺点也比较明显。但是通过均质设备将果胶处理为纳米颗粒，可以显著增加其表面积，有利于果胶与阿霉素酰胺化反应(未经处理果胶颗粒较大，通常在3μm以上，反应效果差，载药量通常低于2％)。另一方面，果胶粒径太小也存在一些问题，更小的粒径需要耗费更多的匀浆时间，而且过小的粒径不利于程离心沉淀的后处理纯化过程，因此将粒径控制需要兼顾反应过程与后处理过程。由于反应在无水有机相反应介质中进行，缩合剂用量较少，不存在包裹，容易去除，也不存在静电结合络合物。对于使用有机相反应介质为反应溶剂，均质设备处理果胶为纳米颗粒制备果胶阿霉素的方法，载药量可以达到10％，而且收率可以提高至80％，精制后杂质残留符合国家新药申报的要求。目前还未见相关报道此类反应的合成。反应过程如下所示：
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种果胶抗癌前药的合成工艺，该工艺制备得到的果胶抗癌前药收率好，纯度高，工艺可控性强。
本发明果胶抗癌前药的合成工艺是以有机相反应介质为溶剂，先将果胶在反应介质中匀浆分散成纳米级颗粒，然后加入缩合剂、缚酸剂，通过与含氨基活性成分酰胺化缩合得到。
具体的，本发明果胶抗癌前药的合成工艺是一种固液非均相反应，该工艺起始原料之一果胶不溶于非水溶剂，使用纳米技术将果胶分散为纳米颗粒以明显增加其表面积，提高反应活性，分散后果胶通过与含氨基活性成分在缩合剂存在下进行酰胺化反应制备得到。
具体的，本发明果胶抗癌前药的合成工艺步骤如下：
A、以果胶为原料，分散于有机相反应介质中，匀浆分散成纳米颗粒；
B、与含氨基活性成分在加入缩合剂、催化剂、缚酸剂的条件下，发生酰胺化反应；
C、加入有机溶剂至产生沉淀，离心收集沉淀，即得果胶抗癌前药。
其中：
果胶为酸性果胶，分子量在1万～3万。
纳米颗粒的粒径为50nm～2000nm；其中优选粒径为700nm～1000nm。
以有机相反应介质为反应溶剂，有机相反应介质为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的任意一种或至少一种；优选二甲亚砜为溶剂。
含有氨基活性成分为盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、佐柔比星、阿柔比星、吉西他滨。
所述缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种；优选N,N'-二异丙基碳二亚胺为缩合剂。
缚酸剂为有机胺；具体的，有机胺优选三乙胺、二乙胺、二异丙基胺中的任意一种或至少一种；优选三乙胺为缚酸剂。
所述催化剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的任意一种；优选1-羟基苯并三唑。
所述步骤B酰胺化反应温度控制在20℃～60℃；优选20℃～30℃为反应温度。
步骤B酰胺化反应时间控制在12h～48h；优选22h～28h为反应温度。
步骤C所述离心收集沉淀后采用有机溶剂洗涤、离心直至有机溶剂基本无色，离心收集所得沉淀即为果胶抗癌前药。
步骤C所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇。优选无水甲醇。
采用本发明果胶抗癌前药的合成工艺，制备所得的果胶抗癌前药收率好，收率可以达到30％～80％，纯度高，工艺可控性强，后处理简单，适合于工业化生产。
本发明涉及的名词解释：
N-甲基吡咯烷酮，英文简称为NMP。
N,N-二甲基甲酰胺，英文简称为DMF。
二甲亚砜，英文简称为DMSO。
N,N'-二环己基碳二亚胺，英文简称为DCC。
N,N'-二异丙基碳二亚胺，英文简称为DIC。
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，英文简称为EDCI。
三乙胺，英文简称为TEA。
二乙胺，英文简称为DEA。
二异丙基胺，英文简称为DIPA。
1-羟基苯并三唑，英文简称为HOBT。
N-羟基琥珀酰亚胺，英文简称为HOSu。
N,N'-二异丙基脲，英文简称为DIU。
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基脲，英文简称为EDU。
N,N'-二环己基脲，英文简称为DCU。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。
实例1
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.26g，收率43.3％，载药量：9.98％，杂质：阿霉酮0.08％，游离阿霉素1.52％，DIU0.5％。
实例2
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.33g，收率55.0％，载药量：1.90％，杂质：阿霉酮0.02％，游离阿霉素2.61％，DIU0.5％。
实例3
50ml反应瓶，磁力搅拌，加入去离子水170g，加入1.0g酸性果胶，搅拌至溶解后调节体系pH为7。另取一容器，加入20.0g去离子水，搅拌且在避光条件下加入0.25g盐酸阿霉素，室温搅拌至盐酸阿霉素全部溶解。将盐酸阿霉素溶液室温滴加至果胶溶液中，1小时内滴加完毕，然后加入EDCI盐酸盐1.0g，然后升温氮气保护下升温至50℃并避光保温搅拌反应6.5小时。反应完毕，静止冷却，将反应液装入透析袋透析(截留分子量7000)，最后真空干燥得到PAC产品0.75g，载药量15.5％，收率62.5％，游离阿霉素：1.77％，氧化杂质：1.28％，阿霉酮：0.50％，EDU：6.2％。
实例4
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水乙醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水乙醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水乙醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.25g，收率41.6％，载药量：10.08％，杂质：阿霉酮0.10％，游离阿霉素6.83％，DIU0.55％。
实例5
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在50nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.18g，收率30.0％，载药量：12.77％，杂质：阿霉酮0.05％，游离阿霉素1.83％，DIU0.62％。
实例6
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在400nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.22g，收率37.0％，载药量：10.77％，杂质：阿霉酮0.08％，游离阿霉素1.55％，DIU0.53％。
实例7
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在1500nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.27g，收率44.8％，载药量：5.82％，杂质：阿霉酮0.07％，游离阿霉素1.68％，DIU0.46％。
实例8
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在2000nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.28g，收率46.6％，载药量：4.01％，杂质：阿霉酮0.03％，游离阿霉素1.19％，DIU0.37％。
实例9
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DCC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.21g，收率35.0％，载药量：8.24％，杂质：阿霉酮0.07％，游离阿霉素1.98％，DCU0.70％。
实例10
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂EDCI，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.21g，收率35.0％，载药量：9.14％，杂质：阿霉酮0.07％，游离阿霉素1.55％，DIU0.88％。
实例11
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMF(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.25g，收率41.6％，载药量：6.82％，杂质：阿霉酮0.07％，游离阿霉素1.35％，DIU0.38％。
实例12
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlNMP(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.24g，收率40.0％，载药量：7.03％，杂质：阿霉酮0.09％，游离阿霉素2.13％，DIU0.55％。
实例13
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入DEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.26g，收率43.3％，载药量：9.50％，杂质：阿霉酮0.06％，游离阿霉素1.22％，DIU0.62％。
实例14
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入DIPA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.22g，收率36.7％，载药量：8.88％，杂质：阿霉酮0.08％，游离阿霉素1.87％，DIU0.49％。
实例15
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应12h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.18g，收率30.0％，载药量：4.92％，杂质：阿霉酮0.03％，游离阿霉素1.17％，DIU0.59％。
实例16
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应48h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应12h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.28g，收率46.7％，载药量：10.28％，杂质：阿霉酮0.33％，游离阿霉素1.92％，DIU0.61％。
实例17
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl于20℃反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.22g，收率36.7％，载药量：8.11％，杂质：阿霉酮0.08％，游离阿霉素1.27％，DIU0.49％。
实例18
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl于60℃反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.30g，收率50.0％，载药量：7.45％，杂质：阿霉酮0.88％，游离阿霉素1.77％，DIU0.94％。
实例19
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入表阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.25g，收率41.6％，载药量：9.80％，杂质：阿霉酮0.09％，游离表阿霉素1.73％，DIU0.5％。
实例20
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在50nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入表阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.16g，收率26.7％，载药量：10.55％，杂质：阿霉酮0.12％，游离表阿霉素1.95％，DIU0.6％。
实例21
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在2000nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入表阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.36g，收率60.0％，载药量：1.69％，杂质：阿霉酮0.05％，游离表阿霉素2.87％，DIU0.3％。
实例22
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入吉西他滨0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到固体0.17g，收率34.0％，载药量：6.20％，杂质：游离吉西他滨1.09％，DIU0.6％。
实例23
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在50nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入吉西他滨0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到固体0.10g，收率20.0％，载药量：8.72％，杂质：游离吉西他滨1.96％，DIU0.8％。
实例24
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在2000nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入吉西他滨0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到固体0.31g，收率62.0％，载药量：0.93％，杂质：游离吉西他滨0.56％，DIU0.2％。
实例25
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在2000nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入柔红霉素0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.38g，收率62.0％，载药量：1.26％，杂质：游离柔红霉素0.67％，DIU0.1％。
实例26
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在50nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入柔红霉素0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.11g，收率22.0％，载药量：13.15％，杂质：游离柔红霉素1.53％，DIU0.5％。
实例27
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入柔红霉素0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.37g，收率74.0％，载药量：10.33％，杂质：游离柔红霉素1.79％，DIU0.4％。
实例28
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在2000nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入佐柔比星0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.32g，收率64.0％，载药量：2.28％，杂质：游离佐柔比星0.97％，DIU0.2％。
实例29
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在50nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入佐柔比星0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.08g，收率16.0％，载药量：15.7％，杂质：游离佐柔比星1.65％，DIU0.6％。
实例30
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入佐柔比星0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.40g，收率80.0％，载药量：9.96％，杂质：游离佐柔比星1.94％，DIU0.5％。
实例31
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在2000nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入阿柔比星0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.38g，收率76.0％，载药量：1.83％，杂质：游离阿柔比星0.88％，DIU0.4％。
实例32
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在50nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入阿柔比星0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.11g，收率22.0％，载药量：15.27％，杂质：游离阿柔比星1.51％，DIU0.7％。
实例33
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入阿柔比星0.1g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.33g，收率66.0％，载药量：10.59％，杂质：游离阿柔比星1.32％，DIU0.5％。
实例34
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMF(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.31g，收率62.0％，载药量：7.25％，杂质：阿霉酮0.11％，游离阿霉素1.69％，DIU0.4％。
实例35
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlNMP(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.05gHOBT，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.23g，收率46.0％，载药量：6.69％，杂质：阿霉酮0.06％，游离阿霉素1.42％，DIU0.5％。
实例36
100ml干燥三口瓶中，磁力搅拌，室温加入40mlDMSO(分子筛干燥，减压蒸馏纯化得到)，搅拌下室温下(25℃)加入酸性果胶0.4g，分散均匀后用匀浆器均浆处理混悬体系两次，每次10分钟，控制粒径在800nm。然后加入0.15g缩合剂DIC，0.03gHOSu，室温反应2h。然后加入盐酸阿霉素0.2g，加入TEA约50μl继续室温反应24h。反应结束后，室温下缓慢加入等体积无水甲醇溶液，然后室温继续搅拌0.5h，将反应液离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，将底层固体用40ml无水甲醇洗涤，再次离心(3500r/min，15min)，收集底层固体，重复上述处理过程一次，直至无水甲醇基本无色，收集离心后底层固体，在40℃真空干燥12h得到粉红色固体0.25g，收率50.0％，载药量：6.37％，杂质：阿霉酮0.09％，游离阿霉素1.55％，DIU0.6％。
几种典型果胶阿霉素厄合物制备方法结果比较，见表1。
表1
在制备果胶抗癌前药的过程，反应介质采用水相或有机相溶剂、果胶粒径对反应结果会产生重要影响，从表1中可以看出，由于水相反应介质反应能够保证原料充分溶解，反应效率较高，但是副反应多，缩合剂杂质残留高，而且由于产物溶解性差，残留在产物中杂质很难除尽，而且在长时间纯化过程中产物发生部分降解，这些因素都给水相反应纯化工艺带来较大难度。在有机相反应介质反应过程中，必须控制果胶粒径以减小两相反应的不足之处。从表1中看出，随着控制果胶粒径的减小，反应效果也较好，控制果胶粒径在800nm以下，反应效果变化区域缓和，而且，控制果胶粒径越小，前处理需要耗费更多的时间与成本，因此在反应效果变化不大的前提下控制果胶粒径在700nm～1000nm是最优的选择。
Claims (10)
1.果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：
A、以果胶为原料，分散于有机相反应介质中，匀浆分散成纳米颗粒；
B、与含氨基活性成分在加入缩合剂、催化剂、缚酸剂的条件下，发生酰胺化反应；
C、加入有机溶剂至产生沉淀，离心收集沉淀，即得果胶抗癌前药；
优选的，步骤C所述离心收集沉淀后采用有机溶剂洗涤、离心直至有机溶剂基本无色，离心收集所得沉淀即为果胶抗癌前药。
2.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：所述果胶为酸性果胶，分子量在1万～3万。
3.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：步骤A所述纳米颗粒的粒径为50nm～2000nm；其中优选粒径为700nm～1000nm。
4.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：所述含有氨基活性成分为盐酸阿霉素、表阿霉素、柔红霉素、佐柔比星、阿柔比星或吉西他滨。
5.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：所述缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的任意一种；优选N,N'-二异丙基碳二亚胺为缩合剂。
6.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：所述有机相反应介质为N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜中的任意一种或至少一种；优选二甲亚砜。
7.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：缚酸剂为有机胺；有机胺优选三乙胺、二乙胺、二异丙基胺中的任意一种或至少一种；优选三乙胺。
8.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：催化剂为1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的任意一种；优选1-羟基苯并三唑。
9.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：所述步骤B酰胺化反应温度控制在20℃～60℃；优选20℃～30℃；所述步骤B酰胺化反应时间控制在12h～48h；优选22h～28h。
10.根据权利要求1所述的果胶抗癌前药的合成工艺，其特征在于：步骤C所述有机溶剂为无水甲醇、无水乙醇；优选无水甲醇。
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Cited By (3)
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| CN109771660A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-21 | 北京林业大学 | 一种具有pH响应果胶-阿霉素/雷公藤红素纳米粒子的制备 |
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| CN110418653A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-11-05 | 四川瀛瑞医药科技有限公司 | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101433723A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种pH敏感型抗癌前药及其制备方法和用途 |
| CN101721714A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-06-09 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 实体瘤被动靶向性抗癌前药及其制备方法 |
| US20130172283A1 (en) * | 2010-04-27 | 2013-07-04 | Chongqing Lummy Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized formulation of pectin-adriamycin conjugate and preparation method thereof |
-
2014
- 2014-05-28 CN CN201410230364.9A patent/CN105311642B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101433723A (zh) * | 2008-12-23 | 2009-05-20 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 一种pH敏感型抗癌前药及其制备方法和用途 |
| CN101721714A (zh) * | 2009-12-18 | 2010-06-09 | 重庆莱美药业股份有限公司 | 实体瘤被动靶向性抗癌前药及其制备方法 |
| US20130172283A1 (en) * | 2010-04-27 | 2013-07-04 | Chongqing Lummy Pharmaceutical Co., Ltd. | Lyophilized formulation of pectin-adriamycin conjugate and preparation method thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAO-HAI TANG ET AL.: ""Synthesis,characterization,and in vitro and in vivo evaluation of a novel pectin-adriamycin conjugate"", 《BIOORGANIC&MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109771660A (zh) * | 2019-03-07 | 2019-05-21 | 北京林业大学 | 一种具有pH响应果胶-阿霉素/雷公藤红素纳米粒子的制备 |
| CN110152013A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-08-23 | 四川瀛瑞医药科技有限公司 | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 |
| CN110418653A (zh) * | 2019-06-18 | 2019-11-05 | 四川瀛瑞医药科技有限公司 | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 |
| CN110418653B (zh) * | 2019-06-18 | 2022-04-12 | 四川瀛瑞医药科技有限公司 | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 |
| CN110152013B (zh) * | 2019-06-18 | 2022-04-26 | 四川瀛瑞医药科技有限公司 | 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途 |
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