KR101495036B1 - 비수용성 약용성분의 초분자 복합체 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약용식물에서 기능성 성분을 분리 정제하고 이를 다시 초분자화를 통해서 성분의 기능을 극대화 하는 것에 관한 것이다. 구체적으로는 홍삼, 인진호, 형개, 회향, 측백엽 등의 약용식물에서 목적하는 기능성 성분을 분리 정제한 후, 이를 수용성 분자담지체인 사이클로덱스트린과 PAMAM(polyamidoamine) 5세대 덴드리머와의 초분자 상호 작용을 활용하여 식물유래 비수용성 약용성분의 초분자 복합체를 제조하여 약용 성분의 기능을 극대화 하는 기술에 관한 것이다.
사이클로덱스트린, 덴드리머, 초분자 복합체
Description
본 발명은 약용식물에서 기능성 성분을 분리 정제하고 이를 다시 초분자화를 통해서 성분의 기능을 극대화 하는 것에 관한 것이다. 구체적으로는 홍삼, 인진호, 형개, 회향, 측백엽 등의 약용식물에서 목적하는 기능성 성분을 분리 정제한 후, 이를 수용성 분자담지체와의 초분자 상호 작용을 활용하여 식물유래 약용성분의 초분자 복합체를 제조하여 약용 성분의 기능을 극대화 하는 기술에 관한 것이다.
약용 식물은 높은 약리학적 활성과 약한 독성을 가지는 특성으로 인해 오래 전부터 치료를 위한 목적으로 사용되어 왔다. 약용 식물의 이러한 생리활성은 피토케미칼(phytochemicals)이라고 하는 식물 유래의 유용 성분에 의한 것이다. 피토케미칼은 생화학적 반응의 기질 역할이나 효소 반응의 보효소나 저해제로써 작용하는 등 다양한 작용 기작을 가진다.
현재 높은 생리활성을 나타내어 잠재적으로 가치가 클 것으로 기대되는 식물유래 약용 성분들 가운데 낮은 용해도로 인하여 개발단계에 진입조차 하지 못하는 경우가 있다. 이러한 물이나 수용액에 잘 녹지 않는 약용 성분의 용해도의 향상 및 약물의 흡수도를 증가시킬 수 있는 전통적인 기술로는 에탄올이나 계면활성제를 첨가제로 이용하는 방법, 이온화 그룹을 가지고 있을 경우 염의 형태로 제조하는 방법, pH를 조절함으로써 용해도를 증가시키는 방법 등이 있다. 또한 친수성 작용기를 화합물에 유기화학적 방법으로 도입하여 수용화시키는 방법도 있다. 그러나 이 같은 방법은 많은 시간과 노력을 필요로 할 뿐만 아니라 약용물질 자체의 효능과 안정성 및 기타 물리/화학적인 성질을 변화시키기 때문에 약용물질로서의 가치를 상실하게 만들 위험이 있다. 최근에는 리포좀, 마이크로에멀젼, 사이클로덱스트린 등의 초분자 분자담지체를 이용한 난용성 약용 성분의 가용화 기술개발이 진행되고 있다.
특히, 사이클로덱스트린은 포도당 분자가 동그란 고리 모양으로 붙어 있는 구조를 가지며 분자 내에 소수성 환경의 공간을 가지고 있어 여러 종류의 유용성 약물들의 가용화를 위하여 널리 이용되고 있다. 또한, 사이클로덱스트린의 잠재적인 경피 흡수 증진 효과도 보고된 바 있다.
그러나 사이클로덱스트린이 모든 성분을 가용화 시킬 수 있는 것은 아니므로, 특정 약리 활성성분에 대하여 어떠한 조건에서 가용화가 잘 이루어지는 지에 대한 추가적인 연구가 필요하다. 또한 사이클로덱스트린은 한정된 소수성 환경의 공간을 가지므로, 다양한 다량의 활성 성분과의 초분자 복합체 형성에 문제가 있으므로, 새로운 분자담지체에 관한 연구가 요구된다.
본 출원인에 의한 한국특허 제10-070122호는 약용식물의 추출물에서 정제한 말톨(maltol), β-피넨(β-pinene), dl-멘톤(dl-menthone), 1-풀레곤(1-pulegone) 및, d-리모넨(d-limonene)을 유효 성분으로서 함유하는 화장료 조성물을 제안하고 있으나, 상기 성분들의 비수용성으로 인해 그 제제화가 용이하지 않으며 경시 안정성에 문제가 있었다.
이에 본 발명자들은 종래의 문제점을 해결하기 위하여 약용식물에서 분리 정제된 비수용성 약용성분들을 다양한 조건하에서 다양한 수용성 분자담지체에 포접시켜 초분자 복합체를 형성하는 실험을 통하여 이들 약용 성분들이 수용액 내에서도 안정하게 존재하면서 동시에 이들의 기능성을 극대화 시키는 연구를 진행하였다.
이에 특정 조건하에서 분자담지체로서 사이클로덱스트린이나 PAMAM(polyamidoamine) 5세대 덴드리머를 사용하는 경우 초분자 상호작용을 통하여 약용식물 유래의 비수용성 약용성분들이 간단하면서도 용이하게 초분자 복합체를 형성하는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약용 식물에서 추출된 약용성분을 수용성 분자담지체에 담지시켜 가용화되고 안정성이 크게 향상된 약용성분 초분자 복합체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
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본 발명 약용성분 초분자 복합체 제조방법의 실시예는 하기의 단계를 포함한다.
약용식물인 인진호, 형개, 회향, 측백엽의 추출물을 제조하는 단계; 상기 추출물로부터 약용성분으로서의 β-피넨(β-pinene), 멘톤(menthone), 풀레곤(pulegone), 리모넨(limonene), 아네톨(anethole), 에스트라골(estragole) 및 펜촌(fenchone)을 분리 정제하는 단계; 및 5세대 PAMAM 덴드리머에 상기 각 약용성분을 가한 후 0.5∼2시간 동안 상온에서 교반하여 초분자 복합체를 형성하는 단계를 포함한다.
여기서, 상기한 5세대 PAMAM 덴드리머 0.1 mM 수용액 1.0 mL에 상기 각 약용성분을 0.1㎎씩 가한 후 1 시간동안 상온에서 교반하여 초분자 복합체를 형성할 수 있다.
여기서, 상기한 5세대 PAMAM 덴드리머 0.1 mM 수용액 1.0 mL에 상기 각 약용성분을 0.1㎎씩 가한 후 1 시간동안 상온에서 교반하여 초분자 복합체를 형성할 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 화장료 조성물의 제조에 사용되는 유효성분의 천연 식물 출처원은 홍삼, 인진호, 형개, 회향 및 측백엽이다. 본 발명에 따른 초분자 복합체는 상기한 천연 식물로부터 유래하는 피토케미칼인 말톨, 아데노신, β-피넨, 멘톤, 풀레곤, 리모넨, 아네톨, 에스트라골 및 펜촌과 수용성 분자 담지체인 사이클로덱스트린 또는 PAMAM(polyamidoamine) 5세대 덴드리머와의 복합체를 의미한다.
제한적인 것은 아니지만, 본 발명에 사용되는 피토케미칼 중 β-피넨은 주로 인진호로부터, 멘톤, 풀레곤 및 리모넨은 형개로부터, 아네톨, 에스트라골 및 펜촌은 회향으로부터 추출 분리될 수 있으며, 측백엽으로부터는 리모넨과 펜촌이 추출 분리될 수 있다.
본 발명의 초분자 복합체 형성에 있어서 사용되는 이들 유효 성분을 추출 분리하기 위한 재료는 이들 식물의 뿌리, 잎, 줄기, 열매 또는 이들의 혼합체로부터 추출될 수 있으나, 바람직하게는 인진호, 형개 및 측백엽의 경우에는 잎과 줄기, 그리고 회향의 경우에는 열매를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명 초분자 복합체 형성에 사용되는 성분 중 하나인 β-피넨은 인진호에 다량 함유되어 있으며, 항균, 항종창, 항염증, 혈행촉진에 우수한 생물화학적 작용을 하는 것으로 알려져 있다(Phytother. res. 17, 1-18 (2003); J. Der. Sci. (2006) 41, 137-142).
멘톤, 풀레곤 및 리모넨은 형개에 다량 함유되어 있으며, 멘톤은 진통, 항알러지, 항독, 항균, 살충, 항암 작용 등이 보고 되어 있고(Int. J. Pharm. 229 (2001) 37-44; Int. J. Pharm. 219 (2001) 177-181), 풀레곤은 항암, 항균, 항독작용이 보고되어 있으며(Chem. Res. Toxicol. 1989 Sep-Oct;2(5):349-55), 측백엽에도 많이 함유되어 있는 것으로 알려져 있는 리모넨은 진통효과, 항우울증, 항종양, 혈액순환을 강화시켜 혈압 강하를 일으키는 효과 등이 보고 되어 있다(Int. Immunopharmacology 5 (2005) 829-838; Drug Des Deliv. 1990 Sep;6(3):229-38; Vitam Horm. 2005;72:505-35).
본 발명 초분자 복합체 형성에 사용되는 성분인 아네톨은 항균, 항바이러스, 방충 효과가 있으며, 동물실험에 의하면 거담제, 진정제의 효과가 있는 것으로 알려져 있으며(Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 4353-4358), 에스트라골은 항염증, 세포재생, 피지억제, 살충활성을 나타내는 것으로 알려져 있고(Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 863-872; Fitoterapia 71 (2000) 725-729; Yakugaku Zasshi 125(4) 371-375 (2005); Phytother. Res. 18, 827-830 (2004)), 펜촌은 피부미용(주름제거)과 소화촉진 등의 작용이 보고되어 있다(Int. J. Pharmaceutics 215 (2001) 229-240).
본 발명에 있어서, β-피넨, 멘톤, 풀레곤, 리모넨, 아네톨, 에스트라골 및 펜촌은 30∼80℃의 온도에서 100∼150rpm의 교반 하에 8∼24시간 동안 하기하는 특정한 용매를 사용하여 추출한 다음, 분리 정제하거나 또는 분리 정제 없이 회전 증발식의 감압 농축기를 이용하여 농축시킨 다음 동결 건조기를 이용하여 분말화된 상태로 사용된다.
본 발명에 있어서 상기한 유효성분을 효과적으로 추출하기 위해서는 대상 식물의 종류 및 대상 추출 성분에 따라 최적 추출량을 얻을 수 있는 용매의 선택이 필요하며, 용매의 제거 용이성 및 잔류 허용량 등도 함께 고려하여야 할 필요가 있다.
추출 용매로서는 에틸에테르, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 벤젠을 사용할 수 있으며, 유효 성분의 검출 여부 및 검출량 분석은 HPLC, GC 또는 GC-MS를 이용하여 수행할 수 있다. 인진호로부터의 β-피넨의 추출에는 에틸에테르, 1-부탄올, 이소프로판올이 사용될 수 있으나, 가장 바람직하게는 에틸에테르이고, 이 경우 멘톤과 아네톨도 다량 추출할 수 있는 장점이 있으며, 인진호로부터의 리모넨과 아네톨의 추출에는 메탄올이 특히 바람직하다. 형개로부터의 멘톤 및 리모넨의 추출에는 에틸에테르가 가장 바람직하나, 메탄올, 1-부탄올 및 이소프로판올도 사용 가능하며, 풀레곤의 추출에는 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 이소프로판올 및 클로로포름이 사용될 수 있다. 회향으로부터의 아네톨의 추출에는 에틸에테르가 바람직하며, 에스트라골의 추출에는 메탄올이, 그리고 펜촌의 추출에는 에탄올이 바람직하다. 측백엽으로부터의 리모넨의 추출에는 에탄올과 이소프로판올이 바람직하며, 펜촌의 추출에는 1-부탄올이 바람직하다.
본 발명에 있어서 초분자 복합체 형성에 사용되는 사이클로 덱스트린(cyclodextrin, CD)은 환상의 고리구조로 인해 안쪽에 공동을 갖고 있으며 각 포도당의 외부로 노출되어 있는 하이드록시기(hydroxyl group)가 친수성을 나타내는 반면, 내부는 수소결합과 에테르(ether) 결합으로 인하여 소수성을 띄게 된다. 따라서 외부에서 소수성을 가지는 물질이 첨가되면 CD는 호스트(host)로 작용하여 외부 물질을 공동에 포접하여 초분자 복합체를 형성하게 되며, 이러한 특성에 따라 포접된 비수용성 게스트(guest) 물질을 수용액 상에서 보호하고 안정화시키는 역할을 한다. 본 발명에서는 사이클로덱스트린의 이러한 특성을 활용하여 여러 비수용성 약용물질들을 사이클로덱스트린과 초분자 복합체를 형성시켰으며, α-CD는 동공의 크기가 본 발명의 약리활성물질들의 크기에 비해 작기 때문에 크기가 충분히 큰 β-CD와 γ-CD를 사용하였다. 사이클로덱스트린은 비수용성물질을 가용화시킬 뿐 아니라, 말톨과 같은 수용성 저분자 물질을 안정화시키는 역할도 한다.
본 발명에 있어서 약용성분들의 초분자 복합체는 CD 수용액에 각 약용성분들을 직접 첨가하여 제조하였다. 비수용성 약용물질들이 수용액 상에서 CD와 초분자 복합체를 형성하였음은 1H NMR 분광법으로 확인할 수 있었다. 1H NMR 스펙트럼에서 수용액에서의 CD에 의한 공명신호 뿐만 아니라 각 약용물질에 의한 공명 신호도 관찰되는 사실로부터 비수용성 약용물질들이 CD에 포접되어 수용액 상에 존재하고 있음을 확인할 수 있다. 실제로 비수용성 약용물질들은 물에 녹지 않기 때문에 D2O를 용매로 하는 1H NMR 측정 조건에서는 그들의 공명신호들이 관찰이 되지 않는다. 따라서 이러한 실험결과는 β-CD와 γ-CD가 수용액에서 비수용성 약용물질들을 안정하게 포접하여 이들을 가용화한다고 말할 수 있다.
또한, 초분자 복합체의 형성은 적외선 분광법(IR)을 통해서도 확인을 할 수가 있다. 즉 IR 스펙트럼에서 CD 분자의 진도에 의한 신호 외에 약용물질 분자들의 진동에 의한 신호가 함께 관찰이 되며, 이러한 결과는 C=O 작용기를 가지는 pulegone, menthone, fenchone에서 잘 알 수 있는데, 이것은 C=O 작용기에 의한 진동 신호가 일반적으로 잘 관찰되기 때문이다. β-pinene, limonene, anethole, estragole은 C=C 작용기에 의한 진동 신호의 관찰로 이들이 CD와 초분자 복합체를 형성하고 있음을 알 수 있다.
본 발명의 초분자 복합체의 열적 안정성을 TGA분석을 통해 검토하였다. 사이클로덱스트린과 CD 초분자 복합체의 TGA 결과들을 비교하여 본 결과, 초분자 복합체의 경우는 사이클로덱스트린만의 TGA 결과와는 달리 280℃ 부근에서 또 다른 열 량 변화에 따른 중량 감소가 관찰이 되었는데 이것은 포접된 약용물질의 열분해에 의한 것이다. 따라서 이 온도까지 약용물질이 CD에 안정하게 포접되어 있다는 것을 알 수 있었다.
사이클로덱스트린과 약용성분이 안정하게 존재할 수 있게 되는 물질의 비율에 대한 최적 조건을 알아보고자, 각 약용성분에 사이클로덱스트린 수용액을 증가시키며 반응을 시키고 1H NMR 스펙트럼을 측정하였다. 이때 각 약용성분의 특정 공명신호의 화학적 이동값의 변화를 통해 수용액 중에서 약용 성분을 안정하게 초분자 복합체로 존재할 수 있게 하는 사이클로덱스트린의 상대적 양을 측정하였다. 그 결과 β-사이클로덱스트린은 상기 각 약용성분에 대하여 1.0∼2.0 당량으로, 바람직하게는 1.2∼2.0 당량으로, 더욱 바람직하게는 1.5∼2.0 당량으로 사용되는 것이 유리하다는 것을 알 수 있었다. 또한 γ-사이클로덱스트린은 상기 각 약용성분에 대하여 2.0∼3.0당량으로, 바람직하게는 2.2∼3.0당량으로 사용되는 것이 유리하다는 것을 알 수 있었다.
또한, 각 약용성분과 사이클로덱스트린의 초분자 복합체 형성단계에 있어서, 초음파를 조사하는 것이 반응시간에 미치는 영향을 평가하였다. 각 조사 시간에 따른 초분자 복합체의 형성은 1H NMR을 통해 측정할 수 있었다. 그 결과 교반없이 일정시간의 초음파조사만에 의해서도 초분자 복합체가 형성되는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 교반과 함께 초음파를 조사한다면 반응시간을 크게 단축시킬 수 있음을 의미한다. 이처럼 초분자 복합체의 형성 정도가 초음파 조사 시간에 영향을 받는 이유는 약용물질이 물과 섞이지 않는 오일 형태의 물질이라 초음파 조사를 하게 되면 미세한 기름방울 형태로 분산이 이루어져 사이클로덱스트린과의 복합체 형성이 보다 효율적으로 이루어 질수 있도록 유도하기 때문이라 여겨진다. 이러한 반응 시간의 단축은 실제적인 제품생산의 생산성을 고려할 때 매우 중요한 요소라 생각된다.
본 발명에 있어서, 수용성 분자담지체로서 사이클로 덱스트린 외에 5세대 PAMAM(polyamidoamine) 덴드리머가 사용될 수 있다. Cyclodextrin을 활용한 초분자체는 몇 가지 제한적인 유효성분에 대해서만 적용이 가능한 한계를 가지고 있다. 실제로 약용성분의 초분자 복합체 형성에 있어서 경제적인 면을 고려한다면 약용성분은 약용식물들에서 추출한 혼합추출물을 사용하는 것이 좋다. 즉 보다 광범위한 약용성분들, 적어도 본 발명에서 대상으로 하는 약용성분들을 대부분 포함할 수 있는 초분자체가 필요하게 되었다. 이러한 필요성에 의하여 덴드리머라는 거대 분자체를 활용하고자 연구를 수행하였다.
덴드리머는 중심의 기본 분자에서 반복적인 화학적 변형을 통하여 마치 나무의 가지가 곁가지를 치며 성장하듯이 세대가 증가함에 따라 분자가 일정하게 커질 수 있는 거대 분자를 말한다. 이러한 특징 때문에 기존의 고분자와는 달리 단일한 분자 크기와 분자량을 나타내고, 그 구조도 세대가 증가함에 따라 점점 구형에 가까워진다.
일반적인 덴드리머 구조를 좀더 살펴보면 core, interior branching, surface group 그리고 내부의 빈 공간으로 규정할 수 있다. 덴드리머 구조의 가장 큰 특징 중에 하나는 구형에 가까운 구조를 가지면서 내부에 빈 공간을 제공하는 것인데, 여기에 적절한 분자들을 내포할 수 있어 특정 분자들의 저장 및 운반에 활용할 수 있다. Interior branching은 골격 구조를 이루는 요소이기도 하지만 여기에 적절한 작용기가 포함되면 분자들을 내포할 수 있는 능력을 향상시킬 수 있다. 또한 외곽 표면에는 다양한 화학적 작용기를 도입함으로써 덴드리머의 전체적인 화학적 물리적 성질을 조절할 수 있다.
본 발명의 초분자 복합체 형성에서는 polyamidoamine 덴드리머 5세대를 활용하였다. 이 덴드리머는 도 1에서 보는 바와 같이 내부 가지들은 252개의 amide 작용기의 골격으로 연결이 되어 있으며 최외곽은 128개의 amine 작용기를 가지고 있다. 따라서 내부는 소수성을, 외곽은 친수성을 띠는 단일 거대분자로 수용성 마이셀과 유사한 구조적 특성을 가졌다고 볼 수 있다. 기체 상에서 계산한 이 덴드리머의 크기는 직경이 약 5㎚이며 수용액 상에서의 hydrodynamic radius는 약 10㎚ 정도가 된다고 알려져 있다.
특히, 5세대를 활용한 이유는 세대수에 따른 크기와 내, 외곽의 밀집도가 달라 그 성질이 크게 차이가 나기 때문이다. 먼저 낮은 세대인 0-3세대 덴드리머는 내, 외곽의 밀집도가 너무 낮아 분자를 내포할 수 있는 실질적인 내부 공간이 없어 그 내포 능력이 없거나 크게 떨어진다. 또한 높은 세대인 7세대 이상에서는 외곽의 밀집도가 너무 높아 다른 분자들이 내부로 들어갈 수 있는 공간을 허용하지 않아 분자들을 내포하는 능력이 현저히 떨어지게 된다. 반면에 중간 세대인 4-6세대는 그 중간적인 구조적인 특성을 가져 다른 분자들을 적절히 내포하거나 방출시킬 수 가 있다.
수용성 덴드리머인 PAMAM (polyamidoamine) 5세대 덴드리머가 비수용성 약용물질들을 수용화 시키는 것은 먼저 자외선-가시광선 분광법으로 확인을 하였다. 모든 덴드리머-약용물질 초분자 복합체 수용액에서 덴드리머의 흡광띠와 약용물질에 의한 흡광띠를 동시에 관찰할 수 있었다. 특히 pulegone, anethole, estragole 등에서 보다 효과적으로 관찰할 수 있었는데, 이는 이들이 이중결합, 벤젠고리 및 카보닐 작용기의 공액성을 가지고 있어 덴드리머의 카보닐 작용기에 의한 흡광성과 구별되어 쉽게 관찰 할 수 있었다. 이렇게 수용액 상에서 두 성분의 흡광성이 동시에 나타나는 것으로부터 비수용성 약용 물질이 덴드리머의 소수성 내부에 포집되어 수용화 되었다는 것을 예상할 수 있다.
덴드리머 내부에 포집된 비수용성 약용 성분의 함량을 측정하기 위하여 1H NMR 분광법을 활용하였다. D2O에서 측정한 덴드리머와 비수용성 약용물질 간의 초분자 복합체의 1H NMR 스펙트럼은 덴드리머에 의한 공명신호와 약용물질 분자에 의한 공명 신호를 동시에 보여 주고 있다. 이는 비수용성 약용물질들이 PAMAM 덴드리머 수용액에 안정적으로 존재한다는 것을 의미한다. 실제로 이 비수용성 약용물질들은 지극히 낮은 용해도 때문에 수용액 상에서는 공명신호를 관찰할 수 가 없다. 따라서 이 같은 분광학적인 결과는 약용물질 분자들이 덴드리머의 소수성 내부 공간에 안정적으로 존재하는 덴드리머/약용물질 초분자 복합체를 형성한다는 것을 명확히 보여 준다고 할 수 있다.
이 공명신호들의 면적비로부터 각 약용물질 분자가 덴드리머 1분자 당 얼마나 포집되어 있는지를 추정하였다. Menthone, pulegone, fenchone 등은 그 함량이 크게 나타났으며, pinene, limonene, anethole, estragole 등은 상대적으로 낮게 내포된다는 것을 알 수 있었다. 이 함량이 높게 나타난 세 가지 약용물질들의 구조적 공통점은 카보닐 작용기를 가지고 있다는 것인데, 이것이 덴드리머 내부에 안정적으로 내포되는 중요한 역할을 한다고 여겨진다. 즉, 이 카보닐 그룹의 산소들이 덴드리머 소수성 내부의 아마이드 작용기의 NH 그룹과 수소결합을 하여 소수성 효과와 더불어 그 내포성을 향상시켰다고 할 수 있다. 이 같은 결과는 특정한 작용기를 내부에 가지는 덴드리머를 고안한다면, 특정한 유효 물질들을 내포할 수 있는 능력을 크게 증가시킬 수 있음을 시사한다고 할 수 있다.
또한 덴드리머를 실제 약용식물에서 추출한 분리되지 않은 비수용성 약용물질들의 혼합물도 수용화 시키는 작용이 가능한지를 알아보고자 하였다. 인진호, 측백, 형개, 홍삼, 회향에서 추출한 비수용성 약용물질 혼합물을 덴드리머 수용액에 첨가했을 때에 수용액 상에서 덴드리머의 공명 신호 뿐 만 아니라 다른 복잡한 공명신호가 관찰이 되었다. 미지의 물질이 포함된 혼합물을 첨가한 것이라 정확히 정량화는 할 수 없지만, 정성적으로 볼 때 덴드리머가 비수용성 추출물을 효율적으로 수용화시키는 기능이 있음을 확인 할 수 있었다.
본 발명의 상기와 같은 약용성분-초분자 복합체는 약용성분의 효능을 저하시키지 아니하고 오히려 그 효과를 지속시키므로 화장료 등에 적용될 수 있다. 그 첨가량은 제한적이지 않지만, 화장료 조성물 전 중량에 대하여 0.01∼20 중량%, 바람 직하게는 1∼15 중량%, 더욱 바람직하게는 1∼10중량%의 범위가 되도록 첨가될 수 있다.
이 경우 통상의 화장료 조성물의 제조에 관용적으로 사용되는 통상적인 적어도 1종 이상의 음이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물과 함께 사용될 수 있음은 물론이다.
본 발명 약용성분-초분자 복합체는 다음과 같은 공정에 의하여 제조된다.
먼저 약용식물인 홍삼, 인진호, 형개, 회향, 측백엽의 추출물을 제조한다. 이때 각 약용식물을 혼합하여 추출할 수 있으며, 각각 별개로 추출한 후 혼합할 수 있음은 물론이다. 그리고 난 후 상기 추출물로부터 약용성분으로서의 β-피넨(β-pinene), 멘톤(menthone), 풀레곤(pulegone), 리모넨(limonene), 아네톨(anethole), 에스트라골(estragole) 및 펜촌(fenchone)을 분리 정제한다. 이 때 유효 성분의 검출 여부 및 검출량 분석은 HPLC, GC 또는 GC-MS를 이용하여 수행할 수 있다.
0.01∼0.1M의 β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린 수용액에 상기 약용 성분을 상기 사이클로덱스트린에 비해 10당량씩 첨가하여 상온에서 0.5∼2시간 교반하고 감압 농축시켜 상기 약용 성분들의 초분자체를 형성한다. 이때 초음파조사를 병행하면 반응시간을 크게 단축시킬 수 있다. 상기와 같은 반응은 pH는 7 정도의 환경에서 이루어지도록 하는 것이 바람직하다.
또 다른 예로서 PAMAM(polyamidoamine) 5세대 덴드리머를 사용하는 경우에는 5세대 PAMAM 덴드리머 0.1 mM 수용액 1.0 mL에 각 약용물질을 0.1㎎씩 가한 후 1 시간동안 상온에서 교반을 시켜 초분자 복합체를 형성한다. 수용액 상에서의 덴드리머 초분자 복합체의 형성과 덴드리머에 포집된 약용 성분의 함량은 1H NMR과 UV-vis 분광법으로 확인을 하였다.
본 발명은 교육과학기술부와 한국산업기술재단의 지역혁신인력양성사업으로 수행된 연구를 바탕으로 한 것으로서, 이상에서 살펴본 바와 같이 수용성 약용성분들 (pulegone, β-pinene, menthone, limonene, anethole, estragole, fenchone)의 수용화를 위해 cyclodextrins와 PAMAM 덴드리머와의 초분자 상호작용에 대한 조사를 수행 하고, 초분자 복합체를 제조한 결과, 이 같은 초분자 화학적 접근법에 의해 비수용성 약용물질들의 수용화가 성공하였을 뿐만 아니라 초분자 복합체 형성을 통해 비수용성 약용물질들의 열적 안정성 향상도 도모할 수 있었다. 적절한 다른 첨가제를 함께 활용하여 개질을 한다면 비수용성 약용물질들이 함유된 여러 기능성 제품의 상품화가 가능할 것으로 예상 된다.
이하, 본 발명을 추출예, 시험예, 실시예 및 비교예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 하나, 이는 본 발명을 예증하기 위한 것일 뿐 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
<실시예 1> 약용성분의 분리 정제
유효성분을 추출하기 위한 추출 용매로 에틸에테르, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 벤젠을 사용하였으며, 인진호, 형개, 회향, 측백엽 각 50g 내지 100g을 상기 용매를 이용하여 추출하였다. 추출 조건으로 온도 30∼60℃, 교반속도 100∼150rpm, 추출 시간 8∼24hr이었으며, 추출 용액은 vacuum evaporator를 사용하여 감압 농축, 및 동결 건조기를 사용하여 분말화 한 후, 각 약용성분을 HPLC상에서 분리하였으며, 분리된 각 약용성분을 표준물질을 사용하여 확인하였다.
<실시예 2> 사이클로 덱스트린 초분자 복합체 형성
상기 실시예 1에서 분리 정제된 각 약용성분들을 사이클로덱스트린에 포접시켜 초분자 복합체를 제조하였다.
β-CD 수용액 (10-2 M, 10 mL)과 γ-CD 수용액 (10-1 M, 10 mL)에 상기 각 약용성분들을 각 CD에 비해 10당량씩 첨가하여 1 시간 동안 상온에서 교반하였다. 감압 농축기로 용매인 물을 모두 증발시키고, 남은 흰색 고체를 diethyl ether로 씻어주어 포접되지 않은 약용 성분들을 제거하였다. 최종 초분자 복합체는 상온에서 진공으로 건조하였다. 각 초분자 복합체는 90% 이상의 수율로 수득하였다.
초분자 복합체의 형성확인을 위하여 UV-vis 흡광 스펙트럼은 Hewlett-Packard 사의 8453 diode array 분광기를 사용하여 얻었다. IR 스펙트럼은 Jasco 사의 FTIR-460 Plus 분광기를 사용하여 얻었다. 1H NMR 스펙트럼은 Bruker 사의 AVANCE III 400 Micro Bay 분광기를 사용하여 얻었다. TGA 데이터는 Perkin-Elmer 사의 Pyris 1 TGA 기기를 사용하고, 질소 분위기 하에서 분당 10℃ 가열하여 얻었다. 원소분석은 ThermoQuest 사의 EA 1110 analyzer를 사용하여 얻었다.
도 2는 본 발명 비수용성 약용성분들의 초분자복합체 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 2에 나타나는 바와 같이 수용액에서의 CD에 의한 공명신호 뿐만 아니라 각 약용성분에 의한 공명 신호도 관찰되는 사실로부터 비수용성 약용성분들이 CD에 포접되어 수용액 상에 존재하고 있음을 확인할 수 있다.
도 3은 본 발명의 비수용성 약용성분과 β-사이클로덱스트린 초분자 복합체의 IR스펙트럼을 나타낸다. 도 3에 나타난바와 같이, 사이클로덱스트린 분자의 진동에 의한 신호 외에 약용성분 분자들의 진동에 의한 신호가 함께 관찰되는 사실로부터 초분자 복합체가 형성되어 있음을 확인할 수 있다.
도 4는 본 발명 비수용성 약용성분과 γ-CD 초분자 복합체의 TGA 결과들을 보여주고 있다. γ-CD 만의 TGA 다이아그램에서는, 100℃ 까지 서서히 중량이 감소됨을 확인 할 수 있다. 이는 고체 상태의 γ-CD에 함유된 물분자의 이탈을 보여주는 것이다. 이 후 약 270℃ 까지 중량 감소가 나타나지 않은 것은 이 온도까지 γ-CD이 안정하게 존재한다는 것을 의미하고, 그 이후 급격한 중량 감소는 γ-CD의 분해를 의미한다. 하지만 초분자 복합체의 경우는 도 4에서 보는 바와 같이 γ-CD만의 TGA 결과와는 달리 280℃ 부근에서 또 다른 열량 변화에 따른 중량 감소가 관찰이 되었는데 이것은 포접된 약용물질의 열분해 의한 것이다. 따라서 이 온도까지 약용물질이 CD에 안정하게 포접되어 있다는 것을 알 수 있었다. 실제로 이 온도는 약용물질의 끓는점 보다 높은 온도이므로 CD에 포접된 약용물질 분자는 초분자 상호 작용에 의해 열적 안정성이 향상된다는 것을 유추할 수 있다.
<시험예 1> 약용성분 사이클로덱스트린 초분자 복합제 안정화 조건
약용물질의 수용액에 대한 비수용성을 고려하여 1 % CD3OD를 포함하는 D2O 수용액에 각 약용물질을 녹여 농도를 10-3 M로 제조한 용액을 사용하였다. 이 약용물질 D2O/1% CD3OD 수용액을 용매로 하여 β-CD와 γ-CD를 각각 10-2 M로 녹인 용액을 제조하여, 각 cyclodextrin 수용액을 0.2 당량씩 각 약용물질 용액에 첨가량을 증가시키며 4당량까지 넣어주었다. 각 시료에 대한 1H NMR 스펙트럼을 얻어 각 약용물질의 특정 공명신호의 화학적 이동값의 변화를 통해 수용액 중에서 약용물질을 안정하게 초분자 복합체 형태로 존재할 수 있게 하는 cyclodextrin의 상대적 양을 측정하였다.
도 5는 대표적 예시로 풀레곤(pulegone)에 β-CD와 γ-CD의 양을 증가시키며 풀레곤(pulegone)의 dimethyl 작용기의 공명 신호의 변화를 나타내는 그래프이다. 일반적으로 비수용성 유기 화합물이 수용액 중에 존재하는 cyclodextrin에 포접되게 되면 소수성 환경 요인의 증가로 인하여 그 공명신호가 높은 자기장 영역 쪽으로 이동하게 된다. Pulegone 역시 그 공명 신호가 β-CD의 첨가량이 증가함에 따 라 서서히 높은 자기장 영역으로 이동하였고, 그 이동값은 약 1.2 당량 이상에서 정점을 이루고, 그 이후의 증가량에 대해서는 단지 소폭의 미미한 변화만을 보였다. 이 같은 사실은 pulegone을 수용액 중에 안정하게 포집하기 위해서는 1.2 당량 이상의 β-CD가 25℃에서 요구된다고 볼 수 있다. 반면에 γ-CD를 사용했을 때는 거의 2 당량 이상에서부터 공명신호의 이동 변화가 미미한 것으로 관찰되므로 γ-CD의 경우는 2 당량 이상이 요구된다고 추정된다.
<시험예 2> 초음파 조사에 의한 반응시간 단축
반응 시간을 단축시키기 위하여 초음파 조사에 대한 반응시간의 단축 영향을 조사하였다. 초음파를 조사하는 반응 용기의 특성 상 교반을 할 수가 없어 교반 없이 초음파 조사만으로 반응을 진행시켰고, 10분 간격으로 조사 시간을 설정하였다. 각 조사 시간에 따른 초분자 복합체의 형성은 1H NMR을 통해 측정을 하였으며, 복합체를 형성하지 않은 약용물질 분량은 1H NMR 측정 전에 유기용매 CCl4로 추출하여 제거하였다.
도 6은 약용성분 pulegone에 대한 초음파 조사 시간에 따른 β-CD, γ-CD와의 초분자 복합체 형성 변화를 나타낸 것이다.
이 결과에서 알 수 있듯이 β-CD 수용액의 경우 약 1 시간의 초음파 조사 시간 이후부터는 대부분의 pulegone이 β-CD와 초분자 복합체를 형성하게 됨을 관찰 할 수 있었다. 반면에 γ-CD 수용액의 2시간의 초음파 조사 시간에 약 0.8 당량의 pulegone이 초분자 복합체를 형성함을 알 수 있었다. 이것은 앞에서 언급한 바와 같이 β-CD가 γ-CD에 비해 보다 효율적으로 안정하게 초분자 복합체를 형성하는 것이고, 그 원인은 공동의 크기가 잘 맞는다는 점에서 비롯된다고 할 수 있다.
다른 약용물질에 대한 실험 결과도 pulegone의 경우와 유사한 경향성을 보이고 있다는 것을 확인하였다. 이같이 초분자 복합체의 형성 정도가 초음파 조사 시간에 영향을 받는 이유는 약용물질이 물과 섞이지 않는 오일 형태의 물질이라 초음파 조사를 하게 되면 미세한 기름방울 형태로 분산이 이루어져 cyclodextrin과의 복합체 형성이 보다 효율적으로 이루어 질수 있도록 유도하기 때문이라고 여겨진다.
<실시예 3> 덴드리머 초분자 복합체 형성
상기 실시예 1에서 분리 정제된 각 약용성분들을 5세대 PAMAM 덴드리머에 포접시켜 초분자 복합체를 제조하였다.
5세대 PAMAM 덴드리머 0.1 mM 수용액 1.0 mL에 각 약용성분을 0.1㎎ 씩 가한 후 1시간 동안 상온에서 교반을 시켰다. 수용액 상에서의 덴드리머 초분자 복합체의 형성과 덴드리머에 포집된 약용물질의 함량은 1H NMR과 UV-vis 분광법등으로 확인을 하였다.
수용성 덴드리머인 PAMAM (polyamidoamine) 5세대 덴드리머가 비수용성 약용물질들을 수용화 시키는 것은 먼저 자외선-가시광선 분광법으로 확인을 하였다. 도 7은 덴드리머와 약용물질 초분자 복합체가 수용액에서 형성되어 나타나는 흡광 스펙트럼을 보여주고 있으며, 비교를 위해 덴드리머 수용액과 메탄올에 녹인 약용물질의 흡광 스펙트럼을 함께 나타내었다. 모든 덴드리머-약용성분 초분자 복합체 수용액에서 덴드리머의 흡광띠와 약용성분에 의한 흡광띠를 동시에 관찰할 수 있었다. 특히 pulegone, anethole, estragole 등에서 보다 효과적으로 관찰할 수 있었는데, 이는 이들이 이중결합, 벤젠고리 및 카보닐 작용기의 공액성을 가지고 있어 덴드리머의 카보닐 작용기에 의한 흡광성과 구별되어 쉽게 관찰 할 수 있었다. 이렇게 수용액 상에서 두 성분의 흡광성이 동시에 나타나는 것으로부터 비수용성 약용 물질이 덴드리머의 소수성 내부에 포집되어 수용화 되었다는 것을 예상할 수 있다.
덴드리머 내부에 포집된 비수용성 약용물질의 함량을 측정하기 위하여 1H NMR 분광법을 활용하였다. 도 8에서 보는 바와 같이 D2O에서 측정한 덴드리머와 비수용성 약용성분 간의 초분자 복합체의 1H NMR 스펙트럼은 덴드리머에 의한 공명신호와 약용성분 분자에 의한 공명 신호를 동시에 보여 주고 있다. 이는 비수용성 약용성분들이 PAMAM 덴드리머 수용액에 안정적으로 존재한다는 것을 의미한다. 실제로 이 비수용성 약용성분들은 지극히 낮은 용해도 때문에 수용액 상에서는 공명신호를 관찰할 수 가 없다. 따라서 이 같은 분광학적인 결과는 약용성분 분자들이 덴드리머의 소수성 내부 공간에 안정적으로 존재하는 덴드리머/약용성분 초분자 복합체를 형성한다는 것을 명확히 보여 준다고 할 수 있다.
이 공명신호들의 면적비로부터 각 약용물질 분자가 덴드리머 1분자 당 얼마나 포집되어 있는지를 추정하였다. 그 결과는 표 1에 요약하였다. Menthone, pulegone, fenchone 등은 그 함량이 크게 나타났으며, pinene, limonene, anethole, estragole 등은 상대적으로 낮게 내포된다는 것을 알 수 있었다. 이 함량이 높게 나타난 세 가지 약용성분들의 구조적 공통점은 카보닐 작용기를 가지고 있다는 것인데, 이것이 덴드리머 내부에 안정적으로 내포되는 중요한 역할을 한다고 여겨진다. 즉, 이 카보닐 그룹의 산소들이 덴드리머 소수성 내부의 아마이드 작용기의 NH 그룹과 수소결합을 하여 소수성 효과와 더불어 그 내포성을 향상시켰다고 할 수 있다. 이 같은 결과는 특정한 작용기를 내부에 가지는 덴드리머를 고안한다면, 특정한 유효 물질들을 내포할 수 있는 능력을 크게 증가시킬 수 있음을 시사한다고 할 수 있다.
[표 1] 0.1 mM G5 PAMAM 수용액상 덴드리머에 내포되는 분자 수
또한 덴드리머를 실제 약용식물에서 추출한 분리되지 않은 비수용성 약용성 분들의 혼합물도 수용화시키는 작용이 가능한지를 알아보았다. 도 9에서 보는 바와 같이 인진호, 측백, 형개, 홍삼, 회향에서 추출한 비수용성 약용물질 혼합물을 덴드리머 수용액에 첨가했을 때에 수용액 상에서 덴드리머의 공명 신호 뿐 만 아니라 다른 복잡한 공명신호가 관찰이 되었다. 미지의 물질이 포함된 혼합물을 첨가한 것이라 정확히 정량화는 할 수 없지만, 정성적으로 볼 때 덴드리머가 비수용성 추출물을 효율적으로 수용화 시키는 기능이 있음을 확인 할 수 있었다.
도1은 PAMAM (Polyamidoamine) 5세대 덴드리머의 구조의 모식도이고,
도 2는 본 발명 비수용성 약용성분들의 초분자복합체 1H NMR 스펙트럼을 나타내고,
도 3은 본 발명의 비수용성 약용성분과 β-사이클로덱스트린 초분자 복합체의 IR스펙트럼을 나타내고,
도 4는 본 발명 비수용성 약용성분과 γ-CD 초분자 복합체의 TGA 다이아그램이고,
도 5는 사이클로덱스트린 첨가량 증가에 따른 풀레곤(pulegone) 공명신호의 화학적 이동값의 변화를 나타내는 그래프이고,
도 6은 초음파 조사 시간에 따른 풀레곤과 사이클로덱스트린과의 초분자 복합체 형성 정도를 나타내는 그래프이고,
도 7은 본 발명 비수용성 약용성분과 덴드리머의 초분자 복합체가 수용액에서 형성되어 나타나는 흡광 스펙트럼을 나타내고,
도 8은 D2O에서 측정한 덴드리머와 비수용성 약용성분 간의 초분자 복합체의 1H NMR 스펙트럼을 나타내고,
도 9는 D2O 용액상에서 측정한 약용식물에서 추출물과 PAMAM 덴드리머의 초분자 복합체에 대한 1H NMR 스펙트럼도이다.
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- 약용식물인 인진호, 형개, 회향, 측백엽의 추출물을 제조하는 단계;상기 추출물로부터 약용성분으로서의 β-피넨(β-pinene), 멘톤(menthone), 풀레곤(pulegone), 리모넨(limonene), 아네톨(anethole), 에스트라골(estragole) 및 펜촌(fenchone)을 분리 정제하는 단계;5세대 폴리아미도아민(PAMAM: polyamidoamine) 덴드리머 수용액에 상기 각 약용성분을 가한 후 0.5∼2시간 동안 상온에서 교반하여 초분자 복합체를 형성하는 단계를 포함하는비수용성 약용성분의 초분자 복합체 제조방법.
- 제5항에 있어서, 상기한 5세대 폴리아미도아민(PAMAM: polyamidoamine) 덴드리머 0.1 mM 수용액 1.0 mL에 상기 각 약용성분을 0.1㎎씩 가하여 초분자 복합체를 형성하는 비수용성 약용성분의 초분자 복합체 제조방법.
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