JP5086497B1 - ボロン酸化合物を含有したブロック共重合体を含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明の医薬組成物は、親水性セグメントと、疎水性セグメントと、該疎水性セグメントの側鎖に複素環構造を含むリンカー部を介して結合したボロン酸化合物と、を有するブロック共重合体を含む。該ブロック共重合体は、リンカー部にボロン酸化合物との結合を保護する特定の化学構造を有することにより、例えば、ポリマーミセルの形態で、ボロン酸化合物を生理的条件下で安定して保持し得る。
Bは上記ボロン酸化合物に由来する上記ホウ素原子であり、
R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、上記有機基であり、
X1およびX2は、それぞれ独立して酸素原子または窒素原子であり、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素または1〜6個の炭素原子を有する置換もしくは無置換のアルキル基であり、ただし、R5およびR6はそれぞれ、X1およびX2が酸素原子のときは存在せず、
L1は、−(CH2)p1−であり(ここで、p1は、0〜5の整数である)
L2は、−(CH2)p2−M−(CH2)p3−である(ここで、Mは、CHまたはNであり、p2およびp3は、それぞれ独立して0〜2の整数である)。
本発明の別の局面によれば、ポリマーミセル組成物が提供され得る。本発明のポリマーミセル組成物は、上記A項に記載のブロック共重合体を含み、抗腫瘍性組成物として好適に使用され得る。上記ブロック共重合体は、水溶液中で会合して好適にミセル粒子を形成し得る。ミセル粒子の平均粒子径は、例えば、5nm〜5μmであり、好ましくは5〜500nmであり、さらに好ましくは10〜300nmである。
上述した反応スキームにより、ポリエチレングリコールとポリグルタミン酸とのブロック共重合体に、化学構造(III)で表される複素環構造を含むリンカー部を介してボルテゾミブを導入した。以下、具体的に説明する。
化合物1(430mg、1.25mmol)をTHF(10mL)に溶解し、モレキュラーシーブス4Aおよびp−トルエンスルホン酸・1水和物(50mg、0.26mmol)の存在下、フェネチルボロン酸(376mg、0.25mmol)と室温にて反応させた。2時間後、反応終了をTLCで確認し、モレキュラーシーブスをろ別後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(50mL)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)および飽和食塩水(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー{溶離液:ヘキサン/酢酸エチル=5/2(v/v)}にて精製し、化合物2(515mg、収率89.9%) を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.70(3H,s),1.28(2H,t,J = 8.0Hz),1.46(3H,s),1.48(3H,s),2.84(2H,t,J = 8.0Hz),4.37(2H,d,J = 5.9Hz),5.06(1H, br s),5.14(2H,s),7.13-7.35(14H,m)
化合物2(515mg、1.13mmol)をエタノール(20mL)に溶かし、10%パラジウムカーボン(50mg)の存在下、水素ガスを吹き込んだ。反応終了後、パラジウムカーボンをろ別し、ろ液を減圧濃縮した。これを、別途合成したポリエチレングリコールとポリグルタミン酸とのブロック共重合体(355mg、0.023mmol、ポリエチレングリコールの平均分子量:10kDa、ポリグルタミン酸の平均重合度:40、ブロック共重合体の平均分子量:15,200)と、アルゴン雰囲気下、脱水DMF(5mL)中で、N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(146μL、0.94mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(114mg、0.93mmol)を用いて3日間反応した。反応後、反応液をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(100mL){ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)}にて晶析を行い、析出したポリマーを吸引ろ過した。ろ集したポリマー粉末を上記と同様の溶媒に分散させて洗浄および吸引ろ過を行い、さらに同様の操作を1回行い、得られたポリマー粉末を室温で一夜減圧乾燥した。
得られたポリマーを0.5N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)で処理し、透析(分画分子量:1,000)処理にてアルカリを除去後、0.5N塩酸水溶液(3mL)を加え、そのまま透析処理を続けた。酸を除去した後、ポリマー水溶液を回収し、凍結乾燥を行い、リンカーが結合したブロック共重合体3(520mg)を得た。リンカーの導入数は、1H NMRスペクトルの解析より、ブロック共重合体の1分子当り29分子であった。
得られたブロック共重合体3(100mg、4.83×10−3mmol)を、アルゴン雰囲気下、脱水DMF(2mL)に溶かし、モレキュラーシーブス4Aおよびp−トルエンスルホン酸・1水和物(5.5mg、0.029mmol)の存在下、ボルテゾミブ(58.9mg、0.153mmol)と室温にて一昼夜反応させた。反応後、反応液をヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒(50mL){ヘキサン/酢酸エチル=1/1(v/v)}にて晶析を行い、析出したポリマーを吸引ろ過した。ろ集したポリマー粉末を上記と同様の溶媒(50mL)に分散させて洗浄および吸引ろ過を行い、さらにこの操作を1回行い、得られたポリマー粉末を室温で一夜減圧乾燥し、本発明の医薬組成物として、ボロン酸エステル結合保護構造を介してボルテゾミブが結合したブロック共重合体組成物4(95mg)を得た。ボルテゾミブの導入数は、1H NMRスペクトルの解析より、ブロック共重合体の1分子当り29分子であった。
ポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸−β−ベンジルエステルとのブロック共重合体(1.72g、0.095mmol、ポリエチレングリコールの平均分子量:10kDa、ポリアスパラギン酸の平均重合度:40、ブロック共重合の平均分子量:18,200)のアスパラギン酸側鎖に所定のリンカー部を介してボルテゾミブを結合させることにより、下記に示すブロック共重合体組成物5(90mg)を得た。ボルテゾミブの導入数は、1H NMRスペクトルの解析より、ブロック共重合体の1分子当り15分子であった。
ポリエチレングリコールとポリグルタミン酸とのブロック共重合体(680mg、0.045mmol、ポリエチレングリコールの平均分子量:10kDa、ポリグルタミン酸の平均重合度:40、ブロック共重合体の平均分子量:15,200)のグルタミン酸側鎖に所定のリンカー部を介してボルテゾミブを結合させることにより、本発明の医薬組成物として、下記に示すブロック共重合体組成物6(320mg)を得た。ボルテゾミブの導入数は、1H NMRスペクトルの解析より、ブロック共重合体の1分子当り9.5分子であった。
1.サンプル溶液の調製
実施例および比較例で得られたボルテゾミブが結合したブロック共重合体組成物が1.0mg/mLになるように超純水を加え、室温にて10分間撹拌した後、氷水冷下で10分間超音波照射してサンプル溶液とした。
サンプル溶液500μLに2.0N NaOHを500μL加えて(ブロック共重合体組成物濃度:0.5mg/mL、アルカリ濃度:1.0N)、遮光下、37℃でインキュベート後、200μLを分取し、1.0N HClを200μL加えて中和および希釈し(ブロック共重合体組成物濃度:0.25mg/mL)、以下のHPLC条件にてボルテゾミブ含有量を測定した。
HPLC条件:
システム:HITACHI Inter−face D−7000(L−7100、L−7200、L−7300、L−7405)
カラム:Waters XTerraTM MSC18(4.6×100mm、3.5μm)
移動相:A(水:アセトニトリリル:ギ酸=7:3:0.1)、B(水:アセトニトリル:ギ酸=2:8:0.1)
グラジェント:0(100)、15(100)、20(0)、32(0)、34(100)、40(100)分(A%)
カラム温度:35℃
流速:1mL/min
注入体積:10μL
測定時間:40min
検出:UV 270nm
ボルテゾミブ保持時間:4.6min
サンプル溶液1.0mLに200mMリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.4)1.0mLを加えて撹拌後、350μLを測定回数分だけ分取し、遮光下、37℃で各測定時間(0、1、3、6、24時間)インキュベートした。その後、200μLを分取し、超純水200μLを加えて上記のHPLC条件にて放出されたボルテゾミブ量を測定した。薬物放出率を以下の計算式にて算出した。
薬物放出率(%)={(放出されたボルテゾミブ量)/(全ボルテゾミブ量)}×100
1.ボルテゾミブの標準溶液の調製
ボルテゾミブをDMSOで10mg/mLの濃度になるように溶解し、得られた溶液100μLを1mLのDMSO、2mLの50%スクロース溶液および6.9mLの注射用水の混合液に添加し、これにより、ボルテゾミブとして100μg/mLの溶液を調製した(10% DMSOおよび10%スクロース溶液)。該溶液を0.1%ギ酸で希釈し、2.5、9.8、39.1、78.1、156.3、625、および、1250ng/mLのボルテゾミブ濃度の溶液を調製した。マイクロチューブに40μLの健常ラットの血漿を採取した後、各希釈液または0.1%ギ酸を10μL添加し、軽く撹拌した(標準溶液:計50μL、血漿濃度80%、ボルテゾミブとして0、0.5、1.95、7.81、15.63、31.25、125、および、250ng/mL)。得られた溶液に150μLのアセトニトリルを加えて室温で約10秒攪拌し、血漿蛋白を沈澱させた。これを約4℃下、10000rpmで約10分間遠心分離し、上清100μLを標準溶液としてHPLC用プラスチックバイアルに移した。
Crlj:WIラット(雄性、6週齢、日本チャールス・リバー)に薬物を尾静脈内投与した。群構成は、対照群(100μg/mL ボルテゾミブ水溶液投与、n=3)、および、実施例2のブロック共重合体組成物6(ポリマーミセル組成物)投与群(n=3)とした。投与量はいずれもボルテゾミブとして100μg/kgであった。実施例2のブロック共重合体組成物6の投与は、該共重合体組成物の溶液(10%DMSOおよび10%スクロースの溶液、ボルテゾミブ濃度:100μg/mL)を用いて行った。投与から5分、1時間、3時間、および6時間後に採血を行い、血漿試料を得た。得られた血漿試料はボルテゾミブ濃度の測定までの間、−80℃で凍結保存した。
上記測定試料10μLをLC/MS/MSに注入し、表1に示す条件で血漿中の遊離ボルテゾミブ濃度を測定した。結果を図2に示す。
雄性ヌードマウス(Balb nu/nu、5週齢、日本チャールス・リバー)1匹当たり3×106個になるよう背部皮下にヒト前立腺癌PC−3細胞を接種し、腫瘍体積が90.7±4.5mm3(平均±標準誤差(SE))になったところで(接種後10日目)、薬物を尾静脈内投与した。群構成は以下の3群(n=6、ただし、コントロール群はn=10)とした:(1)コントロール溶液(10%スクロース/1%DMSO);(2)ボルテゾミブ水溶液1mg/kg(比較例2);(3)実施例1のブロック共重合体組成物(ポリマーミセル組成物)0.3mg/kg。なお、投与量はいずれも薬物換算量である。投与日の腫瘍体積に対する投与日から7日後の腫瘍体積の相対値を図3Aに、投与日の体重に対する投与日から7日後の体重の相対値を図3Bに示す。図3Aから明らかなように、実施例1のブロック共重合体組成物(ポリマーミセル組成物)によれば、比較例2およびコントロール群に比べて、腫瘍体積の増加が顕著に抑制されていた。図3Bより、マウスの体重については有意な違いは認められなかった。なお、ボルテゾミブ水溶液の濃度を1mg/kgより大きくすると、原薬に起因した毒性が顕著になり体重減少量が深刻なレベル(例えば20%以上減少)となった。
Claims (7)
- 親水性セグメントと、疎水性セグメントと、該疎水性セグメントの側鎖に複素環構造を含むリンカー部を介して結合したボロン酸化合物と、を有するブロック共重合体を含む、医薬組成物であって、
該複素環の環状骨格が、該ボロン酸化合物由来のホウ素原子と、該ホウ素原子に結合し、酸素原子および窒素原子から選択される原子Xと、該原子Xに結合した炭素原子とを有しており、
該ブロック共重合体が、該炭素原子に結合する有機基をさらに有し、当該有機基が、該ホウ素原子と該原子Xとの結合の帰結としてのボロン酸エステル結合および/またはボロンアミド結合を保護する構造である芳香族基または環状アルキル基を含有する、医薬組成物。 - 前記環状骨格が、前記原子Xとして、該ホウ素原子に結合した2つの原子X1およびX2を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記複素環構造が、下記の化学構造(I)または(II)で表される、請求項1または2に記載の医薬組成物:
Bは前記ボロン酸化合物に由来する前記ホウ素原子であり、
R1、R2、R3およびR4の少なくとも1つが、前記有機基であり、
X1およびX2は、それぞれ独立してOまたはNであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して水素または1〜6個の炭素原子を有する置換もしくは無置換のアルキル基であり、ただし、R5およびR6はそれぞれ、X1およびX2がOのときは存在せず、
L1は、−(CH2)p1−であり(ここで、p1は、0〜5の整数である)
L2は、−(CH2)p2−M−(CH2)p3−である(ここで、Mは、CHまたはNであり、p2およびp3は、それぞれ独立して0〜2の整数である)。 - 前記複素環構造が、下記の化学構造(III)〜(V)からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項3に記載の医薬組成物:
- 前記芳香族基に由来する芳香族環または前記環状アルキル基に由来するシクロアルキル環が、前記環状骨格を構成する前記炭素原子に直接または1個もしくは2個の原子を介して結合している、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ボロン酸化合物がボルテゾミブである、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記親水性セグメントがポリエチレングリコール鎖で構成され、前記疎水性セグメントがポリアミノ酸鎖で構成された、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
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