WO2010013836A1 - 薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセル、医薬組成物 - Google Patents

薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセル、医薬組成物 Download PDF

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drug
target
cell
compound
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加藤　泰己
充訓 原田
宏之 齋藤
達之 林
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ナノキャリア株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a drug using an active target type drug molecule having directivity for administration such as inflammation, neovascularization and intravascular administration.
  • polyp p is arranged in a radiation with its position facing outwards and the object facing inward, and is connected in a state of maintaining a row of rows, the target is provided by endocytosis Is taken up by the part of the cell to be released, and when the column collapses, the object is released.
  • the target position contained in the skeletal poly is a site having biological ability that can specifically bind to substances derived from living organisms and viruses to form a biological bond with the substance.
  • molecules existing in living organisms, bacteria, fungi and viruses can be shown.
  • a polymer may contain a target site by containing a protein, a pep and a compound that forms a bond with such a substance.
  • the present invention provides a molecule as described above, which is pharmaceutically acceptable.
  • Ming by incorporating the substance and position into the polymer cartridge, if the cell structure collapses before it is taken into the cell as a medication, the drug can be excreted out of the body by metabolism. It was decided. This makes it easier to avoid side effects compared to the conventional active target DDS.
  • the simple explanation of the surface is a graph showing an example of the use of cancer cells by the molecules of light.
  • Figure 2 is a graph showing the data related to the use of cancer cells by light molecules.
  • 3 3 is a graph to show data on the time change of given by a given molecule.
  • Fig. 4 is a graph showing the child's time-dependent change in the weight of an object due to the given molecule.
  • 5 5 is a graph showing an example of the use of cancer cells by active target molecules.
  • the bright molecular cell has a backbone polymer backbone polymer 2 as shown in a.
  • the polymer has a compound having a target, a hydrophilic polymer segment 1 represented by a polyethylene glycol chain, and a poly segment 3 represented by amino.
  • polyethylene glycol may be displayed in PEG.
  • the polymer is a hydrophilic polymer segment 1 represented by a polyethylene glycol chain 1 And polymer segments represented by amino.
  • the backbone poly r does not have a drug with a target
  • the backbone poly does not have a target
  • the polyskeleton skeleton poly is the target
  • the molecule On may not contain polymer 3 consisting of a hydrophilic polymer segment polysegment having no target or drug, as shown in a.
  • skeletal poly 2 of skeletal poly is arranged in a radial pattern as long as the target is outside and the drug is inside. Even if the dots are concentrated on the dots, they have a structure that has been made slightly.
  • the molecule may be a polymer in which the polymer of the backbone polymer Q and the backbone polymer is in a dry state. When the molecule is bound in the state of radiation as shown in Fig. 5b, it is taken up by the site of cell endocytosis in the part of cell 5 that supplies n, and is displayed in the middle. It is thought that the material that has been produced by the decay of is released into the cell. More specifically, it is considered that when the skeletal polymer moves into the cell 5 and is sterically cleaved by an enzyme typified by sterase, the is released.
  • the polymer column 8 breaks down before it is taken into the drug and is exposed to the drug. If it is fixed to the and exposed to the inside, it will be expelled from the body as soon as possible. .
  • the polymer cell has a built-in safety mechanism that prevents the drug from damaging the normal cell if the cell structure collapses before it is taken up in a medicinal manner.
  • the polymer is generally composed of a compound having a target position represented by 1 ZA and a block polymer.
  • D a drug represented by D and a block polymer.
  • Z is a compound having a position
  • a and A are mutually independent polyethylene glycol segments and are mutually independent amino segments and D products.
  • the polymer dot is attached to the end of the polyethylene glycol segment.
  • It can be produced by condensing or adding a block polymer having a linkage such as a force aldehyde anomercaptoley and a compound having a target position.
  • the polyethylene glycol segment of the polymer may have a name such as a hydryl group, but is in a CC with a carbon number of ⁇ if it has a branched alkyl or alkoxy, or has a hydroxyl group It is preferable.
  • ano-segment examples include polyglutan or its stealth or ad conductor polyasparagine or its stealth or amide conductor.
  • Such stealth or adduct can be prepared by reacting a corresponding xy compound or ananocompound having a reactive conductor of polyglutamine or riaspartic acid, such as stealth.
  • CC with ⁇ 6 carbon atoms.
  • alkylphenols in cholesterol or cholesterol having a branch number which can be exemplified by alkyls in CC.
  • Polymers in polymer polymers are block polymers are For example, YPG CH CH CH NH Y, which is the method described in Report 2 3 3, may be protected or represents a substitution and starts with dehydrating N-carboxy-benzyl- "glutamate or N-carbo B-benzyl-" aspartate. It can be achieved by adding as much reaction as possible. C to introduce higher than benzyl. Substitute the alkyl group with a C-C alkyl group. A compound having a hydroxyl group or an amino group for dehydration may be introduced into polyglutamine using a mixture such as cyclo and propyl carbo.
  • the polyt has a structure represented by the following a or general b
  • the skeleton poly has a structure represented by the following a or general.
  • R is a compound having a position
  • R may have a hydroxyl group at the end, and an alkyl group in the range of a prime number to “” is CH p ”is a number in the range of to from“ CH p C ”.
  • R is a hydrogen atom or
  • Or is a number independently of each other in the range of ⁇ 45, r is independently of each other a number in the range of 2 to 8, and has a total of ⁇ 7 linkages It may be a drug atom or an existing atom.
  • rT are preferably numbers in the range of 2 to, and more preferably numbers in the range of 2 to.
  • skeletal polyt and skeletal polyt 2 exist in the range of ⁇ .
  • examples of the compound having a protein include a protein, a pep or a compound that forms a bond with a substance derived from a living body or a virus. These proteins are bound to substances derived from viruses and viruses Examples include speri and epithelial EGF.
  • examples of the body include receptors that are expressed on the surface represented by cancer cells, and bodies that recognize er2, 20 F, and 2 that are the origin of the cell surface. It may be a Narnal body or a Licronal body. As long as the body has a length capable of specifically recognizing an antigen (Fab 2 Fab can be exemplified.
  • insulin L “and a conductor thereof can be exemplified.
  • Glucose, mannose galactose and fucose can be exemplified as follows:
  • a compound having a substance that forms a bond is a substance derived from a virus
  • the cell is destroyed by the infected virus when supplying the substance. Therefore, in this specification, when the target is a virus-derived substance, the target 4 is supplied to the cells existing in the vicinity of the target. If a substance derived from a virus is present in the cell, there is a high possibility that the virus will be infected. There is a significance to supply the drug to.
  • Examples include Lislo Ishin, Clarislo Isin, Isin Chloramfecole, Banco Ishin, Fulcosol Pitalabine Asilovir Sin Jin Sal Davin Jin, Bill Océville Bill, Ritonavi.
  • Examples of conductors include bin rabin (ra ne crophora bin (rab ne, bin ea ne, streptozocin rep ozo) doxidine o ur d ne fludarabine.
  • the salt is not a salt, and examples of the derivatives of rons include au ne abe ne 30 862. 7
  • the skeletal polymer can have a structure in which the acid group is stereo-bonded to the polyglutan group.
  • a structure in which one object is combined with a number of groups in polyglutane and a structure in which the above block polymer part is bridged through one object are also included in polyt p. I will do it.
  • a bright molecule can be produced, for example, by mixing a polymer and a skeletal polymer in an aqueous liquid and allowing them to self-like in a cellular form.
  • the light molecule can be obtained by mixing a skeletal polymer and a skeletal polymer in an aqueous liquid and self-weaving them into a cellular form, and then adding a compound having a target site to the skeleton It can also be made by bonding to the end of the aqueous segment.
  • the active target DS represented by the molecular conjugate described in 1 is formed by binding a compound having a target site to a block polymer in which a drug is sterilized.
  • the compound having the target position in the block polymer may be bound or substituted, and the compound may be lost.
  • the drug may break down in the process of binding the compound.
  • Actuate Target S it has been difficult to prepare Actuate Target S conventionally.
  • an apparent molecule can easily form an acta- tate molecule while avoiding the agent.
  • pharmaceutically acceptable Can can also be provided.
  • dilutions that are used in the field of surgery and which are mouthpieces, purifications suitable for the production of cryogens, deionization and are preferred.
  • the clear route is preferably subcutaneous, venous arterial oral administration, and venous injection is particularly preferred. Usage of drugs Although it is adjusted according to the patient's age and gender and the patient's state of health, it is calculated as a drug calculation. Will be explained in more detail.
  • the compound having the 2nd position has transferrin, and the drug is camptocin (a macromolecule containing CPT, transferrin campto
  • a campto syndicate u was constructed as follows. After c was dissolved in 8 formaldehyde, 37 camptocin was added. In addition, it is PGD in this c, it is the average of aspartic acid, and is the side sulfonic acid of aspartic acid. And 8 NV SopropylCarbo (Industry Chemistry and 3 Methyl Anodi.
  • transfer f may be displayed O to H
  • Tf was solved by adding terylenediamine D purification. Add 3 trf pierced earrings so that the degree of HO becomes and the degree of DTA becomes, followed by 3. The reaction sequence 0 and sodium O-phosphate (H7 D polymer) obtained in this manner were recovered.
  • This 75 was mixed with the above cell 7 and made 2 into C to react with the ray Tf of a e de L to form a bone polymer containing transferrin polymer.
  • This transferrin polymer has the structure represented by a above. PG Da. Of sodium phosphate in this
  • the Tf was removed by adding ephar se L 4 x 2O sodium H5 adjusted to 5 by adding ammonium.
  • the polythel was used as a xelose pu.
  • transferrin was formed as a high molecular compound containing transferel as a target compound and encapsulating xel as a drug. did.
  • the deviation of PG constituting the block polymer part of the skeleton polymer and the polymer was also made O Da.
  • p is in a state e p in which xel is bonded to p u via an ester bond and has a structure represented by a above.
  • the polyt was created as follows. 7 KD F of 5 O polytinglycopolyglutamine block polymer pc with one end of polyglutanoic acid
  • the noxel no har an L d was added.
  • it is the average molecule of PG in c, it is the average of glutamic acid, and the side boronic acid of ruthenic acid.
  • the polymer was then reduced in pressure, and the poly was reduced in pressure by adding the poly from the collection in powder form to O with Xanthi. -By letting the room temperature
  • G-Xel which is a polymer encapsulating DTX
  • a DTX compound (pu was formed in the same manner as in the implementation).
  • a PG Da and a polymer having a ray group at the G end (aed L was prepared.
  • the pu of 5 poly and the pu were processed in the same way after purification and addition to the sample trial.
  • the cell (recovered.
  • the cell contains p and a ei L arranged in a radial pattern. In the vial where the recombinant human G yscms was e.
  • This EG F poly has a structure represented by a. Reaction obtained
  • the corresponding EG was removed by epharose L 4 ⁇ 3 sodium H7.
  • the collected cell was subjected to ultracontamination to obtain a liquid containing EG xel.
  • a RANK ”body and a mouse (a polymer encapsulating V, RANK” body bound lolimus was prepared as follows.
  • a lolimus conjugate p as a skeletal polyp was formed as follows. Polyethylene glycol block polymer in which one end of polyglutamic acid is chilled was dissolved in O DF), and 2 more lolimus L ⁇ ⁇ was added. In addition, the average numerator of PG on this pc
  • the polymer was reduced to pressure with a xane (), and then the polymer was depressurized. After adding the polymer to OO, the pressure was reduced.
  • the polymer obtained was dissolved at 25 ° C. by dissolving it in room temperature at room temperature. When the amount of lolimus was measured, it was 2 children per poly, and this p is in the state ep where belolimus is bound to pu via a steal bond, which is the structure represented by a above PG OkD a.
  • RANK as a polymer ”body binding poly did.
  • a polymer ed with a ray group at the PG end was prepared.
  • Ae de L was added to the sample vial with sodium phosphate H7. .
  • sonication was performed using a pio-slaptor machine maker, and a liquid containing de P was collected using Filter Milli III p.
  • the collected cell was subjected to ultra-contra molecule to obtain a liquid containing a RANK binding polymer.
  • Transferrin lolimus which is a macromolecule containing V as a drug and having a transly as a compound having a position, was prepared as follows.
  • the transferrin poly as a polyt was prepared as follows. First, a liquid containing de was obtained in the same manner as in the implementation.
  • the transferrin solution was prepared by dissolving the transtransferring gamma Aldrich. To this transferrin u, add DTA purification of 2 H 2 O to add 34 trout pierced earrings to a HO degree of 5 and a DTA degree of 2, then 3.
  • transferrin poly has a structure represented by a. Reaction epharose L4 x OM Phosphorus Sodium (H7 was used to remove the corresponding SH transfer. After the collected cells were cut off by ultrafiltration, 3 a 3 H was added to adjust H to 7, and O-stain solution was added at room temperature.
  • the Tf DTX was prepared as follows. PG DTX prepared in step 2 was suspended in an O sample vial by adding 2 OM sodium phosphate H7. . After day and night at C, use pio israptor machine rn to sonicate and filter J
  • Tf CPT In order to facilitate polymer cell encapsulating campto without any compound having a position, Tf CPT is called as follows. It was purified and added to the uO sania prepared in step 2 and suspended. . After day and night in C, biodisrupter
  • Tf mpty A compound having Tf as a compound having "" "" positions.
  • Tf mpty was called as follows.
  • Poly a e d L having a ray group at the P G end was prepared. PEG O Da to polymer. A e de was added to a sample vial of sodium phosphate H7. . After day and night at C, the liquid containing L was collected by using a bio-disrupter machine o ern and water-cooled sonication with a filter millie.
  • Tf was solved by adding the H and OO M tylenediamine DTA purification to human TfO. Then, add 3 trout pierced earrings so that the Ho is 5 and the DTA is. C. Reactions obtained in this way 20 DTA polymer was recovered.
  • Tf DTX cells Comparison of Tf DTX cells with 2 Tf DTX cells.
  • the human MDA 3 cells entered from EuropeanCoIIeCtonOfCeCure via the DS DS biomedical formula company were evaluated as follows based on S.
  • s40 for the wavelength 5 line was measured, and Ce gro h was calculated based on the following formula.
  • s450 of control means the degree from the time when the above-mentioned nutrition was carried out using a nutrient solution not containing DTX.
  • test 2 the sample solution was added and changed to 72, then eagen was added per well.
  • the cells were prepared with Tf DTX for comparison with Tf DTX.
  • FIG. 2 is a graph showing the DA 2 cell versus the xelose degree. This is the same as in the graph with the horizontal axis and angle in the graph.
  • the rubber in Senichi is SD.
  • Tf DTX against 23 cells was exerted at a significantly lower DTX degree than T f DTX.
  • the test was carried out using a human fistula adenocarcinoma entered from ccnr m2on as a cell through Sumisho Far International Ltd. In the same way, the cells were prepared by changing the interval between 8 to 8.
  • Test 5 23 human vesicles were used, and cells were prepared in the same manner as the cells.
  • the chemistry was heated at C for a while.
  • the obtained reaction was collected and neutralized by adding N OH.
  • the CPT degree was measured by displacing the solution with 2 ammonium H3, filling this sample solution into an HP C sample vial, and analyzing the HP under the following conditions.
  • Fig. 5 is a graph showing 31 cells for Tf degrees. The amount of in the sample of the graph is calculated as Tf degrees. This is when Tf empty is added, when Tf DTX is added, and when T solution is added. The rubber in the data is. Tf as shown in graph 5
  • Xelels showed superior cells to DA vesicles, but Tf and Tf empty had no cells.
  • 84 Using 23 human vesicles made of 0 and S, 7 C 5 C was fed until needed to grow. The cells were inoculated subcutaneously into female nude nu nu 5, manufactured by Jars Lipa Co., Ltd. 3 6 cells inoculated
  • the schedule was 3 tails every other time, and the following 3 groups and the weight of the mouse were set to 3.
  • the number of per mouse is eight.
  • Tf DTX cells (O per k of the DTX per unit of O 3 is a graph showing the time change of.
  • the graph shows the relative to the beginning of the test, and the horizontal axis shows the ays from the start of the test.
  • the arrow in the middle shows the timing of drug administration, the child of the control group, the child of the fDTX cell group, and the data of the Tf DTX cell group. This shows the relative to the weight of the mouse at the start of the test in the same way as in the graph of the horizontal axis in the graph of, the black arrow, and the angle in the graph.

Abstract

　本発明は、正常細胞を損傷させ得る不適切な薬物放出が防止された、薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセルを提供する。標的結合部位１１を有する骨格ポリマーユニット１０と、薬物１４を有し標的結合部位１１を有さない骨格ポリマーユニット２０とを含み，これらユニット１０、２０が、標的結合部位１１を外側に向けると共に薬物１４を内側に向けた状態で放射状に配列しており、ｉ）放射状の配列を維持した状態で標的４０に結合した場合、エンドサイトーシスによって標的４０を供給する細胞５０の内部に取り込まれ、細胞５０内において放射状の配列が崩壊することによって薬物１４が細胞５０内に放出され、ｉｉ）標的４０への結合以前に血液６０中において放射状の配列が崩壊した場合、代謝によりユニット２０が体外に排出されることによって、薬物１４が正常細胞に損傷を与え得ることが防止された、高分子ミセル１００とする。

Description

明の アクティブターゲット 分子 、 医薬
術分野 、 炎症 新生血管および 管内 と った投薬 に指向性を有する、アクティブターゲット型である薬物 分子 、 を利用した医薬 に関する。
によって 物を全身投与すると 投薬 としての 位だけでな 正常 織にも薬物が供給される。 この 果 薬物 与による副作用が認められ 治療方 法の 更や中断が必要になる場合がある。 作用の 減を目的として の 有の 容体 リガンドおよび 素と った分子 カーに特異 に結合する能力を有した 分子 と呼ばれる薬物が開発されて る 。 しかし、 現在のところ こ した分子 ( e n b の 与による 炎の 生事例とし て知られているよ に 作用を十分には低減できてはおらず さらには、病巣 位に対する 果も十分ではない。
3
物を投薬 に選択的に供給するとともに 投薬 の にお て最適な 度を維持する観点から ドラッグ リバリーシステム DDs れる 術が注目され ている。 は 薬物およ リガンドが合成ポリマーに結合した状態にある、アクテ ィブターゲット型の高分子コンジ ゲートDDsを開示する。
術文
際公開 7 97 パンフレット 5
sa a a aza os a a r shJou O ancer ０6 p・p 98 ００4 明の
明が解決しよ とする 作用を低減させる観点からは 投薬 象的に適切に送達されなかった 物が、 正常 胞を損傷する前に体内から除去されることが望ましい。 に記載の 分子コンジ ゲートは、 つの ポリ ー鎖に薬物とリガンドが結合して るため 対応するレセ プタに結合しながらも投薬 としての に取り込まれなかった場合 薬物が 中 に暴露され続けることになる。 このため こ した従来 アクティブターゲット D D sには 副作用を低減させるために 善の 地 されて る。
題を解決するための
7
標的 位を有する ポリ ー ットのと 薬物を有し前記 位を有さな ポリ ット とを含 、前記 ポリ ー ット
ポリ ー ットpが、 位を外側に向けると共に前記 物を内側に向け た状態で放射 に配列しており、 の 列を維持した状態で 的に結合した場 合、 ンドサイトーシスによって 的を供給する細胞の 部に取り込まれ、 前記 において前記 の 列が崩壊することによって前記 物が当 に放出され
的 の 合以前に血中において前記 の 列が崩壊した場合 代謝により前記 ポリ ー ット が体外に排出されることによって 前記 物が正常 胞に損傷を 与え得ることが防止された、薬物 アクティブタ ゲット 分子 を提供する。
8
明細書において 骨格ポリ ー ット が含有する標的 位とは 生体およびウ イルスに由来する物質に対し特異 に結合して 質と生物学的な結合 を形成し得る、 生物学的な 能を有する部位を意味する。 およびウイルスに由来する物質としては、 生体 、細菌、真菌およ ウイ スに存在する分子 示できる。 としては
およ 新生血管 胞なら にそれらの 、 免疫 えば
えば 血球 血管内 、 各種 器を構成する細胞が例示できる。 ポリ マー ット は、こ した物質と結合 を形成するタンパク 、ペプ および と った化合物を含有することによって、 標的 位を含有した状態にあってよ 。 別の側面から、上記の 分子 、製薬学的に 容される とを含む を提供する。
明の 明では 物と 位とを のポリマー ットに含有させることにより、 投薬 としての 胞に取り込まれる前に セル 造が崩壊した場合にば薬物を代謝に よって体外に排出できるとい 構を に組み込むこととした。これにより、従来 アクティブターゲット D D Sに比 て、 副作用の 生を回避しやす なる。
面の 単な説明 は 明の 分子 によるがん細胞の 用に関する子一 例 を示すためのグラフである。
2 2は、 明の 分子 によるがん細胞の 用に関するデータの を示すためのグラフである。
3 3は 明の 分子 の 与による の 時変化に関するデータ を示すためのグラフである。
4は、 明の 分子 の 与による 物の 重の 時変化に関する 子 示すためのグラフである。
5 5は アクティブターゲット 分子 によるがん細胞の 用に関する子一 例を示すためのグラフである。
6は 明の 分子 の およ 用を説明するための である。 明を実施するための
2
明の 分子 セ は のa 示すよ に、 骨格ポリ ー ット 骨格ポリマー ット 2 を有している。 ポリ ー ット は 標的 を有する化合物、 ポリ チレングリコール鎖に代表される親水性ポリ ーセグ メント 1 、 および アミノ に代表される ポリ セグメント 3を有して いる。 なお 以降、 ポリエテレングリコールをP E G 表示する場合がある。
は 親水性ポリマーセグメント に結合して る。 ポリ ー ット は・ ・ポリ チレングリコ ル鎖に代表される親水性ポリマーセグメント 1 および アミノ に代表される ポリマ セグメント を有している。
4は、 ポリ ーセグメント に ステル またはア ド 合して る。 このよ に、 骨格ポリ ー ットr は 標的 を有する 方 薬物 を有さ ず、 骨格ポリ ー ット は を有する 方 標的 有さな い。 そして ポリ ー ット 骨格ポリ ット は、標的
を外側に向け、薬物 を内側に向けた状態で放射 に配列して る。 分子 O nは、 のa 示すよ に、 標的 も薬物 も有しない 親水性 ポリマーセグメント ポリ セグメント からなる ポリマ ット 3 を含有して ても わない。
O O
明細書にお て 骨格ポリ ットの 骨格ポリ ー ット 2 が放射 に配列しているとは、標的 を外側に向け薬物 を内側に向けて 集した状態 にあればよ 、 ットの 列の 点が 点に集中して な やや れた の 造を有する であっても わな 。 分子 は、骨格ポリ ットQ 骨格ポリ ー ット による高分子 が乾燥 態にあるものであっても わない。 分子 は のb 示すよ に 放射 の 列を維持した状態で に結合した場合 nを供給する細胞5 の 部に ンドサイトーシスによって取り 込まれ の にお て中央に表示する、その 内で放射 の 列が崩壊 することによって していた を細胞 内に放出すると考えられる。より具体 的には、骨格ポリ ー ット が 細胞5 内の 内に移行し、 ステラ ゼに代表される酵素により ステル 合 断されることによって が放出される と考えられる。
O O
が数万以下である高分子は 原則、 臓を介して速やかに に排泄されることが 知られて る。 このため 高分子 の の 列が図 の 示すよ に投 薬 象的に取り込まれる前に 壊して 中に薬物 が暴露される状態になっても 分子 が数万以下である ポリマー ット8 は、標的 に固定されて を 中に暴露させ けることはな によって速や に体外に排出されることとな 。 こ して、高分子 セル には 投薬 象的に取り込まれる前に セル 造が崩壊 してしまった場合に薬物が正常 胞に損傷を与えることを防止する安全 構が組み込まれ ている。 ポリ ー ット は 般 1 Z A で表示される 標的 位を有 する化合物とブロック 重合体とからなり、 骨格ポリ ー ット は、 一般 A
D で表示される 薬物とブロック 重合体とからなることが好まし 。ただし 、 Zは 位を有する化合物であり AおよびAは互 に独立したポリ チレン グリコー セグメントであり および は互 に独立した アミノ セグメン トであり D 物である。
7
ポリマー ット は ポリエチレングリコール セグメントの 端に
力 アルデヒド ア ノ メルカプト レイ と っ た連結 を有するブロック 重合体と 標的 位を有する化合物とを 縮合または付 加 させることによって 成できる。
8
ポリ ー ット のポリ チレングリコール セグメントの 、 ヒド ンル基のよ な 記の を有して てもよ が 炭素数が ～ の C C にある のもし は分岐を有するアルキル またはアルコキシ もし は水酸基を 有して ることが好まし 。
9
ア ノ セグメントとしては ポリグルタ ン またはその ステルもし はア ド 導体 ポリアスパラギン またはその ステルもし はアミド 導体を例示できる 。 こ した ステル又はア ド 導体は を有する対応する キシ 合 物またはア ノ 合物と ポリグルタミン または リアスパラギン酸の反応性 導体 えば ステル とを反応させることにより 成できる。 としては 炭素数 が ～6の C C。 にあるアルキルフェ 、 コレステロール のまたは分 岐を有する 素数が ～ の ( C C にあるアルキルを例示できる。 ポリマー ット ポリマ ット におけるブロック 重合体は えば 2 3 3 報に記載の 法である Y P G CH CH CH NH Yは保護されて てもよい または置換 を表す を開始 とし 脱水 の N カルボキシー ベンジルー」 グルタメートまたはN カルボ B ベンジルー」 アスパルテートを所望の となるよ に添加して反応させるこ とによって 成できる。 ベンジル よりもより 高 を導入する場合は C。アルキ ル フェ コレステロ ル C ～C アルキル基で ジル基を置換すれ よ 。 こ した シクロ および ソプロピルカルボ のよ な 合剤を用 脱水 の 水酸基またはアミノ基を有する 性化 合物をポリグルタミン に導入すればよ 。
2
ポリ ット は 下記 aまたは 般 bで表示される構造を有し、 骨格ポリ ー ット は 下記 aまたは 般 士で表示される構造を有する ことが好ましい。 R OC C C ㌔COC
Figure imgf000008_0001
B C C 2 C CO OC
C 2
C= b
R OC C C C C
Figure imgf000009_0001
R26OC C 2 ㌔ C
Figure imgf000009_0002
b R
ただし R は 位を有する化合物であり R は水酸基を 端に有してもよ 素数 ～ の 囲にあるアルキル基であり 」は CH p であり 」は C H p C であり は ～ の 囲にある 数であり Rは水素原子または
であり は または2であり は互 に独立して ～45 の 囲 にある 数であり r は互 に独立して2 ～8 の 囲にある 数であり は総数 の な とも ～7 連結 を有して てもよ 薬物の であり 在する場合の りの 原子または である。
2
および は 共通して ～45 の 囲にある 数であることが好まし 、 7 ～3 の 囲にある 数であることがより好まし ～ の 囲にある 数で あることが特に好まし 。 およびrTは、共通して 2 ～ の 囲にある 数である ことが好まし 2 ～ の 囲にある 数であることがより好まし 。
の 平均値である。
3
分子 では 骨格ポリ ー ット 骨格ポリ ー ット 2 と が モル で ～ の 囲で存在する。 を有する化合物としては 上記のとおり、生体およ ウイルスに由来す る物質と結合 を形成するタンパク 、ペプ または を例示できる。こ したタンパ ク としては・ およびウイルスに由来する物質と結合する およ その 片 トラン スフェリ ならびに上皮 EGF を例示できる。 体としては がん細胞に代表 される の 面に高 現する受容体や細胞 面の 原である 、 er2、 2０ Fおよび 2と った 認識する 体を例示できる。 ナール 体であっ てもよいし リクロナール 体であってもよい。 体の としては 抗原を特異 に認識 できる長さを有して るものであればよ (Fab 2 Fabを例示できる。 と しては、 インスリン L 「およ それらの 導体を例示できる。 類としては グル コ ス、 マンノース ガラクトース フコース を有する 類を例示できる。 を有する化合物が結合 を形成す き がウイルスに由来する 物質である場合、当 質を供給する き 、感染したウイルスによって細胞 が破壊 され した状態にあるため ンドサイト シスによって高分子 セル を細胞 に取り込むことができな 。 したがって 本明細書では 標的 がウイルスに由来する物 質である場合、標的 の 辺に存在する細胞を、標的4 を供給する細胞として取り扱 こととする。ウイルスに由来する物質が細胞 に存在する場合 こ した 辺の ウイ ルスに感染して る可能性が高 ため 胞に薬物を供給する意義がある。
2
としては 核酸 導体 キセル カンプト シン類 エポテロンA、 ポ 、エポテロンC エポテロンDおよびこれら ロン類の誘導体、テムシロリム ス、エベロリムス、 トラベクテジン ボリノスタット ウトレ キサント ロン、 ンクリスチン ファレキシン ファクロル アン シリン バカ シリン、 シリン カナ イシン ア シン、アルベ シン シン シソ イシン トブラマイシン。 リスロ イシン クラリスロ イシン、 イシン クロラムフェ コール、バンコ イシン、 フルコ ゾール ピタラビン アシウロビル シン ジン サル ダビン ジン、 ビル オセ ビル ビル、 リトナビ を例示できる。 導体としては、 ビン ラビン ( ra ne クロフォ ラビン ( rab ne、 ビン e a ne、ストレプトゾシン rep ozo ) ド キ ジン o ur d ne フルダラビンを例示できる。 導体は塩であっても わないが、 ステル 合によって骨格ポリマー ットpに結合させる場合は 塩ではな いほ が好まし 。 ロン類の誘導体としては a u ne abe ne 3 ０ 862 を例示できる。 7
物に複数の 酸基が存在する場合、骨格ポリ ー ット は、 酸基の 上 がポリグルタ ン 基に ステル 合した構造をとり得る。 明細書で は つの 物がポリグルタ ン 中の 数の 基に ステル 合した構造、 そして 上のプロック 重合体部分が つの 物を介して 橋された構造、についても ポリ ー ットpに含めて取り扱 こととする。
2
明の 分子 は 例えば ポリ ー ットのと骨格ポリ ット とを水性 液中で混合し、 セル状に自己 させることによって 成できる。 また例 えば、 明の 分子 は 骨格ポリ ー ット と骨格ポリ ー ット とを 水性 液中で混合させ セル状に自己 織化させた後、 標的 位を有する化合物を骨 格ポリ ー ット の 水性セグメントのの 端に結合させることによって 成するこ ともできる。 、例えば、 タノールおよび メチルスル と った
の とを に添加することによって 成できる。 いに異 なる標的 を有する複数 の ポリ ット 、互いに異なる薬物が結合し ている複数 の ポリマー ット とを用意しておけば それぞれを 合わせ ることによって のアクテ ターゲット 分子 を容易に形成でき 利である。
2
に記載の 分子コンジ ゲートに代表される アクテ フターゲット D Sは 薬物が ステル 合したブロック 重合体に 標的 位を有する化合物 を結合させることによって 成されている。 しかし ブロック 重合体に薬物を結合させ る過程で ブロック 重合体における標的 位を有する化合物を結合させる き または置換 、 合物との を失 場合がある。 また 合物を結合さ せる過程で、 薬物が分解してしま 場合がある。 このため、 従来 アクテ ターゲッ ト Sは、簡便に調製することが難し 。 方、 上記のとおり 明の 分子 は 剤の を回避しつつ のアクテ タ ゲット 分子 を 容易に形成できる。 明によれば 上記の 分子 、製薬学的に 容される とを含む を提供することもできる。 薬学的に 容される 目的とする により、 術分野で 用されて る希釈 およ であってよ が 口剤である 剤、凍結 剤の 製に適した 精製 、 脱イオン および が好まし 。
1
明の の ルートは、皮下、静脈 動脈 局所と った 口投与が好ま し 、静脈 射が特に好まし 。 の 薬物の 類 用法 患者の 齢 性別、 患者の 康状態によって 整される きではあるが 薬物 算で、 当たり ・ ～ 、 好まし はⅡ～ の とする。 により 明をさらに詳細に説明する。
2 位を有する化合物としてトランスフェリ を有し、 薬物としてカンプト シ ン (CPT を内包する高分子 である、 トランスフェリン カンプト
を 次のよ にして 成した。
33
・ ポリ ー ット として、カンプト シンコンジ ゲート u を、 次のよ にして 成した。 の cを8 の ホルムア ド に溶解させた後、 3 7 のカンプト シン を添加した。 なお、 この cにおけるP G D であり、 アスパラギン酸の平 であり、アスパラギン酸の側 ルボン酸である。 いて 8 の N V ソプロピルカルボ ( 産化学 と 3 の メチルア ノ ジ 。
ン とをこの順に添加し、 4Cで3 室温に昇 してさらに 晩 した。 こ して得た反応 チ ブ pec r㎝ abora o es pec ra or 。
カットオフ3００ に移し 精製 に対し、 Cにて した。 除 た後 得 られた黄色 液を ・ のフィルター ( リ e で した。 液を凍 することによって、 末である1・ の p を得た。こ の p u は カンプト が、 p uにエステル 合を介して結合した状態 e p にある。 この u は 上記 aで表示される構造 を有する。 P Gの D である。 4
P G 端に レイ 基を有するポリマ ( a e d L を用意した。 ポリマーにおけるP Gの Daである。 O の p と
の a e de L とをサンプルバイアルに 、精製 」 加した。 。C で 昼夜 した後、 パイオ ラプター 機製作所 gh po 「 n を用い て、 音波 理し、 ・ 2 のフィルター ミリ Ie で 、 液を回収した。 液を サイ ンス ０、 2 O M リン ナトリウム H7 、 セル 」 を回収し た。 セル には p と a e d L とが放射 に配列した が含有されて る。
35
ヒト 来のトランスフェリン グ アルドリッチ 降、 トランスフェリ を f 表示する場合がある O に ・ の H
の テレンジアミン D 精製 を加えてTfを 解した。 て ホウ の 度が になり DTAの 度が になるよ に のトラウト ピアス を 38fJ さらに添加して 」の にした後、 3 でに した。 こ して得た反応 サイ ン ス ０、 O リン ナトリウム ( H7 D 高分子 ・ 」 を回収した。 。
この ・ 75 」と 上記の セル ・ 7 とを混合し Cに 2 することによって a e de L の レイ Tf とを反応させ 骨 格ポリマー ットびとしてのトランスフェリン ポリマーを含有する を形成し た。 このトランスフェリン ポリ ーは、 上記 aで表示される構造を有する。 P Gの Daである。 この におけるリン ナトリウム の
Mであり DTAの Mである。 て 反応
の アンモ ウム を添加し を5に調整した ephar se L 4 x 2O ナトリウム H5 す ることによって、 応のTfを除去した。
7 収した セル を限外 リ con ra することによって [ に した後、 a 3 a 3 H を添加して を7に調整し さら に O Mのシステイン 液を 」 加した状態で、室温にて した。こ して得た反応 サイ ンス ０ リン ナトリ ウム H7 分子 3 を回収した。 この 分子
Mの e と OO の a 3を OO Mのク ン酸にて H7・ に調整したもの とを、 それぞれ3 」 加した。 こ して得た 。Cにて一晩 した後、 限外 ( リ ㎞con ra O のリン ナトリウム ( H 7・ による希釈 イオンの 去を繰り返すことによって 最終的に約2 に し た。 この 、 ・ 2 のフィルター ミリ e で 液 を回収することによって トランスフ リン カンプト を含有する 液を得 た
8
( 2
物として キセル DTX を使用することによって ポリ ー ット を キセルコンジ ゲート p u としたこと 実施 同様にし て 標的 位を有する化合物としてトランスフェリ を有し 薬物として キセ ルを内包する高分子 である トランスフェリン キセ を形成した。 なお 骨格ポリ ー ットのおよび ポリ ー ット のブロック 重合体部分を 構成するP Gの ずれも O Daにした。 p は キセルが p uにエステル 合を介して結合した状態 e p にあり、上記 aで表示される構造を有する。
3
ポリ ット としての は 次のよ にして 成した。ポリグル タ ン酸の片 端が チ された状態にある 5 O のポリ チ ングリコ ポリグルタミン ブロック 重合体 p c を O 」の 7KD F
に溶解させた後、 さらに ・ の キセル no har an L d を添加し た。 なお この cにおけるP Gの 均分子 であり、 グルタミ ン酸の平 であり ルタ ン酸の側 ボン酸である。 いて
O の メチルアミノ ジン と 4」の ソプロピ ルカルボ とをこの順に添加し、室温にて 晩 した。 こ して得 た反応 ヘキサン との ( [に して ポリマーを させた後、 当 ポリ を減圧 した。 集によって得たポリマーを 」の に懸濁して高分子 とし限外 ミリ スケール F システム、 分子 トオフ OO 5 」に を 行った。 この 過の操作を 繰り返し なった後 凍結 燥を行った。 に よって得たポリ ーを 」の 7KD に溶解させた状態で キサン
との ( に してポリマーを させた後、 当 ポ リ ーを減圧 した。 集によって得たポリ ーを 粉末 態のままで キサン エチ との O に添加することによって した後 減 圧 した。 したポリ ーを 室温にて させることによって
末である5 の を得た。
4
の p u を 精製 タノールの O 」に溶 解させ、波長 3 の 線に対する 度から キセルの 有量を測定したところ、 ポリ ーあたり 3 子であった。この p u は キセル p c に ステル 合を介して結合した状態 ( e p にある。 この p は、 上記 aで表示される構造を有する。 P Gの D である。
位を有する化合物として上皮 を有し 物として キセル (DTX を 包する高分子 である、 G キセル を 次 のよ にして 成した。 ポリ ット としてのDTXコンジ ゲート ( p u を、 実施 同様にして 成した。 P G Daであり G 端に レイ 基を有するポリ ー ( a e d L を用意した。 5 の ポリ ーと の p u とを サンプルパイアルに 、精製 加した 同様に処理し セル ( を回収した。 セ には p と a ei L とが放射 に配列した が含有されて る。 eのリコンビナントヒト G ys㎝s が人ったバイヤルに
[ を添加し の GF 液を調製した。この G ・ 5 に対し ・ の H O のエチレンジアミン DT A 精製 を加え、ホウ の 度が になり DTAの 度が Mになるよ に のトラウト ピアス を 8 さらに添加 して、 の にした後 3 。Cに した。 て こ して得た 反応 サイ ンス ０ 2 M J ナトリウム H7 DTA 、高分子 ・ を回収した。 この と 上記の セル 。
・ 」とを混合し Cに することによって、 a e d L の レイ と GFとを反応させ、骨格 ポリマー ット としての G ポリ ーを含有する を形成した。 このEG F ポリ ーは 上記 aで表示される構造を有する。 こ して得た反応
epharose L 4 x3 ナトリウム H7 することによって 応のEG を除去した。 収した セル を限外 リ ㎞con a することによって に EG キセル を含有する 液を得た。
7 位を有する化合物として RANK」 体を有し 物として ムス ( V を内包する高分子 である、 RANK」 体結合 ロリムス を 次のよ にして 成した。
8
まず、 骨格ポリ ットpとしての ロリムスコンジ ゲート p を次のよ にして 成した。ポリグルタ ン酸の片 端が チル された状態にある のポリ チレングリコー ルタ ン ブロック 重合体 c を O の D F ) に溶解させた後、 さらに 2 の ロリム ス L ・ ・ を添加した。なお この p cにおけるP Gの 均分子
O であり、 グルタ ン酸の平 4 であり グルタ ン酸の側 ルボ ン酸である。 て の メチルアミノ ジン と
」の ソプロピルカルボ ( 産化学 とをこの順に添加し 室温 にて 晩 した。 こ して得た反応 キサン チ との
3 」に してポリ を させた後、 当 ポリ ーを減圧 した。 集によって得たポリ ーを、無水D に溶解させた状態で リット に対し て2 Ⅶ ００、 4 した した。
によって得たポリ を O の 7KD に溶解させた状態で キサン との ( 」に してポリ ーを させた後 当 ポリマーを減圧 した。 集によって得たポリ を 粉末 態のままで キサン チ との 3 OO に添加することによって した 後、 減圧 した。 したポリマーを、室温にて させることによって 末である の p を得た。 eの u 精製 メタノールの 25 」に 溶解させ、 波長 7 の 線に対する 度から ロリムスの 有量を測定したと ころ、 ポリ あたり 2・ 子であった。 この p は・ ベロリムスが p u に ステル 合を介して結合した状態 e p にある。 この p は、上記 aで表示される構造を有する。 P Gの OkD aである。
5
5 の をサンプルバイアルに 加した。 4。Cで 昼夜 した後 バイオディスラプター 機製作所 ghpo e「 を用 て 音波 理し、 22 のフィルタ ミリ m ) で 液を回収した。 液には、 骨格ポリ ー ット としての p u が含有されて る。
5
ポリ ー ット としての RANK」 体結合ポリ ーを 次のよ にして した。 P G 端に レイ 基を有するポリマ e d を用意した。 ポリ ーにおけるP Gの OkDaである。 の a e de L を、 サンプルバイアルに のリン ナトリウム H7 を 加した。 。Cで 昼夜 した後 パイオ イスラプター 機製作所 o er n を用いて 音波 理し、 ・ のフイルター ミ リ Ⅲ p で de P を含有する 液を回収した。
52
5 U の RANK ys㎝s が人ったバイヤ に、 ・ の P Sを添加し の RANK 液を調製した。 この RANK ・ 」に対し ・ の H O の DT A 精製 を加え ホウ の 度が になりE TAの 度が になるよ に のトラウト ピアス を 」さらに添加して ・ 6 の にした 。Cに した。 て こ して得た反 応 サイ ンス ０ リン ナトリウム
H7 D 高分子 を回収した。
53
この ・ 記の a e de Uを含有する 3 u とを混合 し 。
3 Cに 2 さらに 。Cにて終夜 することによって a e d L の レイ RANK」 体とを反応させ 骨格ポリ ー ットのとしての RANK 体結合ポリマーを形成した。 この RANK」 体結合ポ リマーは、 上記 aで表示される構造を有する。 こ して得た反応
epharose 4 x リン ナトリウム P H7 することによって、 応のSH 体を除去した。
54
収した セル を限外 リ ㎞con ra 分子 トオフ することによって に 、 RANK 体結合ポリマーを含有 する 液を得た。
5
p u を含有する 3 と RANK 体結合ポリ ーを含有する 5 u とを混合し 。Cに 3 することによって RANK 体結合 ロリムス を含有する 液を得た。 e as zer a ern s en s を用 て 定した、 ANK 体結合 の であった。 5
位を有する化合物としてトランスフ リ を有し 薬物として ロリムス ( V を内包する高分子 である、トランスフェリン ロリムス を 次のよ にして 成した。
7
4 同様にして ポリ ット としての が含有された 液を得た。
8
ポリ ット としてのトランスフェリン ポリ ーを 次のよ にして 成した。まず、実施 同様にして de を含有する 液を得た。
の トトランスフェリン グマ アルドリッチ を 」の に溶解させ、 ト ランスフェリン 液を調製した。 このトランスフェリン u に対し・ ・ 2 の H O の DTA 精製 を加え ホウ の 度が5 になり DTAの 度が2 になるよ に の トラウト ピアス を34 」さらに添加して の にした後、 3 。
C
に 5 した。 て こ して得た反応 サイ ンス
2 リン ナトリウム ( H7 DTA 高分 子 5 を回収した。 この ・ 5 と、上記の e L を含有する ・ 」 ポリ ー 5 とを混合し、 。Cに リン ナトリウム
H7 の 2 ED の さらに 。Cにて終 夜 することによって L の レイ トランスフェリ とを反 応させ ポリマ ット としてのトランスフェリン ポリ ーを形成した。 こ のトランスフェリン ポリ は aで表示される構造を有する。 こ して得た反応 epharose L4 x O M リン ナトリウム ( H7 することによって 応のSH トラ ンスフェリ を除去した。 収した セル を限外 リ ㎞co ra カットオフ することによって に した後 3 a 3 H を添加して Hを7に調整し さらに O のシ ステイン 液を 」 加した状態で 室温にて した。 こ して得た反応
6 サイ ンス ０、 O fJ ナトリウム
H7 4 、高分子 」 を回収した。 この 分子 の FeⅢ OO の a ０を O のクエン酸にて H7・ に調整したもの とを そ れぞれ3 」 加した。 こ して得た 。Cにて 晩 した後 限外 ミリ ㎞con ra カットオフ 2O のリン ナトリウム H による希釈 イオンの 去を繰り返すことに よって 最終的に約 に トランスフェリン ポリ ーを含有する 液を得 た p を含有する 2 u」と、 トランスフ リン ポリ ーを含有する 5 」とを混合し 。Cに 3 することによって トランスフェリン を含有する 液を得た。 e a er ern s r㎝en s を用 て 定した、 トランスフェリン ロリムス の であっ た
2
(
位を有する化合物を有さず 物として キセルを内包する高分子 セル 明を容易にするために Tf DTX 呼ぶ を 次のよ にして 成した。 で 成したP G DTXを O サンプルバイアル に 2O Mのリン ナトリウム H7 を 」 加して懸濁した。 。Cで 昼夜 した後 パイオ イスラプター 機製作所 r n を用いて、 音波 理し、 ・ J のフイルター
e で 液を回収した。 この 液を サイエンス ０、 スクロ ス することによって T f DTX 含 有する高分子 を得た。 3
2
位を有する化合物を有さず 物としてカンプト を内包する高分子 セ ル 明を容易にするために、 Tf CPT 呼ぶ を 次のよ にし て 成した。 で 成した u O サン イア に 精製 」 加して懸濁した。 。Cで 昼夜 した後、 バイオディスラプタ
機製作所 h o er n を用いて 水冷 音波 理し ・ 22 のフィルター e で 液を回収した。 その 液を サイ ンス 、 J ナトリウム P H7 することによって Tf CPT を含有する高分子 を得た。
4
""""位を有する化合物としてTf を有する 方 薬物を内包しな 高分子 セル 明を容易にするために Tf ンプティー 呼ぶ を 次のよ に して 成した。
5
P G 端に レイ 基を有するポリ a e d L を用意した。 ポリマーに げるPEGの O Daである。 の a e de を サ ンプルバイアルに のリン ナトリウム H7 を 」 加した。 。Cで 昼夜 した後 バイオディスラプター 機製作所 o er n を用 て 水冷 音波 理し ・ のフィルタ ミリ e で することによって L を含有する 液を回 収した。
6
ヒト 来のTf O に ・ の H と OO Mの チレンジア ン DTA 精製 を加えてTf を 解した。 い て、ホウ の 度が5 になり DTAの 度が になるよ に O のトラウト ピアス を3 」さらに添加して の にした後 。Cに した。 こ して得た反応 サイェン ス リン ナトリウム H7 2０ DTA 高分子 を回収した。
7
この ・ 記の e de P を含有する ・ とを混 合し 3 。Cに 2 、 さらに 。Cにて終夜 することによって a e d L の レイ Tf とを反応させた。こ して得た反応
epharose L 4 2 x3 、 リン ナトリウム ( H7 することによって 応の bTf を除去した。
68
過で回収した高分子 を限外 ミリ ㎞con ra 、 分子 カ ットオフ 高分子 」) を回収した。 ・ のこの 分子 O の「e O ク ン 、 7・ になるよ の 調整したもの を u 合した。 こ して得た 。Cに した 後 サイ ンス ０ リン ナトリウム
H7 余剰の イオンを除去することによって T f ンプティー を含有する 液を得た。
9
試験
2のT f DTX による細胞 比較 のTf DTX による細胞 と比較した。 による細胞 DSファー バイオメ ディカル 式会社を介して EuropeanCoⅡeCtonOfCe Cu ure から 入したヒト MDA 3 胞を用 S に基づき次のよ に評価した。
7
96ウェルプレートに ウェルあたり 個のヒト 23 含ま れるよ に、 胞を 」の 地に懸濁した状態で 37。
C 5 C の 囲 気 で 晩 養した。この 6０ co n rogen S ( e a ov e er㎝、b o es とから 成した。 いて、実施 2の セル 液と比較 1の セル 液とを のDTX 度になるよ に 地で希釈したサンプル液を各ウェルに添加 し ウェルあたり 」 7。C、 5 C の 囲気 養した。その ウェル内から 地を除去し リン 7K S に ウ ル内を2 し た後、新鮮 地を添加し ウェルあたり 、 間が7 間になるまで き続き 養した。 その eagen を添加し ウェルあたり 1 」、 3 。
C CO 囲気 で約2 養を続けた。 ウェルから、波長 5 の 線に対する s4０ を測定し、下記の 式に基づき Ce gro h を算出した。なお コントロールの s45０ とは DTXを含有しな 養 液を使用して上記の 養を実施したウ から 度を意味する。
7 サンプル Abs45０ ) ブランクのAbs45０ ) oce O。Wh = x
(コントロー のAbs45０ ) ブランクのAbs45０ 72
は キセル 度に対する 23 胞の を示すグラフである。 グラフの サンフル 中の の量を キセル 度に 算した値を示す。
T DTX を添加した場合の であり T DT X を添加した場合の である。 における ラーバ は SD である。 のグラフに示すよ に 23 胞に対するT DTX の 、 T DTX に比 て 顕著に低いDTX 度から発揮された。 73
試験
試験2では サンプル液を添加して実施する 間を72 間に変更 その 後に eagen を ウェルあたり 」 加し 。C 5 C の 囲 気 で約2 養を続けたこと 同様にして、 実施 のTf DTX 比較 のTf DTX による細胞 を調 た。
7
なお におけるDTX 波長 の 線に対する 度に基づ て 出した。 ただし、 T DTX につ ては、波長2 3 の 線に対する 度におけるTf アポ の を差し引 た。
75
2は キセル 度に対する DA 2 胞の を示すグラフで ある。 グラフにおける 、 横軸、 およ 角の 示の のグラ フにおけるものと同様である。 千一 における ラ バーは SD である。 2のグラフに示すよ に 23 胞に対するTf DTX の 、 T f DTX に比 て 著に低 DTX 度から発揮された。
7
試験3
試験 では 細胞として 住商ファー インターナショナル 式会社を介し て e「㏄n r ㎡onから 入したヒト 立腺癌 胞を用 、 として 実施 のT f CPT 比較 のTf CPT とを用 、サンプル液を添加して実施する 間を8 間に変更したこと 細胞 同様にして による細胞 を調 た。
77
試験
試験 では、 細胞として DSファー バイオメディカル 式会社を介して から 入したヒト ep 胞を用 たこと 細胞 3 にし て、 による細胞 を調べた。
78
試験
試験5では 細胞としてヒト 23 胞を用 たこと 、細胞 同様にして による細胞 を調 た。
79
3～ の 果を表 に示す。 1の に関する子一 、 CPTを に内包させず 養液に直接 加して調製したサンプル液に関する子一 である。
8 5 9 L
T T T
D 45 ヒ ト 立腺がん ００1 ０ ０ 2 5 ０ He 2 ヒ ト肝がん ００4 ０ ０・ ００ 2 ヒ ト乳がん ０ 2０ ００3 67 ０ の T の 5０ T の 5０ 8
なお・ におけるCPT 度は次のよ にして 定した。
CPT 度の 定方法
ルサンプル 」に対し、 NのHC を2 加し、 クライオテ ー フ 。
化学 に Cで 間加熱した。 られた反応 75 収し N のN OHを 加して中和した後 ・ 2 フィルター リ
㈹ で した。 液を2 の アンモ ウム H3 で 釈し この サンプル液をHP Cサンプルバイアルに充填 、下記の 件 でHP」C 析することによって、 CPT 度を測定した。
b HP」C
ンステム № ers anceSys㎝
osoh g ０ 8０ x 5 C
2 の アンモ ウム H3 トリル 7 Ex 7 2
インジェクション 2
2
試験
試験 では 細胞として、 DSファー バイオメディカル 式会社を介して から 入したヒト 23 胞を用い として、比較 3のTf エンプティー を用 たこと 剤と細胞の 間を7 間に延長する以外 は、 細胞 同様にして による細胞 を調 た。
3
5は Tf 度に対する 31 胞の を示すグラフである。 グラ フの サンプル 中の の量をTf 度に 算した値を示す。 Tf エンプティー を添加した場合の であり Tf DTX を添 加した場合のチ タであり、 T 液を添加した場合のチータである。 データに おける ラーバーは である。 5のグラフに示すよ に Tf
キセル は DA 胞に対して優れた細胞 を示したが、 Tf およびTf エンプティー は細胞 を有しなかった。 84 ヒト 23 胞を、 ０と Sとから 成した 地を用 、 7。C 5 C の 囲気 植に必要な に増殖するまで 養した。その 、 こ の 胞を、 O u」の 塩水に懸濁した状態で 雌性ヌード ウス nu nu 5 、 日本 ヤールス・リパ 株式会社製 の 部皮下に接種した。 たりに接種 した細胞は3 6
X 個である。 その 2 ヌード ウスを飼育することによって 積が7 7 3 ( verage になったところで 薬物 の 与を開始した。
8
スケジ ー は おきに 3回の尾 とし、 以下の3群につ て、 および ウスの 重を、 3 定した。 あたりの ウス数は8匹である。 コントロール 処理
2 のT DTX セル あたりのDTXの ウスの k あたり O
3 2のTf DTX セル ( あたりのDTXの ウスの k あたり O 3は の 時変化を示すグラフである。 グラフの 験開始時の 対する相対 を示し、横軸は試験開始からの ays を示す。 グラフ中 の矢 薬物 を投与したタイ ングを示す。 コントロール群の子 で あり、 f DTX セル群の子 であり Tf DTX セル 群のデ タである。 は ウスの 重変化を示すグラフである。 のグラフの 試験開始時のマウスの 重に対する相対 を示す。 のグラフにおける横軸、矢印 黒 およ 角の 示の 3のグラフにおけるものと同様である。 デ タに おけるエラーパーは 準誤差 である。
87
3および のグラフに示すよ に T DTX を投与すると コントロール T f DTX を投与した場合に比 て ウスの 重変化に相違がな 状 態を実現しつつ ヒト 23 胞の 殖を 著に抑制できた。なお 3のグラフ には示していな が、 Tf DTX を投与した場合 目でT C ( T) コントロール C の を ・ 33にまで低下させることが できた。

Claims

求の 位を有する ポリ ー ット と 薬物を有し前記 位を有さ ない ポリ ット とを含 、前記 ポリマー ット ポリ ー ット が 前記 位を外側に向けると共に前記 物を内側に向けた状態で放 射 に配列しており
の 列を維持した状態で 的に結合した場合 エンドサイトーシスによっ て 的を供給する細胞の 部に取り込まれ、前記 にお て前記 の 列が 崩壊することによって前記 物が当 に放出され
的 の 合以前に血中にお て前記 の 列が崩壊した場合 代謝により前 記 ポリ ー ット が体外に排出されることによって 前記 物が正常 胞に損傷 を与え得ることが防止された
薬物 アクティブターゲット 分子 セル。
2
ポリマー ットのが 標的 位を有する化合物と ブロック 重合体と からなり、
般 1 z A
で表示され
前記 ポリ ー ット が 薬物と ブロック 重合体とからなり
一般 A D
で表示される 請求 Ⅱに記載の 分子 セル。
Zは 位を有する前記 合物であり A A は互 に独立したポリエチ レングリコール セグメントであり および は互 に独立した ア ノ セグ メントであり、 Dは前記 物である。
3
ポリ ー ットのが下記 aまたは 般 bで表示され 前記 ポ リマー ット が下記 aまたは 般 斗で表示される 請求 に記載の 分子 セル。 R C C COC C C 3
C 2 O R R C C
Figure imgf000029_0001
R C C 2 COC C C
C 2
a R R C C 2
Figure imgf000029_0002
R (R は 位を有する前記 合物であり R は水酸基を 端に有してもよいC C のアルキル基であり 」は CH pNHであり 」2は CH p C であり、 は ～ の 囲にある 数であり Rは水素原子または であり は ま たは2であり、 および は互 に独立して 5 の 囲にある 数であり は互 に独立して ～8 の 囲にある 数であり は総数 の な と も ～7 連結 を有して てもよ 前記 物の であり、 在する場合の り の基が水素原子または である。 に記載の 分子 、 製薬学的に 容される とを含む 。
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