WO2007066781A1 - フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法 - Google Patents
フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2007066781A1 WO2007066781A1 PCT/JP2006/324603 JP2006324603W WO2007066781A1 WO 2007066781 A1 WO2007066781 A1 WO 2007066781A1 JP 2006324603 W JP2006324603 W JP 2006324603W WO 2007066781 A1 WO2007066781 A1 WO 2007066781A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- drug
- group
- organic solvent
- hydrophobic
- polymer micelle
- Prior art date
Links
- 239000000693 micelle Substances 0.000 title claims abstract description 90
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 97
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 57
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 36
- -1 nystin Chemical compound 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 15
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 3
- 101000843477 Escherichia coli (strain K12) RNA-binding protein Hfq Proteins 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 3
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 claims description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 108010072736 polyethylene glycol-b-poly(beta-benzyl aspartate) Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920000835 poly(gamma-benzyl-L-glutamate) polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical group FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N Glutinic acid Natural products OC(=O)C=C(C)CCC1(C)C(C)CCC2(C)C1CCC=C2C(O)=O FMWSHZRIJXQMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OOPDAHSJBRZRPH-UHFFFAOYSA-L Pyrvinium pamoate Chemical compound C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](C)=C1C=CC(=C1C)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1.C1=CC2=CC(N(C)C)=CC=C2[N+](C)=C1C=CC(=C1C)C=C(C)N1C1=CC=CC=C1.C12=CC=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=C1CC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 OOPDAHSJBRZRPH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001509 aspartic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003640 drug residue Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229910021420 polycrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005591 polysilicon Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001077 pyrvinium pamoate Drugs 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a method of preparation containing poly and a preparation containing poly obtainable by the method.
- a system in which a drug that enhances the physical utilization of a sex substance is contained in a child such as a liposomal polymer.
- a drug that enhances the physical utilization of a sex substance is contained in a child such as a liposomal polymer.
- a block having a hydrophilic polysegment and a block having a hydrophilic polysegment there are a wide variety of methods of using a block having a hydrophilic polysegment and a block having a hydrophilic polysegment, and inserting the substance into a cell of the poly through mutual use such as the ability to interact with the polysegment.
- It is of particular interest because it can be applied to various drugs, and it can provide drug poly with a constantly small size.
- n degrees of new blood vessels in this position and some of the size of the nanoparticles is known to leak from the gap and accumulate. It is conceivable that poly will decrease in size and the content of the ulcer. Therefore
- the liquid of the product is mixed with the aqueous dispersion of broccoli, and the mixture is made organic.
- the substance and block poly are dissolved in chloromethane, etc., and both are mixed together, and then the solid mixture is dissolved in water at 60 or 40 to prepare a poly-cell solution.
- the proposed method is also proposed (for example, kt trn rug ry tr
- the block poly and the substance containing the hydrophilic segment are dispersed into the solution to form a solution, which is then removed, and the resulting product is combined with water.
- a method that is, a method for preparing a drug product containing a controlled amount of polyphenol by controlling the porosity for a sufficient time to disperse it has been proposed ().
- Camp is a potent antipoimelase 1 inhibitory agent, but essentially insoluble in physiologically acceptable aqueous media. Camptocin or its conductors are for oral administration (below, intramuscularly in the muscle, outside the abdominal cavity), for example in liposomes (), in combination with drug and phosphorus (etc.),
- the polyethylene glycol (3 benz L asparagine) block poly L amino) is hydrolyzed at the benzyl group of the benzyl group, or the ratio of the drug weight to the amount of water-dissolved execution poly is described. , The latter is
- the purpose of the present invention is to provide a method for producing a high-drug, particle-shaped poly-organic compound in a range of materials containing camptocin and its conductor.
- a method of a medicine containing a poly-encapsulated product which comprises a step of dissolving the bro-poly containing the hydrophilic segment and the product in a fluorine-containing manner.
- the substance is an anticancer drug, an antibacterial drug, an antiprotozoal drug, Selected from the group consisting of allergic, anti- and anti-viral agents and prostaglandins, (any one of to (3.
- camptocin campsin conductor, pyrinium, amphilysin B, nystatin, doxine, cisplatin, daunocin, methotrexate, itoicine, patarixel, vincristine prostaglandin 4 selected from the group consisting of.
- camptocin Conductor is lucamptocin (below, Ir is, (5)).
- the bropoly comprises a hydrophilic segment composed of polyethylene glycol () and a segment composed of a polyamino conductor (any one of (to (6)).
- Block poly is () (11) below, (7).
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally protected but substituted or alkyl group, and R, is a hydrogen atom saturated or unsaturated C to 9
- an aryl group represents a hydroxyl group, a saturated or unsaturated C to C, an aliphatic oxy or an arylalkyloxy group represents an atom atom,
- a pharmaceutical agent containing a poly-encapsulated product characterized in that it is under n of poly.
- Poly can be manufactured well. Good for carrying out Ming
- the foot is not particularly limited, but hexafluoropropanol () ,, trifluoroethanol (, etc. have relatively low points at atmospheric pressure, for example ⁇ .
- the degree C is mentioned, especially the alcohol is preferred.
- chloromethane and chloroform which are commonly used in the production of fluoropolycarbonates.
- Such drugs include anticancer agents, antibacterial agents, and others.
- Anti-protozoal drugs include, but are not limited to, anti-allergic, anti-, anti-viral, prostaglandins, etc. , May be Most preferably, it is a useful camptocin or camptocin conductor, such as irican or can, or pirunium, amphilysin B or nystati.
- Other drugs include, for example, syn, cisplatin, daunocin, metrexate, itoicine, patrixel, vintaristin, cox, prostaglandins.
- the amount of the drug to be used is not particularly limited, but it is generally used in an amount of 0 ⁇ to 50, preferably 5 to 30 with respect to the amount of the block poly.
- the method for producing polycells according to the present invention is not limited thereto, but can be simply carried out as follows.
- these tons, methanol, tanol, methyl, cyclohexane, ruthel, and acetenyl may be mixed with other volatile compounds such as tetradrofuran. If necessary, a small amount of water may be mixed. After dissolving in minutes
- the drug may be allowed to dissolve, and then poly, stabilizer, etc. may be added thereto. It serves as an indicator of the rate of goods in detailed books
- the sample after ultrasonic processing at the final stage of the poly cell manufacturing method is used as the ultrasonic cell.
- This acoustic wave port is replaced by a hydrophilic cylinder filter (x
- the material of the filter means the value which is obtained by dividing the quantity of the material put in the filter poly cell by the quantity of the material put in the sonic poly cell.
- the amount of material can be measured, for example, by a spectrometer or L. This will prevent the loss of drug and improve the rate of drug poly. The higher the value, the better.
- the poly that can be used to form the clear polymer is a block polymer that contains hydrophilic segment segments, and these block polymers are It may include any hydrophilic segment and any other segment as long as it is clear, but specifically includes the following.
- the hydrophilic segment includes poly (thyleneglycol) or (thyleneoxy, polysaccharide, don), polyalkanol), poly (acrylamide, poly (acryl) polyol.
- examples include methacryl amide) poly (meta taryl), meta taryl stele, poly (ataryl stel), poly ano or segment derived from these conductors.
- examples of the galactide include starch-kistolan, furtatan, galactan and the like.
- poly (thyleneglycol) segments are provided that have at the ends, and those with controlled segment size are readily available, which is preferable.
- the segment includes, but is not limited to, poly (meta) alkylarylcotyl, polyasparagine conductor), poly (glutamin conductor), for example (8 alkylaspartate asparagine), Poly asparteco asparagine), Polyaralkyl asparte toko asparagine),
- Alkylglutamate tocoglutan poly (aralkylglutamate tocoglutan) poly (alkylaspartamico asparagine and (aralkylglutamycoglutamine), and other (amino conductors) can be mentioned.
- Polymers that can be used in It consists of a water-soluble segment and a polymer in an aqueous solution (for example, or buffered water or an aqueous solution containing methanol, polyethylene glycol, etc.).
- aqueous solution for example, or buffered water or an aqueous solution containing methanol, polyethylene glycol, etc.
- the hydrophilic segment is made of ethylene glycol, and the segment is made of the above-mentioned amino group. It consists of
- such an (aminoconductor) segment may itself, for example, a poly (benzyl asparte) or a (benzylglutamate) dil group, by partial water splitting to give a desired group.
- polybenzyl aspartate) or (completely alkaline hydrolysis of the benzyl group of benzylglutamate) and ester or adduct if desired.
- Asparagine and glutamic acid can be of any of the pharmacologically active forms or a combination thereof.
- the above hydrophilic segment segments can be linked via per se known, eg stealth, amide, or minor ethers.
- examples of the bromine that is easy to manufacture and can be used clearly and conveniently include the ones shown below (and).
- R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom or an optionally protected but substituted or alkyl group represents a hydrogen atom, a saturated or unsaturated C 1 -aliphatic group or an aryl group, and R represents a hydroxyl group.
- R represents a saturated or unsaturated C to C, aliphatic oxy or arylalkyloxy group, R represents a hydrogen atom,
- R is arbitrarily selectable in each anisotropy in the broccoli. When an elementary atom is selected in the segment, the ratio to the total number of amines is less than 70. , Preferably under 60, more preferably under 50, and the other R occupies, and and each independently represent a linkage of 0 to 2500, preferably 20 to 00, It is preferably a number of 5 to 0, a number of 0 to 300, preferably a number of 0 to 80, and represents a number of or.
- Examples of the compound that may be used include hydracetal, ketal, and aldehyde.
- R and R The aqueous segment in the case where it represents a substituted lower alkyl group may be, for example, follows the method described in W 9 6 3 3 2 3 3 W 9 6 3 24 8 4 wO 9 7 0 6 2 0 2 be able to.
- Alkyl means an alkyl group having a prime number of, for example, 7 or less, preferably 4 or less, and includes, for example, methyl, ethipropyi, isopropyi, isopropyl and the like.
- the above-mentioned block compounds are solved into the above-mentioned fluorine dispersion.
- the solution means not only a state where the block polymer and the barrel polymer are completely dissolved, but also a state where the block polymer is solubilized and dispersed as, for example, poly. It was also noted that the term “liquid” as used herein may include the dispersion state as described above.
- It may be heated up to any point if it can be heated depending on the physical properties, but it is performed by heating the material at a temperature exceeding room temperature.
- the stony or solid form may be added to the aqueous form to add the aqueous form, or the residual substance may be added to the aqueous form), at an appropriate time, for example, 40 or less, preferably 25 C. Below. .
- the polydisperse and class-dispersed time is not fixed, but generally 5 or more.
- the drug poly is formed and present in the aqueous solution. If necessary, add this solution to 0.22 m (
- the 0 ⁇ 22 filter is usually used in the production of injections (, arteries, muscles, abdominal cavity).
- the drug polycel solution can be obtained at an extremely high rate, as described above. That is, according to the description, the injection can be performed efficiently.
- Such an injection involves adding various and / or various polyethylene glycols (kurogrols) to the previous drug polycell solution (or aqueous solution).
- kurogrols polyethylene glycols
- the types that can be used include, but are not limited to, ruthos, trellos, xylitol, glucose, stalos, fructose, lactose, noodles and kistrilin.
- polyethylene glycols examples include those having a molecular weight of about 0 0 to 3 5 0 0 0, for example, tag 00, 5 4 0 4 0 0 0 6 0 0 0 0 2 0 0 0 0 and 3500 and the like can be mentioned.
- tags 00, 5 4 0 4 0 0 0 6 0 0 0 0 2 0 0 0 0 and 3500 and the like can be mentioned.
- these When these are combined with water, they may be included in the water, or after the poly from the retentate has been dispersed in the water, and then the whole may be removed. Therefore, according to the present invention, it is possible to add a drug that stabilizes the drug poly by injection easily and safely.
- each has a mass of ⁇ or 0.5 ⁇ 0.
- the average molecule of the chain of the bropolli, the introduction of the benzyl group of the polyamino, and the polyamino, are described after each block poly.
- the probe-type sound wave generator (rupt r gh pr un, manufactured by Nippon Kikai Seisakusho Co., Ltd.) was used to irradiate sound waves at ice level 4 at an interval level of 4, and ultrasonic wave
- n when used with sonic polymers, such as methane, methanol or chloromethane methanol.
- the sonic polys were all greater than n. It was also the highest of the filter poly.
- the one that passed the test was used as a filter poly.
- the material put in the aqueous filter was regarded as the material put in the cell, and the spectrometer (kntr) or trn L h) Z was calculated. The results are shown in 3 below.
- the sonic polys were all under n, and were larger (ratio) to the filter polys prepared with a similar poly.
- campto g and L (9 were added to the stir tube or were dissolved. Then, it was made to blow by blowing nitrogen gas. Then, it was further dried using a vacuum pump. Water was added, and the mixture was kept cold for a whole day and night, then ultrasonically processed as in the comparison and averaged for that part, and then filtered using a syringe filter. The results are shown in 4 below.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
疎水性薬物を封入したポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法であって、親水性セグメント及び疎水性セグメントを含んで成るブロックコポリマーと、前記疎水性薬物とを揮発性フッ素系有機溶媒に溶解する工程を含むことを特徴とする製造方法を提供する。
Description
フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬 組成物の製造方法
技術分野 - ,
本発明は、 疎水性薬物封入ポリマーミセルを含有する製剤の製造 明
方法、 および該製造方法で得ることのできる疎水性薬物封入ポリマ ーミセルを含有する製剤に関する。 ' ，
書
背景技術.
水難溶性または疎水 の薬物の生物学的利用能を高めるべく 、 ¾ 物を ポソ一ムゃポリマーミセルなどの粒子に封入した系が知られ ている 。 これらのうち、 親水性ポリマーセグメン トと疎水性ポリマ 一セグメン 卜を有するブロックコポリマーを用い、 疎水性ポリマ一 セグメン 卜と薬物との疎水性結合形成能を始めとする相互作 を介 して薬物を該ポリマーのミセル中に封入する方法は、 広範な薬物へ の 用が可能であり、 しかもナノメーターサイズの非常に小さな、 薬物封入ポリマーミセルを提供できることから、 特に関心が持たれ ている。 腫瘍部位では新生血管に 200nm程度の間隙があることが知 られており、 ナノメーターサイズの粒子はその間隙から漏れ出し、 腫瘍へ蓄積することが知られている。 薬物封入ポリマーミセルはそ の粒子径が大きいと腫瘍への薬物の集積性が減少してしまう ことが 考えられる。 そのため、 粒子径は 200ππι以下、 好ましく は 150nm以下 であることが望ましい。 また、 治療効果の観点から、 ポリマーミセ ルに封入される薬物量は多い方が望ましい。 更に、 薬物は往々にし て高価であり、 経済的及び生産的効率を考慮すると、 薬物が高い収
率でポリマーミセル内に封入されることが所望される。
親水性セグメン トおよび疎水性セグメン トを有するブロックコポ. リマーを使用 して疎水性薬物を封入した高分子ミセルの製造方法の 典型的なものと しては、 例えば、 特許第 2777530号に記載の下記の a ) 〜 c ) の方法や、 特開 200卜 226294号公報に記載の下記 d ) の 方法が知られている。
a ) 撹拌による薬物の封入法 ：
疎水性薬物を、 必要により水混和性の有機溶媒に溶解して、 プロ ックコポリマー分散水溶液と撹袢混合する。 なお、 撹拌 合時に加 熱することにより薬物の高分子ミセル内への封入を促進できる場合 もある。 .
b ) 溶媒掙散法 ： ，
疎水性薬物の水非混和性の有機溶媒溶液とブロックコポリマー分 散水溶液とを混合し、 撹拌しながら有機溶媒を揮散させる。
c ) 透析法 ：
水混和性の有機溶媒に疎水性薬物およびブロックコポリマーを溶 解した後、 得られる溶液を透析膜を用い緩衝液および または水に 対して透析する。
d ) その他
水非混和性の有機溶媒に疎水性薬物およびブロックコポリマーを 溶解し、 得られる溶液を水と混合し、 撹拌して水中油 （O Z W ) 型 ェマルジヨ ンを形成し、 次いで有機溶媒を揮散させる。
さ らに、 該薬物とブロックコポリマーをジクロロメタン等の有機 溶媒に溶解し、 両者を均一に混合した後溶媒を留去し、 次いで固体 の均一混合物を 6 0でまたは 4 0でで水に溶解して薬物封入ポリマ ーミセル溶液を調製する、 いわゆる、 固体分散法または溶媒蒸発法 とも称されている方法も提案されている （例えば、 Pa r k e t . a l . ,
B i oma t er i a I s and Drug Delivery toward New Me 11 en i um, 2000, 3 21-332； Lavasanifar et. a 1. , Journal of Con trolled Release 7 7 ( 2001 ) 155- 160参照） 。
また、 親水性セグメン トと疎水性セグメン トを含んでなるブロッ クコポリマーおよび疎水性薬物を揮散性の有機溶媒に分散溶解して 溶液を形成した後、 該有機溶媒を除去し、 こう して得られる残存物 を水と 緒にし、 次いで該残存物が水に均一分散するのに十分な時 間、 所定の温度で撹拌することで、 制御された粒子径の薬物封入ポ リマー セルを含 する製剤の製造方法、 わゆる乾固法が提案さ れている (特開 2003-342168号公報） 。
このようにして、 いくつかの疎水性薬物、 例えばパク リ夕キセル 等については、 粒子径、が小さく、 かつ薬物封入率の高い薬物封入ポ リマー セルの製造が達成されている。 しかしながら 、 上記各種の 方法によつても、 所定の疎水性薬物、 例えばカンプ卜テシンの場合
、 粒子径 • 薬物封入率などに関して満足たるポリマー セルが得ら
1 れていないことがある。
カンプトテシンは トポイソメラーゼ I 阻害活性を有する強力な抗 腫瘍剤であるが、 生理学的に許容されうる水性媒体には本質的には 不溶である。 カンプ卜テシン又はその水難.溶性誘導体は非経口投与 (皮下、 筋肉内、 血管内、 腹腔内等の経口以外の薬物投与） のため
、 例えばリボソーム内への封入 （特表 20(H- 524512号公報等） 、 薬 物と リ ン脂質との複合体の形成 （特表平 10-527454等） 、 ポリマー ミセル内封入 （特開平 Π- 335267号公報等） 、 またはカンプトテシ ンそれ自体の水溶性の高い誘導体の設計 （米国特許 4, 943, 579等） が提案されているが、 いずれの方法によっても満足たる成果は得ら れていない。 例えば、 特開平 1卜 335267号公報では、 カンプトテシ ンをポリエチレングリ コール一ポリ ( β -ベンジル- L-ァスパラギン
酸） ブロックコポリマー （PEG鎖分子量 12， 000、 PBLA鎖分子量 3， 500 ) に封入した実施例 （ポリマーの重量に対する薬物の重量め比が 10 ¾) が記載されているが、 超音波処理後の粒子径は 386nmといった大 きいものである。 また特開 2003-342.167号公報では、 カンプトテシ ンをポリエチレングリコール一ポリ （ /3 -ベンジル- L-ァスパラギン 酸） ブロックコポリマー （PEG鎖分子量 1 2， 000、 PBLA鎖長 50ァミ ノ 酸残基） の PBLA側鎖べンジル基の加水分解率 50%、 または未加水分 解物に封入した実施例 （ポリマーの重量に対する薬物重量の比が ) ' が記載されてい'るが、 前者の封入率は 2. 7'7%、 後者は 4. 42%である
発明の開示 '
本発明の課題は、 カンプトテシン及びその水難溶性誘導体を含む 広範囲の疎水性薬物について、 高い薬物封入率で、 粒子径の小さい 疎水性薬物封入ポリマーミセルを効率よく製造する方法を提供する ことにある。 ' . ' 本願発明'は以下の態様を含む。
( 1 ) 疎水性薬物を封入したポリマーミセルを含有する医薬組成物 の製造方法であって、 親水性セグメン ト及び疎水性セグメン トを含 んで成るブロックコポリマーと、 前記疎水性薬物とを揮発性フッ素 系有機溶媒に溶解する工程を含むことを特徴とする製造方法。
( 2 ) 前記揮発性フッ素系有機溶媒がアルコール性有機溶媒である 、 ( 1 ) の方法。
( 3 ) 前記揮発性フッ素系有機溶媒が、 1， 1 , 1， 3, 3, 3 -へキサフルォ ロ- 2-プロパノール （HF I P) 又は 2, 2， 2-ト リ フルォロエタノール （T FE) である、 （ 1 ) の方法。
( 4 ) 前記疎水性薬物が制癌剤、 抗菌剤、 抗真菌剤、 抗寄生虫薬、
抗アレルギー薬、 抗炎症剤、 抗ウィルス剤及びプロスタグランジン 類からなる群から選択される、 （ 1 ) 〜 （ 3 ) のいずれかめ方法。
( 5 ) 前記疎水性薬物が、 カンプトテシン、 カンプトテシン誘導体 、 パモ酸ピルビ二ゥム、 アンフォテリ シン B、 ナイス夕チン、 ドキ ソルビシン、 シスブラチン、 ダウノルビシン、 メ ト ト レキサ一 ト、 マイ トマイ シン（；、 ノ、 °ク リ 夕キセル、 ビンク リスチン及びプロス夕 グランジンからなる群から選択される、 （ 4 ) の方法。
( 6 ) 前記カンプトテシン誘導体が 7-ェチル - 10-上 ドロキシカンプ 卜テシン （以下、. SN-38) 、 イ リ ノテカン又はトポテカンである、
( 5 ) の方法。
( 7 ) 前記プロックコポリマーがポリエチレングリ コール （PEG) らなる親水性セグメン トと、. ポリアミ ノ酸誘導体からなる疎水性 セグメン トとを含んで成る、 （ 1 ) 〜 （6 ) のいずれかの方法。
( 8 ) 前記ブロックコポリマーが下記式 （ I ) 又は （II) である、
( 7 ) の方法。
R, ^ (OCH2CH2-hr- L,—— . f(C0CHNH)x-4- R2
' I ( I )
(Cn2 y
I
COO— Rに または R3— (OCH2CH2hr- L2——
(II)
(CH2 ) y
C00-R5
(上記各式中、 および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子また は保護されていてもよい官能基が置換したもしく は未置換低級アル キル基を表し、 R2は水素原子、 飽和もしく は不飽和の C ,〜 C29脂
肪族カルボニル基またはァリール力ルポ二ル基を表し、 R4は水酸 基、 飽和もしく は不飽和の C ,〜 C 3 Q脂肪族ォキシ基またはァリ一 ルー低級アルキルォキシ基を表し、 R 5は水素原子、 フエニル基、 フエニル基で置換したもしく は未置換の、 直鎖または鎖状の C ,〜 C l 6アルキル基またはベンジル基を表す。 （但し、 R5は 1つのブ ロックコポリマー内の各アミ ノ酸ユニッ トにおいて任意に選択可能 である。 ） L ,および L2は、 それぞれ独立して連結基を表し、 nは 1 0〜 2 5 0 0の整数であり、 Xは 1 0〜 3 0 0 となる整数であり 、' yは 1 又は 2の整数を表す。 ）
( 9 ) 前記ブロックコポリマーと前記疎水性薬物とを前記揮'発性フ ッ素系有.機溶媒に溶解した後、 該有機溶媒を除去し、 得られた残存 物に適当な水性媒体を加え、 溶解するのに十分な時間、 適当な温度 で攪拌する工程をさ らに含んでなる、 （ 1 ) 〜 （ 8 ) のいずれかの 方法。
( 1 0 ) 前記水性媒体が水、 PBS又は pH3〜 8の水性緩衝液であり 、 前記攪拌温度が 40 以下である、 （ 9 ) の方法。 '
( 1 1 ) ( 1 ) 〜 （ 1 0 ) のいずれかの方法によって製造された、 疎水性薬物を封入したポリマーミセルを含有する医薬組成物。
( 1 2 ) 前記ポリマ一ミセルの平均粒子径.が 200nm以下であること を特徴とする、 （ 1 1 ) の疎水性薬物を封入したポリマーミセルを 含有する医薬組成物。
( 1 3 ) 前記ポリマーミセルの平均粒子径カ 50ηπι以下であること を特徴とする、 （ 1 2 ) の疎水性薬物を封入したポリマーミセルを 含有する医薬組成物。
本発明により、 カンプトテシン及びその水難溶性誘導体を含む広 範囲の疎水性薬物について、 高い薬物封入率で、 粒子径の小さい疎 水性薬物封入ポリマーミセルを効率よく製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明者は、 驚くべきことに、 カンプトテシンやその水難溶性誘 導体をはじめとする従来技術では高い封入率で粒子径の小さい.薬物 封入ポリマーミセルを形成することが困難とされていた疎水性薬物 について、 その製造の際の溶媒と して揮発性フッ素系有機溶媒を用 いることにより、 封入率、 ミセル粒子径に関する問題の解消を図る ことができた。
溶媒として揮発性フッ素系有機溶媒を利用すると、 平均粒子径が
200nm以下、 より好ましくは 150nm以下であ 、 かつ従来法に比べ高 封入率のミセル製剤の調製に成功した （封入率の計算方法は後述す る） 。 またカンプトテシン誘導体、 SN- 38においても、 平均粒子径 が 150nm以下であり、 薬物の濃度として少なく とも 7. 5mg/m lの高濃 度ミセル製剤を調製することが可能であった。
. 揮発性フッ素系有機溶媒としては、 特に限定されるものではない が、 1， 1 , 1， 3, 3, 3 -へキサフルォ口- 2-プロパノール （HF I P) 、 2, 2, 2-ト リ フルォロェ夕ノール （TFE) など、 大気圧での沸点が比 的 低 < 、 例えば約 50〜80°C程度の のが挙げられ、 とりわけアルコー ル性溶媒が好ましい。
揮発性フッ素系有機溶媒は、 ポリマーミセルの形成において従来 よく用いられているジクロロメ夕ノ 、 クロ口ホルムといった塩素系 有機溶媒と比べ毒性が低いとい 利点も有する。 この点からみても
、 揮発性フッ素系有機溶媒を用いた調製法はすぐれている。
本発明の方法に従い、 ポリマ一 — セルに効率よく封入できる疎水 性薬物は、 疎水性であるという性質を有するものであれば特に限定 されるものではない。 かかる薬物としては制癌剤、 抗菌剤、 抗真菌 剤 、 ίπ,寄生虫薬、 抗ァレルギ一薬 、 抗炎症剤、 抗ウィルス剤、 プロ ス夕グラジン類などが挙げられるが 、 種類に限定されることはなく
、 様々なものであってよい。 好ましく は、 本発明において有用な疎 水性薬物はカンプトテシン、 又はカンプトテシン誘導体、 例えば S N- 38 , イ リ ノテカン又はトポテカン、 あるいはパモ酸'ピルビニゥム 、 アンフォテリ シン B又はナイス夕チンなどである。 その他の薬剤 と しては、 例えばドキソルビシン、 シスブラチン、 ダウノルビシン 、 メ ト ト レキサー ト、 マイ トマイシン C、 パク リ 夕キセル、 ピンク リスチン、 ナリジクス酸、 プロスタグランジンなどが挙げられる。 使用する薬物の量は特に制限され.ないが、 一般的にはブロックコ ポリマーと疎水性薬物の総質量に対して、 物含量で 0 ：! 〜 5 0 、 好ましく は 5 〜 3 0質量％が使用される。 '
ミセル.製剤の調製方法は、 上述のとおりいくつかの方法があるが 、 本発明に係るポリマーミセル含有組成物の製造方法においては、 限定されるわけではないが、 簡単には以下のとおりにして実施でき る。 . '
疎水性薬物とフロック： 3ポリマーを上記揮発性フッ 系有機溶媒
、
に溶解する。 またこれらの溶媒を、 任意的にァセ 卜ノ、 メ夕 ール
、
、 ェタノール 、 酢酸メチル 、 酢酸ェチル、 シクロへキサノ 、 ジェチ ルエーテル、 ァセ 卜ニ 卜 リル及び/又はテ 卜ラヒ □フランなど他 の揮発性溶媒と混合して用いることもでき 。 また 、 必耍であれば 少量の水を混和してもよい。 十分に溶解した後に該有機溶媒を蒸散 除去する。 溶媒除去して得られたフィルム、 ペース トまたは固形物 に徐々に水、 緩衝液または適当な安定化剤などの添加物を加えた水 性媒体を加え、 激しく攪拌し、 フィルム、 ペース トまたは固形物を 徐々に水中に分散 · 溶解する。 これを超音波などの処理を行い、 均 一に分散 · 微小化してミセルとする。 このとき、 あらかじめ有機溶 媒に薬物を溶解させておき、 その後、 そこへブロックコポリマー、 安定化剤などの添加物を添加してもよい。
本願明細書における疎水性薬物の封入効率の指標となる 「封入率 」 は以下のとおりにして求めることができる。
ポリマーミセル製造方法の最終段階で超音波処理を行った後のサ ンプルを 「超音波処理ポリマーミセル」 とする。 この超音波処理ポ リマ一ミセルを親水性シリ ンジフィルター （M i l l ex-GV (登録商標 ) 、 PVDF 0. 22 z m, 13mm/33mm、 ミ リポア社製） を用いて濾過した ものを、 「フィル夕一処理ポリマーミセル」 とする。 本願明細書で いう、 「0. 22 mフィルターろ過処理後の疎水性薬物の封入率」 と は、 「フィ ルター処理ポリマ一ミセル」 中に封入された薬物量を、 「超音波処理ポリマーミセル」 中に封入された薬物量で除した値を さす。
封入率 ）
= 「フィルター処理ポリマーミセル」 中の薬物量/ 「超音波処理ポリマーミセル」 中の薬物量 X 100 ミセルは親水性フィルターを通過できるため、 ミセルに封入され ていない薬物はフィ ル夕一に トラップされると考えられる。 薬物の 量は、 例えば分光光度計もしく は HPLCにて計測することができる。 この封入率.は高いほど薬物の損失を防ぐことができ、 薬物封入ポリ マーミセルの生産効率が向上する。 従ってその値が高いほど好まし い。 — ' - ポリマーミセルの平均粒子径は当業者に周知の方法により測定す ることができ、 例えば動的光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DLS-70 00DL) を用い、 その説明書に従って行う ことができ、 例えば H i s t og ram Re su l t s G (I S)の平均値として平均粒子径を表わすことができ る。
本発明の薬物封入ポリマーミセルを形成するのに用いることので きるポリマーは、 親水性セグメン トと疎水性セグメン トを含んでな るブロックコポリマーであり、 これらのブロックコポリマーは、 本
発明の目的に沿う ものであれば、 いかなる親水性セグメン トといか なる疎水性セグメン 卜とを含むものであってもよい力 、 具体的には 、 次のようなものを包含する。
限定されるものでないが、 親水性セグメン 卜としては、 ポリ (ェ チレングリ コール） [またはポリ （エチレンォキシ ド） ] 、 ポ ϋサ ッカライ ド、 ポリ （ビニルピ口リ ドン） 、 ポリ （ビニルァルコ一ル
) 、 ポリ （ァク リルアミ ド） 、 ポリ （ァク リル酸） 、 ポリ (メ夕ク リルアミ ド） 、 ポリ （メタク リル酸） 、 ポリ (メタク リル酸ェステ ル） 、 ポリ （ァク リル酸エステル） 、 ポリアミ ノ酸あるいはこれら の誘導体由来のセグメン トが挙げられる。 ここでポリサッ力，ラィ としては、 デンプン、 デキス小ラン、 フルク夕ン、 ガラク夕ン等が 挙げられる。 これらのうち、 ポリ （エチレングリ コ —ル） セグメン トは片末端に種々の官能基を有するものが提供されており 、 また 、 セグメン小の大きさも制御されたものが容易に利用できることから
、 好ましレ^
他方、 限定されるものでないが、 疎水性セグメン 卜と してほ、 ポ リ [ (メタ アク リル酸アルキル—コ — （メ夕 ) ァク リル酸] 、 ポ
、
リ （ァスパラギン酸誘導体） 、 ポリ （ダル夕 ノ酸 導体） 、 例え ばポリ （）8 _アルキルァスパルテー 卜— —ァスハ0ラギン酸）' 、 ポ リ （ /3 —ァリルァスパルテー ト —コ —ァスパラギン酸 ) 、 ポリ （ )6
—ァラルキルァスパルテー ト —コーァスパラギン酸 ) 、 ポリ ( Ύ — アルキルグル夕メー ト —コ—グルタミ ン酸） 、 ポ U (ァ ―ァラルキ ルグル夕メー トーコ —グルタミ ン酸） 、 ポリ ( β ―ァルキルァスパ ル夕ミ ドーコーァスパラギン酸） およびポリ ( Ύ ―ァラルキルグル タミ ドーコ—グルタミ ン酸） などのポリ （ァ ノ酸誘導体） を挙げ ることができる。
本発明で用いることのできるブロックコポ マ ―は 、 上記の親水
性セグメン トと疎水性セグメン トからなり、 水性媒体 （例えば、 水 または緩衝化された水もしく は水混和性溶媒、 メタノール、 ポリエ チレングリ コール、 糖類、 等を含有する水性溶液） 中でポリマーミ セルを形成しうる、 それぞれの分子量を有するセグメン トの組み合 わせからなるすべてを挙げることができる力^ 好ましく は、 親水性 セグメントがポリ （エチレングリ コール） からなり、 疎水性セグメ ン トが上記のポリ （アミ ノ酸誘導） からなるものである。
任意的に、 このようなポリ （アミ ノ酸誘導体） セグメン トは、 そ れ自体公知の、 例えば、 ポリ （ 73 —べンジルァスパルテー ト） また はポリ （ァ _ベンジルダル夕メー ト） のベンジル基を部分加水分解 によって、 所望の割合でカルボキシル基を側鎖にもつ疎水性セグメ 卜にすることができる。 別の方法としては、 ポリ ( β —ベンジル ァスパルテー ト） またはポリ （ァ —ベンジルグル夕メー ト） のベン シル基を完全にアルカ リ加水分解し 所望の割合で疎水性基をエス テル結合またはアミ ド結合により側鎖に導入することができる 。 疎 水性基はポリ アミ ノ酸誘導体セグメン 卜を疎水性基にするこ がで さる基であれば特に限定されない。 ァスパラギン酸、 グル夕 ン酸 は 、 いずれかの光学活性型のものであるか、 それらの混合物である とができる。 以上の親水性セグメン 卜と疎水性セグメン トは 、 そ れ自体既知の連結基、 例えば、 エステル結合、 アミ ド結合、 ィ ミ ノ 基 、 炭素一炭素結合、 エーテル結合等を介して連結されうる
特に、 製造容易であり、 本発明で都合よく使用できるブロックコ ポリマーとしては、 下記式 （ I ) および （ I I ) で示すことのでき るものを挙げることができる。
または
R3— (OCH2CH2 ^- L2— [(NHCHCO)
(II)
(Cn2 ) v .
、 I
COO- R5 上記各式中 R ,および R3 'は、 それぞれ独立して、 水素原子 たは 保護されていてもよい官能基が置換したもしく は未置換低級アルキ ル基を表し、 R2は水率原子、 飽和もしく は不飽和の C ,〜 C29脂肪 族カルボニル基またはァリールカルボ二ル基を表し、 R4は水酸基 、 飽和もしく は不飽和の C ,〜 C 3 Q脂肪族ォキシ基またはァリ一ル 一低級アルキルォキシ基を表し、 R5は水素原子、 フエニル基、 フ ェニル基で置換したもしく は未置換の、 直鎖または鎖状の C ,〜 C , 6アルキル基またはベンジル基を表す。 （但し、 R5は 1つのブロッ クコポリマー内の各アミ ノ酸ュニッ 卜において任意に選択可能であ る。 疎水性セグメン トの R5において水素原子を選択する場合、 全 アミノ酸ユニッ ト数に占める割合は 7 0 %以下であり、 好ましく は 6 0 %以下であり、 より好ましくは 5 0 %以下であり、 その他の R 5は疎水性基が占める。 ） L ,および L2は、 それぞれ独立して連結 基を表し、 nは 1 0〜 2 5 0 0、 好ましく は 2 0〜 ： L 0 0 0、 より 好ましく は 5〜 ： L 0 0の整数であり、 Xは 1 0〜 3 0 0、 好ましく は 1 0〜 8 0 となる整数であり、 yは 1又は 2の整数を表す。 保護 されていてもよい官能基としては、 ヒ ドロキシル基、 ァセタール、 ケタール、 アルデヒ ド、 糖残基等が挙げられる。 R ,および R3が保
護されていてもよい官能基が置換した低級アルキル基を表す場合の 親水性セグメン トは、 例えば、 W〇 9 6 / 3 3 2 3 3、 W〇 9 6ノ 3 2 4 3 4、 WO 9 7 / 0 6 2 0 2 に記載の方法に従う ことができ る。 低級アルキルとは炭素数が例えば 7個以下、 好ましくは 4個以 下の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イ ソブチル基などが含まれる。 連結基は、 主と して、 ブロックコポリマーの製造方法により変化 しうるので限定されるものでない力 S、 具体的なものとしては、 L , が— N H―、 — O—、 —〇— Z — N H―、 一 C O—、 — C H2 — 、 — O— Z— S — Z —および一 O C O - Z - N H - (ここで、 Zは独 立してじ 〜じ アルキレン基である。 ） からなる群より選ばれ、 L 2が一 O C O— Z — C p—および— NH C O— Z — C O— (ここで 、 Zは C ' C Aアルキレン基である。 ） からなる群より選ばれる基 を挙げることができる。
本発明の方法では、 上記のブロックコポリマーと薬物を上記揮散 性フッ素系有機溶媒に分散溶解する。 分散溶解するとは、 溶貧だる ブロックコポリマーと薬物とを完全に溶解した状態だけでなく、 可 溶化され、 例えば、 ポリマ一 セルとして分散している状態にする ことを意味する。 また、 本明細書で溶液という場合、 上記のような 分散状態をも包含することがあることに注意されたい。 上記分散溶 解は、 薬物の特性で加熱することが可能であれば、 溶媒の沸点まで 加熱してよいが、 常温以下、 溶媒の凝固点を超える温度で溶質を均 質撹拌することにより実施する。
こう して溶液を形成した後、 必要により減圧下で溶媒を蒸発除去 する。 本発明では、 溶媒は必ずしも完全に除去する必要はないが、 溶媒除去後の残存物がペース ト状ないし固形状を保つようになれば よい。 しかし、 その後得られる薬物封入ポリマーミセル含有水性溶
液をそめまま注射剤とする場合には、 溶媒は実質的に完全に除去さ れることが好ましい。
次に、 ペース 卜状ないしは固形状の残存物を水性媒体と一緒にし (残存物に水性媒体を加えるか、 または水性媒体に残存物を加えて もよい） 、 適当な温度、 例えば 4 0で以下、 好ましく は 2 5 °C以下 、 より好ましく は 1 0 °Cまたは 5 °C以下の温度で撹拌する。 必要に より、 超音波処理をしてもよい。 この撹拌は、 ブロックコポリマー と薬物とからなる残存物が、 ほぼ完全に均一分散されるのに十分な 時間行われる。 ポリマーの種類および薬物め種類によって均一分散 される時間は変動するので'限定されないが、 一般的に、 5時'間以上 、 2 4時間以内の撹拌時間が好ましいであろう。 残存物と水性媒体 の量比は、 1 ： 1 ひ〜 1 ： 1 Q 0 0であることができる。 水性媒体 は水、 緩衝液、 適当な可溶化剤、 安定化剤などを含んでよい。 緩衝 液と しては PB S、 その他 p H 3 〜 8程度の適当な生理学的に許容され る緩衝液を使用できる。
こう して、 水溶液中には、 薬物封入ポリマーミセルが形成きれ、 存在する。 必要であれば、 この水溶液を孔径 0 . 2 2 ^ m ( 2 2 0 n m ) の親水性フィル夕一で濾過する。 0 . 2 2 mのフィル夕 は、 通常、 注射剤 （静脈注射用、 動脈注射用、 筋肉注射用、 腹腔内 注射用、 等） の調製に際して、 使用されることが公知である。 上記 薬物封入ポリマーミセル水溶液は、 0 . 2 2 のフィル夕一を用 いて除菌濾過しても、 上述のとおり、 極めて高収率で除菌済み薬物 封入ポリマーミセル水溶液が得られることになる。 すなわち、 本発 明によれば、 注射剤が効率よく提供できる。 このような注射剤は、 本発明の好適な態様の一つとして、 各種の糖類および または各種 のポリエチレングリコール （マクロゴール） を、 除菌濾過前の薬物 封入ポリマーミセル水溶液 （または水性溶液） に加える工程をさ ら
に含んでなる方法により製造できる。' 限定されるものでないが、 使 用できる糖類と しては、 マルト一ス、 卜 レハロース、 キシリ トール 、 グルコース、 スクロース、 フルク トース、 ラク ト一ス、 マンニ ト ールおよびデキス ト リ ン等が挙げられ、 使用できるポリエチレング リ コールとしては、 分子量が約 1 0 0 0〜約 3 5 0 0 0であって、 例えば、 マクロゴール 1 0 0 0 、 1 5 4 0 、 4 0 0 0 、 6 0 0 0 , 2 0 0 0 0および 3 5 0 0 0等が挙げられる。 これらの助剤は、 上 記残存物と水とを一緒にするとき、 水に含めていても、 あるいは残 存物からの薬物封入ポリマーミセルが水中 ^分散溶解した後に加え 、 その後、 全体を除菌濾過してもよい。 こう して、 本発明によれば 、 注射剤中で薬物封入ポリマーミセルを安定化しうる助剤を注射剤 に簡易、 かつ、' 安全に加えることができる。
このような注射剤は簡易、 かつ、 安全に製造できるだけでなく、 それらを凍結乾燥した場合には、 乾燥製剤を水または水性溶液を用 いて薬物封入ポリマーミセル含有溶液に再溶解または再構成すると きでも、 ミセル粒子間での凝集がほとんど起こらない注射液が提供 できる。 . '
凍結乾燥製剤が上記のような作用効果を奏するには、 凍結乾燥前 の溶液における糖類は、 その最終濃度が 0 . 1 〜 ； 1 5質量％になる ように加え、 ポリエチレングリ コールはその最終濃度が 0 . 5 〜 1 0質量％になるように加えるのがよい。 通常、 ブロックコポリマー と糖類またはポリエチレングリ コールとの割合は、 それぞれ質量で 1 ： ：! 〜 1 ： 1 0 または 1 ： 0 . 5 〜 1 ： 1 0である。
以下に比較例、 実施例を示し、 本発明を具体的に示す。
以下においては、 ポリエチレングリ コール—ポリ （ )8 —べンジル — Lーァスパラギン酸） ブロックコポリマーを PEG-PBLAと略し、 ポ リエチレングリ コール—ポリ （ァ —ベンジル— L—グルタミ ン酸）
ブロックコポリマ一を PEG- PBLGと略す。 また、 例えばブロックコポ リマーの PEG鎖の平均分子量 12， 000、 ポリ アミ ノ酸鎖 50残基'、 ポリ アミ ノ酸側鎖のベンジル基の導入率が 50 %の場合、 各'ブ口ックコポ リマーの後に、 12-50 ( 50 %) と表記する。 実施例
比較例 1 (SN- 38ミセルの調製）
SN-38 1 mgおよび PEG- PBLA 12-50 (50%) , PEG-PBLA 12-50 ( 100 % ) 、 PEG-PBLA 5-20 ( 100 %) 、 PEG-PBLA 12-20 ( 100 %； 、 PEG-P BLG 12-40 ( 100 %) 、 PEG-PBLG 12-40 ( 50 %) それぞれをポリマ一 に対する薬物の重量.比 （以下 「薬物比」 ） が 5、 10、 20、 30% (w/ になるようにスク リュー管に秤量し、 ジクロロメタン、 メ夕ノ —ルもしく はジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒を加え、 撹 拌した。 次に窒素ガスを吹き付けることにより、 溶媒を揮散させ乾 固させた。 その後、 真空ポンプを用いて減圧乾燥し、 さ らに乾燥を 行った。 得られた乾燥物に水 3 mlを加え、 遮光下、 冷所にて一昼夜 激しく撹拌した。： '.
その後、 プローブ式超音波発生装置 （Biorupter, High power un it、. 日本精機製作所製） を用い、 イ ンターバル 1秒、 レベル 4、 氷 水中にて 5分間超音波を照射し、 これを超音波処理ポリマーミセル とした。 その一部をと り、 動的光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DL S-7000DL) にて平均粒子径の測定を行った。 さ らに超音波処理ポリ マーミセルを親水性シリ ンジフィルタ一 （Millex- GV (登録商標） P VDF 0.22 m, 13匪 /33mm、 ミ リポア社製） を用いて濾過したものを 、 フィルタ一処理ポリマーミセルとした。 親水性フィル夕一にて濾 過された薬物をミセル中に封入されたものとみなし、 分光光度計 （ Beckman coulter, DU 640) もしくは HPLC (Waters alliance, カラ
ム ； TSk- GEt ODS- 80Ts， To soh) にて封入率を算出した。 その結果 を以下の表 1 に示す。
表 1 SN-38ミセルの調製 .（比較例 1 ) ' .
n. d. ； 検出限界以下
超音波処理ポリマーミセルの平均粒子径は、 ジクロロメタン、 メ 夕ノール又はジクロロメタンとメタノールとの混合溶媒を用いた場 合には 200nmより も大きかった。
フィルター処理ポリマーミセルの封入率は、 最も高いもので 35. 8 %であった。
比較例 2 (カンプ卜テシンミセルの調製 · 乾固法）
カンプトテシン 1 mgおよび PEG- PBLA 12-50 (50%)、 PEG-PBLA 5-20 ( 100 % ) 、 PEG-PBLA 12-20 ( 100 % ) 、 PEG-PBLG 12-40 ( 100 % ) 又は PEG-PBLG 12- 40 ( 50 % ) を薬物比が 5又は 10 %になるようにス ク リ ュー管に秤量し、 ジクロロメタン、 もしく はジク ロロメタンと
メタノールとの混合溶媒を加え、. 撹拌した。 次に窒素ガスを吹き付 けることにより、 溶媒を揮散させ乾固させた。 その後、 真空ポンプ を用いて減圧乾燥し、 さ らに乾燥を行った。 得られた乾燥物に水 3m 1を加え、 遮光下、 冷所にて一昼夜激しく撹拌した。
その後、 比較例 1 と同様にプローブ式超音波発生装置にて 5分間 超音波を照射し、 一部について平均粒子径の測定を行った。 その結 果を以下の表 2 に示す。
表 2 カンプトテシンミセルの調製 （比較例 2 )
超音波処理ポリマ一ミセルの平均粒子径は、 全て 200nmより も大 きかった。 また、 フィルター処理ポリマーミセルの封入率は、 最も 高いもので 54. 5 %であった。
実施例 1 一 1 (フッ素系有機溶媒による SN- 38ミセルの調製）
SN-38 1 mgおよび PEG - PBLA 12-50 (50%) , PEG-PBLA 12-50 ( 100 % ) 、 PEG-PBLA 12-40 ( 100 % ) 、 PEG-PBLA 5-20 ( 100 % ) 、 PEG-PBL A 12-20 ( 100 % ) 、 PEG-PBLG 12-40 ( 50 % ) 、 PEG-PBLG 12-40 ( 0 % ) それぞれを薬物重量比が 5又は 10 % ( w/w) になるようにをス ク リュー管に秤量し、 HF I P ( 1, 1 , 1, 3， 3， 3-へキサフルォロ- 2 -プロ
パノール） または TFE (2， 2, 2 -ト リ フルォロエタノール） を加え、 撹拌溶解した。 次に窒素ガスを吹き付けることにより、 溶媒を揮散 させ乾固させた。 その後、 真空ポンプを用いて減圧乾燥し、 さ らに 乾燥を行った。 得られた乾燥物に水.3mlを加え、 遮光下、 冷所にて 一昼夜激しく撹拌した。
その後、 比較例と同様にプローブ式超音波発生装置にて 5分間超 音波を照射し、 これを超音波処理ポリマーミセルとした。 その一部 をと り、 動的光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 DLS- 7000DL) にて粒 子径測定を行った。 さ らに超音波処理ポリ々一ミセルをシリ ンジフ ィルター （Millex- GV (登録商標） PVDF 0.2 m, 13mm/33mni, ミ リ ポア社製） を用いて濾過したものを、 フィルター処理ポリマーミセ ルとした。 親水性フィル夕一にてろ過された薬物をミセル中に封入 されたものとみなし、 分光光度計 （Beckman coulter,. DU 640) も しく は HPLC (Waters alliance, カラム ； TSK-GEL 0DS-80Ts, Tosoh ) にて封入率を算出した。 その結果を以下の表 3に示す。
表 3 フッ素系有機溶媒による SN-38ミセルの調製 （実施例 1 )
SN-38 1 5mgおよび PEG-PBLA 12- 50 (50%) 150mg又は 75mgをスク リ ユ ー管に秤量し、 HF I Pを加え、 撹拌溶解した。 次に窒素ガスを吹き 付けることにより、 溶媒を揮散させ乾固させた。 その後、 真空ボン プを用いて減圧乾燥し、 さ らに乾燥を行った。 得られた乾燥物に水 3 m lを加え、 遮光下、 冷所にて一昼夜激しく撹拌した。
その後、 比較例と同様に超音波処理を行い、 その一部について平 均粒子径の測定を行った。 つづいてシリ ンジフィル夕一を用いて濾 過し、 封入率を算出し、 SN-38の高濃度の製剤化を試みた。
その結果、 超音波処理ポリマーミセルの平均粒子径は薬物比 10 % で 96.8nmであり、 薬物比 20 %で 101.4nmであった。 フィ ルダー処理 ポリマ一ミセルの封入率は薬物比 10%で 93.9 、 薬物比 20%で 78.6 %であり、 SN- 38の濃度と して少なく とも 7.5m g Zm 1 まで高濃度 のミセル製剤を調製可能であった。
実施例 2 (カンプトテシンミセルの調製 · フッ素系有機溶媒による 乾固法）
カンプトテシン 1 mgおよび PEG-PBLA12-50 (50¾) 10mgをスク リュ —管に秤量し、 HFIPまたは TFEを加え、 撹拌溶解した。 次に窒素ガ スを吹き付けることにより、 溶媒を揮散させ乾固させた。 その後、 真空ポンプを用いて減圧乾燥し、 さ らに乾燥を行った。 得られた乾 燥物に水.3 mlを加え、遮光下、 冷所にて一昼夜激しく撹拌した。
その後、 比較例と同様に超音波処理を行い、 その一部について平 均粒子径の測定を行った。 つづいてシリ ンジフィルターを用いて濾 過し、 封入率を求めた。 その結果を以下の表 4に示す。
フッ素系有機溶媒によるカンプトテシンミセルの調製 （実施例 2' )
封入率は、 HFIPを用いた場合には薬物比 10%で 94.0¾、 TFEを用い た場合には薬物比 10%で 97.3%であった。
実施例 3 (各薬物 ， 化合物のミセル調製 * 従来の方法とフッ素系有 機溶媒を用いた方法との比較）
各種薬物 · 化合物 1 mgおよび PEG- PBLA 1 2-50 (50¾) 10mgをスク リ ユ ー管に秤量し、 HF I Pを加え、 撹拌溶解した。 また比較とじて、 ジ ク ロロメタンを用いた。 次に窒素ガスを吹き付けることにより.、 溶 媒を揮散させ乾固させた。 その後、 真空ポンプを用いて減圧乾燥し 、 さ らに乾燥を行った。 得られた乾燥物に水 3 m lを加え、 遮光下、 冷所にて一昼夜激しく撹拌した。
その後、 前述と同様に超音波処理を行い、 その一部について平均 粒子径の測定を行った。 つづいてシリ ンジフィルターを用いてろ過 し、 封入率を算出した。 その結果、 .以下の^ 5 に示す薬 について 、 ポリマーミセルの製造の ^に揮発性フッ素系有機溶媒を使用する ことで、 ミセルの粒子径を小さ く抑えながら、 薬物封入率の高いポ リマーミセルが形成されることが認められた。
表 5 各薬剤 （化合物） のミセル調製 （実施例 3 )
Claims
1 . 疎水性薬物を封入したポリマーミセルを含有する医薬組成物 の製造方法であって、 親水性セグメン ト及び疎水性セグメン トを含 んで成るブロックコポリマーと、 前記疎水性薬物とを揮発性フッ素 系有機溶媒に溶解する工程を含むことを特徴とする製造方法。
2 . 前記揮発性フッ素系有機溶媒がアルコール性有機溶媒である 、 請求項 1 記載の方法。
3 . 前記揮発性フッ素系有機溶媒力 1， 1； 1 , 3, 3， 3-へキサフルォ 口 - 2 -プロパノール （HF I P ) . 又は 2， 2, 2 -ト リ フルォロエタノール （T FE) である、 請求項 1 記載の方法。
.
4 . 前記疎水性薬物が制癌剤、 抗菌剤、 抗真菌剤、 抗寄生虫薬、 抗アレルギー薬、 抗炎症剤、 抗ウィルス剤及びプロスタグランジン 類からなる群から選択される、 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の 方法。
5 . 前記疎水性薬物が、 カンプトテシン、 カンプトテシン 導体
、 パモ酸ピリレビニゥム、 アンフォテリ シン B、 ナイス夕チン、 ドキ ソルビシン、 シスブラチン、 ダウノルビシン、 メ ト ト レキサ一 ト、 マイ ィ シン (：、 パク リタキセル、 ビンク リスチン及びプロス夕 ダランンンからなる群から選択される、 請求項 4記載の方法。
6 • 前記力ンプトテシン誘導体が 7 -ェチル - 1 0-ヒ ドロキシカンプ 卜テシン 、 ィ U ノテカン又は トポテカンである、 請求項 5 に記載の 方法
一、 /.
7 • HIJ記ブ □ックコポリマーがポリエチレングリ コール （PEG) からなる親水性セグメン 卜と、 ポリアミノ酸又はその誘導体からな る疎水性セグメン トとを含んで成る、 請求項 1 〜 6 のいずれか 1 項 記載の方法。
8. 前記プロックコポリマーが下記式 （ I ) 又は （II) である、 請求項 7記載の方法。
R, ~ (0CH2CH2 ^ L,—— I (C0CHNH) - R2
( I )
(CH2)y
I
COO - R5 または
R3— (0Cn2 Cn2 nr~ L2 (NHCHCO) , (―]
(II)
(上記各式中、' R ,および R3は、 それぞれ独立して、 水素原子また は保護されていてもよい官能基が置換したもしく は未置換低級アル キル基を表し、 R2は水素原子、 飽和もしく は不飽和の C ,〜 C 29脂 肪族カルボニル基またはァリールカルボ二ル基を表し、 R4は水酸 基、 飽和もしく は不飽和の C ,〜 C3 D脂肪族ォキシ基またはァリ一 ルー低級アルキルォキシ基を表し、 R5は水素原子、 フエニル基、 フエニル基で置換したもしく は未置換の、 直鎖または鎖状の C ,〜 C l 6アルキル基またはベンジル基を表す。 （但し、 R5は 1つのブ ロックコポリマー内の各アミ ノ酸ユニッ トにおいて任意に選択可能 である。 ） L ,および L2は、 それぞれ独立して連結基を表し、 nは 1 0〜 2 5 0 0の整数であり、 Xは 1 0〜 3 0 0 となる整数であり 、 yは 1又は 2の整数を表す。 ）
9. 前記ブロックコポリマーと前記疎水性薬物とを前記揮発性フ ッ素系有機溶媒に溶解した後、 該有機溶媒を除去し、 得られた残存 物に適当な水性媒体を加え、 溶解するのに十分な時間、 適当な温度 で攪拌する工程をさ らに含んでなる、 請求項 1〜 8のいずれか 1項
に記載の方法。
10. 前記水性媒体が水、 PBS又は PH3〜 8 の水性緩衝液で'あり、 前記攪拌温度が 40°C以下である、 請求項 9 に記載の方法。
11. 請求項 1 〜 1 0のいずれか 1項に記載の方法によって製造さ れた、 疎水性薬物を封入したポリマーミセルを含有する医薬組成物
12. 前記ポリマーミセルの平均粒子径が 200nm以下であることを 特徴とする、 請求項 1 1記載の疎水性薬物を封入したポリマーミセ ルを含有する医薬組成物。 ,
13. 前記ポリマ一ミセルの平均粒子怪力 50ππι以下であることを 特徴とする、 請求項 1 2記載の疎水性薬物を封入したポリマーミセ ルを含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007549200A JP5046957B2 (ja) | 2005-12-05 | 2006-12-04 | フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005351161 | 2005-12-05 | ||
| JP2005-351161 | 2005-12-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2007066781A1 true WO2007066781A1 (ja) | 2007-06-14 |
Family
ID=38122927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2006/324603 WO2007066781A1 (ja) | 2005-12-05 | 2006-12-04 | フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5046957B2 (ja) |
| WO (1) | WO2007066781A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008026644A1 (fr) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Fujifilm Corporation | Matrice hydrophile ayant un composé faiblement soluble dans l'eau scellé à l'intérieur de celle-ci et procédé pour produire celle-ci |
| WO2008047857A1 (fr) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Fujifilm Corporation | Procédé de production d'une composition comprenant un composé difficilement soluble dans l'eau incorporé dans une matrice hydrophile et préparation pour une utilisation externe comprenant un agent ou médicament anticancéreux ayant un coefficient de partage octanol/eau (log p) de -3,0 ou plus mais pas plus de 3,0, incorporé |
| WO2010013836A1 (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-04 | ナノキャリア株式会社 | 薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセル、医薬組成物 |
| JP5458255B2 (ja) * | 2008-06-24 | 2014-04-02 | ナノキャリア株式会社 | シスプラチン配位化合物の液体組成物 |
| JP2015098493A (ja) * | 2008-06-16 | 2015-05-28 | バインド セラピューティックス インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003532688A (ja) * | 2000-05-12 | 2003-11-05 | サムヤン コーポレイション | ブロック共重合体の相分離による高分子ミセルの製造方法 |
| JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
| JP2003342167A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法 |
| JP2005029480A (ja) * | 2003-07-08 | 2005-02-03 | Nano Career Kk | ピルビニウムを内包した高分子ミセルを含有する抗癌剤 |
| JP2005336402A (ja) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 薬物送達用高分子ドラッグキャリヤーシステム |
-
2006
- 2006-12-04 JP JP2007549200A patent/JP5046957B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-12-04 WO PCT/JP2006/324603 patent/WO2007066781A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003532688A (ja) * | 2000-05-12 | 2003-11-05 | サムヤン コーポレイション | ブロック共重合体の相分離による高分子ミセルの製造方法 |
| JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
| JP2003342167A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法 |
| JP2005029480A (ja) * | 2003-07-08 | 2005-02-03 | Nano Career Kk | ピルビニウムを内包した高分子ミセルを含有する抗癌剤 |
| JP2005336402A (ja) * | 2004-05-28 | 2005-12-08 | Kanagawa Acad Of Sci & Technol | 薬物送達用高分子ドラッグキャリヤーシステム |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5301995B2 (ja) * | 2006-08-29 | 2013-09-25 | 富士フイルム株式会社 | 難水溶性化合物封入親水性マトリックスおよびその製法 |
| US8980323B2 (en) | 2006-08-29 | 2015-03-17 | Fujifilm Corporation | Hydrophilic matrix containing poorly water-soluble compound and method for producing the same |
| WO2008026644A1 (fr) * | 2006-08-29 | 2008-03-06 | Fujifilm Corporation | Matrice hydrophile ayant un composé faiblement soluble dans l'eau scellé à l'intérieur de celle-ci et procédé pour produire celle-ci |
| WO2008047857A1 (fr) * | 2006-10-18 | 2008-04-24 | Fujifilm Corporation | Procédé de production d'une composition comprenant un composé difficilement soluble dans l'eau incorporé dans une matrice hydrophile et préparation pour une utilisation externe comprenant un agent ou médicament anticancéreux ayant un coefficient de partage octanol/eau (log p) de -3,0 ou plus mais pas plus de 3,0, incorporé |
| JP2015098493A (ja) * | 2008-06-16 | 2015-05-28 | バインド セラピューティックス インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド含有治療用ポリマーナノ粒子並びにその製造方法及び使用方法 |
| US8895076B2 (en) | 2008-06-24 | 2014-11-25 | Nanocarrier Co., Ltd. | Liquid composition of cisplatin coordination compound |
| JP5458255B2 (ja) * | 2008-06-24 | 2014-04-02 | ナノキャリア株式会社 | シスプラチン配位化合物の液体組成物 |
| CN101808668B (zh) * | 2008-07-29 | 2012-06-27 | 那野伽利阿株式会社 | 药物内包活性靶向型高分子微团、医药组合物 |
| JPWO2010013836A1 (ja) * | 2008-07-29 | 2012-01-12 | ナノキャリア株式会社 | 薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセル、医薬組成物 |
| US8741339B2 (en) | 2008-07-29 | 2014-06-03 | Nonocarrier Co., Ltd. | Active targeting polymer micelle encapsulating drug, and pharmaceutical composition |
| AU2009277456B2 (en) * | 2008-07-29 | 2011-05-26 | Nanocarrier Co., Ltd. | Active targeting type polymeric micelle carrying drug enclosed therein and medicinal composition |
| KR101468268B1 (ko) * | 2008-07-29 | 2014-12-02 | 나노캬리아 가부시키가이샤 | 약물 내포 액티브 타겟형 고분자 미셀, 의약 조성물 |
| JP4538666B2 (ja) * | 2008-07-29 | 2010-09-08 | ナノキャリア株式会社 | 薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセル、医薬組成物 |
| WO2010013836A1 (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-04 | ナノキャリア株式会社 | 薬物内包アクティブターゲット型高分子ミセル、医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2007066781A1 (ja) | 2009-05-21 |
| JP5046957B2 (ja) | 2012-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2478371C2 (ru) | Способ получения композиции полимерных мицелл, содержащей лекарство, слаборастворимое в воде | |
| US20060057219A1 (en) | Method for preparing a polymer micelle pharmaceutical preparation containing drug for injection | |
| EP2913353B1 (en) | Amphiphilic block copolymer and preparation method thereof and micellar drug-loading system formed by same with antitumor drug | |
| US20120141556A1 (en) | Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof | |
| EP2042195A1 (en) | Polymer conjugate of combretastatin | |
| US20090162313A1 (en) | High-Molecular Weight Conjugate of Podophyllotoxins | |
| KR20060006562A (ko) | 항암제의 전달체용 수용성 키토산 나노입자 및 그 제조방법 | |
| WO2007066781A1 (ja) | フッ素系有機溶媒を用いた薬物封入ポリマーミセルを含有する医薬組成物の製造方法 | |
| WO2009084801A1 (en) | Amphiphilic block copolymer micelle composition containing taxane and manufacturing process of the same | |
| JPWO2007126110A1 (ja) | 低分子薬物内包ポリマーミセルの製造方法 | |
| JP2003342167A (ja) | カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法 | |
| WO2004000362A1 (ja) | ブロック共重合体−薬剤複合体の製造法 | |
| NL2025092B1 (en) | Solid deep eutectic solvent formulation platform | |
| JPWO2007136134A1 (ja) | 疎水性薬物内包ポリマーミセルの製造方法 | |
| WO2012164494A1 (fr) | Composition a liberation controlee de la buprenorphine | |
| WO2006057429A1 (ja) | ブロックコポリマーのモーフォロジ－の変化方法 | |
| Tian et al. | Vesicular self-assembly of comb–dendritic block copolymers | |
| CN114652689A (zh) | 一种他达拉非冻干闪释片及制备工艺 | |
| JP2005029480A (ja) | ピルビニウムを内包した高分子ミセルを含有する抗癌剤 | |
| US20150290130A1 (en) | Preparation method of polymeric micelles composition containing a poorly water-soluble drug | |
| KR20220084502A (ko) | 바이오리피드 계면활성제, 이의 제조방법 및 이를 이용하는 엑소좀 유사체의 제조방법 | |
| CN115209879A (zh) | 制备包含低分子量的两亲性嵌段共聚物的纳米颗粒的方法 | |
| FR2975301A1 (fr) | Composition comprenant un interferon alpha |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2007549200 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 06834358 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |