CN102863627B - 顺铂配合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种顺铂配合物，由顺铂与具有式（I）结构的聚合物配合形成，本发明提供了一种顺铂配合物的制备方法，由顺铂与具有式（I）结构的聚合物在水性介质中发生配合反应，生成顺铂配合物。所述顺铂配合物具有良好的生物相容性，可降解；所述聚合物侧链上接枝有聚乙二醇，因此制备的顺铂配合物具有良好的溶解性；当其溶于水性介质时，顺铂受到亲水性的聚乙二醇链段和疏水性的氨基酸链段的保护，可以有效避免由于静脉注射后血液循环系统的影响而发生的顺铂突然释放，提高顺铂配合物稳定性。另外，本发明提供的顺铂配合物中含有的羧基具有pH值敏感性，在低pH值环境中，趋于去质子化，有利于促进药物的释放，提高药物的疗效。

Description

顺铂配合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子药物领域，特别涉及顺铂配合物及其制备方法。
背景技术
顺铂(顺式-二氯二胺铂，cis-diamminedichloroplatinum，简称CDDP）是一种具有抗癌活性的金属配合物，由B.Rosenborg等人在1965年首次发现。顺铂具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，因此顺铂是联合化疗中最常用的药物之一。目前，顺铂对治疗生殖系统肿瘤、恶性淋巴瘤、头颈部癌、膀胱癌、肺癌等具有良好效果。顺铂口服无效，临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药，静脉注射后，顺铂在血浆中迅速消失，快速分布全身，尤其是在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多，因此毒副作用大，例如会引起肾毒性、骨髓抑制及胃肠道副作用等。同时，顺铂在血液中的半衰期短，因而达到病灶部位的比例很低，药效较差。
为了延长药物在血液中的半衰期，减少药物与蛋白间的非特异性吸附作用从而提高药效，常用的方法为以高分子材料作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如：胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤细胞内环境主要表现为“三低一高”，即：低氧、低糖、低pH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值，晚期内涵体和溶酶体的pH值可低至5.0（Advanced Functional Materials，19(22):3580～3589）。另外，肿瘤部位具有血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差、淋巴回流缺失等特点，使得大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。
现有技术公开了多种利用聚合物载体担载药物的方式开发顺铂制剂的方法。如Kataoka等人利用聚乙二醇-b-聚谷氨酸复合顺铂制备的胶束（NC-6004）已进入临床二期研究，但其所得胶束是聚氨基酸侧链间的交联作用而形成，此方法所得复合物经冻干后的冻干粉会难以复溶。Stenzel等利用“巯基-炔基”和“巯基-烯基”Click反应在聚合物侧链引入巯基乙酸和巯基丁二酸，得到了顺铂复合物（Biomacromolecules 12(5):1738-1751），该复合物具有良好的溶解性，但是作为载体的聚合物生物相容性差，无法降解，因而限制了其进一步的应用。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种顺铂配合物，所述配合物通过配位作用担载顺铂，不仅载体材料生物相容性好，溶解性好，而且所述顺铂配合物在生理条件下可稳定存在，且顺铂的释放具有pH值敏感性。
本发明提供了一种顺铂配合物，由顺铂与具有式（I）结构的聚合物配合形成，
Figure BDA00002237881700021
式（I）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；
R2独立的选自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;
R3独立的选自H原子或阳离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度，10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。
优选的，所述R2独立的选自H原子、C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的一种或多种；
R3独立的选自H原子、金属阳离子或有机阳离子。
优选的，R3独立的选自H原子、钠离子、钾离子、镁的亚群、胺离子或氨基酸离子。
优选的，30≤2x+y+z≤300，5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
优选的，所述R1为C6烷基、R2为甲基、R3为氢原子或钠离子、L为-CH2-CH2-。
相应的，本发明提供了一种顺铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
顺铂与具有式（I）结构的聚合物在水性介质中发生配合反应，生成顺铂配合物；
Figure BDA00002237881700031
式（I）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；
R2独立的选自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;
R3独立的选自H原子或阳离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。
优选的，所述具有式（I）结构的聚合物的羧基与顺铂中Pt的摩尔比小于10。
优选的，所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
优选的，所述具有式（I）结构的聚合物按照以下方法制备：
具有式（II）结构的聚合物，在脱水剂与催化剂共同作用下，与具有式（III）结构的聚合物发生接枝反应，得到具有式（I）结构的聚合物；
Figure BDA00002237881700041
式（II）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；
R3独立的选自H原子或阳离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
n，z为聚合度，10≤n+z≤5000；
式（III）中，R2独立的选自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;
m为聚合度，40≤m≤250。
优选的，所述脱水剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺和N,N′-二环己基碳二亚胺中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明利用顺铂与具有式（I）结构的聚合物制备得到顺铂配合物。所述聚合物为由聚（α-谷氨酸）均聚物、聚（α，β-天冬氨酸）均聚物或α-谷氨酸与α，β-天冬氨酸的共聚物接枝聚乙二醇形成，因此制备的顺铂配合物具有良好的生物相容性，可降解；所述聚合物侧链上接枝有水溶性的聚乙二醇，因此制备的顺铂配合物具有良好的溶解性；同时，本发明提供的顺铂配合物中，聚合物主链为疏水性的氨基酸链段，侧链为亲水性的聚乙二醇链段，当其溶于水性介质时，顺铂同时受到亲水链段和疏水链段的保护，可以有效避免由于静脉注射后血液循环系统的影响而发生的顺铂突然释放，提高了顺铂配合物稳定性。另外，本发明提供的顺铂配合物中含有的羧基具有pH值敏感性，在较低的pH值环境中，羧基趋于去质子化，有利于促进药物的释放，提高药物的疗效。
附图说明
图1为本发明11制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图；
图2为本发明12制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图；
图3为本发明13制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图；
图4为本发明14制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图；
图5本发明为实施例11～14制备的顺铂配合物的包封效率和包封量的变化趋势图；
图6为本发明实施例17～19制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图；
图7为本发明实施例20～22制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图；
图8为本发明实施例15制备的三种顺铂配合物和顺铂裸药对A549细胞的药效考察结果图；
图9为本发明实施例16制备的三种顺铂配合物和顺铂裸药对A549细胞的药效考察结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种顺铂配合物，由顺铂与具有式（I）结构的聚合物配合形成，
Figure BDA00002237881700051
式（I）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基，R1优选为C3～C8的直链烷基、C4～C8的支链烷基、苯基，更优选为C6烷基；
R2独立的选自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基，优选为H原子、C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的一种或多种；
R3独立的选自H原子或阳离子，优选为H原子、金属阳离子或有机阳离子，更优选为H原子、钠离子、钾离子、镁的亚群、胺离子或氨基酸离子，最优选为H原子或钠离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
m为聚合度，40≤m≤250，优选为45≤m≤200；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选为30≤2x+y+z≤300，更优选为50≤2x+y+z≤250；5%≤y/(2x+y+z)≤80%，优选为5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
在本发明中，所述顺铂与所述聚合物的两个羧基发生配合作用，其可以为分子内配合，也可以为分子间配合，对此，本发明并无特殊限制。
在本发明中，具有式（I）结构的聚合物优选为R1为正己基，R2为甲基，R3为H原子，L为-CH2-。此时，聚合物具有式（I-a）的结构。
Figure BDA00002237881700061
m为聚合度，40≤m≤250，优选为45≤m≤200；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选为30≤2x+y+z≤300，更优选为50≤2x+y+z≤250；5%≤y/(2x+y+z)≤80%，优选为5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
在本发明中，具有式（I）结构的聚合物优选为R1为正己基，R2为甲基，R3为H原子，L为-CH2-CH2-。此时，聚合物具有式（I-b）的结构。
Figure BDA00002237881700071
m为聚合度，40≤m≤250，优选为45≤m≤200；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选为30≤2x+y+z≤300，更优选为50≤2x+y+z≤250；5%≤y/(2x+y+z)≤80%，优选为5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
在本发明中，具有式（I）结构的聚合物优选为R1为正己基，R2为H原子，R3为H原子，L为-CH2-。此时，聚合物具有式（I-c）的结构。
Figure BDA00002237881700072
m为聚合度，40≤m≤250，优选为45≤m≤200；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选为30≤2x+y+z≤300，更优选为50≤2x+y+z≤250；5%≤y/(2x+y+z)≤80%，优选为5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
在本发明中，具有式（I）结构的聚合物优选为R1为正己基，R2为H原子，R3为H原子，L为-CH2-CH2-。此时，聚合物具有式（I-d）的结构。
m为聚合度，40≤m≤250，优选为45≤m≤200；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选为30≤2x+y+z≤300，更优选为50≤2x+y+z≤250；5%≤y/(2x+y+z)≤80%，优选为5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
本发明还提供了一种顺铂配合物的制备方法，包括以下步骤：顺铂与具有式（I）结构的聚合物在水性介质中发生配合反应，生成顺铂配合物；
式（I）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基，R1优选为C3～C8的直链烷基、C4～C8的支链烷基、苯基，更优选为C6烷基；
R2独立的选自H原子、C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基，优选为H原子、C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的一种或多种;
R3独立的选自H原子或阳离子，优选为H原子、金属阳离子或有机阳离子，更优选为H原子、钠离子、钾离子、镁的亚群、胺离子或氨基酸离子，最优选为H原子或钠离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
m为聚合度，40≤m≤250，优选为45≤m≤200；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选为30≤2x+y+z≤300，更优选为50≤2x+y+z≤250；5%≤y/(2x+y+z)≤80%，优选为5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
在本发明中，所述具有式（I）结构的聚合物为担载顺铂的载体，顺铂中的Pt与所述聚合物的羧基通过配位键形成环状结构，得到顺铂配合物；优选的，全部顺铂分子与所述聚合物形成配位键，但不一定限于全部的顺铂分子和聚合物的羧基形成配位键，也包含部分顺铂分子之间以疏水相互作用或其他任何的物理方式担载于载体材料上；所述顺铂与聚合物发生配合作用，可以分子间配合，也可以是分子内配合，对此，本发明并无特殊限制。所述具有式（I）结构的聚合物的羧基与顺铂中Pt的摩尔比的比值小于10，优选大于0.3且小于10，更优选为大于0.5且小于8。
在本发明顺铂配合物的制备方法中，优选在避光条下将具有式（I）结构的聚合物溶于水性介质中，调节pH值，加入顺铂，进行配合作用，透析后得到顺铂配合物胶束。所述水性介质优选为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液，更优选为双蒸水，所述双蒸水的pH值优选为6.5～8.5，更优选为7.0～8.0。所述聚合物的羧基在水性介质中的浓度优选为0.1mM～100mM，更优选为1mM～60mM，最优选为2mM～20mM。溶于水性介质后，优选将其pH值调节至6.0～10.0，更优选调节至8.0～9.0；然后加入顺铂发生配合作用，所述配合作用的时间优选为24～72小时，更优选为48～72小时；所述配合作用的温度优选为20℃～40℃。配合作用完成后，将其进行透析，所述透析时间为24～72小时，优选为24～48小时；换水6～12次后得到顺铂配合物胶束。
按照本发明顺铂配合物的制备方法，得到的所述顺铂配合物以胶束的形式存在于水性介质中，所述胶束的流体力学半径优选为10nm～2000nm，更优选为10nm～300nm。
由于以胶束形式存在的顺铂配合物不利于保存，优选将其进行后处理得到顺铂配合物的冻干粉，所述后处理优选包括在无菌条件下冷冻干燥得到顺铂配合物冻干粉；所述冻干过程中可加入少量冻干保护剂，如小分子氨基酸、麦芽糖、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇中的一种或几种，保护剂的加入可有效避免载药复合物的聚集。
本发明在制备顺铂配合物时，以具有式（I）结构的聚合物为原料，在水性介质中与顺铂发生配合作用。所述具有式（I）结构的聚合物的羧基与顺铂中Pt的当量比的比值优选大于0.3且小于10；本发明对所述具有式（I）结构的聚合物的形态没有特殊限制，优选为冻干粉；本发明对所述具有式（I）结构的聚合物的来源也没有特殊限制，优选按照以下方法制备：
具有式（II）结构的聚合物，在脱水剂与催化剂共同作用下，与具有式（III）结构的聚合物发生接枝反应，得到具有式（I）结构的聚合物；
式（II）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-,R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基，R1优选为C3～C8的直链烷基、C4～C8的支链烷基、苯基，更优选为C6烷基；
R3独立的选自H或阳离子，优选为H原子、金属阳离子或有机阳离子，更优选为H原子、钠离子、钾离子、镁的亚群、胺离子或氨基酸离子，最优选为H原子或钠离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
n，z为聚合度，10≤n+z≤5000，优选为30≤n+z≤300，更优选为50≤n+z≤250；5%≤z/(n+z)≤80%，优选为5%≤z/(n+z)≤50%；
式（III）中，R2独立的选自烷基或取代烷基,优选为H原子、C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的一种或多种;
m为聚合度，40≤m≤250,优选为45≤m≤200。
本发明制备具有式（I）结构的聚合物的反应优选在惰性气体保护的条件下，具有式（II）结构的聚合物和具有式（III）结构的聚合物用溶剂溶解后在脱水剂和催化剂的作用下，发生接枝反应得到具有式（I）结构的聚合物。所述反应温度优选为室温；所述反应时间优选为3～5天；所述惰性气体优选为氮气，通氮气时间优选为0.5～1小时；所述溶剂优选为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环，更优选为二甲基亚砜；所述脱水剂优选为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐或N,N-二异丙基碳二亚胺或N,N′-二环己基碳二亚胺的一种或几种，更优选为N,N-二异丙基碳二亚胺；所述催化剂优选为4-二甲基吡啶。得到所述具有式（I）结构的聚合物后优选透析72小时、换水12次，冷冻干燥得到具有式（I）结构的聚合物的冻干粉。
本发明在制备具有式（I）结构的聚合物时，以具有式（II）结构的聚合物和具有式（III）结构的聚合物为原料；本发明对具有式（II）或式（III）结构的嵌段共聚物的来源没有特殊限制。其中，式（II）优选按照以下方法制备：
将γ-苄基-L-谷氨酸或γ-苄基-L-天冬氨酸在三光气的作用下反应，生成γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体或γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐单体；本发明优选在惰性气体条件下，将γ-苄基-L-谷氨酸或γ-苄基-L-天冬氨酸加入四氢呋喃中，加入三光气反应，反应后再溶剂中沉降，得到固体后重结晶、干燥得到γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体或γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐单体，所述溶剂优选为石油醚或正己烷；所述惰性气体优选为氮气；本发明对所述沉降、重结晶和干燥方式并无限制，本领域技术人员熟知的沉降、重结晶或干燥方式即可。
得到γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体或γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐单体后，在具有式（IV）结构的引发剂的作用下，将其进行开环聚合反应，脱除苄基后得到式（II）氨基酸共聚物；或者在具有式（IV）结构的引发剂的作用下，将γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体或γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐单体进行开环聚合反应，脱除苄基后，与钠离子、钾离子或镁离子混合得到式（II）氨基酸共聚物；
R1——NH2（IV）；
式（IV）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基，R1优选为C3～C8的直链烷基、C4～C8的支链烷基、苯基，更优选为C6烷基。本发明优选在惰性气体条件下，将具有式（IV）结构的引发剂的二甲基甲酰胺溶液加入到γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐单体或γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐单体的二甲基甲酰胺溶液中，反应后在溶剂中沉降，过滤得到固体，干燥后脱苄基保护基后得到式（II）氨基酸共聚物。所述溶剂优选为乙醚；所述惰性气体优选为氮气；本发明对于所述沉降、过滤和干燥方式并无限制，本领域技术人员熟知的沉降、过滤和干燥方式即可。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的顺铂配合物及其制备方法进行说明。
实施例1
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.85g γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：160，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为160的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为160的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)160。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的1.010g P(Glu)160、1.010g数均分子量为2012的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG45，用20mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入24.7mg 4-二甲基吡啶和0.31ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-b）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为6.25%，反应转化率为88%。所述具有式（I-b）结构的聚合物y=10，记为P(Glu)160-g-(mPEG45)10。
实施例2
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.34gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：160，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为160的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为160的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)160。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的1.012g P(Glu)160、2.001g数均分子量为1998的聚乙二醇，记为PEG45，用30mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入49.1mg 4-二甲基吡啶和0.62mlN,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-d）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为12.5%，反应转化率为87%。所述具有式（I-d）结构的聚合物y=20，记为P(Glu)160-g-(PEG45)20。
实施例3
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到8.2gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：160，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为160的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为160的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)160。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的0.5000g P(Glu)160、2.013g数均分子量为2012的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG45，用25mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入49.2mg 4-二甲基吡啶和0.63ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-b）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为25%，反应转化率为85%。所述具有式（I-b）结构的聚合物y=40，记为P(Glu)160-g-(mPEG45)40。
实施例4
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.8gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：160，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为160的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为160的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)160。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的0.2520g P(Glu)160、2.005g数均分子量为1998的聚乙二醇，记为PEG45，用22mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入49.0mg 4-二甲基吡啶和0.62mlN,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-d）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为50%，反应转化率为83%。所述具有式（I-d）结构的聚合物y=80，记为P(Glu)160-g-(PEG45)80。
实施例5
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.65gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：50，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为50的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为50的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)50。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的0.5000g P(Glu)50、2.010g数均分子量为4432的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG100，用25mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入49.1mg 4-二甲基吡啶和0.63ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-b）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为10%，反应转化率为80%。所述具有式（I-b）结构的聚合物y=5，记为P(Glu)50-g-(mPEG100)5。
实施例6
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到8.25gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：50，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为50的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为50的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)50。
向干燥的反应瓶内加入0.500g P(Glu)50、5.000g数均分子量为8818的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG200，用55mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入61.4mg 4-二甲基吡啶和0.79ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-d）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为13%，反应转化率为76%。所述具有式（I-d）结构的聚合物y=7，记为P(Glu)50-g-(mPEG200)7。
实施例7
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到8.16gγ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：250，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为250的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为250的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)250。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的0.500g P(Glu)250、3.000g数均分子量为4418的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG100，用35mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入73.7mg 4-二甲基吡啶和0.95ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-d）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为15%，反应转化率为75%。所述具有式（I-d）结构的聚合物y=38，记为P(Glu)250-g-(mPEG100)38。
实施例8
将10g的γ-苄基-L-谷氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在6.5g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.94g γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BLG-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-谷氨酸-N-羧酸酐（BLG-NCA）的物质的量比1：250，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为160的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为160的谷氨酸共聚物，记为P(Glu)160。
向干燥的反应瓶内加入上述制备的0.500g P(Glu)250、5.000g数均分子量为8832的聚乙二醇单甲醚mPEG200，用55mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入61.4mg 4-二甲基吡啶和0.79mlN,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-b）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为12%，反应转化率为82%。所述具有式（I-b）结构的聚合物y=30，记为P(Glu)250-g-(mPEG200)30。
实施例9
将10g的γ-苄基-L-天冬氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在7g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.02gγ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐（BAS-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BAS-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐（BAS-NCA）的物质的量比1：160，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为160的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为160的谷氨酸共聚物，记为P(Asp)160。
向干燥的反应瓶内加入1.500g P(Asp)160、2.600g数均分子量为2012的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG45，用28mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入63.5mg 4-二甲基吡啶和0.80ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-a）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为10%，反应转化率为81%。所述具有式（I-a）结构的聚合物y=16，记为P(Asp)160-g-(mPEG45)16。
实施例10
将10g的γ-苄基-L-天冬氨酸，在干燥惰性气体的条件下，加入100ml无水四氢呋喃中，在7g三光气的作用下充分反应，然后加入石油醚沉降，得到固体，重结晶、干燥后最终得到7.25g γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐（BAS-NCA）单体；在惰性气体的条件下，将正己胺的二甲基甲酰胺（DMF）溶液加入到BAS-NCA的DMF溶液中，正己胺与γ-苄基-L-天冬氨酸-N-羧酸酐（BAS-NCA）的物质的量比1：250，反应后加入乙醚沉降，过滤得到固体，干燥后得到聚合度为250的带苄基保护基的谷氨酸共聚物；脱保护基后得到式（II）结构聚合度为250的谷氨酸共聚物，记为P(Asp)250。
向干燥的反应瓶内加入1.210g P(Asp)250、6.800g数均分子量为8818的聚乙二醇单甲醚，记为mPEG200，用80mL干燥的二甲基亚砜溶解并搅拌，通氮气0.5小时，在室温、氮气保护条件下加入166mg 4-二甲基吡啶和2.1ml N,N-二异丙基碳二亚胺，室温、搅拌反应3天，得到产物；将产物透析72小时，换水12次，冷冻干燥后得具有式（I-c）结构的聚合物冻干粉。
对所述聚合物进行核磁共振测试，计算得到接枝率为5.2%，反应转化率为78%。所述具有式（I-c）结构的聚合物y=13，记为P(Asp)250-g-(mPEG45)13。
实施例11
将34.6mg实施例1制备的P(Glu)160-g-(mPEG45)10溶于25mL双蒸水中，调节pH值为8～9，加入18.7mg顺铂，37℃避光搅拌72h，纯水透析24h，换水6次以除去游离顺铂，得到顺铂配合物的胶束；将所述顺铂配合物的胶束在无菌条件下迅速冷冻，冷冻干燥得到顺铂配合物冻干粉，其转化率为85%。
测定胶束的流体力学半径，结果见图1，图1为本发明11制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图，结果表明，顺铂配合物胶束的流体力学半径为116nm。
将得到的顺铂配合物冻干粉复溶，其Pt含量利用电感耦合等离子体质谱测定，按照以下公式计算包封效率（DLE）和包封量（DLC）；
制备得到的顺铂配合物的包封效率和包峰量的结果见图5，图5为本发明实施例11～14制备的顺铂配合物的包封效率和包封量的变化趋势图，其中，曲线A为包封效率变化趋势，曲线B为包封量变化趋势，由图5可知，实施例11制备的顺铂配合物的包封效率为87.2%，包封量为1.05mmol Pt/g。
实施例12
将55.3mg实施例2制备的P(Glu)160-g-(mPEG45)20溶于25mL双蒸水中，调节pH值为8～9，加入18.7mg顺铂，37℃避光搅拌72h，纯水透析24h，换水6次以除去游离顺铂，得到顺铂配合物的胶束；将所述顺铂配合物的胶束在无菌条件下迅速冷冻，冷冻干燥得到顺铂配合物冻干粉，其转化率为80%。
测定胶束的流体力学半径，结果见图2，图2为本发明12制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图，结果表明，顺铂配合物胶束的流体力学半径为23.9nm。
将得到的顺铂配合物冻干粉复溶，其Pt含量利用电感耦合等离子体质谱测定，按照以下公式计算包封效率（DLE）和包封量（DLC）；
Figure BDA00002237881700183
Figure BDA00002237881700184
制备得到的顺铂配合物的包封效率和包峰量的结果见图5，图5本发明为实施例11～14制备的顺铂配合物的包封效率和包封量的变化趋势图，其中，曲线A为包封效率变化趋势，曲线B为包封量变化趋势，由图5可知，实施例12制备的顺铂配合物的包封效率为71.0%，包封量为0.93mmol Pt/g。
实施例13
将110.3mg实施例3制备的P(Glu)160-g-(mPEG45)40溶于25mL双蒸水中，调节pH值为8～9，加入18.7mg顺铂，37℃避光搅拌72h，纯水透析24h，换水6次以除去游离顺铂，得到顺铂配合物的胶束；将所述顺铂配合物的胶束在无菌条件下迅速冷冻，冷冻干燥得到顺铂配合物冻干粉，其转化率为76%。
测定胶束的流体力学半径，结果见图3，图3为本发明13制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图，结果表明，顺铂配合物胶束的流体力学半径为15.7nm。
将得到的顺铂配合物冻干粉复溶，其Pt含量利用电感耦合等离子体质谱测定，按照以下公式计算包封效率（DLE）和包封量（DLC）；
Figure BDA00002237881700191
制备得到的顺铂配合物的包封效率和包峰量的结果见图5，图5本发明为实施例11～14制备的顺铂配合物的包封效率和包封量的变化趋势图，其中，曲线A为包封效率变化趋势，曲线B为包封量变化趋势，由图5可知，实施例13制备的顺铂配合物的包封效率为28.3%，包封量为0.14mmol Pt/g。
实施例14
将300.0mg实施例4制备的P(Glu)160-g-(mPEG45)80溶于25mL双蒸水中，调节pH值为8～9，加入18.7mg顺铂，37℃避光搅拌72h，纯水透析24h，换水6次以除去游离顺铂，得到顺铂配合物的胶束；将所述顺铂配合物的胶束在无菌条件下迅速冷冻，冷冻干燥得到顺铂配合物冻干粉，其转化率为75%。
测定胶束的流体力学半径，结果见图4，图4为本发明14制备的顺铂配合物的流体力学半径分布图，结果表明，顺铂配合物胶束的流体力学半径为69.3nm。
将得到的顺铂配合物冻干粉复溶，其Pt含量利用电感耦合等离子体质谱测定，按照以下公式计算包封效率（DLE）和包封量（DLC）；
Figure BDA00002237881700193
Figure BDA00002237881700194
制备得到的顺铂配合物的包封效率和包峰量的结果见图5，图5本发明为实施例11～14制备的顺铂配合物的包封效率和包封量的变化趋势图，其中，曲线A为包封效率变化趋势，曲线B为包封量变化趋势，由图5可知，实施例14制备的顺铂配合物的包封效率为5.4%，包封量为0.011mmol Pt/g。
实施例15
将50mg实例1制备的P(Glu)160-g-(mPEG45)10与不同克数的顺铂发生配合作用，投料量如表1，表1为P(Glu)160-g-(mPEG45)10与顺铂的投料量，经计算得到顺铂配合物的载药量和包封率如表2，表2为实施例15制备的顺铂配合物的载药量和包封效率。
表1P(Glu)160-g-(mPEG45)10与顺铂的投料量
表2实施例15制备的顺铂配合物的载药量和包封效率
Figure BDA00002237881700202
由表2可知，顺铂配合物的载药量高，包封效率好。
实施例16
将50mg实例2制备的P(Glu)160-g-(mPEG45)20与不同克数的顺铂发生配合作用，投料量如表3，表3为P(Glu)160-g-(mPEG45)20与顺铂的投料量，经计算得到顺铂配合物的载药量和包封率如表4，表4为实施例16制备的顺铂配合物的载药量和包封效率。
表3P(Glu)160-g-(mPEG45)20与顺铂的投料量
Figure BDA00002237881700203
Figure BDA00002237881700211
表4为实施例16制备的顺铂配合物的载药量和包封效率
Figure BDA00002237881700212
由表4可知，顺铂配合物的载药量高，包封效率好。
实施例17
在37℃的条件下，称取5mg实施例15制备的顺铂配合物11，溶解在5mL0.01M pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在12h、24h、36h、60h、108h和156h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图6所示，图6为本发明实施例17～19制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图，由图6可知，顺铂配合物具有缓释能力。
实施例18
在37℃的条件下，称取5mg实施例15制备的顺铂配合物12，溶解在5mL0.01M pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在12h、24h、36h、60h、108h和156h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图6所示，图6为本发明实施例17～19制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图，由图6可知，顺铂配合物具有缓释能力。
实施例19
在37℃的条件下，称取5mg实施例15制备的顺铂配合物13，溶解在5mL0.01M pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在12h、24h、36h、60h、108h和156h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图6所示，图6为本发明实施例17～19制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图，由图6可知，顺铂配合物具有缓释能力。
实施例20
在37℃的条件下，称取5mg实施例16制备的顺铂配合物21，溶解在5mL0.01M pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在12h、24h、36h、60h、108h和156h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图7所示，图7为本发明实施例20～22制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图，由图7可知，顺铂配合物具有缓释能力。
实施例21
在37℃的条件下，称取5mg实施例16制备的顺铂配合物22，溶解在5mL0.01M pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在12h、24h、36h、60h、108h和156h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图7所示，图7为本发明实施例20～22制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图，由图7可知，顺铂配合物具有缓释能力。
实施例22
在37℃的条件下，称取5mg实施例16制备的顺铂配合物23，溶解在5mL0.01M pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，然后转移至透析袋，透析袋的截留分子量为3500，用40mL相应pH值的缓冲液进行透析，在12h、24h、36h、60h、108h和156h分别取样3mL，并加入相应量的缓冲液；利用电感耦合等离子体质谱进行定量分析，得到累计释放百分比随着时间增加的变化关系，释放结果如图7所示，图7为本发明实施例20～22制备的顺铂配合物在pH=7.4时释放顺铂的曲线图，由图7可知，顺铂配合物具有缓释能力。
实施例23
收集对数期A549细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔中含有100μL（约104个）细胞，37℃培养24h后弃培养液；
用培养基将顺铂裸药分别稀释为40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL 6个浓度的样品，用培养基将实施例15制备的三种顺铂配合物（11，12，13）分别按照顺铂中Pt浓度稀释为40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL 6个浓度的样品；
将各个样品加入96孔板，每孔加入200μL，每种浓度6个复孔，在37℃，饱和湿度，5%CO2细胞培养箱中培养24h，24h后，每孔加入20μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝，继续培养4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，低速振荡10min，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，换算得到使用各个浓度的顺裸药铂及顺铂配合物后细胞的存活率，结果见图8，图8为本发明实施例15制备的三种顺铂配合物和顺铂裸药对A549细胞的药效考察结果图，由图8可知，与顺铂裸药相比，顺铂配合物具有显著的缓释功能，同时还呈现明显的剂量-药效关系。
实施例24
收集对数期A549细胞，调整细胞浓度，接种入96孔板内，每孔中含有100μL（约104个）细胞，37℃培养24h后弃培养液；
用培养基将顺铂裸药分别稀释为40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL 6个浓度的样品，用培养基将实施例16制备的三种顺铂配合物（21，22，23）分别按照顺铂中Pt浓度稀释为40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL 6个浓度的样品；
将各个样品加入96孔板，每孔加入200μL，每种浓度6个复孔，在37℃，饱和湿度，5%CO2细胞培养箱中培养24h，24h后，每孔加入20μL浓度为5mg/mL的噻唑蓝，继续培养4h后终止培养，吸去孔内培养液，每孔加入150μL二甲基亚砜，低速振荡10min，用酶标仪检测各孔在492nm处的吸收值，换算得到使用各个浓度的顺裸药铂及顺铂配合物后细胞的存活率，结果见图9，图9为本发明实施例16制备的三种顺铂配合物和顺铂裸药对A549细胞的药效考察结果图，由图9可知，与顺铂裸药相比，顺铂配合物具有显著的缓释功能，同时还呈现明显的剂量-药效关系。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种顺铂配合物，由顺铂与具有式（I）结构的聚合物配合形成，
Figure FDA0000467474160000011
式（I）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；
R2独立的选自C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;
R3独立的选自H原子或阳离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度，10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。
2.根据权利要求1所述的顺铂配合物，其特征在于，R2独立的选自C1～C10的烷基或取代的C1～C10的烷基，所述取代的烷基的取代基选自酮缩醇、醛缩醇、羟基、醛基、氨基、巯基和糖残基中的一种或多种；
R3独立的选自H原子、金属阳离子或有机阳离子。
3.根据权利要求2所述的顺铂配合物，其特征在于，R3独立的选自H原子、钠离子、钾离子、铵离子或氨基酸离子。
4.根据权利要求1所述的顺铂配合物，其特征在于，30≤2x+y+z≤300，5%≤y/(2x+y+z)≤50%。
5.根据权利要求1所述的顺铂配合物，其特征在于，R1为C6烷基、R2为甲基、R3为氢原子或钠离子、L为-CH2-CH2-。
6.一种顺铂配合物的制备方法，包括以下步骤：
顺铂与具有式（I）结构的聚合物在水性介质中发生配合反应，生成顺铂配合物；
式（I）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；
R2独立的选自C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基;
R3独立的选自H原子或阳离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，5%≤y/(2x+y+z)≤80%。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（I）结构的聚合物的羧基与顺铂中Pt的摩尔比小于10。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式（I）结构的聚合物按照以下方法制备：
具有式（II）结构的聚合物，在脱水剂与催化剂共同作用下，与具有式（III）结构的聚合物发生接枝反应，得到具有式（I）结构的聚合物；
Figure FDA0000467474160000031
式（II）中，R1独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基、苯基或R′-CO-，R′独立的选自C2～C10的直链烷基、C3～C10的支链烷基或苯基；
R3独立的选自H原子或阳离子；
L独立的选自-CH2-或-CH2-CH2-；
n，z为聚合度，10≤n+z≤5000；
式（III）中，R2独立的选自C1～C20的烷基或取代的C1～C20的烷基；
m为聚合度，40≤m≤250。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐、N,N-二异丙基碳二亚胺和N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或几种。
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