CN102093554B - 聚（l-谷氨酸）均聚物、无规共聚物、接枝共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚(L-谷氨酸)均聚物，具有式(I)所示的重复单元，所述聚(L-谷氨酸)均聚物的数均分子量为2000～40000。本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚(L-谷氨酸)均聚物的制备方法，包括以下步骤：γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(L-谷氨酸)均聚物。本发明提供了一种具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物，所述聚(L-谷氨酸)无规共聚物的数均分子量为2000～80000。本发明还提供了一种聚(L-谷氨酸)无规共聚物的制备方法。本发明还提供了一种聚(L-谷氨酸)接枝共聚物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及聚(L-谷氨酸)技术领域，尤其涉及一种聚(L-谷氨酸)均聚物、无规共聚物、接枝共聚物及其制备方法。
背景技术
聚氨基酸类高分子具有良好的侧基可修饰性、生物降解性、生物相容性和规整的二级结构，广泛应用于生物医学领域，如生物分离、组织工程、基因治疗和药物控制释放等。其中，聚(L-谷氨酸)是一种侧链带有羧基的聚氨基酸，其侧羧基具有良好的反应活性，便于功能化修饰，使聚(L-谷氨酸)可以进一步功能化，在智能型生物医用材料领域具有良好的应用前景。
聚(L-谷氨酸)的功能化修饰主要是通过缩合反应进行的，如Biomacromolecules(Vol.7，p590-596，2006)报道了一种将精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸短肽(RGD短肽)通过缩合反应接枝到聚二乙二醇单甲醚-b-聚(L-甲基丙酸酯)-b-聚(L-谷氨酸)的L-谷氨酸结构单元上的方法。申请号为200710055316.0的中国专利文献公开了一种聚(L-谷氨酸)-聚(N-异丙基丙烯酰胺)接枝共聚物的制备方法，主要包括以下步骤：以γ-苄基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐为原料制备聚(L-谷氨酸)均聚物；以N-异丙基丙烯酰胺、偶氮二异丁腈和巯基乙胺为原料制备一端为氨基末端的聚N-异丙基丙烯酰胺均聚物；聚(L-谷氨酸)均聚物与一端为氨基末端的聚N-异丙基丙烯酰胺均聚物发生缩合反应生成聚(L-谷氨酸)-聚(N-异丙基丙烯酰胺)接枝共聚物。缩合反应虽然能够实现聚(L-谷氨酸)的功能化修饰，但是，通过缩合反应不能制备高接枝密度的功能化聚(L-谷氨酸)，也无法实现高分子量基团或空间位阻较大基团的修饰，使得到的功能化聚(L-谷氨酸)应用受到限制。
如申请号为200910218013.5的中国专利文献公开了一种氯乙醇功能化聚(L-谷氨酸)无规共聚物的制备方法，主要以γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为原料，在伯胺引发剂的作用下通过原子转移自由基聚合反应得到氯乙醇功能化聚(L-谷氨酸)无规共聚物。与通过缩合反应制备功能化聚(L-谷氨酸)相比，通过原子转移自由基聚合 反应能够制备高接枝密度的功能化聚(L-谷氨酸)，但是，以氯乙醇为功能化基团时，聚(L-谷氨酸)无规共聚物的应用范围较小，只能与甲基丙烯酸酯类单体聚合制备具有温度和pH响应性的聚合物。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种聚(L-谷氨酸)均聚物、无规共聚物、接枝共聚物及其制备方法，本发明提供的聚(L-谷氨酸)均聚物、无规共聚物具有炔基功能团，可以与多种功能化小分子或高分子发生反应生成接枝共聚物，应用范围较为广泛。
本发明提供了一种聚(L-谷氨酸)均聚物，具有式(I)所示的重复单元：
所述聚(L-谷氨酸)均聚物的数均分子量为2000～40000。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚(L-谷氨酸)均聚物的制备方法，包括以下步骤：
γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(L-谷氨酸)均聚物。
优选的，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述伯胺引发剂的摩尔比为10～200∶1。
本发明提供了一种具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物：
其中，x∶y＝1∶0.33～10；
所述聚(L-谷氨酸)无规共聚物的数均分子量为2000～80000。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚(L-谷氨酸)无规共聚物的制备方法，包括以下步骤：
a)γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶0.33～10；
b)将所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱除苯甲基保护，得到聚(L-谷氨酸)无规共聚物。
优选的，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔总数与所述伯胺引发剂的摩尔数的比例为10～400∶1。
优选的，所述伯胺引发剂含1～2个伯胺数，所述伯胺引发剂的分子量为50～1000。
优选的，所述伯胺引发剂为正己胺和己二胺。(权8满足权7的要求)
优选的，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐按照以下方法制备：
L-谷氨酸和丙炔醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
本发明还提供了一种聚(L-谷氨酸)接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：
将聚(L-谷氨酸)、功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠混合，无氧条件下搅拌反应，得到聚(L-谷氨酸)接枝共聚物；
所述聚(L-谷氨酸)为权利要求1所述的聚(L-谷氨酸)均聚物或权利要求4所述的聚(L-谷氨酸)无规共聚物；
所述功能化物质为：
含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的单糖、含有叠氮基团的多糖、含有叠氮基团的抗原、含有叠氮基团的抗体、含有叠氮基团的生物素、含有 叠氮基团的抗生物素、含有叠氮基团的短肽、含有叠氮基团的药物、端基为叠氮基团的聚乙二醇单甲醚、端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)或端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸环氧丙酯。
优选的，所述聚(L-谷氨酸)中的炔基、功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶0.8～1.2∶0.5～2∶3～7。
与现有技术相比，本发明将炔基引入聚(L-谷氨酸)中，得到炔基功能化的聚(L-谷氨酸)均聚物或无规共聚物，所述炔基功能化的聚(L-谷氨酸)均聚物或无规共聚物可以通过点击化学反应键和具有生物活性的功能化物质，如含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的单糖、含有叠氮基团的多糖、含有叠氮基团的抗原、含有叠氮基团的抗体、含有叠氮基团的生物素、含有叠氮基团的抗生物素、含有叠氮基团的短肽、含有叠氮基团的药物等，生成具有相应的生物活性聚(L-谷氨酸)接枝共聚物，扩大其在药物和基因治疗、蛋白质分离和检测等领域的应用；
所述炔基功能化的聚(L-谷氨酸)均聚物或无规共聚物也可以通过点击化学反应键和具有环境响应性的功能化物质，如端基为叠氮基团的聚乙二醇单甲醚、端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)或端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸环氧丙酯等，生成具有环境响应性的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物，调节其温度、pH值的敏感性和敏感程度，作为各种用途材料的基础材料应用或者用于药物释放控制领域。
另外，本发明提供的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物具有良好的生物相容性和降解性，对人体无毒副作用，在医学领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例32制备的聚(L-谷氨酸)-g-二乙二醇单甲醚的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例33制备的聚(L-谷氨酸)-g-三乙二醇单甲醚的核磁共振氢谱图；
图3为本发明实施例38制备的聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)的核磁共振氢谱图
图4为本发明实施例39制备的聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例50制备的聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)))的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例51制备的聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚(L-谷氨酸)均聚物，其具有式(I)结构所示的重复单元：
所述聚(L-谷氨酸)均聚物的数均分子量为2000～40000，优选为5000～35000，更优选为10000～30000。所述聚(L-谷氨酸)均聚物的分子量分布优选为1.0～1.5，更优选为1.1～1.3。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚(L-谷氨酸)均聚物的制备方法，包括以下步骤：
γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(L-谷氨酸)均聚物。
本发明以γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为原料，以伯胺引发剂为引发剂，通过原子转移自由基聚合制备聚(L-谷氨酸)均聚物。
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选按照以下步骤制备：
L-谷氨酸和丙炔醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
首先将L-谷氨酸和丙炔醇优选在-5℃～5℃，更优选在0℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，升温至20℃～30℃反应10h～30h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯。其中，所述L-谷氨酸和丙炔醇的摩尔比优选为1∶1～6，更优选为1∶2～5，最优选为1∶3～4；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1∶0.8～3，更优选为1∶1～2.5，最优选为1∶1.2～2；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2∶1。
将所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入四氢呋喃，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。其中，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.3～1，更优选为1∶0.5～0.8。
按照本发明，所述伯胺引发剂优选为含1～2个伯胺数的伯胺引发剂，更优选为分子量为20～1000的伯胺引发剂，最优选为正己胺和己二胺。
在无水条件下，将γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解在无水溶剂中，搅拌的条件下加入伯胺引发剂，20℃～30℃、搅拌条件下反应40h～100h，反应结束后，将反应混合物在体积为无水溶剂体积的8～13倍的乙醚中沉降，过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸)，即具有式(I)结构的重复单元的聚(L-谷氨酸)均聚物。在该反应过程中，所述γ-丙炔基-L- 谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述伯胺引发剂的摩尔比优选为10～200∶1，更优选为30～180∶1，最优选为50～150∶1。所述无水溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环和三氯甲烷中的一种或多种。
本发明还提供了一种具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物：
其中，x∶y＝1∶0.33～10；
所述聚(L-谷氨酸)无规共聚物的数均分子量为2000～80000，优选为5000～50000，更优选为10000～30000。所述聚(L-谷氨酸)无规共聚物的分子量分布优选为1～1.5，更优选为1.1～1.3。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚(L-谷氨酸)无规共聚物的制备方法，包括以下步骤：
a)γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶0.33～10；
b)将所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱除苯甲基保护，得到聚(L-谷氨酸)无规共聚物。
本发明以γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为原料，在伯胺引发剂的引发作用下制备聚(L-谷氨酸)无规共聚物。
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选按照上述技术方案所述的方法制备，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选按照以下方法制备：
L-谷氨酸和苯甲醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯；
所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
首先将L-谷氨酸和苯甲醇优选在60℃～80℃，更优选在70℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，继续搅拌反应5h～15h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯。其中，所述L-谷氨酸和苯甲醇的摩尔比优选为1∶1～6，更优选为1∶2～5，最优选为1∶3～4；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1∶0.8～3，更优选为1∶1～2.5，最优选为1∶1.2～2；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2∶1。
将所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入无水溶剂，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。其中，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.3～1，更优选为1∶0.5～0.8。
按照本发明，所述伯胺引发剂优选为含1～2个伯胺数的伯胺引发剂，更优选为分子量为20～1000的伯胺引发剂，最优选为正己胺和己二胺。
在无水条件下，将γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解在无水溶剂中，搅拌的条件下加入伯胺引发剂，20℃～30℃、搅拌条件下反应40h～100h，反应结束后，将反应混合物在体积为无水溶剂体积的8～13倍的乙醚中沉降，过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)。在该反应过程中，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶0.33～10，优选为1∶1～8，更优选为1∶2～6。所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的总摩尔与所述伯胺引发剂的摩尔数的比例优选为10～400∶1，更优选为30～380∶1，最优选为50～350∶1。所述无水溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环和三氯甲烷中的一种或多种。
将所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱除苯甲基保护，即可得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)，即具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物。本发明对脱苯甲基保护的方法没有特殊限制，可以为溴化氢/乙酸溶液法，也可以为通入溴化氢气体法。
溴化氢/乙酸溶液法具体为：
25℃下，将聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸中，搅拌的条件下向得到的溶液中加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢冰醋酸溶液，搅拌反应1h，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)。其中，所述有机酸优选为卤代有机酸，更优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为1∶4。
通入溴化氢气体法具体为：
25℃下，将聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸或苯中，搅拌的条件下向得到的溶液中通入溴化氢气体鼓泡1h，继续搅拌反应1h，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)。其中，所述有机酸优选为卤代有机酸，更优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为1∶4。
本发明还提供了一种聚(L-谷氨酸)接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：
将聚(L-谷氨酸)、功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠混合，无氧条件下搅拌反应，得到聚(L-谷氨酸)接枝共聚物，所述聚(L-谷氨酸)为权利要求1所述的聚(L-谷氨酸)均聚物或权利要求4所述的聚(L-谷氨酸)无规共聚物，所述功能化物质为含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的单糖、含有叠氮基团的多糖、含有叠氮基团的抗原、含有叠氮基团的抗体、含有叠氮基团的生物素、含有叠氮基团的抗生物素、含有叠氮基团的短肽、含有叠氮基团的药物、端基为叠氮基团的聚乙二醇单甲醚、端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)或端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸环氧丙酯。
具有式(I)结构的重复单元的聚(L-谷氨酸)均聚物或具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物均可以通过点击化学反应键和具有生物活性或环境响应性的功能化物质，生成具有生物活性或环境响应性的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物，具体过程如下：
将具有式(I)结构的重复单元的聚(L-谷氨酸)均聚物或具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，加入功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠，将得到的反应体系除氧后，在30℃～50℃、搅拌的条件下反应40h～100h，反应结束后用氧离子交换树脂吸附Cu2+，然后用3500Da透析袋透析3天，冻干后得到聚(L-谷氨酸)接枝共聚物。
其中，所述聚(L-谷氨酸)中的炔基、功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比优选为1∶0.8～1.2∶0.5～2∶3～7，更优选为1∶1～1.1∶0.8～1.5∶4～6。
所述功能化物质可以为具有生物活性的功能化物质，如含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的单糖、含有叠氮基团的多糖、含有叠氮基团的抗原、含有叠氮基团的抗体、含有叠氮基团的生物素、含有叠氮基团的抗生物素、含有叠氮基团的短肽、含有叠氮基团的药物等，优选为含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚或含有叠氮基团的半乳糖。当功能化物质为含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚时，由于上述物质具有亲水性，得到的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物用于药物和基因治疗领域时可以提高载体在血液中的稳定性，从而获得更好的效果；当功能化物质为含有叠氮基团的单糖、含有叠氮基团的多糖、含有叠氮基团的抗原、含有叠氮基团的抗体、含有叠氮基团的生物素、含有叠氮基团的抗生物或含有叠氮基团的短肽时，得到的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物可以用于药物控释和基因治疗的靶向基团，也可以用于蛋白质的检测和分离、组织工程的基质等；当功能化物质为含有叠氮基团的药物时，得到的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物具有该药物的疗效。
所述功能化物质也可以为具有环境响应性的功能化物质，如端基为叠氮基团的聚乙二醇单甲醚、端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，端基为叠氮基 团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)或端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸环氧丙酯，优选为端基为叠氮基团的聚(N-异丙基丙烯酰胺)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)或端基为叠氮基团的聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)，更优选为分子量为1000～10000，分子量分布为1.1～1.2的具有环境响应性的功能化物质。具有式(I)结构的重复单元的聚(L-谷氨酸)均聚物或具有式(II)结构的聚(L-谷氨酸)无规共聚物通过点击化学反应键和具有环境响应性的功能化物质后得到的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物可以作为基础材料制备用于医药领域的功能材料，如药物控制释放载体材料等。
所述具有生物活性的功能化物质优选按照以下方法制备：
将小分子物质与甲苯共沸除水后，溶解于无水三氯甲烷中，在0℃和无水条件下加入三乙胺，并滴加甲基磺酰氯，0℃反应2h后，升温至25℃，在搅拌子搅拌下继续反应24h，反应结束后，过滤，用4％的氯化钠水溶液洗涤得到的沉淀物，用无水硫酸钠干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，得到甲基磺酸酯。所述小分子物质为乙二醇单甲醚、二乙二醇单甲醚、三乙二醇单甲醚、单糖、多糖、抗原、抗体、生物素、抗生物、短肽或药物；所述小分子物质的质量与所述无水三氯甲烷的体积比为1g∶10mL；所述小分子物质中的羟基、三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1∶5∶20。
将甲基磺酸酯和叠氮化钠溶于N，N-二甲基甲酰胺中，在40℃下反应72h，反应结束后，过滤，将沉淀物溶解于无水三氯甲烷中后，用质量百分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤去硫酸钠并浓缩，得到具有生物活性的功能化物质。所述甲基磺酸酯的质量与所述N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1g∶10mL，所述甲基磺酸酯中的磺酸基与所述叠氮化钠的摩尔比为1∶40。
所述具有环境响应性的功能化物质优选按照以下方法制备：
将溴异丁酸叠氮乙酯溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入高分子物质单体、CuBr和三(2-N，N-二甲基胺基乙基)胺，将反应体系除氧后，在搅拌子搅拌下60℃下反应6小时。反应结束后用氧离子交换树脂吸附Cu2+，然后用3500Da透析袋透析3天，冻干后，得到具有环境响应性的功能化物质。其中，所述高分子物质单体为聚乙二醇单甲醚、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、聚甲基丙烯酸，聚(甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐)、聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)、聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)或聚甲基丙烯酸环氧丙酯；所述溴异丁酸叠氮乙酯、CuBr、三(2-N，N-二甲基胺基乙基)胺的摩尔比为1∶1∶1，溴异丁酸叠氮乙酯与高分子物质单体的摩尔比为1∶5-50。
与现有技术相比，本发明将炔基引入聚(L-谷氨酸)中，得到炔基功能化的聚(L-谷氨酸)均聚物或无规共聚物，所述炔基功能化的聚(L-谷氨酸)均聚物或无规共聚物可以通过点击化学反应键和具有生物活性或环境响应性的功能化物质，生成具有生物活性或环境响应性的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物，扩大其医药领域的应用。另外，本发明提供的聚(L-谷氨酸)接枝共聚物具有良好的生物相容性和降解性，对人体无毒副作用，在医学领域具有广泛的应用前景。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种聚(L-谷氨酸)均聚物、无规共聚物、接枝共聚物及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中，反应原料均为从市场上购得或者按照常规方法制得，反应产率＝实际得到的产物质量/理论得到的产物质量*100％。
实施例1γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的制备
将1molL-谷氨酸与3mol丙炔醇在0℃条件下混合，搅拌子搅拌条件下逐滴滴加1.5mol浓硫酸，滴加完毕后，升温至25℃反应24h，反应结束后，用3mol碳酸氢钠溶液中和反应混合液，再经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯。
实施例2γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的制备
将1mol实施例1制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯在25℃条件下混合，加入四氢呋喃，加热至50℃反应2h，反应结束后， 将反应混合物在过量石油醚中沉降，分离、洗涤、重结晶、干燥后得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
实施例3～5γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的制备
按照以下方法制备γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物：将2.112g(0.01mol)实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入正己胺，25℃条件下搅拌反应72h，将反应混合物用50mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤3次，25℃下真空干燥24h，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物，对所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物进行核磁共振测定，根据其核磁共振氢谱计算所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的数均分子量，根据所述数均分子量计算其平均聚合度，结果参见表1，表1为本发明实施例3～5制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的分子量及聚合度。
表1本发明实施例3～5制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的分子量及聚合度
实施例6γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的制备
按照与实施例4相同的方法、步骤和条件制备γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物，区别在于，加入0.00005mol己二胺，得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的数均分子量为16900，平均聚合度为101，反应产率为86.7％。
实施例7γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的制备
按照与实施例5相同的方法、步骤和条件制备γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物，区别在于，用50mL无水1，4-二氧六环将γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解，反应完毕后用500mL乙醚沉降，得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的数均分子量为33600，平均聚合度为201，反应产率为84.6％。
实施例8γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的制备
按照与实施例5相同的方法、步骤和条件制备γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物，区别在于，用25mL无水三氯甲烷将γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶 解，反应完毕后用250mL乙醚沉降，得到的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯均聚物的数均分子量为33100，平均聚合度为198，反应产率为82.3％。
实施例9～12聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)：将摩尔总数为0.01mol的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解于5mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌条件下加入0.00005mol正己胺，25℃条件下搅拌反应72h，将反应混合物用50mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤3次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，对所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测定，根据其核磁共振氢谱计算所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，根据所述数均分子量计算γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的平均聚合度DP1和γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度DP2，结果参见表2，表2为本发明实施例9～12制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的分子量及聚合度；
表2本发明实施例9～12制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的分子量及聚合度
其中，N1/N2为γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比，DP1为γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例13～16聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例9的原料、步骤和条件制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，区别在于，γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比均为1∶1，正己胺的加入量不同，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯 -co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的分子量及聚合度参见表3，表3为本发明实施例13～16制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的分子量及聚合度。
表3本发明实施例13～16制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的分子量及聚合度
其中，DP1为γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例17～24聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的制备
按照以下方法将实施例9～16制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱保护：将1g聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)在25℃条件下溶解于10mL二氯乙酸中，搅拌条件下加入3mL溴化氢质量百分数为33％的溴化氢冰醋酸溶液，搅拌反应1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤3次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的数均分子量及反应产率参见表4，表4为本发明实施例17～24制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的分子量及反应产率。
表4为本发明实施例17～24制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的分子量及反应产率
实施例25聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例15的步骤和条件制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，区别在于，加入0.00005mol己二胺，得到的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为38600，γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为98，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为101，反应产率为89.7％。
实施例26聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例15的步骤和条件制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，区别在于，用50mL无水1，4-二氧六环将γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，反应完毕后用500mL乙醚沉降，得到的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为39600，γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为103，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为102，反应产率为87.6％。
实施例27聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例15的步骤和条件制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，区别在于，用25mL无水三氯甲烷将γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和实施例2制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，反应完毕后用 250mL乙醚沉降，得到的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为38000，γ-丙炔基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为97，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为99，反应产率为90.1％。
实施例28聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的制备
将1g实施例15制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)溶解于10mL三氟乙酸中，25℃下降溴化氢气体向溶液中连续鼓泡，调节气流量是通气时间不超过1h，通入的溴化氢与聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为4∶1，搅拌反应1h后，将得到的产物用150mL乙醚沉降，过滤，用乙醚洗涤3次，25℃下真空干燥24h，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)，所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的数均分子量为30300，反应产率为89.8％。
实施例29聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的制备
按照实施例28的方法和步骤制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)，区别在于，将聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)溶解于10mL二氯乙酸，得到的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的数均分子量为30300，反应产率为89.2％。
实施例30聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的制备
按照实施例28的方法和步骤制备聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)，区别在于，将聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)溶解于20mL苯，得到的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)的数均分子量为30300，反应产率为90.4％。
实施例31聚(L-谷氨酸)-g-乙二醇单甲醚的制备
将0.01g实施例4制备的γ-丙炔基-L-谷氨酸均聚物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.0064g叠氮化乙二醇单甲醚、0.0149g CuSO4·5H2O和0.0593g抗坏血酸钠，其中丙炔基、叠氮化乙二醇单甲醚、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1。将反应体系除氧后，在40℃，搅拌子搅拌下反应72h。反应结束后用氧离子交换树脂吸附Cu2+，然后用3500Da透析袋透析3天，冻干后即得聚(L-谷氨酸)-g-乙二醇单甲醚，反应产率95.4％。
实施例32聚(L-谷氨酸)-g-二乙二醇单甲醚的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-二乙二醇单甲醚，区别在于，加入0.0091g叠氮化二乙二醇单甲醚，其中丙炔基、叠氮化二乙二醇单甲醚、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为95.7％。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液为溶剂，对所述聚(L-谷氨酸)-g-二乙二醇单甲醚进行核磁共振，结果参见图1，图1为本发明实施例32制备的聚(L-谷氨酸)-g-二乙二醇单甲醚的核磁共振氢谱图。在图1中，8.45ppm处的信号峰为叠氮和炔基发生点击化学反应生成的咪唑环上的次甲基产生的信号峰，说明叠氮化二乙二醇单甲醚与炔基发生了反应；5.40ppm、4.66ppm、2.62ppm、2.21ppm和2.06ppm处的信号峰为聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰，4.84ppm、4.03ppm、3.78ppm和3.53ppm处的信号峰为二乙二醇单甲醚侧链上的信号峰，由此可见，γ-丙炔基-L-谷氨酸均聚物与叠氮化二乙二醇单甲醚发生了反应，生成了聚(L-谷氨酸)-g-二乙二醇单甲醚。
实施例33聚(L-谷氨酸)-g-三乙二醇单甲醚的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-三乙二醇单甲醚，区别在于，加入0.0119g叠氮化三乙二醇单甲醚，其中丙炔基、叠氮化三乙二醇单甲醚、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为95.7％。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液为溶剂，对所述聚(L-谷氨酸)-g-三乙二醇单甲醚进行核磁共振，结果参见图2，图2为本发明实施例33制备的聚(L-谷氨酸)-g-三乙二醇单甲醚的核磁共振氢谱图。在图2中，8.47ppm处的信号峰为叠氮和炔基发生点击化学反应生成的咪唑环上的次甲基产生的信号峰，说明叠氮化三乙二醇单甲醚与炔基发生了反应；5.40ppm、4.66ppm、2.61ppm、2.20ppm和2.05ppm处的信号峰为聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰，4.82ppm、4.04ppm、3.83ppm和3.54ppm处的信号峰为三乙二醇单甲醚侧链上的信号峰，由此可见，γ-丙炔基-L-谷氨酸均聚物与叠氮化三乙二醇单甲醚发生了反应，生成了聚(L-谷氨酸)-g-三乙二醇单甲醚。
实施例34聚(L-谷氨酸)-g-半乳糖的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-半乳糖，区别在于，加入0.0213g叠氮化半乳糖，其中丙炔基、叠氮化半乳糖、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.3％。
实施例35聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，区别在于，加入0.0628g数均分子量为1000的叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其中丙炔基、叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为93.9％。
实施例36聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制备
按照实施例35的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其中丙炔基、叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为95.7％。
实施例37聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)的制备
按照实施例35的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)，区别在于，加入0.6281g数均分子量为10000的叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其中丙炔基、叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.6％。
实施例38聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为92.7％。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液为溶剂，对所述聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)进行核磁共振，结果参见图3，图3为本发明实施例38制备的聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)的核磁共振氢谱图。在图3中，8.38ppm处的信号峰为叠氮基团和炔基发生点击化学反应生成的咪唑环上的次甲基产生的信号峰，说 明叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)与炔基发生了反应；5.29ppm、4.55ppm、2.48ppm处的信号峰为聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰，4.85ppm、4.12ppm、3.76ppm、3.61ppm、3.38ppm、1.00ppm和0.84ppm处的信号峰为聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)侧链上的信号峰，由此可见，γ-丙炔基-L-谷氨酸均聚物与叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)发生了反应，生成了聚(L-谷氨酸)-g-聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)。
实施例39聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为93.4％。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液为溶剂，对所述聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)进行核磁共振，结果参见图4，图4为本发明实施例39制备的聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)的核磁共振氢谱图。在图4中，8.40ppm处的信号峰为叠氮基团和炔基发生点击化学反应生成的咪唑环上的次甲基产生的信号峰，说明叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)与炔基发生了反应；5.29ppm、4.57ppm、2.46ppm处的信号峰为聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰，4.85ppm、4.13ppm、3.77ppm、3.58ppm、3.39ppm、0.99ppm和0.83ppm处的信号峰为聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)侧链上的信号峰，由此可见，γ-丙炔基-L-谷氨酸均聚物与叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)发生了反应，生成了聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)。
实施例40聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸 -N，N-二甲基氨基乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.3％。
实施例41聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.5％。
实施例42聚(L-谷氨酸)-g-聚甲基丙烯酸环氧丙酯的制备
按照实施例31的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸)-g-聚甲基丙烯酸环氧丙酯，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚甲基丙烯酸环氧丙酯，其中丙炔基、叠氮化聚甲基丙烯酸环氧丙酯、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.7％。
实施例43聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-乙二醇单甲醚))的制备
将0.01757g实施例23制备的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入0.0064g叠氮化乙二醇单甲醚、0.0149gCuSO4·5H2O和0.0593g抗坏血酸钠，其中丙炔基、叠氮化乙二醇单甲醚、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1。将反应体系除氧后，在40℃、搅拌子搅拌下反应72h。反应结束后用氧离子交换树脂吸附Cu2+，然后用3500Da透析袋透析3天，冻干后即得聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-乙二醇单甲醚))，反应产率为94.7％。
实施例44聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-二乙二醇单甲醚))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-二乙二醇单甲醚))，区别在于，加入0.0091g叠氮化二乙二醇单甲醚，其中丙炔基、叠氮化二乙二醇单甲醚、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为93.2％。
实施例45聚(谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-三乙二醇单甲醚))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-三乙二醇单甲醚))，区别在于，加入0.0119g叠氮化三乙二醇单甲醚，其中丙炔基、 叠氮化三乙二醇单甲醚、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.6％。
实施例46聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-半乳糖))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-半乳糖))，区别在于，加入0.0213g叠氮化半乳糖，其中丙炔基、叠氮化半乳糖、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为95.7％。
实施例47聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)))，区别在于，加入0.0628g数均分子量为1000的叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其中丙炔基、叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为93.9％。
实施例48聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)))，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其中丙炔基、叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为95.7％。
实施例49聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(N-异丙基丙烯酰胺)))，区别在于，加入0.6281g数均分子量为10000的叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)，其中丙炔基、叠氮化聚(N-异丙基丙烯酰胺)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为94.6％。
实施例50聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)))，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为93.6％。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液为溶剂，对所述聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)))进行核磁 共振，结果参见图5，图5为本发明实施例50制备的聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)))的核磁共振氢谱图。在图5中，8.37ppm处的信号峰为叠氮基团和炔基发生点击化学反应生成的咪唑环上的次甲基产生的信号峰，说明叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)与炔基发生了反应；5.27ppm、4.62ppm、2.45ppm处的信号峰为聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰，4.84ppm、4.12ppm、3.74ppm、3.56ppm、3.39ppm、0.98ppm和0.83ppm处的信号峰为聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)侧链上的信号峰，由此可见，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)发生了反应，生成了聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯)))。
实施例51聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)))，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为93.4％。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿的混合溶液为溶剂，对所述聚(谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)))进行核磁共振，结果参见图6，图6为本发明实施例51制备的聚(谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)的核磁共振氢谱图。在图6中，8.37ppm处的信号峰为叠氮基团和炔基发生点击化学反应生成的咪唑环上的次甲基产生的信号峰，说明叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)与炔基发生了反应；5.29ppm、4.61ppm、2.44ppm处的信号峰为聚(L-谷氨酸)主链上的信号峰，4.84ppm、4.13ppm、3.74ppm、3.58ppm、3.37ppm、0.98ppm和0.83ppm处的信号峰为聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)侧链上的信号峰，由此可见，聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-L-谷氨酸)与叠氮化聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)发生了反应，生成了聚(谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)))。
实施例52聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)))，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二甲基氨基乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为95.3％。
实施例53聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)))，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)，其中丙炔基、叠氮化聚(甲基丙烯酸-N，N-二乙基氨基乙酯)、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为96.5％。
实施例54聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚甲基丙烯酸环氧丙酯))的制备
按照实施例43的原料、步骤和条件制备聚(L-谷氨酸-co-(L-谷氨酸-g-聚甲基丙烯酸环氧丙酯))，区别在于，加入0.3141g数均分子量为5000的叠氮化聚甲基丙烯酸环氧丙酯，其中丙炔基、叠氮化聚甲基丙烯酸环氧丙酯、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1∶1.05∶1∶1，反应产率为97.4％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.具有式（II）结构的聚（L-谷氨酸）无规共聚物：
其中，x：y=1：0.33～10；
所述聚（L-谷氨酸）无规共聚物的数均分子量为2000～80000；
所述的聚（L-谷氨酸）无规共聚物的制备方法，包括以下步骤：
a）γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1：0.33～10；
b）将所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱除苯甲基保护，得到聚（L-谷氨酸）无规共聚物。
2.权利要求1所述的聚（L-谷氨酸）无规共聚物的制备方法，包括以下步骤：
a）γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐在伯胺引发剂的作用下发生聚合反应，得到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1：0.33～10；
b）将所述聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-co-γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)脱除苯甲基保护，得到聚（L-谷氨酸）无规共聚物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔总数与所述伯胺引发剂的摩尔数的比例为10～400：1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺引发剂含1～2个伯胺数，所述伯胺引发剂的分子量为50～1000。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述伯胺引发剂为正己胺和己二胺。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐按照以下方法制备：
L-谷氨酸和丙炔醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯；
所述γ-丙炔基-L-谷氨酸酯与双（三氯甲基）碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
7.一种聚（L-谷氨酸）接枝共聚物的制备方法，包括以下步骤：
将聚（L-谷氨酸）、功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠混合，无氧条件下搅拌反应，得到聚（L-谷氨酸）接枝共聚物；
所述聚（L-谷氨酸）为权利要求1所述的聚（L-谷氨酸）无规共聚物；
所述功能化物质为：
含有叠氮基团的乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的二乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的三乙二醇单甲醚、含有叠氮基团的单糖、含有叠氮基团的多糖、含有叠氮基团的生物素、含有叠氮基团的抗生物素、含有叠氮基团的短肽、含有叠氮基团的药物、端基为叠氮基团的聚乙二醇单甲醚、端基为叠氮基团的聚（N-异丙基丙烯酰胺）、端基为叠氮基团的聚（甲基丙烯酸-2-（2-甲氧基乙氧基）乙酯）、端基为叠氮基团的聚（甲基丙烯酸-2-（2-（2-甲氧基乙氧基）乙氧基）乙酯）、端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸，端基为叠氮基团的聚（甲基丙烯酸-2-氨基乙酯·盐酸盐）、端基为叠氮基团的聚（甲基丙烯酸-N,N-二甲基氨基乙酯）、端基为叠氮基团的聚（甲基丙烯酸-N,N-二乙基氨基乙酯）或端基为叠氮基团的聚甲基丙烯酸环氧丙酯。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述聚（L-谷氨酸）中的炔基、功能化物质、CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.8～1.2：0.5～2：3～7。
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| Amanda C.Engler等.Highly Efficient"Grafting onto"a Polypeptide Backbone Using Click Chemistry.《Angewandte Chemie》.2009,第48卷(第48期),9334-9338. |
| Chunsheng Xiao等.Facile Synthesis of Glycopolypeptides by Combination of Ring-Opening Polymerization of an Alkyne-Substituted N-carboxyanhydride and Click "Glycosylation".《Macromolecular Rapid Communications》.2010,第31卷(第11期),991-997. |
| 肖春生等.炔基功能化聚(L-谷氨酸)的合成及其"糖基化".《2009年全国高分子学术论文报告会》.2009,第654页,F-P-051. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102093554A (zh) | 2011-06-15 |
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