CN102093555B - 聚合物纳米水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括具有式(I)结构或式(II)结构的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联。本发明还提供了一种聚合物纳米水凝胶的制备方法。在本发明提供的聚合物纳米水凝胶中，所述聚合物基质包括含有羧基的聚(L-谷氨酸)链段，该羧基在水溶液中对pH值和离子强度具有敏感性；而二硒键具有还原剂和氧化剂的双敏感性：在氧化剂环境中，二硒键发生断裂，生成硒酸实现解交联；在还原剂环境中，二硒键被还原成硒醇实现解交联；因此，本发明提供的聚合物纳米水凝胶同时具有pH值、离子强度、氧化剂和还原剂敏感性，能够实现药物在靶向细胞内的快速释放，提高药物的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及纳米水凝胶技术领域，尤其涉及一种聚合物纳米水凝胶及其制备方法。
背景技术
药物缓释是将药物与药物载体结合，在体内通过扩散、渗透等方式，使药物以适当的浓度持续地释放，从而充分发挥药物功效。聚酯、聚氨基酸等高分子聚合物由于具有无毒、生物相容性较好、可生物降解等优点而成为药物载体的主要材料。
高分子聚合物通常以固体聚合物、聚合物纳米胶束或聚合物纳米水凝胶的形式发挥药物载体的作用。其中，固体聚合物需要移植入人体，会造成手术创伤；聚合物纳米胶束是由具有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物在水中自组装形成的纳米尺寸的核-壳型胶束，在自组装过程中，疏水嵌段构成胶束的内核，而亲水嵌段则在胶束内核的周围构成胶束的外壳。聚合物纳米胶束具有粒径可控、体内循环时间长、可以进行靶向性修饰等优点，研究较为广泛，尤其是能够对外界环境刺激作出响应的环境响应性聚合物纳米胶束具有更好的应用前景，如Journal of the American Chemical Society(Vol.132，p442～443，2010)公开了一种聚乙二醇单甲醚-b-二硒键连接聚合物-b-聚乙二醇单甲醚两亲性三嵌段聚合物，其在水中能够形成胶束，并对氧化剂和还原剂均具有敏感性。但是，由于胶束是线型嵌段共聚物在水中自组装形成的不稳定体系，较易受到血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，从而影响药物的疗效。
聚合物纳米水凝胶是由内部交联的纳米聚合物粒子在水中分散形成的凝胶，是一种高分子网络体系，不容易受血液循环系统的影响发生药物的突然释放，而且具有良好的生物相容性，是药物载体的理想选择，其中，能够对细胞内环境的刺激，如pH值、温度、还原剂、氧化剂或酶等作出响应的水凝胶具有良好的应用前景。如申请号为200610148155.5的中国专利文献公开了一种温敏性化学交联水凝胶，由聚乙二醇为亲水嵌段，可降解的聚酯为疏水嵌段组成的两亲性嵌段共聚物为主体，接上可交联基团形成的聚合物化学交联水凝胶，该水凝胶仅对温度敏感，对还原剂不敏感，作为药物载体在肿瘤细胞内的应用受到限制。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种聚合物纳米水凝胶及其制备方法，本发明提供的聚合物纳米水凝胶不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，还具有还原剂敏感性。
本发明提供了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括具有式(I)结构或式(II)结构的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联：
其中，10≤n≤500，x∶y＝1∶0.1～10，m为聚合度，10≤m≤1000。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基亲水聚合物、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解在无水溶剂中，搅拌反应得到第一中间产物，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔总数与所述端氨基亲水聚合物的摩尔数的比例为10～1000∶1，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶0.1～10，所述端氨基亲水聚合物具有式(III)结构或式(IV)结构：
其中，10≤n≤500；
将所述第一中间产物脱除苯甲基保护，得到第二中间产物；
将所述第二中间产物溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下发生交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
优选的，所述端氨基亲水聚合物按照以下方法制备：
将亲水聚合物、三乙胺和甲基磺酰氯搅拌反应，得到甲基磺酸酯，所述亲水聚合物为聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
将所述甲基磺酸酯与氯化铵溶解于氨水中，反应后得到具有式(III)结构或式(IV)结构的端氨基亲水聚合物。
优选的，所述亲水聚合物的数均分子量为1000～20000。
优选的，所述亲水聚合物中的羟基、三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1∶3～7∶10～30。
优选的，所述甲基磺酸酯的质量、氯化铵的质量与所述氨水的体积的比例为1g∶0.5～3g∶40～60mL。
优选的，所述过硒化钠水溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。
优选的，所述过硒化钠与所述第二中间产物中的氯的摩尔比为1∶1.5～3。
优选的，所述交联反应的温度为40℃～60℃，所述交联反应的时间为20h～30h。
优选的，所述无水溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
与现有技术相比，本发明提供的聚合物纳米水凝胶中的聚合物基质包括具有式(I)结构或式(II)结构嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联，即所述聚合物基质为交联聚合物。由于所述聚合物基质形成了交联结构，使得聚合物水凝胶作为药物载体时不容易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，因此具有较好的稳定性。此外，本发明以聚(L-谷氨酸)和聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为原料制得，具有良好的生物相容性和生物降解性。
同时，在本发明提供的聚合物纳米水凝胶中，所述聚合物基质包括含有羧基的聚(L-谷氨酸)链段，该羧基在水溶液中对pH值和离子强度具有敏感性；而二硒键具有还原剂和氧化剂的双敏感性：在氧化剂环境中，二硒键发生断裂，生成硒酸实现解交联；在还原剂环境中，二硒键被还原成硒醇实现解交联；因此，本发明提供的聚合物纳米水凝胶同时具有pH值、离子强度、氧化剂和还原剂敏感性，作为药物载体时，可以通过调节pH值、离子强度、氧化剂或还原剂的浓度等参数调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在靶向细胞内的快速释放，提高药物的疗效。
附图说明
图1为本发明实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在水中形成的胶束的透射电镜照片；
图2为本发明实施例78制备的聚合物纳米水凝胶的透射电镜照片；
图3为本发明实施例29制备的聚合物在水中形成的胶束和实施例78制备的聚合物纳米水凝胶的流体动力学半径分布曲线图；
图4为本发明实施例29提供的聚合物和实施例78提供的聚合物纳米水凝胶的核磁共振氢谱图；
图5为本发明实施例98提供的包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶的释放曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括具有式(I)结构或式(II)结构的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联：
其中，10≤n≤500，x∶y＝1∶0.1～10，m为聚合度，10≤m≤1000。
作为优选，20≤n≤400，更优选满足30≤n≤300；
作为优选，x∶y＝1∶0.5～8，更优选为1∶1～5；
作为优选，20≤m≤800，更优选满足50≤m≤500。
所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径优选为10nm～10000nm，更优选为10nm～800nm。
由于本发明提供的聚合物纳米水凝胶中的聚合物基质形成了交联结构，使得聚合物水凝胶作为药物载体时不容易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，因此具有较好的稳定性。
本发明还提供了一种上述技术方案所述的聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基亲水聚合物、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解在无水溶剂中，搅拌反应得到第一中间产物，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔总数与所述端氨基亲水聚合物的摩尔数的比例为10～1000∶1，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶0.1～10，所述端氨基亲水聚合物具有式(III)结构或式(IV)结构：
其中，10≤n≤500；
将所述第一中间产物脱除苯甲基保护，得到第二中间产物；
将所述第二中间产物溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下发生交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
本发明以端氨基亲水聚合物、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为原料制备得到嵌段共聚物，然后以过硒化钠为交联剂得到交联聚合物并形成聚合物水凝胶。
所述端氨基亲水聚合物具有式(III)结构或式(IV)结构，即所述端氨基亲水聚合物为端氨基聚乙二醇单甲醚或端氨基聚乙二醇。所述端氨基亲水聚合物优选按照以下方法制备：
将亲水聚合物、三乙胺和甲基磺酰氯搅拌反应，得到甲基磺酸酯，所述亲水聚合物为聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
将所述甲基磺酸酯与氯化铵溶解于氨水中，反应后得到具有式(III)结构或式(IV)结构的端氨基亲水聚合物。
首先将聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇与甲苯共沸除水，然后用二氯甲烷溶解，在0℃、无水条件下加入三乙胺，并滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，0℃反应2h，升温至25℃、搅拌条件下反应24h，反应结束后滤去沉淀物，滤液用乙醚沉降，过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯；其中，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的质量与所述二氯甲烷的体积比为1g∶10mL，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的羟基、三乙胺与甲基磺酰氯的摩尔比为1∶5∶20，所述聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇的数均分子量优选为1000～20000，更优选为2000～8000，最优选为3000～5000。
将所述甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯或甲基磺酸聚乙二醇酯和氯化铵溶于氨水中，在25℃下反应72h，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应产物，然后用质量浓度为4％的氯化钠水溶液洗涤，洗涤结束后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后滤去硫酸钠，将产物浓缩后用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到具有式(III)结构或式(IV)结构的端氨基亲水聚合物。所述甲基磺酸酯的质量、氯化铵的质量与所述氨水的体积的比例优选为1g∶0.5～3g∶40～60mL，更优选为1g∶0.8g～2g∶45～55mL。
所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选按照以下方法制备：
L-谷氨酸和苯甲醇在浓硫酸的作用下发生反应，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯；
所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在40℃～60℃下发生反应，得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
首先将L-谷氨酸和苯甲醇优选在60℃～80℃，更优选在70℃时混合，搅拌条件下滴加浓硫酸，浓硫酸滴加完毕后，继续搅拌反应5h～15h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合液中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯。其中，所述L-谷氨酸和苯甲醇的摩尔比优选为1∶1～6，更优选为1∶2～5，最优选为1∶3～4；所述L-谷氨酸与所述浓硫酸的摩尔比优选为1∶0.8～3，更优选为1∶1～2.5，最优选为1∶1.2～2；所述碳酸氢钠与所述浓硫酸的摩尔比优选为2∶1。
将所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯在无水、20℃～30℃条件下混合，加入无水溶剂，升温至40℃～60℃反应1h～3h，反应结束后，将反应混合物在过量石油醚中沉降，将产物分离，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。其中，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比优选为1∶0.3～1，更优选为1∶0.5～0.8。
所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐优选按照以下方法制备：
25℃下将L-谷氨酸与氯乙醇混合，搅拌条件下逐滴滴加浓硫酸，搅拌反应24h，反应结束后，用碳酸氢钠将反应混合物中和，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干等处理后，得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯；在此过程中，氯乙醇与L-谷氨酸的摩尔比为2～4∶1，浓硫酸与L-谷氨酸的摩尔比为1～2∶1，碳酸氢钠与浓硫酸的摩尔比为1～3∶1；
在25℃、无水条件下，将所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯混合，加入N，N-二甲基甲酰胺等无水溶剂后，升温至40℃～60℃，反应1h～3h，将反应产物在石油醚中沉降，依次经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，其中，所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与双(三氯甲基)碳酸酯的摩尔比为1∶0.6。
将端氨基亲水聚合物与甲苯共沸除水，在无水条件下加入γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐，在搅拌的条件下用无水溶剂溶解，搅拌的条件下发生反应，生成第一中间产物。当端氨基亲水聚合物具有式(III)结构时，所述第一中间产物为聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)；当端氨基亲水聚合物具有式(IV)结构时，所述第一中间产物为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
在生成第一中间产物的过程中，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔总数与所述端氨基亲水聚合物的摩尔数的比例为10～1000∶1，优选为50～800∶1，更优选为100～500∶；所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1∶0.1～10，优选为1∶0.5～8，更优选为1∶1～5。所述无水溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。所述搅拌反应的温度优选为20℃～30℃，更优选为23℃～28℃；所述搅拌反应的时间优选为30h～80h，更优选为60h～75h。反应结束后，将反应混合物在乙醚中沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h后，得到第一中间产物。
将所述第一中间产物脱除苯甲基保护，得到第二中间产物，第二中间产物为聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)或聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)嵌段共聚物。本发明对所述脱除苯甲基保护的方法没有特殊限制，可以为溴化氢/乙酸溶液法，也可以为通入溴化氢气体法。
溴化氢/乙酸溶液法具体为：
25℃下，将聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸中，搅拌的条件下向得到的溶液中加入溴化氢质量含量为33％的溴化氢乙酸溶液，搅拌反应1h，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。其中，所述有机酸优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为1∶4。
通入溴化氢气体法具体为：
25℃下，将聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于有机酸或苯中，搅拌的条件下向得到的溶液中通入溴化氢气体鼓泡1h，继续搅拌反应1h，将反应产物用乙醚沉降，过滤、洗涤、干燥后得到聚(L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。其中，所述有机酸优选为三氟乙酸或二氯乙酸；所述溴化氢与所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯)-b-聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)中的苯甲基的摩尔比为1∶4。
得到第二中间产物后，将所述第二中间产物溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，无氧条件下，第二中间产物以过硒化钠为交联剂发生交联反应，得到以二硒键分子内交联的交联聚合物，将反应混合物透析后得到聚合物纳米水凝胶。
按照本发明，所述过硒化钠优选按照以下方法制备：
将第一部分硒粉悬浮于蒸馏水中，加入硼氢化钠，25℃反应15min，再加入第二部分硒粉25℃反应30min后，升温至60℃反应15min，得到过硒化钠。所述硒粉与所述硼氢化钠的质量比为1～2∶1～2。
在进行交联反应时，所述过硒化钠水溶液的浓度优选为0.1mol/L～1mol/L，更优选为0.3mol/L～0.7mol/L。所述第二中间产物中的氯与所述过硒化钠的摩尔比优选为1～3∶1，更优选为1.5～2.5∶1。所述交联反应的温度优选为40℃～60℃，更优选为45℃～55℃；所述交联反应的时间优选为20h～30h，更优选为23h～28h。
本发明得到的聚合物纳米水凝胶中的聚合物基质为形成了交联结构的聚合物，使得聚合物水凝胶作为药物载体时不容易受血液循环系统的影响而发生药物的突然释放，因此具有较好的稳定性。此外，本发明以聚(L-谷氨酸)和聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为原料制得，具有良好的生物相容性和生物降解性。同时，在本发明提供的聚合物纳米水凝胶中，所述聚合物基质包括含有羧基的聚(L-谷氨酸)链段，该羧基在水溶液中对pH值和离子强度具有敏感性；而二硒键具有还原剂和氧化剂的双敏感性：在氧化剂环境中，二硒键发生断裂，生成硒酸实现解交联；在还原剂环境中，二硒键被还原成硒醇实现解交联；因此，本发明提供的聚合物纳米水凝胶同时具有pH值、离子强度、氧化剂和还原剂敏感性，作为药物载体时，可以通过调节pH值、离子强度、氧化剂或还原剂的浓度等参数调节药物的释放速度和释放行为，从而实现药物在靶向细胞内的快速释放，提高药物的疗效。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的聚合物纳米水凝胶及其制备方法进行详细描述。
以下各实施例中所用原料均为从市场上购得，反应产率＝实际产率/理论产率*100％。
实施例1～5端氨基化聚乙二醇单甲醚的制备
按照以下方法和如表1所示的原料用量制备端氨基化聚乙二醇单甲醚：将10g聚乙二醇单甲醚与100mL甲苯共沸除水后，溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后，加入三乙胺，滴加甲基磺酰氯，反应2h后，恢复至25℃继续搅拌反应24h，反应结束后过滤，将滤液用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯；
将5g甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯与5g氯化铵混合，溶解于250mL氨水中，25℃反应72h，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应产物，并用质量分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤掉硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到端氨基化聚乙二醇单甲醚，对所述端氨基化聚乙二醇单甲醚进行核磁共振，并根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，结果参见表2，表2为本发明实施例1～5制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量及反应产率。
表1本发明实施例1～5各原料用量
表2本发明实施例1～5制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量及反应产率
在表2中，Mn1为甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯的数均分子量，反应产率1为甲基磺酸聚乙二醇单甲醚酯的反应产率；Mn2为端氨基化聚乙二醇单甲醚的数均分子量，反应产率2为端氨基化聚乙二醇单甲醚的反应产率。
实施例6～10端氨基化聚乙二醇的制备
按照以下方法和如表3所示的原料用量制备端氨基化聚乙二醇：将5g聚乙二醇与100mL甲苯共沸除水后，溶于100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃后，加入三乙胺，滴加甲基磺酰氯，反应2h后，恢复至25℃继续搅拌反应24h，反应结束后过滤，将滤液用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到甲基磺酸聚乙二醇酯；
将5g甲基磺酸聚乙二醇酯与5g氯化铵混合，溶解于250mL氨水中，25℃反应72h，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应产物，并用质量分数为4％的氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，充分干燥后，滤掉硫酸钠并浓缩，产物用乙醚沉降、过滤、洗涤、25℃真空干燥24h，得到端氨基化聚乙二醇，对所述端氨基化聚乙二醇进行核磁共振，并根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，结果参见表4，表4为本发明实施例6～10制备的端氨基化聚乙二醇的数均分子量及反应产率。
表3本发明实施例6～10各原料用量
表4本发明实施例6～10制备的端氨基化聚乙二醇的数均分子量及反应产率
在表4中，Mn1为甲基磺酸聚乙二醇酯的数均分子量，反应产率1为甲基磺酸聚乙二醇酯的反应产率；Mn2为端氨基化聚乙二醇的数均分子量，反应产率2为端氨基化聚乙二醇的反应产率。
实施例11γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的制备
25℃下将1molL-谷氨酸与3mol苯甲醇混合，在搅拌子搅拌的条件下滴加1.5mol质量浓度为70％的硫酸，滴加完毕后搅拌反应24h后，用3mol碳酸氢钠中和得到的反应混合液，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干处理后得到γ-2-苯甲基-L-谷氨酸酯；
在无水条件下，将1mol所述γ-2苯甲基-L-谷氨酸酯、0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯和无水二氯甲烷混合，加热至50℃反应2h，然后再过量的石油醚中沉降，分离出产物后，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-2-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
实施例12γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体
25℃下将1molL-谷氨酸与3mol氯乙醇混合，在搅拌子搅拌的条件下滴加1.5mol质量浓度为70％的硫酸，滴加完毕后搅拌反应24h后，用3mol碳酸氢钠中和得到的反应混合液，经过过滤、洗涤、重结晶、冻干处理后得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯；
在无水条件下，将1mol所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯、0.6mol双(三氯甲基)碳酸酯和无水二氯甲烷混合，加热至50℃反应2h，然后再过量的石油醚中沉降，分离出产物后，经过洗涤、重结晶、干燥后得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐。
实施例13～17聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：将0.0001mol实施例1～5制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚与50mL甲苯共沸除水后，加入0.01mol实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体、0.01mol实施例12制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和5mL无水N，N-二甲基甲酰胺，在25℃下、搅拌条件下反应72h，反应结束后，用50mL乙醚沉降反应产物，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h后，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测试，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，并根据数均分子量分别计算γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，结果参见表5，表5为本发明实施例13～17制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表5本发明实施例13～17制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表5中，Mn为聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，DP1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例18～21聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：将0.499g实施例3制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚与50mL甲苯共沸除水后，加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体、实施例12制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和5mL无水N，N-二甲基甲酰胺，在25℃下、搅拌条件下反应72h，反应结束后，用50mL乙醚沉降反应产物，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h后，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测试，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，并根据数均分子量分别计算γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，结果参见表6，表6为本发明实施例18～21制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表6本发明实施例18～21制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表6中，单体1用量为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的用量，单体2用量为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体，DP1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例22～26聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：将0.499g实施例3制备的端氨基化聚乙二醇单甲醚与50mL甲苯共沸除水后，加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体、实施例12制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和无水N，N-二甲基甲酰胺，在25℃下、搅拌条件下反应72h，反应结束后，用乙醚沉降反应产物，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h后，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测试，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，并根据数均分子量分别计算γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，结果参见表7，表7为本发明实施例22～26制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表7本发明实施例22～26制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表7中，单体1用量为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的用量，单体2用量为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体，溶剂用量为无水N，N-二甲基甲酰胺的用量，沉降乙醚用量为沉降时乙醚的用量，DP1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例27～40聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例13～26制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃下溶解于10mL二氯乙酸中，搅拌条件下加入3mL溴化氢质量浓度为33％的溴化氢乙酸溶液，25℃下搅拌反应1h，将产物用150mL乙醚沉降，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，结果参见表8，表8为本发明实施例27～40提供的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表8本发明实施例27～40提供的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表8中，苯甲基保护的聚合物指聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
实施例41～45聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：将0.0001mol实施例6～10制备的端氨基化聚乙二醇与50mL甲苯共沸除水后，加入0.01mol实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体、0.01mol实施例12制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和5mL无水N，N-二甲基甲酰胺，在25℃下、搅拌条件下反应72h，反应结束后，用50mL乙醚沉降反应产物，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测试，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，并根据数均分子量分别计算γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，结果参见表9，表9为本发明实施例41～45制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表9本发明实施例41～45制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表9中，Mn为聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量，DP1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例46～49聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：将0.4998g实施例8制备的端氨基化聚乙二醇与50mL甲苯共沸除水后，加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体、实施例12制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和5mL无水N，N-二甲基甲酰胺，在25℃下、搅拌条件下反应72h，反应结束后，用50mL乙醚沉降反应产物，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测试，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，并根据数均分子量分别计算γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，结果参见表10，表10为本发明实施例46～49制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表10本发明实施例46～49制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表10中，单体1用量为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的用量，单体2用量为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体，DP1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例50～54聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照以下方法制备聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)：将0.4998g实施例8制备的端氨基化聚乙二醇与50mL甲苯共沸除水后，加入实施例11制备的γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体、实施例12制备的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体和无水N，N-二甲基甲酰胺，在25℃下、搅拌条件下反应72h，反应结束后，用乙醚沉降反应产物，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h后，得到聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振测试，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，并根据数均分子量分别计算γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，结果参见表11，表11为本发明实施例50～54制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表11本发明实施例50～54制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表11中，单体1用量为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体的用量，单体2用量为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐单体，溶剂用量为无水N，N-二甲基甲酰胺的用量，沉降乙醚用量为沉降时乙醚的用量，DP1为γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度。
实施例55～63聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例41～49制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃下溶解于10mL二氯乙酸中，搅拌条件下加入3mL溴化氢质量浓度为33％的溴化氢乙酸溶液，25℃下搅拌反应1h，将产物用150mL乙醚沉降，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，结果参见表12，表12为本发明实施例55～63提供的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表12本发明实施例55～63提供的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表12中，苯甲基保护的聚合物指聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
实施例64～68聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将0.5g实施例50～54制备的聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃下溶解于5mL二氯乙酸中，搅拌条件下加入1.5mL溴化氢质量浓度为33％的溴化氢乙酸溶液，25℃下搅拌反应1h，将产物用100mL乙醚沉降，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，对所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)进行核磁共振，根据核磁共振氢谱图计算其数均分子量，结果参见表13，表13为本发明实施例64～68提供的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率。
表13本发明实施例64～68提供的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量及反应产率
表13中，苯甲基保护的聚合物指聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)。
实施例69聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例15的方法、步骤和原料制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，区别在于，加入20mL无水1，4-二氧六环，用200mL乙醚沉降，得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为46000，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为98，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为102，反应产率为87.3％。
实施例70聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例15的方法、步骤和原料制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，区别在于，加入10mL无水三氯甲烷，用100mL乙醚沉降，得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为46500，γ-苯甲基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为101，DP2为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的平均聚合度为101，反应产率为89.7％。
实施例71聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例27提供的方法、步骤和条件制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，区别在于以实施例70制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)为原料，溶解于15mL三氟乙酸中，得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为37400，反应产率为87.5％。
实施例72聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
将1g实施例70制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在25℃下溶解于10mL二氯乙酸中，向溶液中通入溴化氢气体连续鼓泡，调节气流量使时间不超过1h，通入的溴化氢气体与苯甲基的摩尔比为4∶1，鼓泡结束后，在25℃下搅拌反应1h，将产物用100mL乙醚沉降，过滤、用乙醚洗涤3次、25℃真空干燥24h，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，所述聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为37400，反应产率为89.1％。
实施例73聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例72提供的方法、步骤和条件制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，区别在于，溶解于15mL三氟乙酸中，得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为37400，反应产率为89.1％。
实施例74聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备
按照实施例72提供的方法、步骤和条件制备聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，区别在于，溶解于20mL苯中，得到的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的数均分子量为37400，反应产率为87.2％。
实施例75过硒化钠水溶液的制备
将0.40g硒粉悬浮于20mL蒸馏水中，加入0.79g硼氢化钠，25℃反应15min，再加入0.39g硒粉25℃反应30min后，升温至60℃反应15min后，得到浓度为0.5mol/L的过硒化钠水溶液。
实施例76～80聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)分别溶解于5mL、10mL、15mL、20mL和25mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入540μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶。
以水为溶剂，分别对实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在水中形成的胶束和实施例78制备的聚合物纳米水凝胶进行电镜扫描，结果参见图1和图2，图1为本发明实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在水中形成的胶束的透射电镜照片，图2为本发明实施例78制备的聚合物纳米水凝胶的透射电镜照片，由图1和图2可知，经过交联后形成的聚合物纳米水凝胶具有较大的粒径。
分别测定实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在水中形成的胶束和实施例78制备的聚合物纳米水凝胶的流体动力学半径，结果参见图3，图3为本发明实施例29提供的聚合物在水中形成的胶束和实施例78提供的聚合物纳米水凝胶的流体动力学半径分布曲线图，其中曲线31是实施例29制备的聚合物在水中形成的胶束的流体动力学半径分布曲线，曲线32是实施例78制备的聚合物水凝胶的流体动力学半径分布曲线，由图3可知，实施例78制备的聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为101±4.7nm，比实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在水中形成的胶束的流体动力学半径大。另外，实施例76、77、79和80制备的聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径分别为127±3.9nm、159±5.4nm、207±6.7nm和253±5.6nm。
以体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿为溶剂，分别对实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)和实施例76制备的聚合物纳米水凝胶进行核磁共振，结果参见图4，图4为本发明实施例29提供的聚合物和实施例78提供的聚合物纳米水凝胶的核磁共振氢谱图，其中，A为实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的核磁共振氢谱图，B为实施例76制备的聚合物纳米水凝胶的核磁共振氢谱图。由图4可知，实施例29制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)在体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿中有a、b、c、d、g、h六个峰，而实施例76制备的聚合物纳米水凝胶在体积比为1∶1的氘代三氟乙酸和氘代氯仿中仅有a一个信号峰较强，其他信号峰均较弱甚至不明显，说明聚合物发生了交联。
实施例81聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例27制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入603μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为116±5.4nm。
实施例82聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例31制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入393μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为247±5.3nm。
实施例83聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例36制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入179μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为121±4.7nm。
实施例84聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例40制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入599μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为352±6.7nm。
实施例85聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例32制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入862μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为117±7.6nm。
实施例86聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例35制备的聚乙二醇单甲醚-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入99μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为179±6.5nm。
实施例87～91聚合物纳米水凝胶的制备
分别将1g实施例57制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于5mL、10mL、15mL、20mL和25mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入540μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径分别为96±3.2nm、116±4.5nm、147±3.8nm、186±7.2nm和246±4.3nm。
实施例92聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例55制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入603μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为113±4.7nm。
实施例93聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例59制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入393μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为286±3.8nm。
实施例94聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例64制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入179μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为118±4.2nm。
实施例95聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例68制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入602μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为183±5.2nm。
实施例96聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例60制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入861μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为123±6.7nm。
实施例97聚合物纳米水凝胶的制备
将1g实施例63制备的聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇-b-聚(L-谷氨酸-co-γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)溶解于15mLN，N-二甲基甲酰胺中，再加入112μL实施例75制备的过硒化钠水溶液，通氮气鼓泡30min除氧气，密封，50℃反应24h，反应结束后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到聚合物纳米水凝胶，所述聚合物纳米水凝胶在水中的流体动力学半径为176±5.4nm。
实施例98药物释放实验
将实施例84制备的聚合物纳米水凝胶和阿霉素盐酸盐溶于N，N-二甲基甲酰胺中，4℃搅拌反应24h后，用3500Dalton透析袋透析24h，得到包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶，其中，聚合物纳米水凝胶和阿霉素盐酸盐的质量比为2∶1，聚合物纳米水凝胶的质量与N，N-二甲基甲酰胺的体积的比值为1g∶100mL；
将0.05g包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶溶解于5mLpH值为7.4的缓冲溶液中，然后放入装有60mLpH值为7.4的缓冲溶液中释放，其随时间的释放曲线参见图5，图5为本发明实施例98提供的包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶的释放曲线图，其中，曲线51是包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶在非还原环境中的释放曲线。
将0.05g包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶溶解于5mL包含0.5mol/L谷胱甘肽、pH值为7.4的缓冲溶液中，然后放入装有60mL包含0.5mol/L谷胱甘肽、pH值为7.4的缓冲溶液中释放，其随时间的释放曲线参见图5，图5为本发明实施例98提供的包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶的释放曲线图，其中，曲线52是包载阿霉素盐酸盐的聚合物纳米水凝胶在还原环境中的释放曲线。
由图5可知，以本发明提供的聚合物纳米水凝胶为载体包载药物时，可以在还原环境中缓慢释放，从而提高药物疗效。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括具有式（I）结构或式（II）结构的嵌段共聚物，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联：
其中，10≤n≤500，x：y=1:0.1～10，m为聚合度，10≤m≤1000。
2.权利要求1所述的聚合物纳米水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将端氨基亲水聚合物、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐溶解在无水溶剂中，搅拌反应得到第一中间产物，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔总数与所述端氨基亲水聚合物的摩尔数的比例为10～1000：1，所述γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐与所述γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐的摩尔比为1:0.1～10，所述端氨基亲水聚合物具有式（III）结构或式（IV）结构：
其中，10≤n≤500；
将所述第一中间产物脱除苯甲基保护，得到第二中间产物；
将所述第二中间产物溶解在有机溶剂中，加入过硒化钠水溶液，在无氧条件下发生交联反应，透析后得到聚合物纳米水凝胶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述端氨基亲水聚合物按照以下方法制备：
将亲水聚合物、三乙胺和甲基磺酰氯搅拌反应，得到甲基磺酸酯，所述亲水聚合物为聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇；
将所述甲基磺酸酯与氯化铵溶解于氨水中，反应后得到具有式（III）结构或式（IV）结构的端氨基亲水聚合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亲水聚合物的数均分子量为1000～20000。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亲水聚合物中的羟基、三乙胺和甲基磺酰氯的摩尔比为1:3～7:10～30。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述甲基磺酸酯的质量、氯化铵的质量与所述氨水的体积的比例为1g：0.5～3g：40～60mL。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述过硒化钠水溶液的浓度为0.1mol/L～1mol/L。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述过硒化钠与所述第二中间产物中的氯的摩尔比为1:1.5～3。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述交联反应的温度为40℃～60℃，所述交联反应的时间为20h～30h。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述无水溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或三氯甲烷。
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