CN105534878B - 一种双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种pH和氧化双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备方法。本发明中的水凝胶是由含双硒多嵌段聚醚型聚氨酯、α‑环糊精、负载药物和水组成。其制备过程为：首先在具有良好生物相容性且对pH敏感的聚氨酯主链上引入双硒键，然后在其自组装成纳米粒子的同时负载疏水性药物，最后在上述纳米粒子溶液中引入α‑环糊精分子穿插到聚乙二醇链上即制得本发明所述超分子智能水凝胶，并在此过程中同时负载亲水性药物。所述水凝胶具有剪切变稀的性质，可轻松的完成注射；对pH和氧化还原环境敏感，双硒键的引入使其能够氧化降解；并能够作为亲水和疏水性药物的共同控释载体，在生物医药领域具有良好的应用前景。

Description

一种双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备
技术领域
本发明涉及可注射超分子水凝胶在生物医药控释载体技术领域的应用，尤其涉及一种双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备方法。
背景技术
水凝胶的药物控释就是将药物负载到药物控释载体凝胶上，药物可以在体内通过载体凝胶的孔隙渗透或者通过载体凝胶的逐渐分解扩散到指定的病灶处。这种渗透或扩散作用进行得较为缓慢，可使装载的药物以一定浓度持续的释放，从而延长药物作用时间而充分发挥药效并且可避免较高的给药频率。
具有两亲性链段的聚合物可以在水溶液中自组装成具有壳-核结构的胶体粒子。其中，疏水链段由于疏水作用聚集在胶体粒子的内核中成为胶核，而亲水性的链段则排列在核的外部成为胶壳。以其为基础，通过改变聚合物中亲水和疏水链段的比例和组成，可以使聚合物经交联制得的水凝胶具有良好的生物相容性，并且不会受血液循环系统的影响而导致其负载药物的突释，因此可以作为药物控释载体而在生物医药领域中得以应用。另一方面，由非共价键交联形成物理交联点的水凝胶，在外部作用力的作用下可以破坏物理交联点而使体系粘度降低，当外部作用力除去后又可以重新产生非共价键的物理交联点而恢复到凝胶状态，这种触变可逆的性质使得经物理交联的水凝胶具有可注射的特点。由于化学交联水凝胶作为药物载体需要经过手术才能植入相应的病灶部位，而可注射水凝胶可以通过直接注射在原位（病灶部位）形成，因此可以避免手术带来创伤和疼痛等的缺点。在可注射水凝胶中，通过改变形成水凝胶的两亲性聚合物中亲水和疏水链段的比例和组成，并在聚合物链段上引入对pH值、光、温度和氧化还原等外部条件具有响应性的功能基团而实现水凝胶的智能化，这种响应性可注射智能水凝胶在用于药物控释载体时可以根据外界环境条件的变化做出响应而达到药物控制释放的目的。所以，可注射水凝胶在生物医药领域将获得越来越多的应用，尤其是能够对外界环境的改变做出响应的可注射智能水凝胶的前景必将更为引人注目。
中国专利（CN102093555A）公开了一种以氨基亲水聚合物、γ-苯甲基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯-N-内羧酸酐为原料制得嵌段共聚物，然后利用过硒化钠交联聚合物形成聚合物纳米水凝胶。这种水凝胶对pH值和离子强度具有敏感性且双硒键对氧化剂和还原剂也敏感。当其在作为药物控释载体时，可以通过调节pH值、离子强度和氧化还原剂的浓度等来实现对药物的释放量和速度的控制。但是在此专利中没有对此水凝胶的可注射性进行研究，并且只涉及了对一种亲水性药物的控释研究，没有实现亲、疏水药物的同时控释。
中国专利（CN102091025A）公开了一种以α-环糊精交联聚乙二醇-嵌段-聚丙烯酸的两嵌段聚合物，制得一种可用于顺式铂（Ⅱ）类抗肿瘤药物的可注射控释载体水凝胶。此专利中只是注重对外部环境的pH值有响应的线型聚乙二醇化的两亲聚合物的研究，没有涉及氧化还原等其它外部响应条件的应用。此外，这种可注射超分子水凝胶在控释药物的选择上只是针对疏水性的顺式铂（Ⅱ）类药物，并且也没有实现亲、疏水药物的同时控释。
本发明利用α-环糊精分子在水溶液中能穿插在两亲性多嵌段聚合物自组装后的胶束壳层中的聚乙二醇链上，能形成具有“锁-钥匙”结构的包合物，包合物间可通过氢键等非共价键作用而使聚合物发生交联而凝胶化的原理，制备了一种双响应性可注射超分子智能水凝胶。这种双响应性可注射超分子智能水凝胶由两亲性多嵌段聚醚型聚氨酯自组装成胶体粒子后，经α-环糊精交联制得，聚合物主链上含有双硒键，对pH值和氧化还原环境敏感。该水凝胶能够同时实现亲水性和疏水性双重药物的同时控释，具有可注射、可控制药物释放速度、可定点注射给药等的多重优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种对pH值和氧化还原环境敏感的双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备方法。本发明所提供的双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备方法为：先合成具有两亲性的含双硒多嵌段聚醚型聚氨酯，当所得聚合物在水溶液中自组装成纳米粒子时可负载一种疏水性的药物，再利用α-环糊精与聚合物纳米粒子形成包合物，经包合物间氢键等共价键的作用力而交联制备超分子智能水凝胶，在形成包合物的同时可负载一种亲水性的药物。
本发明所提供的一种双响应性可注射超分子智能水凝胶的特征在于：
1.本发明所提供的双响应性可注射超分子智能水凝胶由引入的α-环糊精穿到PEG链上形成包合物，经包合物间的氢键作用等形成物理交联而制得可注射超分子水凝胶。这种经物理交联形成的水凝胶具有触变可逆的性质，其在外部压力的作用下可以轻松的完成注射，并且在除去外部压力后该水凝胶可以迅速恢复。这种性质使得这种水凝胶在作为药物控释载体时，可实现原位注射而定点给药，可避免所使用药物对其它部位的正常细胞组织造成副作用。
2.本发明所述超分子水凝胶具有对pH值和氧化还原试剂敏感的双响应性特点。因为聚氨酯具有对pH值敏感的特性，其在不同的pH值下能发生可逆的离子化-去离子化过程，从而改变水凝胶载体的溶胀性。而双硒键对氧化剂和还原剂具有敏感性，在氧化剂存在的条件下，双硒键可以断裂生成硒酸；在还原剂存在的条件下，双硒键可以断裂生成硒醇。通过将双硒键引入多嵌段聚醚型聚氨酯主链上，使得聚合物具有对pH值和氧化还原剂多重敏感的特性。所以，可以通过调节pH值或氧化剂和还原剂的浓度可以使得凝胶溶胀或降解而达到控制药物的释放量和释放速度的目的。
3.本发明利用聚醚型聚氨酯聚合物的自组装，可将疏水性的药物负载到聚合物纳米粒子的核中。再利用α-环糊精与聚乙二醇链段包合，其疏水聚集形成的微晶区作为物理交联点诱导大分子网络的形成，在包合过程中未包合的聚乙二醇链段则作为亲水组分，在交联形成超分子凝胶的时候可以在凝胶中负载另一种亲水性的药物。即这种超分子水凝胶可以同时用于亲、疏水药物的同时控释。这种可注射水凝胶在凝胶化和进行负载药物时不会与其他有机溶剂接触，也可也避免有机溶剂对细胞造成的毒性。
本发明是通过下述特定技术方案实现的：
本发明专利所述的双响应性可注射超分子智能水凝胶是由聚乙二醇、2,2，-二硒二乙醇、2,2-二羟甲基丙酸和异佛尔酮二异氰酸酯聚合，合成含双硒键的聚醚型聚氨酯，在聚合物自组装成纳米粒子后再经α-环糊精交联制得。其中，各组分的质量配比为：
聚乙二醇 0.8~4.0
2,2’-二硒二乙醇 1.0~1.2
2,2 -二羟甲基丙酸 0.8~0.9
催化剂 0.1~0.3
异佛尔酮二异氰酸酯 2.7~3.0
蒸馏水 70~124
α-环糊精 5.3~12.9
负载药物 1.5~3.0
这种双响应性可注射超分子智能水凝胶是通过以下特定方法制备的：
（1）将三颈圆底烧瓶、搅拌器、加料管等仪器于100~120℃干燥2~4 h后，取出置于干燥器中充分冷却；
（2）将聚乙二醇、2,2’-二硒二乙醇、2,2 -二羟甲基丙酸和催化剂加入三颈圆底烧瓶中，在氮气保护下加入前述原料（聚乙二醇、2,2’-二硒二乙醇、2,2 -二羟甲基丙酸）总质量850~1900 %的无水THF使原料充分溶解后，在50~60℃氮气保护条件下搅拌并逐滴加入异佛尔酮二异氰酸酯，滴加完成后在相同条件下继续反应15~24 h，最后再加入适量的甲醇再反应1~2 h以确保所有异氰酸酯基团完全反应；
（3）在适量乙醚中将上述反应物沉淀，再将沉淀产物溶解在适量THF中后再次用适量乙醚重新沉淀提纯，所得产物在40~50℃真空条件下干燥24~48 h，得到含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；
（4）将上述所得产物和所需要负载的疏水性药物加入到蒸馏水中并在室温条件下超声5~10 min加速其溶解，最后经缓慢的电磁搅拌15~24 h后，形成所述的核内负载有疏水性药物的聚醚型聚氨酯纳米粒子的溶液；
（5）在上述纳米粒子的溶液中加入α-环糊精和所需要负载的亲水性药物，在20~25℃下超声搅拌10~20min使α-环糊精充分溶解后，在25~35℃水浴中放置10~20 min，即可形成所述可同时负载亲疏水药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
其中，聚乙二醇的数量平均分子量为400、1000、2000中的一种；催化剂为1,4-二氮杂二环、异辛酸铋、月桂酸铋中的一种；负载的疏水性药物为吲哚美辛、紫杉醇和喜树碱中的一种，而亲水性药物为罗丹明B、5-氟尿嘧啶、盐酸阿霉素中的一种。
本发明的优点在于：通过非共价键作用使α-环糊精和所述含双硒嵌段聚醚型聚氨酯自组装成的纳米粒子包合形成包合物，通过包合物间氢键作用力物理交联成一种新型超分子水凝胶。此水凝胶具有触变可逆性且凝胶化可在室温下进行，可以用针筒轻松的完成注射。考虑到聚氨酯具有对pH值敏感的特性，通过将双硒键引入多嵌段聚醚型聚氨酯主链上，使得聚合物具有对pH值和氧化还原剂多重敏感的特性。利用pH值的改变可以使得聚氨酯链段上的氨基基团发生可逆的离子化-去离子化过程，从而改变水凝胶载体的溶胀性；氧化剂能使双硒键氧化成硒酸和还原剂能将双硒键还原成硒醇使双硒键断裂而使凝胶降解的特点，使得负载药物后的水凝胶在随外界环境改变而溶胀和降解时可以实现控制药物释放的目的。同时，此水凝胶可同时负载亲水和疏水性的药物，即该水凝胶能够同时用于亲水和疏水性两种药物的控制释放。并且在制备过程中因为其不会与其他有机溶剂接触，不会对细胞造成毒性。所以，该超分子水凝胶符合药物控释载体的基本要求，具有很好的应用前景。
具体实施方式：
实施例一：
在氮气保护下，将2.0g数量平均分子量为1000的聚乙二醇，1.0g 2,2’-二硒二乙醇,0.8g 2,2 -二羟甲基丙酸和0.1g月桂酸铋加入带有搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶，加入60ml无水THF，加热搅拌至50℃使原料充分溶解后，将2.7g异佛尔酮二异氰酸酯逐滴加入烧瓶中，继续在相同的条件下搅拌反应24h后，再加入适量的甲醇继续反应1h。产物中加入适量乙醚将反应物沉淀，再用适量THF重新溶解后再用适量乙醚沉淀提纯。所得产物在50℃真空条件下干燥24h，即制得含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；取所得产物3.5g和1.5g吲哚美辛加入70g蒸馏水中，在室温下超声5 min加速溶解后，室温下缓慢搅拌24 h形成所述的纳米粒子的溶液。再在所得溶液中加入5.3gα-环糊精和1.5g罗丹明B，在20℃下超声并剧烈搅拌10 min使α-环糊精充分溶解后，在25℃水浴中放置10 min，即可制得所述的负载有亲水和输水性药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
实施例二：
在氮气保护下，将2.0g数量平均分子量为1000的聚乙二醇，1.0g 2,2’-二硒二乙醇,0.8g 2,2 -二羟甲基丙酸和0.1g月桂酸铋加入带有搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶，加入60ml无水THF，加热搅拌至50℃使原料充分溶解后，将2.7g异佛尔酮二异氰酸酯逐滴加入烧瓶中，继续在相同的条件下搅拌反应24h后，再加入适量的甲醇继续反应1h。产物中加入适量乙醚将反应物沉淀，再用适量THF重新溶解后再用适量乙醚沉淀提纯。所得产物在50℃真空条件下干燥24h，即制得含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；取所得产物3.5g和1.5g吲哚美辛加入70g蒸馏水中，在室温下超声5 min加速溶解后，室温下缓慢搅拌24 h形成所述的纳米粒子的溶液。再在所得溶液中加入6.3gα-环糊精和1.5g罗丹明B，在20℃下超声并剧烈搅拌10 min使α-环糊精充分溶解后，在25℃水浴中放置10 min，即可制得所述的负载有亲水和输水性药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
实施例三：
在氮气保护下，将2.0g数量平均分子量为1000的聚乙二醇，1.0g 2,2’-二硒二乙醇,0.8g 2,2 -二羟甲基丙酸和0.1g月桂酸铋加入带有搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶，加入60ml无水THF，加热搅拌至50℃使原料充分溶解后，将2.7g异佛尔酮二异氰酸酯逐滴加入烧瓶中，继续在相同的条件下搅拌反应24h后，再加入适量的甲醇继续反应1h。产物中加入适量乙醚将反应物沉淀，再用适量THF重新溶解后再用适量乙醚沉淀提纯。所得产物在50℃真空条件下干燥24h，即制得含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；取所得产物3.5g和1.5g吲哚美辛加入70g蒸馏水中，在室温下超声5 min加速溶解后，室温下缓慢搅拌24 h形成所述的纳米粒子的溶液。再在所得溶液中加入7.2gα-环糊精和1.5g罗丹明B，在20℃下超声并剧烈搅拌10min使α-环糊精充分溶解后，在25℃水浴中放置10 min，即可制得所述的负载有亲水和输水性药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
实施例四：
在氮气保护下，将4.0g数量平均分子量为2000的聚乙二醇，1.0g 2,2’-二硒二乙醇,0.8g 2,2 -二羟甲基丙酸和0.1g月桂酸铋加入带有搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶，加入60ml无水THF，加热搅拌至50℃使原料充分溶解后，将2.7g异佛尔酮二异氰酸酯逐滴加入烧瓶中，继续在相同的条件下搅拌反应24h后，再加入适量的甲醇继续反应1h。产物中加入适量乙醚将反应物沉淀，再用适量THF重新溶解后再用适量乙醚沉淀提纯。所得产物在50℃真空条件下干燥24h，即制得含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；取所得产物6.2g和3.0g吲哚美辛加入124g蒸馏水中，在室温下超声5 min加速溶解后，室温下缓慢搅拌24 h形成所述的纳米粒子的溶液。再在所得溶液中加入9.8gα-环糊精3.0g罗丹明B，在20℃下超声并剧烈搅拌10min使α-环糊精充分溶解后，在25℃水浴中放置10 min，即可制得所述的负载有亲水和输水性药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
实施例五：
在氮气保护下，将4.0g数量平均分子量为2000的聚乙二醇，1.0g 2,2’-二硒二乙醇,0.8g 2,2 -二羟甲基丙酸和0.1g月桂酸铋加入带有搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶，加入60ml无水THF，加热搅拌至50℃使原料充分溶解后，将2.7g异佛尔酮二异氰酸酯逐滴加入烧瓶中，继续在相同的条件下搅拌反应24h后，再加入适量的甲醇继续反应1h。产物中加入适量乙醚将反应物沉淀，再用适量THF重新溶解后再用适量乙醚沉淀提纯。所得产物在50℃真空条件下干燥24h，即制得含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；取所得产物6.2g和3.0g吲哚美辛加入124g蒸馏水中，在室温下超声5 min加速溶解后，室温下缓慢搅拌24 h形成所述的纳米粒子的溶液。再在所得溶液中加入11.3gα-环糊精和3.0g罗丹明B，在20℃下超声并剧烈搅10 min拌使α-环糊精充分溶解后，在25℃水浴中放置10 min，即可制得所述的负载有亲水和输水性药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
实施例六：
在氮气保护下，将4.0g数量平均分子量为2000的聚乙二醇，1.0g 2,2’-二硒二乙醇,0.8g 2,2 -二羟甲基丙酸和0.1g月桂酸铋加入带有搅拌器的干燥三颈圆底烧瓶，加入60ml无水THF，加热搅拌至50℃使原料充分溶解后，将2.7g异佛尔酮二异氰酸酯逐滴加入烧瓶中，继续在相同的条件下搅拌反应24h后，再加入适量的甲醇继续反应1h。产物中加入适量乙醚将反应物沉淀，再用适量THF重新溶解后再用适量乙醚沉淀提纯。所得产物在50℃真空条件下干燥24h，即制得含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；取所得产物6.2g和3.0g吲哚美辛加入124g蒸馏水中，在室温下超声5 min加速溶解后，室温下缓慢搅拌24 h形成所述的纳米粒子的溶液。再在所得溶液中加入12.9gα-环糊精和3.0g罗丹明B，在20℃下超声并剧烈搅拌10min使α-环糊精充分溶解后，在25℃水浴中放置10 min，即可制得所所述的负载有亲水和输水性药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。

Claims (2)

1.一种双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备方法，其特征在于该水凝胶由两亲性的含双硒多嵌段聚醚型聚氨酯、α-环糊精、负载药物和水组成，其原料组分的质量配比如下：
聚乙二醇 0.8~4.0
2,2’-二硒二乙醇 1.0~1.2
2,2 -二羟甲基丙酸 0.8~0.9
催化剂 0.1~0.3
异佛尔酮二异氰酸酯 2.7~3.0
蒸馏水 70~124
α-环糊精 5.3~12.9
负载药物 1.5~3.0
这种双响应性可注射超分子智能水凝胶是通过以下特定方法制备的：
（1）将三颈圆底烧瓶、搅拌器、加料管于100~120℃干燥2~4 h后，取出置于干燥器中充分冷却；
（2）将聚乙二醇、2,2’-二硒二乙醇、2,2 -二羟甲基丙酸和催化剂加入三颈圆底烧瓶中，在氮气保护下加入聚乙二醇、2,2’-二硒二乙醇和2,2 -二羟甲基丙酸总质量850~1900 %的无水THF使原料充分溶解后，在50~60℃氮气保护条件下搅拌并逐滴加入异佛尔酮二异氰酸酯，滴加完成后在相同条件下继续反应15~24 h，最后再加入适量的甲醇再反应1~2 h以确保所有异氰酸酯基团完全反应；
（3）在适量乙醚中将上述反应物沉淀，再将沉淀产物溶解在适量THF中后再次用适量乙醚重新沉淀提纯，所得产物在40~50℃真空条件下干燥24~48 h，得到含双硒的多嵌段聚醚型聚氨酯；
（4）将上述所得产物和所需要负载的疏水性药物加入到蒸馏水中并在室温条件下超声5~10 min加速其溶解，最后经缓慢的电磁搅拌15~24 h后，形成所述的核内负载有疏水性药物的聚醚型聚氨酯纳米粒子的溶液；
（5）在上述纳米粒子的溶液中加入α-环糊精和所需要负载的亲水性药物，在20~25℃下超声搅拌10~20min使α-环糊精充分溶解后，在25~35℃水浴中放置10~20 min，即可形成所述可同时负载亲疏水药物的双响应性可注射超分子智能水凝胶。
2.根据权利要求1所述的双响应性可注射超分子智能水凝胶的制备方法，其特征在于：聚乙二醇的数量平均分子量为400、1000、2000中的一种；催化剂为1,4-二氮杂二环、异辛酸铋、月桂酸铋中的一种；负载的疏水性药物为吲哚美辛、紫杉醇和喜树碱中的一种，而亲水性药物为罗丹明B、5-氟尿嘧啶、盐酸阿霉素中的一种。
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