CN105396137A - 一种可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体是一种具有功能侧基的可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法，以聚乙二醇作为亲水性嵌段(B)，聚己内酯作为疏水性嵌段(A)，并接有功能侧基的聚合物组合物，其一定质量分数的水溶液，在低于人体温度时处于可以自由流动的溶胶状态，而在人体温度下处于不流动的凝胶状态，从低温到高温具有溶胶到凝胶的转变。这类水凝胶具有可注射，生物可降解，并具有良好的生物相容性，可广泛应用于药物输送、细胞封装和组织修复。

Description

一种可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体地说，是一种具有功能侧基的可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法。
背景技术
传统的给药方式有着很多的局限性，如：静脉注射给药，这种传统给药方法不具有特定的靶向作用，药物不能有效的聚集在病变部位附近；同时，由于血液循环和多次注射，药物会在健康组织和器官中不断聚集，给患者带来严重的毒副作用。针对这些问题，药物载体的使用就显得很有必要性。优良的药物载体可以控制药物的释放和靶向给药，避免反复给药，降低药物毒副作用。
近年来，基于温敏原位凝胶的局部给药已经在癌症治疗中得到了应用。与传统的全身给药相比，在病变部位直接注射负载药物的原位凝胶可以提供以下几个优点：(1)稳定负载的药物分子，保持其抗肿瘤活性；(2)可控长效的药物释放，保证细胞分裂周期中充分的药物扩散和细胞摄取；(3)负载并释放疏水性化疗药物；(4)直接注射在病变位置，减小药物浪费；(5)一次性注射，不需要反复注射；(6)避免了化疗药物的全身循环，减少了副反应。
中国专利文献CN101255235A公开了一种温度敏感的，具有溶胶-凝胶转变特性且可生物降解的三嵌段共聚物及其制备方法和用途，该三嵌段共聚物为PEG-PCL-PEG共聚物，随温度升高而从SOL～GEL相转变，转变温度在25℃～35℃。中国专利文献CN102850532A公开了一种温敏自组装三嵌段共聚物，其特征在于：所述的三嵌段共聚物为PCLm-PEG6000-PCLm，其中，PEG表示聚乙二醇嵌段，其数均分子量为6000；PCL表示聚己内酯嵌段，下标m表示PCL的数均分子量，m＝500～1500，该共聚物呈两相转变特征，在共聚物与水组成的体系中，当共聚物在体系中的质量百分比为10-45％时，该体系在高于体温时为水溶液状态，在小于或等于体温时为凝胶状态，呈两相转变特征，可作为药物载体应用于药物释放控制体系或可降解生物材料用于组织工程。
但这些PEG-PCL嵌段共聚物作为原位水凝胶材料时，由于PCL段的强结晶性与疏水性，不宜包埋细胞，溶液不稳定在室温时容易自发形成凝胶，不宜负载蛋白质药物。除此之外，PCL段的强结晶性与疏水性还会使得这种材料所形成的水凝胶，sol状态下粘度很大不便于注射，gel状态下模量过大，降解速率过慢等，严重阻碍了这种材料的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有功能侧基，具有良好生物相容性和生物可降解性的可注射温敏性物理水凝胶及其制备方法。
本发明的第一方面，提供一种可注射温敏性物理水凝胶，由聚乙二醇(PEG)作为亲水性嵌段(B)，聚己内酯(PCL)作为疏水性嵌段(A)，并接有功能侧基的聚合物组合物为主体，通过物理交联和水相交联构成交联网络，水相为蒸馏水，或PBS缓冲液，或人体体液，或药物水溶液。
所述的水凝胶中聚合物组合物的质量分数为在5％-60％之间，优选为10％-30％，更优选为16％-28％。
所述的水凝胶可以通过调节温度达到凝胶-溶胶状态的改变，特别的，在37℃时可以形成凝胶态的水凝胶。
所述水凝胶的溶胶态是通过将所述的聚合物组合物和水相混合后，通过放置在4℃的冰箱，或者高低温处理得到的。
所述的聚合物组合物为具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物，或者是具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物和嵌段共聚物本身的共混物，或者是具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物相互之间的共混物。
所述的具有功能侧基的嵌段共聚物中：亲水性嵌段(B)聚乙二醇(PEG)在聚合物中含量为15％-50％，疏水性嵌段(A)聚己内酯(PEG)在聚合物中含量为50％-85％；疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中不具有功能侧基的ε-己内酯的含量为70％-99％，疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为1％-30％；功能侧基是亲水性或疏水性的；
所述的聚合物组合物的相对分子质量为2650-12900，亲水性嵌段(B)聚乙二醇平均分子量为800-6000。
所述的嵌段共聚物是ABA型嵌段共聚物，或BAB型嵌段共聚物，或BA型嵌段共聚物，或星型嵌段共聚物。
所述的嵌段共聚物通过开环聚合，或是缩合，或是开环聚合和缩合得到。
所述的功能侧基为电中性，或者为阳性，或者为阴性，特别为甲基，氨基甲酸苄酯，氨基或羧基。
所述的功能侧基可以通过先小分子改性然后再聚合，或者化学改性大分子引入。
本发明的第二方面，提供一种具有功能侧基的嵌段共聚物，由聚乙二醇作为亲水性嵌段(B)，聚己内酯作为疏水性嵌段(A)，并接有功能侧基；其中，亲水性嵌段(B)聚乙二醇在聚合物中含量为15％-50％，疏水性嵌段(A)聚己内酯在聚合物中含量为50％-85％；疏水性嵌段(A)聚己内酯中不具有功能侧基的ε-己内酯的含量为70％-99％，疏水性嵌段(A)聚己内酯中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为1％-30％；功能侧基是亲水性或疏水性的；其中，所述的嵌段共聚物的相对分子质量为2650-12900，亲水性嵌段(B)聚乙二醇平均分子量为800-6000。
所述的具有功能侧基的嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：小分子改性，开环聚合，缩聚，以及大分子改性。
本发明的第三方面，提供上述任一水凝胶或嵌段共聚物在制备药物释放控制体系、细胞包埋材料、组织修复材料或组织工程材料中的应用。
本发明的第四方面，提供一种药物制剂，由上述任一可注射温敏性物理水凝胶或嵌段共聚物装载药物活性成分制备而成。
本发明优点在于：
1、本发明中所提出的水凝胶，在室温下或室温以下处于可流动的溶胶态，而在人体温度37℃时处于不可流动的凝胶态，是一种可应用于药物输送、细胞封装和组织修复的水凝胶材料；
2、本发明中所提出的水凝胶，其嵌段共聚物接有功能侧基，具有多种用途。可以通过引入不同性质的功能侧基和不同含量的功能侧基，负载不同属性的药物，调节其水凝胶的模量，调节水凝胶的降解速率，以及提高水溶液稳定性，来满足不同应用的需求；
3、本发明中所提出的水凝胶，生物相容性良好，生物可降解，性状可塑，操作简单，在生物医学领域中有着广泛的应用前景。
附图说明
图1为不同浓度下具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液状态随温度变化的溶胶-凝胶转变相图。
图2为具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液的溶胶凝胶状态图。
图3为具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液稳定性测试图。
图4为具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液的粘度图。
图5为具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液的流变图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1：聚(己内酯-共聚-γ-氨基甲酸苄基酯己内酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-γ-氨基甲酸苄基酯己内酯)(P(CL-co-CABCL)-PEG-P(CL-co-CABCL))的合成
在抽真空的状态下,将10ml聚合瓶(一种带有抽气装置，可抽真空后密闭的玻璃瓶)在煤气灯上烘烤三次，充分除水。然后通入氩气，在氩气保护下，将分子量为1500的聚乙二醇(PEG,1g)，己内酯(CL，1.2g)和γ-氨基甲酸苄基酯己内酯(CABCL，0.05g)加入到聚合瓶中。再将聚合瓶置于60℃的恒温油浴锅中搅拌并且抽真空2小时，使原料充分混合并除去原料中可能存在的微量甲苯，水等小分子杂质。接着，在氩气保护的氛围中加入催化剂Sn(Oct)2(单体物质量的千分之一)，抽真空，封闭聚合瓶。在130℃，充分的磁力搅拌条件下反应24小时后，停止反应。将反应体系降至室温，用10mL二氯甲烷溶解聚合物，再在过量的乙醚中沉降，以除去未反应的单体，引发剂等。最后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到纯净干燥的聚(己内酯-共聚-γ-氨基甲酸苄基酯己内酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-γ-氨基甲酸苄基酯己内酯)(P(CL-co-CABCL)-PEG-P(CL-co-CABCL))聚合物。通过1HNMR测定共聚物相对分子质量为5300，和疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为2％；通过GPC测定共聚物分子量分布系数为1.35。
实施例2：聚(己内酯-共聚-γ-氨基己内酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-γ-氨基己内酯)(P(CL-co-ACL)-PEG-P(CL-co-ACL))的合成
将1gP(CL-co-CABCL)-PEG-P(CL-co-CABCL)完全溶解到25mL四氢呋喃中，加入钯碳(Pd/C，10％)0.2g。往圆底烧瓶中通三次干燥的氮气，然后将氢气持续通入瓶中。室温下搅拌72小时后，停止反应，用沙星漏斗过滤掉Pd/C，旋蒸除去大部分四氢呋喃，在过量的乙醚中沉降，真空干燥2天至恒重，得到纯净干燥的聚(己内酯-共聚-γ-氨基己内酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-γ-氨基己内酯)(P(CL-co-ACL)-PEG-P(CL-co-ACL))聚合物。通过1HNMR测定共聚物相对分子质量为5200，和疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为6.4％；通过GPC测定共聚物分子量分布系数为1.31。
实施例3：聚(己内酯-共聚-4-甲基己内酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-4-甲基己内酯)(P(CL-co-MeCL)-PEG-P(CL-co-MeCL))的合成
在抽真空的状态下,将10ml聚合瓶在煤气灯上烘烤三次，充分除水。然后通入氩气，在氩气保护下，将分子量为1000的聚乙二醇(PEG,1g)，己内酯(CL,1.4g)和4-甲基己内酯(MCL，0.2g)加入到聚合瓶中。再将聚合瓶置于60℃的恒温油浴锅中搅拌并且抽真空2小时，使原料充分混合并除去原料中可能存在的微量甲苯，水等小分子杂质。接着，在氩气保护的氛围中加入催化剂Sn(Oct)2(单体物质量的千分之一)，抽真空，封闭聚合瓶。在130℃，充分的磁力搅拌条件下反应24小时后，停止反应。将反应体系降至室温，用10mL二氯甲烷溶解聚合物，再在过量的乙醚中沉降，以除去未反应的单体，引发剂等。最后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到纯净干燥的聚(己内酯-共聚-4-甲基己内酯)-聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-4-甲基己内酯)(P(CL-co-MeCL)-PEG-P(CL-co-MeCL))聚合物。通过1HNMR测定共聚物相对分子质量为2650，和疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为12.8％；通过GPC测定共聚物分子量分布系数为1.13。
实施例4：聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-4-甲基己内酯)-聚乙二醇(mPEG-P(CL-co-MeCL)-mPEG)的合成
在抽真空的状态下,将10ml聚合瓶在煤气灯上烘烤三次，充分除水。然后通入氩气，在氩气保护下，将分子量为750的聚乙二醇单甲醚(mPEG,1g)，己内酯(CL,1.8g)和4-甲基己内酯(MCL,0.2g)加入到聚合瓶中。再将聚合瓶置于60℃的恒温油浴锅中搅拌并且抽真空2小时，使原料充分混合并除去原料中可能存在的微量甲苯，水等小分子杂质。接着，在氩气保护的氛围中加入催化剂Sn(Oct)2(单体物质量的千分之一)，抽真空，封闭聚合瓶。在130℃，充分的磁力搅拌条件下反应24小时后，停止反应。将反应体系降至室温，用10mL二氯甲烷溶解聚合物，再在过量的乙醚中沉降，以除去未反应的单体，引发剂等。最后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到聚合物。将上述产物(1g)溶于无水甲苯(15ml)，加热，抽真空，除去聚合物吸收的水至甲苯剩余50ml，然后加入六亚甲基二异氰酸酯(5.5mg)或对苯二甲酰氯(8.8mg)和三乙胺(3.4mg)，60或80℃条件下搅拌反应8～24h，反应结束后，将溶液浓缩至10ml，然后缓慢滴加到冷乙醚中，沉淀，过滤，真空干燥至恒重，得到纯净干燥的聚乙二醇-聚(己内酯-共聚-4-甲基己内酯)-聚乙二醇(mPEG-P(CL-co-MeCL)-mPEG)聚合物。通过1HNMR测定共聚物相对分子质量为4760，和疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为9.9％；通过GPC测定共聚物分子量分布系数为1.22。
实施例5：四臂聚乙二醇-嵌段-聚(己内酯-共聚-γ-氨基甲酸苄基酯己内酯)(4-armPEG-b-P(CL-co-CABCL))的合成
在抽真空的状态下,将10ml聚合瓶在煤气灯上烘烤三次，充分除水。然后通入氩气，在氩气保护下，将分子量为4210的四臂聚乙二醇(4-armPEG,0.421g)，己内酯(CL,1.026g)和γ-氨基甲酸苄基酯己内酯(CABCL,0.263g)加入到聚合瓶中。再将聚合瓶置于60℃的恒温油浴锅中搅拌并且抽真空2小时，使原料充分混合并除去原料中可能存在的微量甲苯，水等小分子杂质。接着，在氩气保护的氛围中加入催化剂Sn(Oct)2(单体物质量的千分之一)，抽真空，封闭聚合瓶。在130℃，充分的磁力搅拌条件下反应24小时后，停止反应。将反应体系降至室温，用10mL二氯甲烷溶解聚合物，再在过量的乙醚中沉降，以除去未反应的单体，引发剂等。最后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到纯净干燥的聚(己内酯-共聚-γ-氨基甲酸苄基酯己内酯)(4-armPEG-b-P(CL-co-CABCL))聚合物。通过1HNMR测定共聚物相对分子质量为17200，和疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为13.4％；通过GPC测定共聚物分子量分布系为1.96。
实施例6：四臂聚乙二醇-嵌段-聚(己内酯-共聚-γ-氨基己内酯)(4-armPEG-b-P(CL-co-ACL))的合成
将4-armPEG-b-P(CL-co-CABCL)(1g)溶解在10mL二氯甲烷中，磁力搅拌0.5h，使之充分溶解。加入1mL三氟乙酸和33％氢溴酸/醋酸(33％HBr/HAc)，在冰水浴磁力搅拌的条件下反应2h。减压蒸馏除去大部分HBr/HAc，剩下的混合物用6mL二氯甲烷溶解，加入6mL三乙胺，室温下搅拌1h，用来中和未除干净的酸和置换Br离子。聚合物在过量的乙醚中沉降。用5mLDNF溶解聚合物，在去离子水中透析24小时(每4小时换一次水，用截留分子量为7000的透析袋)。冷冻干燥后，得到干燥纯净的四臂聚乙二醇-嵌段-聚(己内酯-共聚-γ-氨基己内酯)(4-armPEG-b-P(CL-co-ACL))聚合物。通过1HNMR测定共聚物相对分子质量为12900，和疏水性嵌段(A)聚己内酯(PCL)中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为16％；通过GPC测定共聚物分子量分布系数为1.99。
实施例7：
研究了实施例1中嵌段共聚物水溶液的相转变行为。配制了从10％到30％范围内不同质量分数的嵌段共聚物水溶液，将其加入到4ml的小瓶中，将小瓶置于恒温水浴中缓慢升温，升温步长为2℃，每一温度点停留5min，翻转小瓶，观察小瓶中共聚物水溶液的流动性，规定30s内不流下来则为凝胶形成。图1为实施例1中不同浓度下具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液状态随温度变化的溶胶-凝胶转变相图。图2为实施例1中具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液的溶胶凝胶状态图。嵌段共聚物水溶液在人体温度37℃处于凝胶状，且具有一定的模量，可广泛应用于药物输送、细胞封装和组织修复。
实施例8：
将实施例7中配置好的嵌段共聚物水溶液，20℃下放置24h后，观察其水溶液的流动性，结果如图3所示。在20℃下放置24h后，实施例7中配置好的嵌段共聚物水溶液依旧具有很好的流动性，水溶液的稳定性非常好。
实施例9：
采用形变控制模式，控制形变为1％，交变应力为1Hz，升温速率为1℃·min-1，温度范围为5℃-60℃，在这样的测试条件下用旋转流变仪来表征实施例7中配置好的嵌段共聚物水溶液随温度变化的流变性能。在20℃下，其粘度在5Pas以下，保证了溶液状态的可注射性。人体体温时，其储能模量为在1000Pa左右，相对于PCL-PEG-PCL水凝胶，其在人体体温时的储能模量大大降低。图4为具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液的粘度图。图5为具有功能侧基嵌段共聚物组合物水溶液的流变图。
实施例10：
在PH＝7.4的PBS溶液测定嵌段共聚物在37℃下的体外降解情况。其通过酯键水解发生降解，降解周期可以根据引入的侧基的含量来调节，其主要降解产物为聚乙二醇，聚酯段以及很少量的小分子酸。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种可注射温敏性物理水凝胶，其特征在于，由聚乙二醇作为亲水性嵌段(B)，聚己内酯作为疏水性嵌段(A)，并接有功能侧基的聚合物组合物为主体，通过物理交联和水相交联构成交联网络，水相为蒸馏水，或PBS缓冲液，或人体体液，或药物水溶液。
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述的水凝胶中聚合物组合物的质量分数为5％-60％。
3.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述水凝胶可以通过调节温度达到凝胶-溶胶状态的改变，在37℃时可以形成凝胶态的水凝胶，其溶胶态是通过将所述的聚合物组合物和水相混合后，通过高低温处理得到的。
4.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述的聚合物组合物为具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物，或者是具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物和嵌段共聚物本身的共混物，或者是具有功能侧基的嵌段共聚物衍生物相互之间的共混物。
5.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述的水凝胶中：
亲水性嵌段(B)聚乙二醇在聚合物中含量为15％-50％，疏水性嵌段(A)聚己内酯在聚合物中含量为50％-85％；
疏水性嵌段(A)聚己内酯中不具有功能侧基的ε-己内酯的含量为70％-99％，疏水性嵌段(A)聚己内酯中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为1％-30％；
功能侧基是亲水性或疏水性的；
其中，所述的聚合物组合物的相对分子质量为2650-12900，亲水性嵌段(B)聚乙二醇平均分子量为800-6000。
6.根据权利要求4所述的水凝胶，其特征在于，所述的嵌段共聚物是ABA型嵌段共聚物，或BAB型嵌段共聚物，或BA型嵌段共聚物，或星型嵌段共聚物，通过开环聚合，或是缩合，或是开环聚合和缩合得到。
7.根据权利要求5所述的水凝胶，其特征在于，所述的功能侧基为电中性，或者为阳性，或者为阴性，所述的功能侧基为甲基，氨基甲酸苄酯，氨基或羧基；所述的功能侧基通过先小分子改性然后再聚合，或者化学改性大分子引入。
8.一种具有功能侧基的嵌段共聚物，其特征在于，由聚乙二醇作为亲水性嵌段(B)，聚己内酯作为疏水性嵌段(A)，并接有功能侧基；其中，亲水性嵌段(B)聚乙二醇在聚合物中含量为15％-50％，疏水性嵌段(A)聚己内酯在聚合物中含量为50％-85％；疏水性嵌段(A)聚己内酯中不具有功能侧基的ε-己内酯的含量为70％-99％，疏水性嵌段(A)聚己内酯中具有功能侧基的ε-己内酯的含量为1％-30％；功能侧基是亲水性或疏水性的；其中，所述的嵌段共聚物的相对分子质量为2650-12900，亲水性嵌段(B)聚乙二醇平均分子量为800-6000。
9.根据权利要求1-7任一所述的水凝胶，或权利要求8所述的嵌段共聚物在制备药物释放控制体系、细胞包埋材料、组织修复材料或组织工程材料中的应用。
10.一种药物制剂，由权利要求1-7任一所述的可注射温敏性物理水凝胶，或权利要求8所述的嵌段共聚物装载药物活性成分制备而成。
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