CN114728099A - 组织修复组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种使用无毒生物相容性聚合物的组织修复组合物。本发明提供了一种处于胶体相的组织修复组合物，其包含共聚物，在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合，并且所述共聚物分散在水中，其中通过加热分散在水中的所述共聚物，所述胶体相具有升高的粘度。

Description

组织修复组合物
技术领域
本发明涉及组织修复组合物，并且更具体地，涉及使用聚合物的组织修复组合物。
背景技术
随着社会结构改变和人口增加，患有烧伤、褥疮、创伤、整形手术、顽固性溃疡、糖尿病性皮肤坏死等的患者数目也逐渐增加。因此，相应地发展了用于治疗受损皮肤的方法。即使在30年前，由烧伤使受损皮肤占体表面积60％或更多的患者通常由于败血病而死亡，但是最近改善的人工皮肤可以保护脱水和感染，并因此可以显著降低死亡率。人工皮肤基本上被分为伤口敷料和培养的皮肤。
伤口敷料适用于局部伤口或不太严重的伤口深度，并且伤口敷料在直至可能进行皮肤移植的一段时间内或者直至自体培养的皮肤完成并由此易于应用培养的皮肤的3-4周内起到保护伤口的作用。
就严重的皮肤损失或大面积创伤来说，在用于使疤痕组织最小化的治疗中使用培养的皮肤。在使用细胞培养技术完全增殖真皮细胞后，移植培养的皮肤用于永久性移植。对于培养的皮肤，要求通过细菌、真菌、内毒性和支原体测试的多种安全性审查，并且应在通过多种病毒[HIV 1&2、HTLVII&IIII、CMV lgM、乙型和丙型肝炎以及腺病毒]测试确认安全性后制造培养的皮肤是麻烦的。此外，就从人尸体移植皮肤的情况来说，存在其未知来源的问题以及在加工处理中无法对人体中的组分进行热处理，从而不可以将上述致死病毒多至100％的灭菌的缺点。此外，由于需要花费至少一周来培养细胞和移植它们，因此难以用于需要急救的患者。
同时，伤口敷料具有以下优势：可以广泛应用并相对于培养的皮肤易于处理伤口敷料，并且伤口敷料可以应用于需要急救的患者。然而，伤口敷料难以永久移植，因为伤口敷料用于暂时性覆盖。另外，天然聚合物，如几丁质、壳聚糖或胶原蛋白的伤口敷料具有低机械强度、价格昂贵且难以大量生产；并且合成聚合物，如硅酮或聚氨酯的伤口敷料具有伤口敷料对细胞亲和力低且对伤口位点不粘附的缺点。
最近，已开发了使用透明质酸凝胶的几种产品，但是透明质酸在活体中在2周至2个月之间非常快速地被吸收，从而造成问题。因此，如韩国专利特许公开号10-2004-0072008中所公开的，通过使透明质酸和可交联材料彼此交联延长其再吸收期的产品是可商购的。然而，还据报道这种交联产品具有由于可交联材料的毒性所造成的问题。
由于这些问题，最近已发展了几种使用可生物降解的聚合物用于组织修复治疗的产品，并且将这些产品开发并用作使用现有生物相容性聚合物的填充剂制剂，或者在将不溶于水的聚合物处理成微颗粒后通过具有粘度的媒介物分布的制剂。已使用了其中20-50um的聚乳酸(PLA)颗粒在羧甲基纤维素(CMC)水溶液中分散的制剂或者其中20-50um的聚己内酯(PCL)颗粒在CMC和甘油水溶液中分散的制剂；然而，这导致程序不便，因为在注射期间，针堵塞了微颗粒，并且还产生了其中微颗粒未均一分散，从而未均一修复组织的问题。
此外，根据Klaus Laeschke,“Biocompatibility of Microparticles into SoftTissue Fillers”,“Semin Cutan Med Surg 23”,2004,214-217，聚合物基(polymer-based，聚合物类)组织修复治疗产品应具有40um或更大的粒径以显示出持久效果，同时避免体内吞噬。然而，使用20um或更大的粒径的制剂导致程序不便，因为针堵塞了微颗粒，并且还产生了其中微颗粒未均一分散，从而未均一修复组织的问题。
急需开发解决了上述这些问题的用于组织修复治疗的产品。
发明内容
技术问题
在牢记在相关领域中发生的上述问题的情况下做出了本发明，并且本发明涉及提供使用无毒聚合物的组织修复组合物。
技术方案
本发明提供了处于胶体相(colloidal phase，胶态相)的组织修复组合物，包括共聚物，在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物(hydrophobic biocompatible polymer，疏水性的生物相容性聚合物，疏水性、生物相容性聚合物)和亲水性生物相容性聚合物聚合，并且所述共聚物分散在水中，其中通过加热分散在水中的所述共聚物，所述胶体相具有升高的粘度。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中通过加热，所述胶体相具有20-200,000cP的粘度。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中所述组合物可以具有由以下等式1表示的0.01-5的K因子范围(range of K factor，K系数范围)：
<等式1>
K＝(m100*Mh 2*10)/(Ml*HLB2)
在等式1中，m100是100g水溶液中聚合物的摩尔数，Mh是亲水性部分(hydrophilicpart)的分子量，Ml是疏水性部分的分子量且HLB由以下等式2表示：
<等式2>
HLB＝20*Mh/M
其中，Mh是亲水性部分的分子量且M是总分子量。
另外，本发明提供了组织修复组合物，其中，在等式2中，HLB的值可以为0.1-20。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中疏水性生物相容性聚合物可以至少是选自由下述组成的组中的任一种聚合物：聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚二恶烷酮(polydioxanone)、聚(三亚甲基碳酸酯)(poly(trimethylene carbonate))、聚羟基丁酸酯和包括它们的共聚物。
另外，本发明提供了组织修复组合物，其中亲水性生物相容性聚合物可以至少是选自由下述组成的组中的任一种聚合物：甲氧基聚乙二醇(methoxy polyethyleneglycol)、二羟基聚乙二醇、单烷氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中共聚物的键合结构(bondingstructure，结合结构)可以包括以下式1、式2或式3的结构：
[式1]
X-Y
[式2]
Y-X-Y
[式3]
X-Y-X
其中，X是亲水性生物相容性聚合物，且Y是疏水性生物相容性聚合物。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中亲水性生物相容性聚合物可以是100-50,000g/mol。
另外，本发明提供了组织修复组合物，其中疏水性生物相容性聚合物可以是500-70,000g/mol。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中共聚物可以是600-120,000g/mol。
此外，本发明提供了组织修复组合物，其中共聚物在胶体溶液中的浓度可以为10-50wt％。
有益效果
本发明可以提供处于胶体相中的组织修复组合物，其包括共聚物，在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合，当将所述组合物注入活体时，所述组织修复组合物是无毒且安全的，并且能够应用于急诊患者。
附图说明
图1是通过DSLR(D3000,NIcon,日本)采集的照片，其显示了根据本发明的胶体水溶液；
图2是通过DSLR(D3000,NIcon,日本)采集的照片，其显示了根据本发明的实验实施例3的结果；
图3是通过DSLR(D3000,Nicon,日本)采集的照片，以确认在注入PBS和胶体水溶液后样品是否渗漏；
图4是通过光学显微镜采集的照片，并且显示了在注入胶体水溶液后随时间的皮肤厚度；
图5是通过光学显微镜采集的照片，并且显示了在注入胶体水溶液后随时间的胶原蛋白；
图6是通过光学显微镜采集的照片，并且显示了在注入PBS后随时间的皮肤厚度；
图7是通过光学显微镜采集的照片，并且显示了在注入PBS后随时间的胶原蛋白；和
图8是显示在注入PBS和胶体水溶液后随时间的皮肤厚度的图。
具体实施方式
在下文中，将参考示例性实施方式详细描述本发明。在说明书和权利要求中所使用的全部术语或单词不应被视为一般或词典定义，而是应基于发明人可以适当定义术语概念，从而以最佳方式描述他们自己的发明的原理，视为符合本发明的技术精神的含义和概念。因此，在本说明书的实施方式中所描述的配置仅表示最优选实例，而不是表示本发明的全部技术精神，并因此应理解可以存在可以替换上述配置的多种等价形式和修饰。此外，在整个说明书中，除非明确相反描述，否则单词“包含”和/或“包括”将被理解为表示包括所说明的元素，但不排除任何其它元素。
本发明人研究了生物相容性聚合物以制备用于组织修复治疗的无毒、安全组合物，所述组合物能够应用于急诊患者并且可以相对廉价制造。因此，据观察其中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合的共聚物可以体内无毒且安全地修复组织并且可以应用于急诊患者，并且实现了本发明。
因此，本发明公开了组织修复组合物，其包括共聚物，在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合并且所述组合物具有胶体相，在所述胶体相中所述共聚物分散在水中。
图1是采集的根据本发明的胶体水溶液的照片。
术语“胶体相”是指其中大于分子或离子的细颗粒分散在气体或液体中的状态，并且术语“胶体”是指胶体相中的全部。
可以通过肉眼鉴别现有的填充剂产品的粒径，但是不可以通过肉眼鉴别根据本发明的胶体相的粒径，并且在所述胶体中不存在不溶的杂质。不溶的杂质是指这样的不溶的杂质：当将溶液制剂加入至容器时，不溶的杂质易于检测，根据美国药典(USP)一般测试，不溶性颗粒物质测试(Insoluble Particulate Matter Test,General Tests of UnitedStates Pharmacopeia)所述容器是干净的，并且然后将所述不溶的杂质在直接处于白光源下约2750-3000lx的亮度位置用肉眼观察。
在本发明中，不可以用肉眼鉴别粒径，并且当将组合物注入身体时，聚合物彼此键合(bond，结合)以形成基质结构(matrix structure)，借此在皮肤中显示出组织修复治疗的持久效果同时无吞噬作用。
在本发明中，可以将胶体相加热以具有升高的粘度。具体地，在从共聚物的熔点至水的沸点的温度下加热胶体相，借此形成具有改善的粘度的胶体。一般地，其中共聚物分散在水中的胶体相是其中所述共聚物简单(simply，仅)分散在水中，从而未形成组合物并因此粘度极低的状态。然而，可以通过多种制剂方法，如将共聚物分散在水中，然后添加少量有机溶剂，通过在共聚物之间引起反应来作为组合物制备根据本发明的胶体相，并且优选地反应可以通过加热引起。
另外，共聚物通过加热彼此反应并因此不可以通过肉眼鉴别粒径，不溶的杂质不存在，胶体相的粘度与反应发生前相比升高，并且即使当温度降低时，升高的粘度不会降低。
另外，通过本发明中的制备方法，通过在共聚物之间引起反应所提高的胶体相的粘度可以为20-200,000cP(厘泊)，并且优选地25-190,000cP(厘泊)。
由以下等式1表示的根据本发明的组合物的K因子范围可以为0.01-5，优选地0.3-1.8，并且更优选地0.4-1.5。如果K因子小于0.01或大于5，则可以降低作为制剂的效力。
<等式1>
K＝(m100*Mh 2*10)/(Ml*HLB2)
在等式1中，m100是100g水溶液中聚合物的摩尔数，Mh是亲水性部分的分子量，Ml是疏水性部分的分子量且HLB由以下等式2表示，
<等式2>
HLB＝20*Mh/M
在等式2中，Mh是亲水性部分的分子量且M是总分子量。
在其中共聚物(在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合)溶于水的胶体水溶液中，溶于100g水溶液的共聚物的摩尔数具有随亲水性生物相容性聚合物分子量、疏水性生物相容性聚合物分子量和混合物比率变化的值，并因此不能设置根据本发明用于组织修复治疗的组合物的组织修复治疗效果的范围。在本发明中，为了获得用于组织修复治疗的组合物的组织修复治疗效果的范围，在其中共聚物(在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合)溶于水的胶体水溶液中，研究了溶于100g水溶液的共聚物的摩尔数、亲水性生物相容性聚合物、疏水性生物相容性聚合物和HLB之间的相关性。因此，鉴别了常数值并将其定义为K因子。
换言之，本发明的K因子代表了其中分散了共聚物(在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合)的胶体相中溶于100g水溶液的共聚物的摩尔数、亲水性生物相容性聚合物的分子量、疏水性生物相容性聚合物的分子量和HLB值之间的相关性。
胶体相中的K因子代表了根据溶于100g水溶液的共聚物的摩尔数、亲水性生物相容性聚合物的分子量、疏水性生物相容性聚合物的分子量和HLB的常数值。
制剂效力(efficacy)表示在注入身体前，共聚物中的亲水聚合物起重要作用，无由于溶剂和聚合物的相互作用所产生的通过肉眼可以鉴别的不溶的杂质，以形成其中聚合物均一且稳定分散在水溶液中的胶体相，但是在注入身体后，由于体内环境的影响，疏水性聚合物起重要作用，从而使其中聚合物稳定分散在水溶液中的结构坍塌(collapse)，然后通过聚合物彼此键合所形成的基质结构诱导胶原蛋白，借此修复组织。
此外，修复组织表示当由于皮肤组织创伤或炎症等在组织中发生坏死和丧失时，将组织恢复至初始状态的机制。
在本发明中，聚合物的分子量是指数均分子量(Mn)。数均分子量表示通过将按数值分数或摩尔分数具有分子量分布的聚合物化合物的组分分子的分子量取平均值所获得的平均分子量。
通过等式2的HLB值可以在0.1-20，优选地1-14，更优选地2-12并且更优选地2.5-10的范围内。如果HLB值小于0.1，则聚合的共聚物可能不能溶于水，并且如果HLB值大于20，则在组合物向身体注射期间，组合物被体内吸收，从而没有显示作为制剂的效果。
术语“亲水-亲油平衡(HLB)值”是指两亲性聚合物对水和油的亲和力。大的HLB表示高比例的亲水聚合物，而小的HLB表示低比例的亲水聚合物。
为了满足根据等式1的K因子，疏水性生物相容性聚合物可以至少是选自由下述组成的组中的任一种聚合物：聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚二恶烷酮、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸酯和包括它们的共聚物，并且优选地疏水性生物相容性聚合物可以是聚己内酯。
为了满足根据等式1的K因子，亲水性生物相容性聚合物可以至少是选自由下述组成的组中的任一种聚合物：甲氧基聚乙二醇、二羟基聚乙二醇、单烷氧基聚乙二醇和聚乙二醇，并且优选地，亲水性生物相容性聚合物可以是甲氧基聚乙二醇。
共聚物的键合结构可以但不限于由以下式1、式2或式3的结构表示：
[式1]
X-Y
[式2]
Y-X-Y
[式3]
X-Y-X
在式1-3中，X是亲水性生物相容性聚合物，且Y是疏水性生物相容性聚合物。
为了满足根据等式1的K因子，亲水性生物相容性聚合物的分子量可以为100-50,000g/mol，优选地300-20,000g/mol，更优选地700-15,000g/mol并且更优选地1,000-10,000g/mol。
为了满足根据等式1的K因子，疏水性生物相容性聚合物的分子量可以为500-70,000g/mol，优选地1,000-30,000g/mol，更优选地1,500-27,500g/mol并且更优选地2,000-25,000g/mol。
为了满足根据等式1的K因子，共聚物的分子量可以为600-120,000g/mol，优选地1,300-50,000g/mol，更优选地2,200-42,500g/mol并且更优选地3,000-35,000g/mol。
为了满足根据等式1的K因子，共聚物在胶体溶液中的浓度可以为10-50wt％。如果浓度大于50wt％，则胶体水溶液变成具有极高粘度的凝胶相，并因此它非常难以通过注射器注入，并且如果浓度小于10wt％，则没有显示作为制剂的效果。
当添加水时，胶体相无变化或浊度增加。当添加水时，一般的胶体相具有浊度降低，但是本发明中的胶体相的浊度不降低。分散在本发明中的胶体相中的聚合物形成其中亲水性生物聚合物和疏水性生物聚合物可以一起溶于水的结构。然而，当添加水时，通过亲水性生物聚合物和疏水性生物聚合物所形成的可溶性结构被坍塌。因此，当如上添加水时，在疏水性生物聚合物之间形成键合，从而胶体相的浊度不改变，或更精确地说，增加。
本发明的另一个方面提供了用于制备组织修复组合物的方法。
所述方法包括通过使疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合制备共聚物以及通过将所述共聚物添加至水获得胶体溶液。
在这种情况下，在所述共聚物的熔点和水的沸点之间的温度下加热其中所述共聚物分散在水中的胶体溶液以形成其粘度升高的相，此外，以形成其中不可以通过肉眼鉴别粒径且不存在不溶的杂质的胶体相。
当将通过所述方法制造的组织修复组合物注入皮肤时，所述组合物显示出修复组织，从而形成胶原蛋白的效果。
在下文中，通过具体制备实施例和实施例说明了本发明。在制备实施例和实施例的描述中所使用的化合物的缩写如下所示：
-mPEG：甲氧基聚乙二醇
-PCL：聚己内酯
制备实施例1：mPEG2000-PCL2000聚合物制剂的制备
通过将分子量为2,000g/mol的甲氧基聚乙二醇作为亲水性生物相容性聚合物和分子量为2,000g/mol的聚己内酯单体作为疏水性生物相容性聚合物在存在催化剂的情况下聚合制备了共聚物(mPEG2000-PCL2000)。
制备实施例2：mPEG2000-PCL4000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为4,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例1中的分子量为2,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例1相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例3：mPEG2000-PCL5000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为5,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例1中的分子量为2,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例1相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例4：mPEG2000-PCL7500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为7,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例1中的分子量为2,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例1相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例5：mPEG2000-PCL10000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为10,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例1中的分子量为2,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例1相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例6：mPEG2000-PCL12500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为12,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例1中的分子量为2,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例1相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例7：mPEG2000-PCL15000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为15,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例1中的分子量为2,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例1相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例8：mPEG5000-PCL5000聚合物制剂的制备
通过将分子量为5,000g/mol的甲氧基聚乙二醇作为亲水性生物相容性聚合物和分子量为5,000g/mol的聚己内酯单体作为疏水性生物相容性聚合物在存在催化剂的情况下聚合制备了共聚物(mPEG5000-PCL5000)。
制备实施例9：mPEG5000-PCL7500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为7,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例10：mPEG5000-PCL10000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为10,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例11：mPEG5000-PCL12500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为12,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例12：mPEG5000-PCL15000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为15,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例13：mPEG5000-PCL17500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为17,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例14：mPEG5000-PCL20000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为20,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例15：mPEG5000-PCL25000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为25,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例8中的分子量为5,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例8相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例16：mPEG10000-PCL10000聚合物制剂的制备
通过将分子量为10,000g/mol的甲氧基聚乙二醇作为亲水性生物相容性聚合物和分子量为10,000g/mol的聚己内酯单体作为疏水性生物相容性聚合物在存在催化剂的情况下聚合制备了共聚物(mPEG10000-PCL10000)。
制备实施例17：mPEG10000-PCL12500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为12,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例16中的分子量为10,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例16相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例18：mPEG10000-PCL15000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为15,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例16中的分子量为10,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例16相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例19：mPEG10000-PCL17500聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为17,500g/mol的聚己内酯替代制备实施例16中的分子量为10,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例16相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例20：mPEG10000-PCL20000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为20,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例16中的分子量为10,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例16相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例21：mPEG10000-PCL25000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为25,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例16中的分子量为10,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例16相同的方法制备了该制备实施例。
制备实施例22：mPEG10000-PCL30000聚合物制剂的制备
除了通过使用分子量为30,000g/mol的聚己内酯替代制备实施例16中的分子量为10,000g/mol的聚己内酯进行聚合反应外，使用与制备实施例16相同的方法制备了该制备实施例。
实施例1
通过将水添加至由制备实施例1-22所制备的聚合物，加热至80℃并混合制备了具有5wt％的聚合物的胶体水溶液。
实施例2
除了制备具有10wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例3
除了制备具有15wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例4
除了制备具有20wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例5
除了制备具有25wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例6
除了制备具有30wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例7
除了制备具有35wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例8
除了制备具有40wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例9
除了制备具有45wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例10
除了制备具有50wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例11
除了制备具有55wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例12
除了制备具有60wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
实施例13
除了制备具有65wt％的聚合物的胶体水溶液外，使用与实施例1相同的方法制备胶体水溶液。
对比例
通过将水添加至由制备实施例5所制备的聚合物并混合制备了具有15wt％的聚合物的混合物。
实验实施例1
测量根据实施例1-13所制备的用于组织修复组合物的100g水溶液中的聚合物的摩尔数，并且测量根据以下等式1的K因子。根据这评价制剂效果，结果如下表1和表2所示(突出显示了制剂效力部分)。
<等式1>
K＝(m100*Mh 2*10)/(Ml*HLB2)
在等式1中，m100是100g水溶液中聚合物的摩尔数，Mh是亲水性部分的分子量，Ml是疏水性部分的分子量且HLB由以下等式2表示，
<等式2>
HLB＝20*Mh/M
在等式2中，Mh是亲水性部分的分子量且M是总分子量。
[表1]
Figure BDA0003654946540000201
[表2]
Figure BDA0003654946540000211
参考表1，可以观察到100g水溶液中溶解的聚合物的摩尔数，并且可以看出恒定浓度下HLB值越低，则摩尔数越小。
当浓度大于45wt％时，胶体水溶液的粘度提高，从而难以通过注射器注入，并且当浓度小于15wt％时，没有显示作为制剂的效果。
此外，当HLB小于2.5时，疏水性生物相容性聚合物的比率高，从而当添加水时，聚合物不溶解，并且当HLB大于10时，在将组合物注入身体期间，组合物在体内吸收，从而没有显示作为制剂的效果。
然而，不通过亲水性生物聚合物和疏水性生物聚合物的比例确定，而是表1中聚合的聚合物的分子量，比较mPEG 2,000g/mol和mPEG 5,000g/mol，当mPEG为2,000g/mol时，100g水溶液中聚合物的摩尔数的升高大于当mPEG为5,000g/mol时。因此，100g水溶液中聚合物的摩尔数不是恒定值，并因此将该值转化为恒定值，通过这种方式来测量根据本发明的组织修复组合物的形成范围，从而产生了K因子。
参考表2，不同于表1，可以理解亲水性生物聚合物和疏水性生物聚合物的分子量与HLB值之间的关系，当亲水性生物聚合物的分子量相同时，疏水性生物聚合物的分子量越高，则K因子越低。这与通过亲水性生物聚合物和疏水性生物聚合物的比例确定相同。此外，可以看出尽管亲水性生物聚合物的分子量不同，但是当亲水性生物聚合物和疏水性生物聚合物的比例相同时，K因子具有非常类似的值。
K因子在以下所讨论的特定浓度范围内具有恒定值，可以鉴别制剂在该范围内的效果。另外，将K因子转化为约0.12-3.26，制剂的效果部分在0.4-1.5的范围内。
此外，可以鉴别作为制剂的效果为胶体水溶液中15-45wt％的浓度，2.5-10的HLB和0.4-1.5的K因子。
实验实施例2
为了作为以下方法测量根据本发明的组织修复组合物的浊度，使用了使用制备实施例3所制备的胶体相并在图9中显示了结果。将福尔马肼浊度标准品(4000NTU)用作浊度标准溶液。
<测量方法>
(1)通过下述制备可比较样品：制备其中使用标准溶液和制备实施例3制备的胶体相被分别稀释2-倍、5-倍、10-倍和20-倍的溶液，以及将每种溶液置于小瓶中，所稀释的标准溶液的浊度分别为4,000、2,000、800、400和200NTU。
(2)在清洁每个样品小瓶外部以用于比较浊度后，在白色LED光源下以约1000lx的亮度观察了由于稀释所造成的浊度变化和相同稀释率中浊度的差异。
对于标准溶液，参见图9，从左至右，可见看出越稀释浊度越低。
相反，对于本发明，从左至右，可以通过肉眼识别尽管溶液稀释，但是浊度未降低，而是浊度升高大于未稀释的溶液。
实验实施例3
通过在室温下使用粘度计(Viscolead One,Fungilab)测量在根据实施例1至13所制备的胶体水溶液中和根据对比例所制备的混合物中显示出制剂效力的胶体水溶液的粘度，并且结果如下表4和图2所示。对于实施例1至13，测量了使用根据制备实施例1至8、10、11、13和14所制备的共聚物的胶体水溶液的粘度。在图2中，(b)显示了使用根据制备实施例5所制备的共聚物的实施例3的胶体水溶液的结果。根据对比例所制备的混合物的粘度为1.14cP。
[表4]
Figure BDA0003654946540000231
参考图2，可以确认当与未加热的混合物(对比例)相比时，加热的胶体水溶液(实施例1)无沉淀和杂质并且粘度升高。
另外，参考表4，可以确认加热的胶体水溶液的粘度具有其中水溶液中聚合物浓度越高，则在26.4至188404.6cP的范围内粘度越高的趋势，并且可以看出加热的胶体水溶液的粘度升高至未加热的混合物(对比例)的约25-倍至约190,000-倍的水平。
实验实施例4
为了证实根据本发明的组织修复组合物作为制剂的效力，实施了动物试验。
将6周-大的SD大鼠(购自Orient Bio)用作实验动物。
实施实验，其中通过指明在每只6周-大的SD大鼠个体中的8个位点中，一侧为磷酸盐缓冲盐水(PBS)组，而另一侧为测试样品组，将总计10只大鼠再分成3个组。在实验期间，饲喂环境设置为24±2℃的温度，50±10％的相对湿度和12小时的照明时间，并且允许动物自由进食。
在每个组中，相对于大鼠的中线，将PBS注入左侧皮下层，并且以250μl定期注入通过在水中溶解聚合物(在制备实施例3中制备，其具有25％的浓度，5.7的HLB，0.8864的K因子)所制备的胶体水溶液。注入后立即观察样品是否渗漏，并且结果如图3所示。
施用胶体水溶液和PBS(0h)后，分别在1周、2周、4周和6周后处死实验动物，收获其中注入样品的皮肤组织和其中未注入样品的皮肤组织并在10％中性缓冲的福尔马林溶液中固定。然后，将皮肤组织在石蜡中包埋并固化，制备5μm切片。用苏木精和伊红(H&E)染色切片，然后根据下表3评价炎症/杂质反应。通过光学显微镜观察到由于样品注入所造成的整个皮肤层(真皮层和皮下层)厚度增加，并且结果分别如图4、6和8所示。
另外，为了评价胶体水溶液和PBS的新胶原蛋白生物合成能力，用马松三色(Masson’s Trichrome)(MT)对切片染色，然后观察组织中胶原蛋白形成。根据以下表4作为主要标准，通过确认炎症和杂质反应来评价所注入的样品的组织相容性。使用光学显微镜，用40x、100x、200x和400x观察组织载玻片，解释每个载玻片的主要组织学特征，并且结果如图5和图7所示。
此外，将由于所注入的胶体水溶液所造成的炎症和杂质反应程度分成四级。将在施用PBS组中所观察到的炎症和杂质反应设置为无炎症，并且随着炎症反应或杂质反应加强，将程度设置为几乎无反应(almost clear，几乎清晰)(1分)、轻微反应(2分)、中等反应(3分)、严重反应(4分)并根据下表5评价(Duranti等人Dermatol Surg 1998:24:1317-25)。
[表5]
Figure BDA0003654946540000251
图3是使用DSLR(D3000,Nicon,日本)所采集的照片，以确认在注入PBS和胶体水溶液之后样品是否渗漏；图4是通过光学显微镜采集并且显示注入胶体水溶液后随时间的皮肤厚度的照片；并且图5是通过光学显微镜采集并且显示注入胶体水溶液后随时间的胶原蛋白的照片。另外，图6是通过光学显微镜采集并且显示注入PBS后随时间的皮肤厚度的照片；图7是通过光学显微镜采集并且显示注入PBS后随时间的胶原蛋白的照片；并且图8是显示注入PBS和胶体水溶液后随时间的皮肤厚度的图。
参考图3，当注入PBS和胶体水溶液后立刻观察时，可以识别样品未渗漏。
参考图4、图6和图8，由于使用H&E染色的组织病理学评价，可以识别其中注入胶体水溶液的组织皮下层中的皮下层厚度也在长达6周的一段时间内随着胶体水溶液的注入而增加，并且可以看出相对于其中注入PBS的图6，因此升高的量确实得到改善。
参考图5和图7，由于使用MT染色的组织病理学评价，可以识别以识别了其中注入胶体水溶液的组织皮下层中的胶原蛋白形成，并且根据胶原蛋白形成的皮下层厚度也在长达6周的一段时间内增加，并且可以看出相对于其中注入PBS的图7，因此升高的量确实得到改善。
此外，参考图4-7，当根据上表5评价杂质反应时，识别出未观察到由于胶体水溶液注入所造成的显著杂质反应，并且在纤维组织中几乎看不到炎性细胞、淋巴细胞和巨噬细胞(1分)，并且与胶体水溶液注入前相比，杂质反应无差异。
照此，当达到根据本发明的浓度、HLB和K值时，可以提供使用无毒生物相容性聚合物的组织修复组合物和制造所述组织修复组合物的方法。
到目前为止，已参考附图描述了本发明的优选实例。尽管已出于说明性的目的公开了本发明的实例，但是本领域技术人员将理解在不背离本发明的技术想法或基本特征的情况下，多种修改、添加和替换是可能的。
因此，通过所附权利要求而不是实例的详细描述定义了本发明的范围。应理解处于根据权利要求的含义和范围所设想的形式的所有修改或改变以及它们的等价形式包含在本发明的范围内。

Claims (12)

1.一种处于胶体相的组织修复组合物，所述组织修复组合物包含共聚物，在所述共聚物中疏水性生物相容性聚合物和亲水性生物相容性聚合物聚合，并且所述共聚物分散在水中，
其中，通过加热分散在水中的所述共聚物，所述胶体相具有升高的粘度。
2.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，通过所述加热，所述胶体相具有20-200,000cP的粘度。
3.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述组合物具有由以下等式1表示的0.01-5的K因子范围：
<等式1>
K＝(m100*Mh 2*10)/(Ml*HLB2)
其中，m100是100g水溶液中聚合物的摩尔数，Mh是亲水性部分的分子量，Ml是疏水性部分的分子量并且HLB由以下等式2表示，
<等式2>
HLB＝20*Mh/M
其中，Mh是所述亲水性部分的分子量并且M是总分子量。
4.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，在等式2中，HLB的值为0.1-20。
5.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述疏水性生物相容性聚合物至少是选自由下述组成的组中的任一种聚合物：聚乙醇酸、聚己内酯、聚乳酸、聚二恶烷酮、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚羟基丁酸酯以及包括它们的共聚物。
6.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述亲水性生物相容性聚合物至少是选自由下述组成的组中的任一种聚合物：甲氧基聚乙二醇、二羟基聚乙二醇、单烷氧基聚乙二醇和聚乙二醇。
7.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述共聚物的键合结构包括以下式1、式2或式3的结构：
[式1]
X-Y
[式2]
Y-X-Y
[式3]
X-Y-X
其中，X为所述亲水性生物相容性聚合物，并且Y为所述疏水性生物相容性聚合物。
8.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述亲水性生物相容性聚合物为100-50,000g/mol。
9.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述疏水性生物相容性聚合物为500-70,000g/mol。
10.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述共聚物为600-120,000g/mol。
11.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，所述共聚物在胶体溶液中的浓度为10-50wt％。
12.根据权利要求1所述的组织修复组合物，其中，当添加水时，所述胶体相无变化或浊度增加。
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