RU2797317C1

RU2797317C1 - Композиция для восстановления ткани

Info

Publication number: RU2797317C1
Application number: RU2022116277A
Authority: RU
Inventors: Джэ Вон Ю; Мён Соп СИМ; Чон Пэ КИМ
Original assignee: Декслево Инк.
Priority date: 2019-11-22
Filing date: 2020-11-23
Publication date: 2023-06-02

Abstract

Изобретение относится к композиции для восстановления ткани кожи. Композиция для восстановления ткани кожи в коллоидной фазе содержит сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер и который диспергирован в воде, где композиция получена путем нагревания указанного сополимера, диспергированного в воде, с повышением вязкости коллоидной фазы; концентрация сополимера в коллоидном растворе составляет более 25 мас.% и не более 50 мас.%; гидрофобный биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из полигликолевой кислоты, поликапролактона, полимолочной кислоты, полидиоксанона, поли(триметиленкарбоната), полигидроксибутирата и сополимера, включающего вышеперечисленное; гидрофильный биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из метоксиполиэтиленгликоля, дигидроксиполиэтиленгликоля, моноалкоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля; гидрофильный биосовместимый полимер составляет 100-50000 г/моль; гидрофобный биосовместимый полимер составляет 500-70000 г/моль. Изобретение обеспечивает эффективный препарат для восстановления ткани кожи. 6 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл., 4 пр.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании патентной заявки Кореи №10-2019-0151669 под названием «Композиция для восстановления ткани», поданной 22 ноября 2019 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[1] Настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани и, более конкретно, к композиции для восстановления ткани, в которой используются полимеры.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] По мере изменения социальной структуры и увеличения численности населения постепенно увеличивается количество пациентов с ожогами, пролежнями, травмами, пластическими операциями, неизлечимой язвой, диабетическим дермонекрозом и т.д. Таким образом, соответственно разрабатывается способ лечения поврежденных кожных покровов. Даже 30 лет назад пациенты, у которых поврежденная в результате ожогов кожа занимала 60% или более площади поверхности тела, обычно умирали от сепсиса, но улучшенная за последнее время искусственная кожа может защитить от обезвоживания и инфекций, и, следовательно, уровень смертности может быть значительно снижен. Искусственная кожа в основном делится на раневую повязку и культивированную кожу.

[3] Раневая повязка применяется при поверхностных ранах или ранах меньшей глубины, и играет роль в защите раны до тех пор, пока не будет возможной пересадка кожи, или в течение 3-4 недель до завершения культивирования собственной кожи и, таким образом, обеспечивает легкое нанесение культивированной кожи.

[4] Культивированная кожа используется в лечении для минимизации рубцовой ткани в случае серьезной потери кожи или обширной раны. Культивированную кожу пересаживают для постоянного приживления после полной пролиферации дермальных клеток с использованием методов культивирования клеток. Для культивируемой кожи требуется множество проверок безопасности, состоящих в тестировании на бактерии, грибы, эндотоксичность и микоплазму, и является неудобным то, что культивированная кожа должна производиться после подтверждения безопасности с помощью тестов на различные вирусы [ВИЧ 1 и 2, HTLV (Т-лимфотропный вирус человека) II и IIII, CMV IgM, гепатит В и С и аденовирус]. Кроме того, в случае пересадки кожи с человеческих трупов существует проблема, связанная с неизвестностью ее источника, и недостаток, заключающийся в том, что компонент человеческого организма невозможно термически обработать посредством технологической обработки, т.е. стерилизация от фатальных вирусов, упомянутых выше, не может быть проведена на 100%. Кроме того, поскольку для культивирования и пересадки клеток требуется не менее одной недели, ее трудно использовать для пациентов, которым требуется неотложная помощь.

[5] Между тем, раневая повязка обладает тем преимуществом, что ее можно широко применять и легко обрабатывать по сравнению с культивированной кожей, и также ее можно применять у пациентов, которым требуется неотложная помощь. Однако раневую повязку трудно пересадить постоянным образом, так как она используется для временного покрытия. Кроме того, раневая повязка из натурального полимера, такого как хитин, хитозан или коллаген, имеет низкую механическую прочность, является дорогостоящей и трудной для массового производства; и раневая повязка из синтетического полимера, такого как силикон или полиуретан, имеет недостаток, заключающийся в том, что такая раневая повязка имеет низкую аффинность к клеткам и не прилипает к участку раны.

[6] Недавно было разработано несколько продуктов с использованием геля гиалуроновой кислоты, но гиалуроновая кислота очень быстро резорбируется в живом организме за период от 2 недель до 2 месяцев, что является проблемой. Таким образом, коммерчески доступен продукт, период резорбции которого увеличен за счет сшивания гиалуроновой кислоты и сшиваемых материалов друг с другом, как раскрыто в опубликованной патентной заявке Кореи №10-2004-0072008. Однако также сообщается, что такой сшитый продукт имеет проблему, связанную с токсичностью сшиваемых материалов.

[7] Из-за этих проблем в последнее время разработано несколько продуктов для восстановления ткани с использованием биоразлагаемых полимеров, и эти продукты разработаны и используются в качестве препаратов наполнителя с использованием существующих биосовместимых полимеров, или препарата, который диспергирован в вязкой среде после обработки нерастворимых в воде полимеров с получением микрочастиц. Использовали препарат, в котором частицы полимолочной кислоты (PLA) размером 20-50 мкм диспергированы в водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), или препарат, в котором частицы поликапролактона (PCL) размером 20-50 мкм диспергированы в КМЦ и водном растворе глицерина; однако это вызывает неудобства при проведении процедуры, так как микрочастицы блокируются иглой во время инъекции, и также вызывает проблему, заключающуюся в том, что микрочастицы не распределены равномерно, что приводит к неравномерному восстановлению тканей.

[8] Кроме того, согласно Klaus Laeschke, "Biocompatibility of Microparticles into Soft Tissue Fillers," "Semin Cutan Med Surg 23," 2004, 214-217, продукт для восстановления ткани на полимерной основе должен иметь диаметр частиц 40 мкм или более, чтобы оказывать долговременные эффекты, избегая при этом фагоцитоза in vivo. Однако использование препарата, имеющего диаметр частиц 20 мкм или более, приводит к неудобствам при проведении процедуры, поскольку микрочастицы блокируются иглой, и вызывает проблему, заключающуюся в том, что микрочастицы не распределены равномерно, что приводит к неравномерному восстановлению тканей.

[9] Чтобы решить указанные выше проблемы, срочно необходима разработка продукта для восстановления ткани.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

[10] Настоящее изобретение создано с учетом вышеупомянутых проблем, которые имеют место в соответствующей области техники, и направлено на обеспечение композиции для восстановления ткани, в которой используются нетоксичные полимеры.

ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ

[11] Настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани в коллоидной фазе, содержащей сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер и который диспергирован в воде, где коллоидная фаза имеет увеличенную вязкость за счет нагревания указанного сополимера, диспергированного в воде.

[12] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где коллоидная фаза имеет вязкость, за счет нагревания, составляющую 20-200000 сП.

[13] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, которая может иметь диапазон значений коэффициента K, представленного следующим уравнением 1, составляющий 0,01-5:

[14] <Уравнение 1>

[15] K=(m₁₀₀*M_h ²*10)/(M_l*HLB²)

[16] В уравнении 1, m₁₀₀ представляет собой количество молей полимеров в 100 г водного раствора, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, M_l представляет собой молекулярную массу гидрофобной части, и HLB представлен следующим уравнением 2:

[17] <Уравнение 2>

[18] HLB=20*M_h/M

[19] В уравнении 2, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, и М представляет собой общую молекулярную массу.

[20] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где значение HLB может составлять 0,1-20 в уравнении 2.

[21] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где гидрофобный биосовместимый полимер может представлять собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из полигликоле в ой кислоты, поликапролактона, полимолочной кислоты, полидиоксанона, поли(триметиленкарбоната), полигидроксибутирата и сополимера, включающего вышеперечисленное.

[22] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где гидрофильный биосовместимый полимер может представлять собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из метоксиполиэтиленгликоля, дигидроксиполиэтиленгликоля, моноалкоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля.

[23] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где структура связей сополимера может включать структуру следующей формулы 1, формулы 2 или формулы 3:

[24] [Формула 1]

[25] X-Y

[26] [Формула 2]

[27] Y-X-Y

[28] [Формула 3]

[29] X-Y-X

[30] В формулах 1-3 X представляет собой гидрофильный биосовместимый полимер, a Y представляет собой гидрофобный биосовместимый полимер.

[31] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где гидрофильный биосовместимый полимер может составлять 100-50000 г/моль.

[32] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где гидрофобный биосовместимый полимер может составлять 500-70000 г/моль.

[33] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где сополимер может составлять 600-120000 г/моль.

[34] Кроме того, настоящее изобретение относится к композиции для восстановления ткани, где концентрация сополимера в коллоидном растворе может составлять 10-50 мас. %.

ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ

[35] Настоящее изобретение может обеспечить композицию для восстановления ткани в коллоидной фазе, содержащую сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер, где указанная композиция для восстановления ткани нетоксична и безопасна при инъецировании в живой организм и может применяться для экстренных пациентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[36] ФИГ. 1 представляет собой снимок, сделанный цифровой зеркальной фотокамерой (D3000, Nikon, Япония), на котором показан коллоидный водный раствор согласно настоящему изобретению;

[37] ФИГ. 2 представляет собой снимок, сделанный цифровой зеркальной фотокамерой (D3000, Nikon, Япония), на котором показаны результаты Экспериментального примера 3 согласно настоящему изобретению;

[38] ФИГ. 3 представляет собой снимок, сделанный с помощью цифровой зеркальной фотокамеры (D3000, Nikon, Япония), чтобы проверить, просочились ли образцы после инъекции PBS и коллоидного водного раствора;

[39] ФИГ. 4 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показана толщина кожи в динамике после инъекции коллоидного водного раствора;

[40] ФИГ. 5 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показан коллаген в динамике после инъекции коллоидного водного раствора;

[41] ФИГ. 6 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показана толщина кожи в динамике после инъекции PBS;

[42] ФИГ. 7 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показан коллаген в динамике после инъекции PBS; и

[43] ФИГ. 8 представляет собой график, показывающий толщину кожи в динамике после инъекции PBS и коллоидного водного раствора.

[44] На ФИГ. 9 приведены результаты измерения мутности композиции для восстановления ткани, полученные в Экспериментальном примере 2 согласно настоящему изобретению.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[45] Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на иллюстративные варианты осуществления. Все термины или слова, используемые в описании и формуле изобретения, не должны толковаться как общие или словарные определения, но должны толковаться как значения и концепции, соответствующие технической сущности настоящего изобретения, на основе принципа, согласно которому авторы изобретения могут надлежащим образом определять концепции терминов, чтобы наилучшим образом описать свое изобретение. Следовательно, конфигурации, описанные в вариантах осуществления настоящего описания, относятся только к наиболее предпочтительному примеру, а не ко всей технической сущности настоящего изобретения, и, таким образом, следует исходить из того, что могут присутствовать различные эквиваленты и модификации, которые могут заменить вышеуказанные конфигурации. Кроме того, во всем описании, если явно не указано иное, слова «содержит», «включает», «содержащий» и/или «включающий» будут пониматься как подразумевающие включение указанных элементов, но не исключение любых других элементов.

[46]

[47] Авторы настоящего изобретения изучали биосовместимый полимер, чтобы получить нетоксичную, безопасную композицию для восстановления ткани, которую можно применять для экстренных пациентов, и которая является относительно недорогой в производстве. В результате было обнаружено, что сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер, может безопасно восстанавливать ткань без проявления токсичности in vivo и применяться для экстренных пациентов, и было создано настоящее изобретение.

[48] Таким образом, в настоящем изобретении раскрыта композиция для восстановления ткани, содержащая сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер, и имеющая коллоидную фазу, в которой указанный сополимер диспергирован в воде.

[49] ФИГ. 1 представляет собой снимок коллоидного водного раствора согласно настоящему изобретению.

[50] Термин «коллоидная фаза» относится к состоянию, в котором мелкие частицы крупнее молекул или ионов диспергированы в газе или жидкости, а термин «коллоид» относится ко всему, что находится в коллоидной фазе.

[51] Размер частиц существующих продуктов-наполнителей может быть определен невооруженным глазом, но размер частиц коллоидной фазы согласно настоящему изобретению не может быть определен невооруженным глазом, и в коллоиде не присутствует нерастворимое постороннее вещество. Нерастворимое постороннее вещество относится к нерастворимому постороннему веществу, которое легко может быть обнаружено при добавлении препарата в виде раствора в контейнер, очищенный в соответствии с Испытанием на нерастворимые частицы, Общие испытания фармакопеи США (USP), а затем наблюдении невооруженным глазом в положении яркости около 2750-3000 лк непосредственно под источником белого света.

[52] В настоящем изобретении размер частиц не может быть определен невооруженным глазом, и при инъецировании композиции в организм полимеры связываются друг с другом, образуя матричную структуру, тем самым оказывая длительный эффект восстановления ткани в коже без фагоцитоза.

[53] В настоящем изобретении коллоидная фаза может быть нагрета для придания увеличения вязкости. В частности, коллоидную фазу нагревают при температуре от температуры плавления сополимера до температуры кипения воды, в результате чего образуется коллоид, имеющий улучшенную вязкость. Как правило, коллоидная фаза, в которой сополимер диспергирован в воде, представляет собой состояние, в котором сополимер просто диспергирован в воде, так что композиция не образуется и, таким образом, вязкость является очень низкой. Однако коллоидная фаза согласно настоящему изобретению может быть получена в виде композиции путем инициирования реакции между сополимерами с помощью различных способов изготовления препаратов, таких как диспергирование сополимера в воде с последующим добавлением небольшого количества органического растворителя, и, предпочтительно, реакция может быть вызвана нагреванием.

[54] Кроме того, ввиду того, что сополимеры реагируют друг с другом под действием тепла, размер частиц не может быть определен невооруженным глазом, нерастворимое постороннее вещество отсутствует, вязкость коллоидной фазы увеличивается по сравнению с вязкостью до протекания реакции и увеличенная вязкость не снижается даже при понижении температуры.

[55] Кроме того, вязкость коллоидной фазы, увеличенная за счет инициирования реакции между сополимерами посредством способа получения согласно настоящему изобретению, может составлять 20-200000 сП (сантипуаз) и предпочтительно 25-190000 сП (сантипуаз).

[56] Диапазон значений коэффициента К, представленного следующим уравнением 1, для композиции согласно настоящему изобретению может составлять 0,01-5, предпочтительно 0,3-1,8 и более предпочтительно 0,4-1,5. Если значение коэффициента K составляет меньше 0,01 или больше 5, эффективность препарата может снизиться.

[57] <Уравнение 1>

[58] K=(m₁₀₀*M_h ²*10)/(M_l*HLB²)

[59] В уравнении 1, m₁₀₀ представляет собой количество молей полимеров в 100 г водного раствора, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, M_lпредставляет собой молекулярную массу гидрофобной части, и HLB представлен следующим уравнением 2:

[60] <Уравнение 2>

[61] HLB=20*M_h/M

[62] В уравнении 2, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, и М представляет собой общую молекулярную массу.

[63] В коллоидном водном растворе, где сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер, растворен в воде, количество молей сополимера, растворенного в 100 г водного раствора, имеет значение, которое варьируется в зависимости от молекулярной массы гидрофильного био совместимого полимера, молекулярной массы гидрофобного биосовместимого полимера и соотношения в смеси, и поэтому невозможно было установить диапазон эффекта восстановления ткани для композиции для восстановления ткани согласно настоящему изобретению. В настоящем изобретении для определения диапазона эффекта восстановления ткани композиции для восстановления ткани в коллоидном водном растворе, где сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер, растворен в воде, изучена корреляция между количеством молей сополимера, растворенного в 100 г водного раствора, гидрофильным биосовместимым полимером, гидрофобным биосовместимым полимером и HLB. В результате было установлено постоянное значение, которое определено как коэффициент К.

[64] Другими словами, коэффициент К в настоящем изобретении представляет собой корреляцию между количеством молей сополимера, растворенного в 100 г водного раствора, молекулярной массой гидрофильного биосовместимого полимера, молекулярной массой гидрофобного биосовместимого полимера и значением HLB в коллоидной фазе, в которой диспергирован сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный био совместимый полимер.

[65] Коэффициент К в коллоидной фазе представляет собой постоянное значение, зависящее от количества молей сополимера, растворенного в 100 г водного раствора, молекулярной массы гидрофильного биосовместимого полимера, молекулярной массы гидрофобного биосовместимого полимера и HLB.

[66] Эффективность препарата означает, что перед инъекцией в организм гидрофильный полимер в сополимере играет основную роль, т.к. он участвует в образовании коллоидной фазы, в которой полимеры равномерно и стабильно диспергированы в водном растворе без нерастворимого постороннего вещества, которое может быть обнаружено невооруженным глазом, из-за взаимодействия между растворителем и полимером. Однако после инъекции в организм основную роль играет гидрофобный полимер из-за влияния окружающей среды в организме, обеспечивая разрушение структуры, в которой полимеры стабильно диспергированы в водном растворе, после чего матричная структура, образованная связыванием полимеров друг с другом, индуцирует коллаген, тем самым восстанавливая ткань.

[67] Кроме того, восстановление ткани относится к механизму, который при некрозе и потере ткани из-за травмы или воспаления ткани кожи и т.д. восстанавливает ткань до исходного состояния.

[68] Молекулярная масса полимера в настоящем изобретении относится к среднечисловой молекулярной массе (Mn). Среднечисловая молекулярная масса означает среднюю молекулярную массу, полученную путем усреднения молекулярной массы молекул, составляющих полимерное соединение, имеющее молекулярно-массовое распределение по числовой доле или мольной доле.

[69] Значение HLB, вычисленное по уравнению 2, может находиться в диапазоне 0,1-20, предпочтительно 1-14, более предпочтительно 2-12 и еще более предпочтительно 2,5-10. Если значение HLB меньше 0,1, полимеризованный сополимер не может быть растворен в воде, а если значение HLB больше 20, композиция абсорбируется в организме во время инъекции композиции в организм, в результате чего эффект препарата не может проявляться.

[70] Термин «значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB)» относится к аффинности амфифильного полимера по отношению к воде и маслу. Большое значение HLB указывает на высокую долю гидрофильного полимера, а небольшое значение HLB указывает на низкую долю гидрофильного полимера.

[71] Чтобы соответствовать значению коэффициента K согласно уравнению 1, гидрофобный биосовместимый полимер может представлять собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из полигликолевой кислоты, поликапролактона, полимолочной кислоты, полидиоксанона, поли(триметиленкарбоната), полигидроксибутирата и сополимера, включающего вышеперечисленное, и предпочтительно гидрофобный био совместимый полимер может представлять собой поликапролактон.

[72] Чтобы соответствовать значению коэффициента K согласно уравнению 1, гидрофильный биосовместимый полимер может представлять собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из метоксиполиэтиленгликоля, дигидроксиполиэтиленгликоля, моноалкоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля, и предпочтительно гидрофильный биосовместимый полимер может представлять собой метоксиполиэтиленгликоль.

[73] Структура связей сополимера может быть, без ограничения, представлена структурой следующей формулы 1, формулы 2 или формулы 3:

[74] [Формула 1]

[75] X-Y

[76] [Формула 2]

[77] Y-X-Y

[78] [Формула 3]

[79] X-Y-X

[80] В формулах 1-3 X представляет собой гидрофильный биосовместимый полимер, a Y представляет собой гидрофобный биосовместимый полимер.

[81] Чтобы соответствовать значению коэффициента K согласно уравнению 1, молекулярная масса гидрофильного биосовместимого полимера может составлять 100-50000 г/моль, предпочтительно 300-20000 г/моль, более предпочтительно 700-15000 г/моль и еще более предпочтительно 1000-10000 г/моль.

[82] Чтобы соответствовать значению коэффициента K согласно уравнению 1, молекулярная масса гидрофобного биосовместимого полимера может составлять 500-70000 г/моль, предпочтительно 1000-30000 г/моль, более предпочтительно 1500-27500 г/моль и еще более предпочтительно 2000-25000 г/моль.

[83] Чтобы соответствовать значению коэффициента K согласно уравнению 1, молекулярная масса сополимера может составлять 600-120000 г/моль, предпочтительно 1300-50000 г/моль, более предпочтительно 2200-42500 г/моль и еще более предпочтительно 3000-35000 г/моль.

[84] Чтобы соответствовать значению коэффициента K согласно уравнению 1, концентрация сополимера в коллоидном растворе может составлять 10-50 мас. %. Если концентрация составляет более 50 мас. %, коллоидный водный раствор превращается в гелевую фазу с очень высокой вязкостью, поэтому его очень трудно вводить через шприц, а если концентрация составляет менее 10 мас. %, эффект препарата не может проявляться.

[85] Мутность коллоидной фазы не меняется или увеличивается при добавлении воды. Мутность обычной коллоидной фазы уменьшается при добавлении воды, однако мутность коллоидной фазы согласно настоящему изобретению не уменьшается. Полимер, диспергированный в коллоидной фазе согласно настоящему изобретению, образует структуру, в которой гидрофильный биополимер и гидрофобный биополимер могут быть вместе растворены в воде. Однако при добавлении воды растворимая структура, образованная гидрофильным биополимером и гидрофобным биополимером, разрушается. Следовательно, при добавлении воды, как указано выше, образуется связь между гидрофобными биополимерами, так что мутность коллоидной фазы не меняется или, скорее, увеличивается.

[86] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу производства композиции для восстановления ткани.

[87] Указанный способ включает получение сополимера путем полимеризации гидрофобного биосовместимого полимера и гидрофильного биосовместимого полимера и получение коллоидного раствора путем добавления сополимера к воде.

[88] В этом случае коллоидный раствор, в котором сополимер диспергирован в воде, нагревают при температуре между температурой плавления сополимера и температурой кипения воды с образованием фазы, вязкость которой увеличена, и далее с образованием коллоидной фазы, в которой размер частиц невозможно определить невооруженным глазом и не присутствует нерастворимое постороннее вещество.

[89] Когда композицию для восстановления ткани, полученную данным способом, инъецируют в кожу, она проявляет эффекты восстановления ткани путем образования коллагена.

[90] Далее настоящее изобретение описано с помощью конкретных примеров получения и примеров. Сокращения для соединений, используемые в описании примеров получения и примеров, представляют собой следующие:

[91] - mPEG: метоксиполиэтиленгликоль

[92] - PCL: поликапролактон

[93]

[94] Пример получения 1: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL2000

[95] Сополимер (mPEG2000-PCL2000) получали путем полимеризации метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 2000 г/моль, в качестве гидрофильного биосовместимого полимера, и мономера поликапролактона, имеющего молекулярную массу 2000 г/моль, в качестве гидрофобного биосовместимого полимера, в присутствии катализатора.

[96]

[97] Пример получения 2: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL4000

[98] Пример получения 2 получали с использованием того же способа, что и в

Примере получения 1, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 4000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 2000 г/моль согласно Примеру получения 1.

[99]

[100] Пример получения 3: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL5000

[101] Пример получения 3 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 1, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 2000 г/моль согласно Примеру получения 1.

[102]

[103] Пример получения 4: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL7500

[104] Пример получения 4 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 1, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 7500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 2000 г/моль согласно Примеру получения 1.

[105]

[106] Пример получения 5: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL10000

[107] Пример получения 5 был осуществлен с использованием того же способа, что и в Примере получения 1, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 2000 г/моль согласно Примеру получения 1.

[108]

[109] Пример получения 6: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL12500

[110] Пример получения 6 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 1, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 12500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 2000 г/моль согласно Примеру получения 1.

[111]

[112] Пример получения 7: Получение препарата полимеров mPEG2000-PCL15000

[113] Пример получения 7 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 1, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 15000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 2000 г/моль согласно Примеру получения 1.

[114]

[115] Пример получения 8: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL5000

[116] Сополимер (mPEG5000-PCL5000) получали путем полимеризации метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 5000 г/моль, в качестве гидрофильного биосовместимого полимера, и мономера поликапролактона, имеющего молекулярную массу 5000 г/моль, в качестве гидрофобного биосовместимого полимера, в присутствии катализатора.

[117]

[118] Пример получения 9: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL7500

[119] Пример получения 9 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 7500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[120]

[121] Пример получения 10: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL10000

[122] Пример получения 10 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[123]

[124] Пример получения 11: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL12500

[125] Пример получения 11 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 12500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[126]

[127] Пример получения 12: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL15000

[128] Пример получения 12 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 15000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[129]

[130] Пример получения 13: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL17500

[131] Пример получения 13 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 17500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[132]

[133] Пример получения 14: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL20000

134] Пример получения 14 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 20000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[135]

[136] Пример получения 15: Получение препарата полимеров mPEG5000-PCL25000

[137] Пример получения 15 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 8, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 25000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 5000 г/моль согласно Примеру получения 8.

[138]

[139] Пример получения 16: Получение препарата полимеров mPEGlOOOO-PCL10000

[140] Сополимер (mPEG10000-PCL10000) получали путем полимеризации метоксиполиэтиленгликоля, имеющего молекулярную массу 10000 г/моль, в качестве гидрофильного биосовместимого полимера, и мономера поликапролактона, имеющего молекулярную массу 10000 г/моль, в качестве гидрофобного биосовместимого полимера, в присутствии катализатора.

[141]

[142] Пример получения 17: Получение препарата полимеров mPEG10000-PCL12500

[143] Пример получения 17 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 16, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 12500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль согласно Примеру получения 16.

[144]

[145] Пример получения 18: Получение препарата полимеров mPEG10000-PCL15000

[146] Пример получения 18 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 16, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 15000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль согласно Примеру получения 16.

[147]

[148] Пример получения 19: Получение препарата полимеров mPEG10000-PCL17500

[149] Пример получения 19 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 16, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 17500 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль согласно Примеру получения 16.

[150]

[151] Пример получения 20: Получение препарата полимеров mPEG10000-PCL20000

[152] Пример получения 20 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 16, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 20000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль согласно Примеру получения 16.

[153]

[154] Пример получения 21: Получение препарата полимеров mPEG10000-PCL25000

[155] Пример получения 21 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 16, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 25000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль согласно Примеру получения 16.

[156]

[157] Пример получения 22: Получение препарата полимеров mPEG10000-PCL30000

[158] Пример получения 22 получали с использованием того же способа, что и в Примере получения 16, за исключением того, что полимеризацию проводили с использованием поликапролактона с молекулярной массой 30000 г/моль вместо поликапролактона с молекулярной массой 10000 г/моль согласно Примеру получения 16.

[159]

[160] Пример 1

[161] Коллоидный водный раствор, содержащий 5 мас. % полимера, получали путем добавления воды к полимеру, полученному в Примерах получения 1-22, нагревания до 80°С и перемешивания.

[162]

[163] Пример 2

[164] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 10 мас. % полимера.

[165]

[166] Пример 3

[167] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 15 мас. % полимера.

[168]

[169] Пример 4

[170] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 20 мас. % полимера.

[171]

[172] Пример 5

[173] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 25 мас. % полимера.

[174]

[175] Пример 6

[176] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 30 мас. % полимера.

[177]

[178] Пример 7

[179] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 35 мас. % полимера.

[180]

[181] Пример 8

[182] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 40 мас. % полимера.

[183]

[184] Пример 9

[185] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 45 мас. % полимера.

[186]

[187] Пример 10

[188] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 50 мас. % полимера.

[189]

[190] Пример 11

[191] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 55 мас. % полимера.

[192]

[193] Пример 12

[194] Коллоидный водный раствор был приготовлен с использованием того же способа, что и в примере 1, за исключением того, что был приготовлен коллоидный водный раствор, содержащий 60 мас. % полимера.

[195]

[196] Пример 13

[197] Коллоидный водный раствор получали с использованием того же способа, что и в Примере 1, за исключением того, что был получен коллоидный водный раствор, содержащий 65 мас. % полимера.

[198]

[199] Сравнительный пример

[200] Смесь, содержащую 15 мас. % полимера, получали путем добавления воды к полимеру, полученному в Примере получения 5, и перемешивания.

[201]

[202] Экспериментальный пример 1

[203] Было измерено количество молей полимера в 100 г водного раствора для композиции для восстановления ткани, полученной в соответствии с Примерами 1-13, и был измерено значение коэффициента К в соответствии со следующим уравнением 1. На основании этого оценивали эффект препарата, результаты приведены в таблицах 1 и 2 ниже (части, соответствующие эффективности препарата, выделены).

[204] <Уравнение 1>

[205] K=(m₁₀₀*M_h ²*10)/(M_l*HLB²)

[206] В уравнении 1, m₁₀₀ представляет собой количество молей полимеров в 100 г водного раствора, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, M_lпредставляет собой молекулярную массу гидрофобной части, и HLB представлен следующим уравнением 2:

[207] <Уравнение 2>

[208] HLB=20*M_h/M

[209] В уравнении 2, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, и М представляет собой общую молекулярную массу.

[210]

[212]

[214] В таблице 1 можно видеть количество молей полимера, растворенного в 100 г водного раствора, и можно увидеть, что чем ниже значение HLB при постоянной концентрации, тем меньше количество молей.

[215] Когда концентрация составляла более 45 мас. %, вязкость коллоидного водного раствора увеличивалась, так что его было трудно вводить через шприц, а когда концентрация составляла менее 15 мас. %, эффект препарата не проявлялся.

[216] Кроме того, когда значение HLB составляло менее 2,5, доля гидрофобного биосовместимого полимера была высокой, так что при добавлении воды полимер не растворялся, а когда значение HLB составляло более 10, композиция абсорбировалась в организме во время ее инъекции в организм, так что эффект препарата не проявлялся.

[217] Однако определение не на основании доли гидрофильного биополимера и гидрофобного биополимера, а на основании молекулярной массы полимеризованного полимера в таблице 1 при сравнении mPEG 2000 г/моль и mPEG 5000 г/моль показало, что когда mPEG составлял 2000 г/моль, количество молей полимера в 100 г водного раствора увеличивалось больше, чем когда mPEG составлял 5000 г/моль. Следовательно, поскольку количество молей полимера в 100 г водного раствора не было постоянным, его преобразовали постоянное значение, чтобы измерить диапазона образования композиции для восстановления ткани согласно настоящему изобретению, с получением в результате значения коэффициента K.

[218] Из таблицы 2, в отличие от таблицы 1, можно понять взаимосвязь между молекулярной массой гидрофильного биополимера и гидрофобного биополимера и значением HLB. Когда молекулярная масса гидрофильного биополимера постоянна, значение коэффициента K уменьшается с увеличением молекулярной массы гидрофобного биополимера. То же относится и к определению доли гидрофильного биополимера и гидрофобного биополимера. Кроме того, можно видеть, что даже несмотря на то, что молекулярная масса гидрофильного биополимера отличается, когда доли гидрофильного биополимера и гидрофобного биополимера одинаковы, коэффициент K имеет очень похожие значения.

[219] Коэффициент K имеет постоянное значение в определенном диапазоне концентрации, обсуждаемом ниже, и эффективность препарата может быть подтверждена в этом диапазоне. Кроме того, значение коэффициента К преобразуется в приблизительно 0,12-3,26, и часть, соответствующая эффективности препарата, находится в диапазоне 0,4-1,5.

[220] Кроме того, можно определить, что эффективность препарата проявляется при концентрации 15-45 мас. % в коллоидном водном растворе, HLB 2,5-10 и значении коэффициента K 0,4-1,5.

[221]

[222] Экспериментальный пример 2

[223] Для измерения мутности композиции для восстановления ткани согласно настоящему изобретению приведенным ниже методом использовали коллоидную фазу, полученную с использованием Примера получения 3, и результаты приведены на ФИГ. 9. Формазиновый стандарт мутности, 4000 NTU (нефелометрических единиц мутности), использовали в качестве стандартного раствора для определения мутности.

[224]

[225] <Метод измерения>

[226] (1) Образцы для сравнения готовили путем приготовления растворов, в которых коллоидные фазы, полученные с использованием стандартного раствора и Примера получения 3, разбавляли в 2, 5, 10 и 20 раз соответственно, и помещения каждого из растворов в во флакон, и мутность разбавленных стандартных растворов составляла 4000, 2000, 800, 400 и 200 NTU соответственно.

[227] (2) После очистки внешней поверхности каждого флакона с образцами для сравнения мутности наблюдали изменение мутности в зависимости от разбавления и разницу в мутности при том же коэффициенте разбавления при яркости около 1000 лк под источником белого светодиодного света.

[228]

[229]

[230] На ФИГ. 9 для стандартного раствора слева направо можно увидеть, что чем больше разбавление, тем ниже мутность.

[231] Напротив, для настоящего изобретения слева направо можно невооруженным глазом определить, что, хотя раствор и был разбавлен, мутность не уменьшилась, а, скорее, мутность увеличилась больше, чем у неразбавленного раствора.

[232]

[233] Экспериментальный пример 3

[234] Вязкость коллоидных водных растворов, демонстрирующих эффективность препарата в коллоидных водных растворах, полученных в соответствии с Примерами 1-13, и смеси, полученной в соответствии со Сравнительным примером, измеряли с использованием вискозиметра (Viscolead One, Fungilab) при комнатной температуре, и результаты приведены в таблице 3 и на ФИГ. 2 ниже. Для Примеров 1-13 измеряли вязкость коллоидных водных растворов, полученных с использованием сополимеров, полученных в соответствии с Примерами получения 1-8, 10, 11, 13 и 14. На ФИГ. 2, (b) показан результат для коллоидного водного раствора Примера 3 с использованием сополимера, полученного в соответствии с Примером получения 5. Вязкость смеси, полученной в соответствии со Сравнительным примером, составляла 1,14 сП. [235]

[237] Со ссылкой на ФИГ. 2 можно подтвердить, что по сравнению с ненагретой смесью (Сравнительный пример) нагретый коллоидный водный раствор (Пример 1) не имеет осадка и посторонних веществ, а также имеет увеличение вязкости.

[238] Кроме того, из таблицы 3 можно подтвердить, что вязкость нагретого коллоидного водного раствора имеет следующую тенденцию: чем выше концентрация полимера в водном растворе, тем выше вязкость в диапазоне от 26,4 до 188404,6 сП, и можно видеть, что вязкость нагретого коллоидного водного раствора увеличивается до уровня примерно в 25-190000 раз по сравнению с ненагретой смесью (Сравнительный пример).

[239]

[240] Экспериментальный пример 4

[241] Чтобы проверить эффективность композиции для восстановления ткани согласно настоящему изобретению в качестве препарата, были проведены эксперименты на животных.

[242] В качестве подопытных животных использовали шестинедельных крыс SD (приобретенных у Orient Bio).

[243] Для проведения эксперимента 10 крыс разделили на три группы, обозначив для каждой шестинедельной крысы SD восемь участков с каждого бока, где в один вводили натрий-фосфатный буфер (PBS), а в другой - испытываемое вещество. В ходе эксперимента в качестве условий содержания устанавливали температуру 24±2°С, относительную влажность 50±10% и время включения освещения 12 часов, и животным не ограничивали доступ к корму.

[244] PBS инъецировали в левый подкожный слой относительно центральной линии крысы в каждой группе, и регулярно инъецировали 250 мкл коллоидного водного раствора, полученного путем растворения в воде полимера, полученного в соответствии с Примером получения 3 (который имел концентрацию 25%, HLB 5,7, значение коэффициента K 0,8864). Сразу после инъекции проверяли, не произошло ли просачивание образцов, и результаты показаны на ФИГ. 3.

[245] Сразу после введения коллоидного водного раствора и PBS (0 часов) подопытных животных умерщвляли через одну, две, четыре и шесть недель, соответственно, ткани кожи, в которые инъецировали образцы, и ткани кожи, в которые образцы не инъецировали, собирали и фиксировали в 10% нейтральном забуференном растворе формалина. Затем ткани кожи заливали парафином и отверждали, и готовили срезы толщиной 5 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином (ГЭ), а затем оценивали воспаление/реакцию на инородное вещество в соответствии с таблицей 4 ниже. Увеличение толщины всего слоя кожи (дермального слоя и подкожного слоя) из-за инъекции образца наблюдали через световой микроскоп, и результаты показаны на ФИГ. 4, 6 и 8, соответственно.

[246] Кроме того, чтобы оценить способность к биосинтезу нового коллагена для коллоидного водного раствора и PBS, срезы окрашивали методом трихром по Массону (МТ), после чего наблюдали образование коллагена в ткани. Гистосовместимость инъецированных образцов оценивали путем проверки на воспаление и реакцию на инородное вещество в соответствии с таблицей 4 ниже в качестве основных критериев. Препараты тканей наблюдали при 40-кратном, 100-кратном, 200-кратном и 400-кратном увеличении с использованием светового микроскопа, и расшифровывали основные гистологические особенности каждого препарата, и результаты показаны на ФИГ. 5 и 7.

[247] Далее степень воспаления и реакции на инородное вещество из-за введенного коллоидного водного раствора делили на четыре стадии. Воспаление и реакция на инородное вещество, которые наблюдались в группе, получавшей PBS, были определены как отсутствие воспаления, а по мере усиления воспалительной реакции или реакции на инородное вещество степень их проявления устанавливали как «практически отсутствует» (оценка 1), «легкая» (оценка 2), «умеренная» (оценка 3), «тяжелая» (оценка 4) и оценивали в соответствии с таблицей 4 ниже (Duranti et al. Dermatol Surg 1998:24:1317-25).

[248]

[250]

[251] ФИГ. 3 представляет собой снимок, сделанный с помощью цифровой зеркальной фотокамеры (D3000, Nikon, Япония), чтобы проверить, просочились ли образцы после инъекции PBS и коллоидного водного раствора; ФИГ. 4 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показана толщина кожи в динамике после инъекции коллоидного водного раствора; и ФИГ. 5 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показан коллаген в динамике после инъекции коллоидного водного раствора. Кроме того, ФИГ. 6 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показана толщина кожи в динамике после инъекции PBS; ФИГ. 7 представляет собой изображение, полученное с помощью светового микроскопа, на котором показан коллаген в динамике после инъекции PBS; и ФИГ. 8 представляет собой график, показывающий толщину кожи в динамике после инъекции PBS и коллоидного водного раствора.

[252]

[253] Согласно ФИГ. 3, было подтверждено, что просачивание образцов сразу после инъекции PBS и коллоидного водного раствора не наблюдалось.

[254] Согласно ФИГ. 4, 6 и 8, в результате гистопатологической оценки с окраской ГЭ было определено, что толщина подкожного слоя в подкожном слое ткани, в который инъецировали коллоидный водный раствор, также увеличивается по мере введения коллоидного водного раствора в течение периода до шести недель, и можно видеть, что степень увеличения в соответствии с этими наблюдениями определенно улучшена по сравнению с ФИГ. 6, где показано введение PBS.

[255] Согласно ФИГ. 5 и 7, в результате гистопатологической оценки с окраской МТ было выявлено образование коллагена в подкожном слое ткани, в который инъецировали коллоидный водный раствор, и толщина подкожного слоя также увеличивались в соответствии с образованием коллагена в течение периода до шести недель, и можно видеть, что это степень увеличения в соответствии с этими наблюдениями определенно улучшена по сравнению с ФИГ. 7, где показано введение PBS.

[256] Кроме того, согласно ФИГ. 4-7, при оценке реакции на инородное вещество в соответствии с таблицей 4 выше было установлено, что значительная реакция на инородное вещество из-за введения коллоидного водного раствора не наблюдалась, и воспалительные клетки, лимфоциты и макрофаги в фиброзной ткани почти не наблюдались (1 балл), различий в реакции на инородное вещество по сравнению с состоянием до введения коллоидного водного раствора не наблюдалось.

[257] Таким образом, при соблюдении концентрации, HLB и значения коэффициента К согласно настоящему изобретению могут быть обеспечены композиция для восстановления ткани, в которой используется нетоксичный биосовместимый полимер, и способ ее производства.

[258]

[259] Выше были описаны предпочтительные примеры настоящего изобретения со ссылкой на графические материалы. Хотя примеры настоящего изобретения приведены в иллюстративных целях, специалистам в данной области техники будет ясно, что возможны различные модификации, дополнения и замены, без отступления при этом от технической сущности или существенных признаков настоящего изобретения.

[260] Соответственно, объем настоящего изобретения определяется следующей формулой изобретения, а не подробным описанием примеров. Следует исходить из того, что все модификации или изменения в формах, вытекающих из смысла и объема формулы изобретения и ее эквивалентов, включены в объем настоящего изобретения.

Claims

1. Композиция для восстановления ткани кожи в коллоидной фазе, содержащая сополимер, в котором полимеризованы гидрофобный биосовместимый полимер и гидрофильный биосовместимый полимер и который диспергирован в воде,

где композиция получена путем нагревания указанного сополимера, диспергированного в воде, с повышением вязкости коллоидной фазы;

концентрация сополимера в коллоидном растворе составляет более 25 мас.% и не более 50 мас.%;

гидрофобный биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из полигликолевой кислоты, поликапролактона, полимолочной кислоты, полидиоксанона, поли(триметиленкарбоната), полигидроксибутирата и сополимера, включающего вышеперечисленное;

гидрофильный биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере любой полимер, выбранный из группы, состоящей из метоксиполиэтиленгликоля, дигидроксиполиэтиленгликоля, моноалкоксиполиэтиленгликоля и полиэтиленгликоля;

гидрофильный биосовместимый полимер составляет 100-50000 г/моль;

гидрофобный биосовместимый полимер составляет 500-70000 г/моль.

2. Композиция для восстановления ткани кожи по п. 1, где вязкость коллоидной фазы составляет 20-200000 сП.

3. Композиция для восстановления ткани кожи по п. 1, где композиция имеет диапазон значений коэффициента K, представленного следующим уравнением 1, составляющий 0,01-5:

<Уравнение 1>

K=(m₁₀₀*M_h ²*10)/(M_l*HLB²),

где m₁₀₀ представляет собой количество молей полимеров в 100 г водного раствора, M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части, M_l представляет собой молекулярную массу гидрофобной части, и HLB представлен следующим уравнением 2:

<Уравнение 2>

HLB=20*M_h/M,

где M_h представляет собой молекулярную массу гидрофильной части и M представляет собой общую молекулярную массу.

4. Композиция для восстановления ткани кожи по п. 3, где значение HLB составляет 0,1-20 в уравнении 2.

5. Композиция для восстановления ткани кожи по п. 1, где структура связей сополимера включает структуру следующей формулы 1, формулы 2 или формулы 3:

[Формула 1]

X-Y,

[Формула 2]

Y-X-Y,

[Формула 3]

X-Y-X,

где X представляет собой гидрофильный биосовместимый полимер, а Y представляет собой гидрофобный биосовместимый полимер.

6. Композиция для восстановления ткани кожи по п. 1, где сополимер составляет 600-120000 г/моль.

7. Композиция для восстановления ткани кожи по п. 1, где мутность коллоидной фазы не меняется или увеличивается при добавлении воды.