CN112691119A - 一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物 - Google Patents

一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物 Download PDF

Info

Publication number
CN112691119A
CN112691119A CN202110183351.0A CN202110183351A CN112691119A CN 112691119 A CN112691119 A CN 112691119A CN 202110183351 A CN202110183351 A CN 202110183351A CN 112691119 A CN112691119 A CN 112691119A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tumor
cancer
cddp
radiotherapy
nps
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110183351.0A
Other languages
English (en)
Inventor
汤朝晖
王莹
沈娜
刘林林
陈学思
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Original Assignee
Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS filed Critical Changchun Institute of Applied Chemistry of CAS
Priority to CN202110183351.0A priority Critical patent/CN112691119A/zh
Publication of CN112691119A publication Critical patent/CN112691119A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物。本发明抗肿瘤组合物包括顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂。本发明提供的抗肿瘤组合物将顺铂纳米制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，能够明显增加恶性肿瘤对放射治疗的敏感性，有效提高中晚期恶性肿瘤放疗的远隔效应，通过局部放疗的远隔效应对转移肿瘤起到系统性抑制作用，协同放射治疗能够有效地增强对于中晚期癌症全身多发转移病灶的治疗效果。

Description

一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物。
背景技术
癌症是指机体在各种致癌因素的作用下，局部细胞异常增生而形成的局部肿块，细胞生长失控和细胞周期的失调是所有癌症共同的特征。目前，癌症为严重威胁我国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，癌症死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来癌症的发病死亡均呈持续上升态势，每年癌症所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。
缺乏对转移肿瘤的有效控制为癌症患者的主要死因，以肺癌为例，早期可手术切除癌灶患者的5年生存率达到60％以上，然而当肿瘤发生转移使病程进入中晚期以后，患者的5年生存率仅能维持在10％-20％之间。虽然早筛、早诊、早治在一定程度上改善了癌症的整体预后，但是大部分患者在首诊时已经发生肿瘤的转移仍然是我国癌症的现状。因此，探索治疗中晚期癌症的新思路以及新的模式，寻找有效的治疗方法减轻中晚期癌症患者的肿瘤负荷、改善患者的生存质量具有十分显著的临床意义。
放疗在癌症的治疗中具有十分重要的意义。研究显示，超过半数的癌症患者在疾病治疗中至少一次接受了放疗，或作为单一治疗方案，或与其他治疗方式联合应用。在放疗的大规模临床应用中，学者在个别病例中发现，当对原发肿瘤给予照射以后，非照射区域的转移肿瘤病灶也在同时缩小甚至消失，这种现象在1953年被首次发现，并且被命名为“远隔效应”。远隔效应的发现对于中晚期癌症的放疗获益具有重要意义，然而在后续临床观察中，虽然不断有关于远隔效应在恶性黑色素瘤、晚期肝癌、晚期肺癌、晚期乳腺癌以及晚期肾癌中的发现，但是它的整体发生率却极低，呈现“随机性”的特点，不能大规模的为中晚期癌症患者带来临床获益。
随着研究的深入，远隔效应被证实是一种由免疫驱使的临床现象。当放疗作用于肿瘤时，引起肿瘤细胞发生免疫原性死亡(immunogenic cell death,ICD)，处于ICD过程中的细胞通过暴露钙网蛋白(calreticulin,CRT)激活树突状细胞(dendritic cells,DCs),活化后的DCs进一步将肿瘤抗原提呈至原始T细胞使其活化，当活化后的效应性CD8+T细胞到达未照射的转移肿瘤内并攻击肿瘤细胞时，远隔效应即发生。在这一背景下，人们试图通过联合免疫检查点抑制剂增加放疗的远隔效应，然而在临床实践中，只有不到30％的患者在同时接受放疗与免疫检查点抑制剂后表现出了远隔效应。因此，开发一种能够有效增强肿瘤细胞对放射治疗的敏感性的抗肿瘤组合物，提高放射治疗的远隔效应，显著提高抑瘤效果，具有极其重要的现实意义。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物。本发明提供的抗肿瘤组合物能够明显增加恶性肿瘤对放射治疗的敏感性，有效提高放射治疗的远隔效应，通过局部放疗的远隔效应对转移肿瘤起到系统性抑制作用，协同放疗增强对于中晚期癌症全身多发转移病灶的治疗作用。
优选的，所述顺铂纳米制剂为cisplatin loaded poly(L-glutamic acid)-g-methoxypoly(ethylene glycol)complex nanoparticle的形式。
其中，cisplatin loadedpoly(L-glutamic acid)-g-methoxy poly(ethyleneglycol)complex nanoparticle，即所述顺铂纳米制剂为以聚(L-谷氨酸)接枝聚乙二醇单甲醚为载体担载小分子顺铂的形式。
具体的说，顺铂纳米制剂的结构式为：
Figure BDA0002942703010000021
式(I)中，R1是C2到C10的直链烷基或C3到C10的支链烷基，苯基，末端氨基酸单元；
R2是H，C2到C10的直链酰基或C3到C10的支链酰基基团；
R3是可以被官能团取代的烷基；
R4是H或者阳离子单元，优选自
金属阳离子，优选自包括钠，钾，镁的亚群
有机阳离子，优选自胺的阳离子，氨基酸的阳离子
L是基团-CH2-CH2-(谷氨酸单元)；
m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选在30和300之间；5％≤y/(2x+y+z)≤80％，优选5％和50％之间。
与顺铂相比，顺铂纳米制剂具有更强的肿瘤富集作用、更长的体内循环时间以及更低的系统性毒副作用。
优选的，所述免疫检查点抑制剂选自抗PD1(programmed cell deathprotein1)单克隆抗体、抗PD-L1(programmed deathligand 1)单克隆抗体和抗CTLA4(cytotoxiclymphocyte antigen4)单克隆抗体中的一种或几种。
具体地，所述抗PD1单克隆抗体可选自特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)、纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)中的一种或几种；所述抗PD-L1单克隆抗体可选自阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维单抗(Avelumab)、度伐单抗(Durvalumab)中的一种或几种；所述抗CTLA4单克隆抗体可选自伊匹单抗(Ipilimumab)。
本发明提供了一种抗肿瘤药物，可以有效治疗中晚期癌症，包括本发明抗肿瘤组合物和治疗上可接受的辅料。
本发明还提供了所述的抗肿瘤组合物作为放射治疗增敏剂的应用。
本发明还提供了所述的抗肿瘤组合物在制备增强肿瘤放射治疗的远隔效应的药物中的应用。
优选的，在放射治疗之前、之后或在放射治疗的同时给予所述抗肿瘤组合物。
优选的，所述放射治疗选自近距离放射治疗、远距离放射治疗、立体定向放射治疗、适形放射治疗、三维适形放射治疗、调强放射治疗和图像引导放射治疗中的一种或几种。
优选的，所述放射治疗的放射源来自于X射线、γ射线和粒子辐射中的一种或几种。
更优选的，所述放射治疗的剂量为2Gy，剂量率为100cGy/min。
本发明还提供了所述抗肿瘤组合物在制备治疗中晚期癌症的药物中的应用。
优选的，所述治疗包括：抑制中晚期癌症原发肿瘤以及转移肿瘤体积、导致肿瘤细胞发生免疫原性死亡、诱发肿瘤微环境内的免疫激活、增加转移肿瘤内趋化因子的分泌以及增加免疫细胞向未照射的转移肿瘤内浸润中的一种或几种。
优选的，所述癌症包括鼻腔及鼻窦恶性肿瘤、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、颅内肿瘤、甲状腺癌、舌癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、乙状结肠和直肠癌、肝癌、胰腺癌与壶腹周围癌、胆道癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸恶性肿瘤、阴茎癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、纤维组织细胞癌、横纹肌肉癌、滑膜肉瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的一种或几种。
优选的，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、贴剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、注射剂、栓剂中的一种或几种。
本发明提供的抗肿瘤组合物包括顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂，顺铂纳米制剂可以增加恶性肿瘤对放疗的敏感性，放大放疗所引起的免疫原性死亡，增加放疗所造成的肿瘤微环境内的免疫激活，同时通过促进转移肿瘤分泌趋化因子增加免疫细胞向未照射转移肿瘤内浸润，与免疫检查点抑制剂联合应用能够明显增加恶性肿瘤对放射治疗的敏感性，有效提高中晚期恶性肿瘤放疗的远隔效应，通过局部放疗的远隔效应对转移肿瘤起到系统性抑制作用，协同放射治疗能够有效增强对于中晚期癌症全身多发转移病灶的治疗效果。与现有技术相比，在癌症尤其是伴有转移的中晚期癌症的治疗中表现出明显优势，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的实施顺铂(Cisplatin,CDDP)、顺铂纳米制剂(Cisplatin-NPs,CDDP-NPs)分别联合放疗后，治疗方案(a)、皮下荷瘤小鼠的肿瘤体积变化(b)和小鼠体重变化(c)；
图2为本发明实施例2中得到的实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，治疗第3天以及第10天各组小鼠的外周血中白细胞计数(a，e)、红细胞计数(b，f)、血红蛋白浓度(c，g)、红细胞压积(d，h)的水平；
图3为本发明实施例3中得到的实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，治疗第3天以及第10天各组小鼠的血清中生化指标谷氨酸-丙酮酸转氨酶(a，e)、门冬氨酸转氨酶(b，f)、尿素氮(c，g)、肌酐(d，h)的水平；
图4为本发明实施例4中得到的实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，治疗第3天以及第10天各组小鼠的主要脏器心、肝、脾、肺、肾的组织切片H.E染色图片；
图5为本发明实施例5中得到的实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，诱发小鼠肺腺癌细胞系LLC(Lewis lung cancer)细胞暴露钙网蛋白(CRT)的结果；
图6为本发明实施例6中得到的实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，荷瘤小鼠肿瘤内成熟的树突状细胞(mDC)的水平；
图7为本发明实施例7中得到的实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，荷瘤小鼠肿瘤内CD8+T细胞的水平；
图8为本发明实施例8中得到的在转移肿瘤模型中，实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，治疗方案(a)、各组小鼠原发肿瘤(b)以及转移肿瘤(c)内CXCL10水平的变化；
图9为本发明实施例9中得到的在转移肿瘤模型中，实施CDDP、CDDP-NPs分别联合放疗后，各组小鼠原发肿瘤(a)以及转移肿瘤(b)内CD8+T细胞水平的变化；
图10为本发明实施例10中得到的在转移肿瘤模型中，实施CDDP、CDDP-NPs分别联合免疫检查点抑制剂以及放疗后，治疗方案(a)、各组小鼠的原发肿瘤体积变化(b)、转移肿瘤体积变化(c)、小鼠体重变化(d)。
具体实施方式
本发明提供了一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明所提供的抗肿瘤组合物包括顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂。
放疗(radiotherapy,简称RT)是一种具有免疫激活作用的治疗手段，当肿瘤细胞受到放射的作用而发生死亡后，会释放出具有免疫原性的肿瘤相关抗原，刺激树突状细胞成熟并且吞噬、提呈肿瘤抗原，进而激活肿瘤局部的免疫微环境。
在放疗的大规模临床应用中，学者在个别病例中发现，当对原发肿瘤给予照射以后，非照射区域的转移肿瘤病灶也在同时缩小甚至消失，这种现象在1953年被首次发现，并且被命名为“远隔效应”。然而在后续临床观察中，整体发生率却极低，呈现“随机性”的特点，不能大规模的为中晚期癌症患者带来临床获益。
本发明提供的抗肿瘤组合物将顺铂纳米制剂与免疫检查点抑制剂联合应用，能够明显增加恶性肿瘤对放射治疗的敏感性，有效提高中晚期恶性肿瘤放疗的远隔效应，通过局部放疗的远隔效应对转移肿瘤起到系统性抑制作用。实验表明，本发明抗肿瘤组合物协同放射治疗能够有效地增强对于中晚期癌症全身多发转移病灶的治疗效果。
顺铂是一类可以作用于细胞分裂、生长以及代谢等不同阶段的抗肿瘤药物，当其作用于肿瘤细胞后，与肿瘤细胞的DNA进行加合而形成DNA-Pt加合物，阻止细胞对放疗所引起的DNA损伤进行修复，进而增加细胞对放疗的敏感性；另一方面，顺铂还可以引起肿瘤细胞分泌CXCL10，进而招募CD8+T细胞向肿瘤内浸润。
按照本发明，所述顺铂纳米制剂为cisplatin loaded poly(L-glutamic acid)-g-methoxypoly(ethylene glycol)complex nanoparticle的形式。
具体的说，顺铂纳米制剂的结构式为：
Figure BDA0002942703010000071
式(I)中，R1是C2到C10的直链烷基或C3到C10的支链烷基，苯基，末端氨基酸单元；
R2是H，C2到C10的直链酰基或C3到C10的支链酰基基团；
R3是可以被官能团取代的烷基；
R4是H或者阳离子单元，优选自
金属阳离子，优选自包括钠，钾，镁的亚群
有机阳离子，优选自胺的阳离子，氨基酸的阳离子
L是基团-CH2-CH2-(谷氨酸单元)；
m为聚合度，40≤m≤250；x，y，z为聚合度,10≤2x+y+z≤5000，优选在30和300之间；5％≤y/(2x+y+z)≤80％，优选5％和50％之间。
与顺铂相比，顺铂纳米制剂具有更强的肿瘤富集作用、更长的体内循环时间以及更低的系统性毒副作用。
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)，是针对相应的免疫检查点研发的一些单抗类药物。免疫检查点是免疫系统中具有抑制作用的调节分子，其对于维持自身耐受、防止自身免疫反应、以及通过控制免疫应答的时间和强度而使组织损伤最小化等至关重要。免疫检查点分子表达于免疫细胞上，将抑制免疫细胞功能，使机体无法产生有效的抗肿瘤免疫应答，形成免疫逃逸。免疫检查点抑制剂的主要作用为阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。
本发明所述免疫检查点抑制剂选自抗PD1(programmed cell deathprotein1)单克隆抗体、抗PD-L1(programmed deathligand 1)单克隆抗体和抗CTLA4(cytotoxiclymphocyte antigen4)单克隆抗体中的一种或几种。其中，抗PD1单克隆抗体优先选自特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、卡瑞丽珠单抗(Camrelizumab)、纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)中的一种或几种；抗PD-L1单克隆抗体优先选自阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维单抗(Avelumab)、度伐单抗(Durvalumab)中的一种或几种；抗CTLA4单克隆抗体优先选自伊匹单抗(Ipilimumab)。
本发明创造性的选择顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂协同放射治疗，得到的抗肿瘤组合物具有良好的系统性抑制晚期癌症多发转移病灶的作用。
本发明提供的抗肿瘤药物，可以有效治疗中晚期癌症，包括所述抗肿瘤组合物和治疗上可接受的辅料。
本发明提供了所述的抗肿瘤组合物作为放射治疗增敏剂的应用。
本发明提供了所述的抗肿瘤组合物在制备增强肿瘤放射治疗的远隔效应的药物中的应用。
本发明上述应用中，所述抗肿瘤组合物可在放射治疗之前给药，也可在放射治疗之后或在放射治疗的同时给药。顺铂纳米制剂、免疫检查点抑制剂与放疗的联合可以同时进行也可以序贯进行。
给药时，可以将顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂分别制成独立的制剂，制剂的剂型可相同或者不同，给药途径亦可相同或者不同，给药顺序不做具体限定，可同时给药也可先后给药。也可将顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂配置成复方制剂。在将顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂采用相同给药途径给药并同时施加时，可采用将两者配置成复方制剂的形式。
本发明所述抗肿瘤组合物与放疗联用可以在接受治疗前、中、后向对象施用。
本发明所述放射治疗选自近距离放射治疗、远距离放射治疗、立体定向放射治疗、适形放射治疗、三维适形放射治疗、调强放射治疗和图像引导放射治疗中的一种或几种。
本发明所述放射治疗的放射源来自于X射线、γ射线和粒子辐射中的一种或几种。本发明具体实施例中，所述放射治疗的剂量为2Gy，剂量率为100cGy/min。
本发明还提供了所述抗肿瘤组合物在制备治疗中晚期癌症的药物中的应用。
本发明所述治疗包括：抑制中晚期癌症原发肿瘤以及转移肿瘤体积、导致肿瘤细胞发生免疫原性死亡、诱发肿瘤微环境内的免疫激活、增加转移肿瘤内趋化因子的分泌以及增加免疫细胞向未照射的转移肿瘤内浸润中的一种或几种。
所述治疗对象为哺乳动物或所述哺乳动物的肿瘤细胞。所述哺乳动物优选为啮齿目动物、偶蹄目动物、奇蹄目动物、兔形目动物、灵长目动物等。所述灵长目动物优选为猴、猿或智人。所述对象可以是罹患肿瘤的患者，或者为罹患肿瘤的患者的离体肿瘤细胞。可以同步或者序贯地给予有效量的细胞毒性化疗药物、免疫检查点抑制剂和放疗。顺铂纳米制剂与放疗联合后可以明显增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高放疗的作用，并且在联合免疫治疗后，提高局部放疗对转移肿瘤的抑制作用。
本发明所述癌症包括实体瘤和非实体瘤，包括但不限于：鼻腔及鼻窦恶性肿瘤、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、颅内肿瘤、甲状腺癌、舌癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、乙状结肠和直肠癌、肝癌、胰腺癌与壶腹周围癌、胆道癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸恶性肿瘤、阴茎癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、纤维组织细胞癌、横纹肌肉癌、滑膜肉瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的一种或几种。
本发明所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、贴剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、注射剂、栓剂中的一种或几种。
本发明在对小鼠进行实验时，顺铂纳米制剂给药剂量优选为10mg/kg。免疫检查点抑制剂给药剂量优选为100μg/mouse。放疗剂量优选为2Gy，剂量率为100cGy/min。
本发明通过一系列实验发现：
(1)通过动物水平体内实验发现，CDDP-NPs比CDDP具有更强的放疗增敏作用。(2)在治疗期间，CDDP-NPs联合放疗组与CDDP联合放疗组均没有比单独放疗组引起更严重的副作用。(3)CDDP-NPs联合放疗较CDDP联合放疗引起肿瘤细胞发生更强烈的免疫原性死亡。(4)CDDP-NPs与放疗联合比CDDP与放疗联用在肿瘤微环境内引起更强烈的免疫激活作用。(5)在转移肿瘤模型中，CDDP-NPs通过促使转移肿瘤分泌更多的CXCL10进而招募更多的CD8+T细胞向转移肿瘤内浸润。(6)在转移肿瘤模型中，CDDP-NPs联合免疫检查点抑制剂以及放疗时对原发肿瘤以及转移肿瘤的抑制作用均优于CDDP联合免疫检查点抑制剂以及放疗时。
本发明提供了一种用于恶性肿瘤尤其是中晚期恶性肿瘤的抗肿瘤组合物，包括顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂。本发明提供的抗肿瘤药物包括有效量的顺铂纳米制剂和有效量的免疫检查点抑制剂以及药学上可接受的辅料。本发明研究发现，顺铂纳米制剂可以增加恶性肿瘤对放疗的敏感性，放大放疗所引起的免疫原性死亡，增加放疗所造成的肿瘤微环境内的免疫激活，同时通过促使肿瘤细胞分泌CXCL10而增加免疫细胞向肿瘤内的浸润，在与免疫检查点抑制剂联合应用于伴有转移的中晚期癌症时，通过局部放疗对原位以及转移肿瘤均起到系统性抑制作用。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种用于治疗恶性肿瘤的放疗、化疗、免疫治疗组合进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 CDDP、CDDP-NPs的放疗增敏作用
将小鼠肺腺癌细胞系LLC(Lewis lung cancer)细胞接种在C57BL/6小鼠腹部皮下，当皮下肿瘤体积增长至约55mm3时，将小鼠随机分为6组：PBS、CDDP(3mg/kg)、CDDP-NPs(10mg/kg)、RT、RT+CDDP、RT+CDDP-NPs，RT+CDDP-NPs组5只小鼠，其他五组每组6只小鼠。CDDP-NPs的剂量均是以等同CDDP为基础计算。CDDP以及CDDP-NPs通过尾静脉的方式给药。RT以外照射的方式进行。治疗在第0天开始：PBS组第0天给予200μl PBS尾静脉注射，共一次；CDDP、CDDP-NPs、RT+CDDP以及RT+CDDP-NPs组均在第0天通过尾静脉分别给予CDDP或CDDP-NPs一次；RT、RT+CDDP以及RT+CDDP-NPs组在第1天至第5天给予连续5次放射治疗，每次2Gy。实验在第13天终止，共14天。每天观察小鼠状况，并用游标卡尺测量小鼠肿瘤长径和短径，天平记录小鼠体重。当小鼠肿瘤体积达到2000mm3时将相应小鼠处死。通过计算小鼠肿瘤体积来评价各组治疗效果，通过测量小鼠体重变化来评价治疗安全性。肿瘤体积(Vt，mm3)通过以下公式进行计算：
肿瘤体积(Vt，mm3)＝a×b2/2
其中，a和b分别表示游标卡尺测量肿瘤的最长和最短直径。
如图1所示，与未放疗组相比，RT组、RT+CDDP组、RT+CDDP-NPs组均有一定的肿瘤抑制作用。然而RT+CDDP-NPs组肿瘤抑制作用最强，治疗结束时该组肿瘤平均体积为295±114mm3，远远小于RT组(1522±203mm3)以及RT+CDDP组(760±46mm3)。此外，在治疗期间，各组小鼠体重减低均小于初始体重的15％，RT+CDDP组小鼠在治疗的第2天体重减低最明显，为初始体重的8.39％，RT+CDDP-NPs组小鼠在治疗的第5天体重减低最明显，为初始体重的14.30％，在治疗期间，RT+CDDP与RT+CDDP-NPs所引起的小鼠体重变化无明显差异，且所有小鼠的体重在实验结束时均恢复至初始状态。说明在不增加毒副作用的前提下，CDDP-NPs较CDDP具有更强的增加放疗敏感性的作用。
实施例2 CDDP、CDDP-NPs与放疗联用后第3天以及第10天各组小鼠血常规检测结果
皮下LLC肿瘤模型、荷瘤小鼠分组、治疗方式与实施例1相同。并选取未种瘤健康小鼠作为对照组(Health control)，在治疗的第3天以及第10天，分别取各组小鼠外周血进行血常规检测，测量外周血中白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白浓度(HGB)、红细胞压积(HCV)，实验结果如图2。在治疗的第3天，虽然与PBS组相比，所有接受放疗的小鼠均表现为一定程度的WBC减低，但是WBC、RBC、HGB以及HCT的水平在RT+CDDP以及RT+CDDP-NPs两组小鼠之间无差异。在治疗第10天所进行检测的结果显示，与PBS组相比较，RT与RT+CDDP两组均引起小鼠RBC的减低，但RT+CDDP-NPs并未引起小鼠RBC的显著减低；其他指标与第3天检测的结果保持一致。
实施例3 CDDP、CDDP-NPs与放疗联用后第3天以及第10天各组小鼠外周血生化检测结果
健康小鼠、皮下LLC肿瘤模型、荷瘤小鼠分组、治疗方式与实施例2相同，在治疗第3天以及第10天分别取各组小鼠外周血血清进行生化检测，测量血清中生化指标谷氨酸-丙酮酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)、尿素氮(BUN)以及肌酐(CREA)的水平。实验结果如图3所示，在治疗的第3天以及第10天，各指标在各组小鼠之间均无明显差异。
实施例4 CDDP、CDDP-NPs与放疗联用后第3天以及第10天各组小鼠主要脏器组织H&E病理。
健康小鼠、皮下LLC肿瘤模型、荷瘤小鼠分组、治疗方式与实施例2相同，分别在治疗第3天以及第10天处死小鼠，分离小鼠心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏，4％多聚甲醛固定，石蜡包埋组织，进行H&E染色，于倒置相差显微镜下观察H&E染色结果并拍照，结果如图4(scale bar＝100μm)。在治疗的第3天以及第10天，各组小鼠主要脏器均未发生器质性损伤变化。
实施例1、2、3、4的结果说明当与放疗联合应用时，高剂量的CDDP-NPs(10mg/kg)与低剂量的CDDP(3mg/kg)所产生的系统性毒副作用是等同并且可耐受的，但CDDP-NPs的放疗增敏作用却显著强于CDDP。
实施例5 CDDP、CDDP-NPs联合放疗后诱发肿瘤细胞钙网蛋白(CRT)的暴露。
小鼠非小细胞肺癌细胞LLC铺6孔板，贴壁过夜之后，分为六组：PBS、CDDP、CDDP-NPs、RT、RT+CDDP、RT+CDDP-NPs，每组设置三个重复孔，CDDP以及RT+CDDP组中每孔加入CDDP预处理，CDDP-NPs以及RT+CDDP-NPs组每孔内加入CDDP-NPs预处理，给药48h后RT、RT+CDDP、RT+CDDP-NPs组分别给予6Gy照射，照射24小时后流式细胞术检测细胞表面CRT暴露情况。CDDP以及CDDPP-NPs给药浓度分别为0.3和1mg/L。结果如图5所示。
与PBS组相比较，CDDP、CDDP-NPs以及RT组中CRT+细胞的比例均轻度增加但无统计学差异，RT+CDDP组中CRT+细胞的比例较PBS组显著增加，但与RT组相比较无明显差异；而RT+CDDP-NPs组中CRT+细胞的比例与PBS组、CDDP-NPs组以及RT组相比较，均显著增加。
实施例6 CDDP、CDDP-NPs联合放疗后肿瘤微环境内mDC的水平
皮下LLC肿瘤模型、荷瘤小鼠分组、治疗方式与实施例1相同。在治疗第9天，处死小鼠，剥离皮下肿瘤，裂解、消化肿瘤组织制备细胞悬液，流式细胞术检测mDC的水平，结果如图6所示。
与PBS组相比较，CDDP、CDDP-NPs以及RT单独处理后，均轻度增加肿瘤内mDC的水平；但RT+CDDP以及RT+CDDP-NPs联合处理后引起mDC明显增多，尤其是在RT+CDDP-NPs联合处理后，肿瘤组织内的mDC水平显著高于其他组，即使与RT+CDDP组相比较也存在明显的统计学差异。
实施例7 CDDP、CDDP-NPs联合放疗后肿瘤微环境内CD8+T细胞的水平
皮下LLC肿瘤模型、荷瘤小鼠分组、治疗方式与实施例1相同。在治疗第9天，处死小鼠，剥离皮下肿瘤，裂解、消化肿瘤组织制备细胞悬液，流式细胞术检测CD8+T细胞的水平，结果如图7所示。
与PBS组相比较，CDDP、CDDP-NPs以及RT单独处理后，均未引起肿瘤内CD8+T细胞的明显增多；虽然RT+CDDP以及RT+CDDP-NPs联合处理均引起肿瘤内CD8+T细胞的明显增多，但是，RT+CDDP-NPs处理后肿瘤内CD8+T细胞的数量显著高于其他组，即使与RT+CDDP组相比较也存在明显的统计学差异。
实施例5、6、7的结果说明，与CDDP相比较，CDDP-NPs更显著的增加放疗所引起的免疫原性死亡，同时在肿瘤微环境内引起更强烈的免疫激活，进而活化更多的CD8+T细胞。
实施例8 在转移肿瘤模型中，CDDP、CDDP-NPs联合放疗后，原发肿瘤以及转移肿瘤内CXCL10的水平
首先在C57BL/6小鼠一侧腹部皮下接种LLC细胞作为原发肿瘤，2天后在小鼠另一侧腹部皮下接种同等数量的LLC细胞作为转移肿瘤。当原发肿瘤体积增长至约55mm3，转移肿瘤体积约为20mm3时作为第0天开始治疗。将小鼠随机分为4组，每组4只小鼠：PBS、RT、RT+CDDP以及RT+CDDP-NPs。CDDP和CDDP-NPs给药时间及剂量以及RT实施方案同实施例1，其中仅对原发肿瘤给予放射治疗，对转移肿瘤不给予放射治疗。在治疗第7天，处死小鼠，剥离原发以及转移肿瘤，匀浆离心后，Elisa法检测上清液中CXCL10水平。结果如图8所示。
PBS组、RT组、RT+CDDP组、RT+CDDP-NPs组原发肿瘤中CXCL10浓度分别为39.25、50.81、51.51、72.89pg/mL。RT组CXCL10的水平略高于PBS组，但无显著性差异。与RT相比较，虽然RT+CDDP引起CXCL10浓度的增高，差异却无统计学意义；然而RT+CDDP-NPs组CXCL10浓度却明显升高，无论是与RT组还是RT+CDDP组相比较，差异均具有统计学意义。另外，PBS组、RT组、RT+CDDP组、RT+CDDP-NPs组转移肿瘤中CXCL10的浓度分别为35.75、36.30、44.19、56.37pg/mL。由于未对转移肿瘤给予放疗，因此PBS组和RT组转移肿瘤内CXCL10的水平相似，与PBS组以及RT组相比较，虽然RT+CDDP和RT+CDDP-NPs均引起了CXCL10水平的升高，但是RT+CDDP-NPs组转移肿瘤内CXCL10的水平却显著高于其他组，即使与RT+CDDP组相比较，差异也具有统计学意义。
实施例9 在转移肿瘤模型中，CDDP、CDDP-NPs联合放疗后，原发肿瘤以及转移肿瘤内CD8+T细胞的水平
转移肿瘤模型、荷瘤小鼠分组、治疗方式与实施例8相同，在治疗的第11天，处死小鼠，剥离原发以及转移肿瘤，裂解、消化肿瘤组织制备细胞悬液，流式细胞术检测CD8+T细胞的水平，结果如图9所示。
由于CD8+T细胞向肿瘤组织内的浸润依赖于趋化因子的趋化作用，因此，实施例9所得结果与实施例8所得到的结果保持一致。RT+CDDP-NPs不仅较PBS、RT、RT+CDDP显著增加原发肿瘤内CD8+T细胞的数量，在转移肿瘤内同样引起CD8+T细胞数量的显著增多。
实施例5-9的结果说明，CDDP-NPs不仅可以通过增加放疗的作用，放大其免疫原性，更加强烈的启动CD8+T细胞的活化，还可以通过直接增加转移肿瘤内CXCL10分泌的增多，进而趋化活化后的CD8+T细胞向未照射转移肿瘤内浸润。
实施例10 在转移肿瘤模型中，CDDP、CDDP-NPs分别联合免疫检查点抑制剂以及放疗后，对原发肿瘤以及转移肿瘤的抑制作用
转移肿瘤模型与实施例8相同。当原发肿瘤体积增长至约55mm3，转移肿瘤体积约为20mm3时作为第0天开始治疗。将小鼠随机分为6组，每组6只小鼠：PBS、RT、RT+anti-PD1、RT+anti-PD1+CDDP、RT+anti-PD1+CDDP-NPs、anti-PD1+CDDP-NPs。CDDP和CDDP-NPs给药时间及剂量以及RT实施方案同实施例8；anti-PD1给药方式如下：100μg/mouse腹腔注射，第0、3、6、9天各一次。实验在第14天终止，共15天。每天观察小鼠状况，并用游标卡尺测量小鼠肿瘤长径和短径，天平记录小鼠体重。通过计算小鼠肿瘤体积来评价各组药物治疗效果，通过测量小鼠体重变化来评价药物安全性。肿瘤体积计算公式同上。图10所示治疗方案(a)、皮下荷瘤小鼠的原发肿瘤体积变化(b)、转移肿瘤体积变化(c)以及小鼠体重变化(d)。
从图10所示实验结果可以看出，在治疗结束时，RT组原发肿瘤平均体积为1047±119mm3,转移肿瘤平均体积为1266±190mm3；与单独RT组相比较，无论是对于原发肿瘤还是转移肿瘤，RT+anti-PD1都未获得更优的抑制作用(779±59mm3 v.s.1047±119mm3 and1141±110mm3 v.s.1266±190mm3)。虽然RT+anti-PD1+CDDP对原发肿瘤的抑制作用强于RT(653±130mm3 v.s.1047±119mm3)，但两组对转移肿瘤的抑制作用无显著性差异(1146±144mm3 v.s.1266±190mm3)。而RT+anti-PD1+CDDP-NPs组在治疗结束时，原发肿瘤的平均体积为173±56mm3，转移肿瘤的平均体积为585±51mm3，均远远小于其他各组，差异有统计学意义。此外，在治疗第13天，anti-PD1+CDDP-NPs组的转移肿瘤体积为938±110mm3，明显高于RT+anti-PD1+CDDP-NPs组的转移肿瘤体积(491±52mm3)，可以明确转移肿瘤的生长抑制是基于放疗的免疫原性，由RT、anti-PD1以及CDDP-NPs协同作用所引起的，而不仅仅是anti-PD1和CDDP-NPs联合治疗的结果。同时，对小鼠体重变化的记录提示，RT+anti-PD1+CDDP组小鼠在治疗的第3天体重减低最明显，为初始体重的11.95％，RT+anti-PD1+CDDP-NPs组小鼠在治疗的第6天体重减低最明显，为初始体重的13.5％，在治疗期间，RT+CDDP与RT+CDDP-NPs所引起的小鼠体重变化无明显差异，且所有小鼠的体重在实验结束时均恢复至初始状态。
以上结果说明RT+anti-PD1+CDDP-NPs与RT+anti-PD1+CDDP相比，在引起同等程度可耐受的副作用的前提下，不仅显著提高了对原发肿瘤的抑制作用，对转移肿瘤的抑制作用也显著增加，即显著提高了远隔效应。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种抗肿瘤组合物，其特征在于，包括顺铂纳米制剂和免疫检查点抑制剂。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤组合物，其特征在于，所述顺铂纳米制剂为cisplatinloadedpoly(L-glutamic acid)-g-methoxy poly(ethylene glycol)complexnanoparticle的形式。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤组合物，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂选自抗PD1单克隆抗体、抗PD-L1单克隆抗体和抗CTLA4单克隆抗体中的一种或几种。
4.一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括权利要求1～3任意一项所述的抗肿瘤组合物和药学上可接受的辅料。
5.权利要求1～3任一项所述的抗肿瘤组合物作为肿瘤放射治疗增敏剂的应用。
6.权利要求1～3任一项所述的抗肿瘤组合物在制备增强肿瘤放射治疗的远隔效应的药物中的应用。
7.根据权利要求5或6所述的应用，其特征在于，在放射治疗之前、之后或在放射治疗的同时给予所述抗肿瘤组合物。
8.权利要求1～3任意一项所述的抗肿瘤组合物在制备治疗中晚期恶性肿瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，所述肿瘤包括原发肿瘤和转移肿瘤。
10.根据权利要求8所述的应用，所述治疗包括：抑制中晚期癌症原发肿瘤以及转移肿瘤体积、导致肿瘤细胞发生免疫原性死亡、诱发肿瘤微环境内的免疫激活、增加转移肿瘤内趋化因子的分泌以及增加免疫细胞向未照射的转移肿瘤内浸润中的一种或几种。
11.根据权利要求8所述的应用，所述肿瘤包括鼻腔及鼻窦恶性肿瘤、鼻咽癌、口腔癌、喉癌、颅内肿瘤、甲状腺癌、舌癌、肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、乙状结肠和直肠癌、肝癌、胰腺癌与壶腹周围癌、胆道癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸恶性肿瘤、阴茎癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、纤维组织细胞癌、横纹肌肉癌、滑膜肉瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤中的一种或几种。
12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、贴剂、混悬剂、糖浆剂、口服液、注射剂、栓剂中的一种或几种。
CN202110183351.0A 2021-02-10 2021-02-10 一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物 Pending CN112691119A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110183351.0A CN112691119A (zh) 2021-02-10 2021-02-10 一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110183351.0A CN112691119A (zh) 2021-02-10 2021-02-10 一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112691119A true CN112691119A (zh) 2021-04-23

Family

ID=75516737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110183351.0A Pending CN112691119A (zh) 2021-02-10 2021-02-10 一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112691119A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114344463A (zh) * 2022-01-10 2022-04-15 南方医科大学南方医院 血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102863627A (zh) * 2012-10-10 2013-01-09 中国科学院长春应用化学研究所 顺铂配合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102863627A (zh) * 2012-10-10 2013-01-09 中国科学院长春应用化学研究所 顺铂配合物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. OSADA ET AL.: ""Phase IIa/IIb clinical trial of NC-6004 (Nanoparticle Cisplatin) plus Pembrolizumab in patients with head and neck cancer (HNSCC) who have failed platinum or a platinum-containing regimen"", 《EUROPEAN JOURNAL OF CANCER》 *
VERMEER D.W. ET AL.: ""PD-1 blockade synergizes with cisplatin radiation therapy aiding in clearance of murine HPV+ oropharyngeal carcinoma"", 《CANCER IMMUNOLOGY RESEARCH》 *
YANO ET AL.: ""Pembrolizumab and Radiotherapy for Platinum-refractory Recurrent Uterine Carcinosarcoma With an Abscopal Effect: A Case Report"", 《ANTICANCER RESEARCH》 *
中国癌症基金会《中国肿瘤临床年鉴》编辑委员会: "《中国肿瘤临床年鉴 2018》", 31 August 2019, 中国协和医科大学出版社 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114344463A (zh) * 2022-01-10 2022-04-15 南方医科大学南方医院 血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的应用
CN114344463B (zh) * 2022-01-10 2023-07-28 南方医科大学南方医院 血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230330194A1 (en) Methods of cytotoxic gene therapy to treat tumors
CN112691119A (zh) 一种抗肿瘤组合物及其应用和抗肿瘤药物
CN101687104A (zh) 包括长春氟宁和曲妥单抗的癌症治疗联合疗法
CN107137407B (zh) 一种vegfr抑制剂在制备治疗胰腺癌的药物中的用途
US10441564B2 (en) Fructose analogs and their combinations as anti-cancer agents
CN114681428B (zh) 一种靶向抑制egfr的递送系统及其应用
CN112915101A (zh) 一种抗肿瘤联合药物组合物及其应用
JP5843086B2 (ja) 治療活性物質の作用を増強するための高分子化環状ニトロキシドラジカル化合物の使用
Zalupski et al. Phase II study of pyrazoloacridine in patients with advanced colorectal carcinoma
KR101925553B1 (ko) Pi3-키나제 저해제 및 독소루비신의 복합조성물을 포함하는 항암용 약학조성물 및 이의 제조방법
EP3955943A1 (en) Gmci and ddri combination therapy for treating cancer
Macapagal et al. P10. 03 Immunological differences between patient-matched normal-derived and GBM-derived pericytes
US20220218801A1 (en) Combination gmci and atri cancer treatment
EP1962822B1 (en) Therapy of malignant neoplasias
Yamamoto et al. Significant antitumor activity of cationic multilamellar liposomes containing human interferon-β gene in combination with 5-fluorouracil against human renal cell carcinoma
Cai et al. Advance in Pancreatic Cancer Diagnosis and Therapy
Fan et al. Injectable polypeptide-polysaccharide depot for preventing postoperative tumor recurrence by concurrent in situ chemotherapy and brachytherapy
US10583210B2 (en) Auger electron therapy for glioblastoma
Ikeda et al. Effects of doxorubicin on cancer cells after two‐thirds hepatectomy in rats
Norollahi et al. The effects of the combination therapy of chemotherapy drugs on the fluctuations of genes involved in the TLR signaling pathway in glioblastoma multiforme therapy
KR20240133986A (ko) 항체 내면체성 메탈로풀러렌 접합체 및 그의 용도
Takeda et al. An experimental study on the therapeutic effect of consecutive low-dose cisplatin with caffeine in sarcoma-bearing mice
CN102247363A (zh) 一种增加肿瘤细胞对放射线敏感作用的药物
McBride et al. Perez & Brady's Principles and Practice of Radiation Oncology (Perez and Bradys Principles and Practice of Radiation Oncology)
CN113018301A (zh) JQ1与Erlotinib组合物在制备治疗肝癌药物中应用和治疗肝癌药物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20210423