CN114344463B - 血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属生物医药技术领域，具体涉及了一种血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的应用。本发明采用血管生成抑制剂与放疗以及免疫药物结合使用来增强恶性肿瘤转移患者诱导远隔效应的发生率，显示出极好的远处转移灶杀灭效果，同时抗血管生成抑制剂+放疗+免疫药物这种三联疗法适用于包括肺癌、肝癌、肠癌等多个癌种，且并未显著增加毒副作用。

Description

血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的 应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体涉及了一种血管生成抑制剂在对恶性肿瘤 转移患者增强远隔效应中的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁我国人民的生命健康，其中转移导致90％肿瘤患者的死 亡。过去，转移患者的治疗以全身治疗为主，放疗(RT)等局部治疗主要用于 缓解疼痛，提高患者的生活质量。虽然早在1953年就发现局部放疗可以诱导远 处未放疗肿瘤的消退，称为远隔效应，表明放疗具有作为转移性患者全身治疗的潜力，但其发生很少，几乎没有临床应用的希望。
免疫治疗时代的到来彻底改变了转移患者的治疗方式。基于有充分证据表 明放疗可以激活全身抗肿瘤免疫反应，增强免疫治疗疗效，放疗在肿瘤治疗中 的适应症已经从单纯的局部治疗方法转变为全身抗肿瘤免疫治疗部分的重要组 成部分。同时发现，放疗联合免疫治疗诱导远隔效应的病例报告显着增加，但 总发生率仍差强人意。因此，亟需研究一种能够显著增强远隔效应的方法，来提高远隔效应的发生率。
发明内容
针对上述问题，本发明的目的是提供一种血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转 移患者增强远隔效应中的应用。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案如下：
血管生成抑制剂与放疗以及免疫药物结合使用来增强恶性肿瘤转移患者远 隔效应。
进一步地，所述血管生成抑制剂要与放疗以及免疫药物结合使用。
进一步地，所述血管生成抑制剂为anti-VEGFR2。
进一步地，所述恶性肿瘤包括但不限于肺癌、肝癌和肠癌。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明研究得出，抗血管生成抑制剂显著提高放疗+免疫药物诱导远隔效 应的发生率，显示出极好的远处转移灶杀灭效果，同时抗血管生成抑制剂+放疗 +免疫药物这种三联疗法适用于包括肺癌、肝癌、肠癌等多个癌种，且并未显著 增加毒副作用。
附图说明
图1为anti-VEGFR2对放射+免疫药物诱导远隔效应的实验中治疗和淋巴 细胞分析时间表的示意图。
图2为原发性和继发性肿瘤的MC38肿瘤生长图及小鼠存活时间(n＝5 只小鼠)。
图3为原发性和继发性肿瘤的hepa1-6肿瘤生长图及小鼠存活时间(n＝5 只小鼠)。
图4为原发性和继发性肿瘤的LLC肿瘤生长图及小鼠存活时间(n＝5只 小鼠)。
具体实施方式
为了更好的说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合附图和具体 实施例对本发明作进一步说明，但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不 代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。
实施例1
血管生成抑制剂在对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应中的应用，并且血管 生成抑制剂经过研究显示能够显著提高多癌种中放疗和免疫药物结合诱导远隔 效应的发生率。
1.原发性肿瘤和继发性肿瘤小鼠模型的建立
小鼠品系为6-8周周龄野生型C57BL/6雌性小鼠，100只小鼠经过约一周 的适应性喂养后，分别将MC38细胞(一种结肠腺癌细胞系)、Hepal-6细胞 (一种肝癌细胞系)和LLC细胞(一种肺癌细胞系)三种不同癌种细胞系分别 接种到C57BL/6小鼠双侧皮下。
对于MC38模型，5×106个细胞在右侧皮下植入，3天后在左侧皮下植入 3×106个细胞。
在Hepa1-6模型中，1×107个细胞在右侧皮下植入，5天后在左侧皮下植入 5×106个细胞。
在LLC模型中，1×107个细胞在右侧皮下植入，5天后在左侧皮下植入5 ×106个细胞。
当原发肿瘤和继发肿瘤达到预定大小范围时，将小鼠打上耳标并随机分配 到每个实验组。其中，MC38结肠癌皮下瘤40只，分为8组，每组5只，分别 为空白对照组、anti-VEGFR2组、anti-PD-1组、放疗组、anti-PD-1+anti-VEGFR2 组、放疗+anti-VEGFR2组、放疗+anti-PD-1组、放疗+anti-PD-1组+anti-VEGFR2 组(三联治疗组)。
Hepal-6肝癌组皮下瘤30只，分为6组，每组5只，分别为空白对照组、 放疗组、anti-PD-1+anti-VEGFR2组、放疗+anti-VEGFR2组、放疗+anti-PD-1组、 放疗+anti-PD-1组+anti-VEGFR2组(三联治疗组)。
LLC肺癌组皮下瘤30只，分为6组，每组5只，分别为空白对照组、放疗 组、anti-PD-1+anti-VEGFR2组、放疗+anti-VEGFR2组、放疗+anti-PD-1组、放 疗+anti-PD-1组+anti-VEGFR2组(三联治疗组)。
2.血管生成抑制剂在小鼠的原发性肿瘤和继发性肿瘤诱导远隔效应的发生 率中的应用。
对于MC38模型中，当原发性和继发性肿瘤大小分别达到400至550mm3和200至300mm3时，使用X射线直线加速器照射右侧原发灶，在第1、3、 5天给予3次8Gy。每3天测量一次肿瘤体积。具体测量结果如表1和表2 所示。
表1 MC38原发肿瘤大小测量结果
表2 MC38继发肿瘤大小测量结果
在Hepa1-6模型中，当原发性和继发性肿瘤大小达到400至500mm3和 150至250mm3时，使用X射线直线加速器照射右侧原发灶，在第1、3、5天 给予3次6Gy。每5天测量一次肿瘤体积。具体测量结果如表3和表4所示。
表3 Hepa1-6原发肿瘤大小测量结果
表4 Hepa1-6继发肿瘤大小测量结果
在LLC模型中，当原发性和继发性肿瘤大小达到400至500mm3和 150至250mm3时，使用X射线直线加速器照射右侧原发灶，在第1、3、5天 给予3次8Gy。每5天测量一次肿瘤体积。具体测量结果如表5和表6所示。
表5 LLC原发肿瘤大小测量结果
表6 Hepa1-6继发肿瘤大小的测量结果
除放疗外，在第1、4、7、10天给包含anti-PD-1治疗的治疗组小鼠腹腔 注射200ug/小鼠抗PD-1抗体(Clone RMP1-14，Bio X Cell)，在第1、4、7、 10天给包含anti-VEGFR2的治疗组小鼠腹腔注射10mg/kg抗VEGFR2抗体 (Clone DC101，Bio X Cell)。
图1为anti-VEGFR2对放射+免疫药物诱导远隔效应的实验中治疗和淋巴 细胞分析时间表的示意图；图2为原发性和继发性肿瘤的MC38肿瘤生长图以 及小鼠存活时间(n＝5只小鼠)；图3为原发性和继发性肿瘤的Hepa1-6肿瘤 生长图以及小鼠的存活时间(n＝5只小鼠)；图4为原发性和继发性肿瘤的LLC 肿瘤生长图以及小鼠的存活时间(n＝5只小鼠)。附图1～4使用Mixed-effects model进行肿瘤生长曲线分析，然后进行Tukey多重比较检验。使用对数秩 Mantel-Cox检验比较生存数据。所有数据均表示为平均值±标准误差(SEM)。 *p<0.05；**p<0.005；***p<0.0005。
由附图1～2可知，在具有原发肿瘤和继发肿瘤的MC38结肠癌模型中，通 过观察原发肿瘤和继发肿瘤的动态变化发现抗PD-1或抗VEGFR2单药治疗 对抑制原发或继发肿瘤的生长均无效。放疗和抗PD-1+抗VEGFR2仅在治疗开 始时暂时抑制肿瘤生长。放疗联合抗PD-1或抗VEGFR2对原发肿瘤更有效，也 提高了继发肿瘤的反应。与基于放疗的双重疗法(包括放疗+抗PD-1和放疗+ 抗VEGFR2)相比，三联疗法(放疗+抗PD-1+抗VEGFR2)进一步抑制原发肿 瘤，平均肿瘤体积±SEM：739±87mm3三联疗法vs 2262±192mm3放 疗+anti-PD-1，p＝0.0012；vs 1719±238mm3放疗+anti-VEGFR2，p＝0.0261)，并导致继发性肿瘤的更强延迟(平均肿瘤体积±SEM：862± 100mm3三联疗法对比2372±406mm3 RT+抗PD-1，p＝0.0403；对比2178 ±367mm3放疗+抗VEGFR2，p＝0.0452。此外，我们观察到三联治疗组小 鼠的存活时间明显长于双联治疗组(三联治疗vs RT+抗PD-1，p＝0.0018； vs放疗+抗VEGFR2，p＝0.0006)。
在Hepa1-6肝细胞癌模型中观察到类似的结果。从附图3中可以看出，与 基于放疗的双联疗法相比，三联疗法对原发肿瘤的生长表现出更强的抑制作用(平均肿瘤体积±SEM：568±219mm3三联疗法vs 1248±214mm3放疗+ anti-PD-1，p＝0.0207；vs 2240±469mm3放疗+抗VEGFR2，p＝0.0136) 和继发性肿瘤(平均肿瘤体积±SEM：590±231mm3三联疗法对比1033 ±360mm3放疗+抗PD-1，p＝0.0207；对比1549±390mm3放疗+抗 VEGFR2，p＝0.0136)。与MC38模型一致，三联疗法导致Hepa1-6模型在所 有治疗方案中的最佳生存优势(三联疗法vs放疗+anti-PD-1，p＝0.0005；vs放 疗+anti-VEGFR2，p＝0.0015)。
在LLC肺癌模型中，发现三联疗法虽然与基于放疗的双重疗法相比提高了 对原发肿瘤的局部控制，但差异没有达到统计学意义。然而，三联疗法对继发 性肿瘤产生显着的远隔反应(平均肿瘤体积±SEM：112±44mm3三联疗法vs 743±273mm3放疗+anti-PD-1，p＝0.0469；vs 420±164mm3放疗+抗 VEGFR2，p＝0.0321)，延长小鼠存活期(三联疗法vs放疗+抗PD-1，p＝ 0.0314；vs放疗+抗VEGFR2，p＝0.0383；图4)。
结果显示，额外的抗血管生成抑制剂的使用显著提高放疗+免疫药物诱导远 隔效应在多癌种中的发生率，显示出极好的远处转移灶杀灭效果，同时小鼠的 生存时间明显延长。
以上各实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；本技术领域 的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行 修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；这些修改或者替换也 应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.血管生成抑制剂在制备对恶性肿瘤转移患者增强远隔效应制剂中的应用，所述血管生成抑制剂为anti-VEGFR2，所述血管生成抑制剂要与放疗以及免疫药物结合使用，所述免疫药物为anti-PD-1，所述恶性肿瘤选自肺癌、肝癌或肠癌。
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