CN104491397B - 短葶山麦冬在制备防治急性放射性肺炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了短葶山麦冬在制备防治急性放射性肺炎药物中的应用。麦冬联合放射治疗非小细胞肺癌，有提高肺癌患者的近期局部控制率的趋势，减少急性放射性肺炎发生率，未增加放化疗的急性不良反应，相对西药有较大的价格优势，具有巨大的社会和经济效益。

Description

短葶山麦冬在制备防治急性放射性肺炎药物中的应用
技术领域
本发明属于放射治疗药物制备领域，具体涉及短葶山麦冬在制备防治急性放射性肺炎药物中的应用。
背景技术
放射治疗是现代肿瘤治疗的主要手段之一，恶性肿瘤的发病率逐年增高，肺癌、食道癌、乳腺癌等肿瘤均需接受胸部放射治疗。肺是辐射中度敏感器官，放射治疗可使邻近肿瘤的肺组织因受到的放射剂量超过其引发生物效应的阈值而产生不同程度的放射性肺损伤。放射性肺损伤可引起高热、呼吸困难、剧烈咳嗽，重者发展为呼吸衰竭，制约了放射剂量的提高，可导致肿瘤局部控制率的降低甚至是放疗的中断，不仅严重影响了患者的生活质量，甚至可导致患者死亡。肺组织为典型的晚反应组织，具有较强的修复能力。因此，放射性肺损伤的防护是必要且可行的。目前，临床仍以肾上腺皮质激素、广谱抗生素、支气管扩张剂以及免疫抑制剂来治疗急性放射性肺损伤，疗效不是很理想。而对晚期的放射性肺纤维化，至今仍无有效的预防和治疗措施。
由于按传统中医理论，麦冬归肺经又是滋阴类药物，能润肺清火。而放疗阴虚症候比较明显，胸部放疗常常伴有不同程度的放射性肺炎。本着中医治未病的思想，以及中药调节免疫有独特的优势，我们麦冬引入放射性肺炎的治疗。
发明内容
本发明的目的在于提供短葶山麦冬在制备防治急性放射性肺炎药物中的应用。麦冬联合放射治疗非小细胞肺癌，有提高肺癌患者的近期局部控制率的趋势，减少急性放射性肺炎发生率，未增加放化疗的急性不良反应，相对西药有较大的价格优势，具有巨大的社会和经济效益。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
短葶山麦冬在制备防治放射性肺炎药物中的应用：将短葶山麦冬制成60-100目的粉剂，冲服，1.5g/次，1次/日，放疗期间及治疗后1个月使用。
本发明的显著优点在于：
（1）利用中药特色来解决非小细胞肺癌同步放化综合治疗中疗效增加不多而急性放射性肺炎增加明显的这一治疗瓶颈或老年患者因急性放射性肺炎无法耐受单纯放疗的问题。
（2）中药短葶山麦冬即能润肺清火又能防治急性放射性肺炎，故均可能提高非小细胞肺癌的生存率和生活质量这2项衡量新治疗方法优势的关键标准。
（3）从基础和临床两方面为中医治疗非小细胞肺癌研究提供依据，为开发联合放射治疗非小细胞肺癌的中药新产品进行临床探索。
（4）中药麦冬相对西药有较大的价格优势，故对患者在治疗和经济上的获利巨大，并可减少社会医疗保险的开支。可以说该项目的产业化具有巨大的社会和经济效益。
具体实施方式
（一）基础研究：
方法：将所有动物按随机数字表法分为4组：①空白对照组、②单纯照射组、③（麦冬）中药防治组和④（地塞米松联合头孢氨苄）西药防治组，每组均为15只。麦冬为短葶山麦冬的有效提取物麦冬皂苷C。小鼠所用麦冬糖浆含皂苷C 22.8mg/ml，据此换算出小鼠的灌胃量为78.198μl/kg。西药防治组使用地塞米松1233μg/kg及头孢氨苄246600μg/kg。于照射前4天起，麦冬中药防治组及西药防治组小鼠每10g体重给药0.2ml，每日1次灌胃，连续给药2周；单纯照射组和空白对照组饲以生理盐水，每10g体重灌服生理盐水0.2m1。给药期间，每周测小鼠体重1次，依照上述剂量调整药量。
研究结果
1. 一般情况：空白对照组小鼠在实验过程中，无明显异常症状。单纯照射组小鼠在照射后第7周开始出现精神萎靡，饮食、活动减少，体重不增，粪便干硬，胸部照射野内皮毛开始变白，并有部分小鼠照射野内出现脱毛，10周时照射野内皮毛全部变白，持续至12周。与单纯照射组相比，中、西药防治组小鼠精神状态较好，出现体重不增、粪便干硬、胸部照射野皮毛开始变白、被毛脱落表现较单纯照射组稍晚，到第11周时照射野内皮毛全部变白。12周观察期内四组小鼠均未发生死亡。
2.组织病理HE染色：照射结束后4周，单纯照射组小鼠组织表现为急性炎症变化，病变以渗出为主，表现为肺泡壁毛细血管和支气管周围血管充血，肺间质充血、水肿明显，肺泡间隔及部分肺泡腔内见散在中性粒细胞浸润，肺泡腔及细支气管内见较多的淋巴细胞浸润，并有红细胞、巨噬细胞、肺泡上皮细胞积聚。第12周时肺间质增厚明显，肺泡腔变小，腔内有较多纤维素渗出，巨噬细胞、成纤维细胞数目增多。中、西药防治组照射后4、12周肺间质充血、水肿均较单纯照射组轻，细支气管腔及肺泡腔炎性细胞浸润相对较轻。但12周时西药防治组和中药防治组均可见肺泡腔内较多泡沫样细胞，也可见充血、肺泡壁轻度增厚等组织学改变。空白对照组小鼠肺泡结构正常，极少炎症细胞浸润，无明显纤维组织。
3. 血浆IL-6含量测定：照射后中药防治组与空白对照组之间差异无统计学意义(P>0．05)，而单纯照射组血浆IL-6浓度明显高于空白对照组(P<0.01)，西药防治组4周时也高于空白对照组(P<0.05)。在照射后4、12周，中、西药防治组小鼠血浆IL-6浓度均低于单纯照射组(P<0.01)，且两者之间差异无统计学意义(P>0．05)。
表1 不同时期各组小鼠血浆IL-6的浓度（pg/ml，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
单纯照射组小鼠血浆IL-6浓度在放射后第24小时至第4周呈上升趋势，第4周达到最高水平，第4至12周呈下降趋势，其余各组小鼠血浆IL-6浓度始终处于较低水平。
4.血浆TNF-α含量测定：照射后中药防治组与空白对照组之间差异无统计学意义(P>0．05)，而单纯照射组血浆TNF-α浓度明显高于空白对照组(第24小时P<0.05，第4、12周P<0.01)。第4、12周，中药防治组小鼠血浆TNF-α浓度低于单纯照射组(P<0.05)，而西药防治组与单纯照射组之间却无统计学差异(P>0.05)，并且第12周时，西药防治组TNF-α的浓度明显上升，显示出与空白对照组(P<0.01)及中药防治组(P<0.05)的差异。
表2不同时期各组小鼠血浆TNF-α的浓度（pg/ml，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
单纯照射组小鼠血浆TNF-α浓度在放射后呈上升趋势，中、西药防治组在第4周达到最低水平，第4至12周呈上升趋势，且西药防治组增长速度高于中药防治组。
5.TGF-β1含量测定：照射后单纯照射组和西药防治组的TGF-β1浓度都较空白对照组为高(第24小时、12周P<0.01，第4周P<0.05)。在第4、12周时，中、西药防治组的TGF-β1浓度明显低于单纯照射组(P<0．01)，且第12周时，中药防治组也低于西药防治组(P<0．05)。
表3不同时期各组小鼠血浆TGF-β1的浓度（pg/ml，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
空白对照组小鼠血浆TGF-β1浓度始终处于较低水平， 单纯照射组和西药防治组在第4周达到最低水平，第4至12周呈上升趋势，西药防治组增长速度低于单纯照射组。
6.肺组织羟脯氨酸含量：单纯照射组小鼠在照射后4和12周肺羟脯氨酸含量显著高于空白对照组(P<0.01)，西药防治组在照射后4周羟脯氨酸含量较单纯照射组低(P<0.05)，12周出现肺内羟脯氨酸含量增高，明显高于空白对照组(P<0.05)，与单纯照射组差异无统计学意义(P>0.05)。而中药防治组4和12周羟脯氨酸含量均较单纯照射组低(4周P<0.05，12周P<0.01)，但没有显示出与西药防治组的差异。
表4 不同时期各组小鼠肺组织羟脯氨酸含量(μg/mg湿重，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
单纯照射组和中药防治组小鼠肺组织羟脯氨酸含量均在第4周达到最高水平，西药防治组在第4至12周依然呈上升趋势。
7. 肺组织SOD活性测定：与正常对照组比较，单纯照射组小鼠肺组织SOD活性在各时相均下降(P<0.01)，中、西药防治组只在4周时下降(P<0.01)。与单纯照射组比较，4周和12周时，中、西药防治组小鼠肺组织SOD活性均有升高(P<0.01)，且中、西药防治组间差异不明显(p>0.05)，西药防治组SOD活性升高更早，在24小时时就显示出与单纯照射组的差异(P<0.05)。
表5 不同时期各组小鼠肺组织SOD活性(Ｕ/mgprot，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
各组小鼠肺组织SOD活性均在第4周达到最低水平，在第4至12周呈上升趋势，中药防治组上升速度高于其他组。
8. 肺组织MDA含量：与空白对照组比较，照射后12周，单纯照射组和西药防治组小鼠肺组织MDA含量较高(P<0.01)。与单纯照射组比较，各时相中药防治组小鼠肺组织MDA含量均较低(24小时 P<0.05，4、12周P<0.01)，西药防治组仅在4周时较低(P<0.01)。中药防治组小鼠肺组织MDA含量12周时明显低于西药防治组（P<0.01)。中药防治组各时相小鼠肺组织MDA含量与空白对照组比，差异均不明显(p>0.05)。
表6 不同时期各组小鼠肺组织MDA含量(nmol/mgprot，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
单纯照射组小鼠肺组织MDA含量一直呈上升趋势，西药防治组在第4周后呈明显上升趋势，中药防治组上升速度缓慢。
9. MMP-2免疫组化染色：不同时相各组小鼠肺组织MMP-2的表达量与空白对照组比较,4、12周有照射的组小鼠肺组织MMP-2均大量表达(P<0.01)。中、西药防治组各时相小鼠肺组织MMP-2表达均低于单纯照射组(24小时 P<0.05，4、12周P<0.01)。中药防治组小鼠肺组织MMP-2表达4周时高于西药防治组( P<0.05), 但12周差异不明显(p>0.05)。
表7 各组小鼠肺组织MMP-2表达量比较(%总视野面积，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
空白对照组小鼠肺组织MMP-2表达量始终处于较低水平,其余各组表达呈逐渐上升趋势，中药防治组小鼠肺组织MMP-2表达量增长速度第4周后开始下降，小于西药防治组。
10.TIMP-2免疫组化染色：不同时相各组小鼠肺组织TIMP-2的表达量与空白对照组比较,4、12周有照射的组小鼠肺组织TIMP-2均大量表达(P<0.01)。中、西药防治组4、12周小鼠肺组织TIMP-2表达均低于单纯照射组(P<0.05)，尤其是12周西药防治组小鼠肺组织TIMP-2表达明显低于单纯照射组(P<0.01)。中药防治组各时相小鼠肺组织TIMP-2表达与西药防治组比，差异均不明显(p>0.05)。
表8各组小鼠肺组织TIMP-2表达量比较(%总视野面积，)
注：★P<0.05，★★P<0.01，与空白对照组比较；△P<0.05，△△P<0.01，与单纯照射组比较；▲P<0.05，▲▲P<0.01，与西药防治组比较。
空白对照组小鼠肺组织TIMP-2表达量始终处于较低水平,其余各组表达一直处于逐渐上升趋势， 中、西药防治组4、12周小鼠肺组织TIMP-2表达均低于单纯照射组。
结论：短葶山麦冬对急性放射性肺炎有一定的防治效果，其防治作用可能通过以下途径实现：下调急性放射性肺炎小鼠血浆促炎症反应细胞因子IL-6、TNF -α及促纤维化细胞因子TGF-β1的含量，减少肺组织羟脯氨酸和MDA含量，保持肺组织SOD活性，降低肺组织MMP-2、TIMP-2蛋白表达，调节MMP-2/TIMP-2的平衡，从多途径有效保护肺组织，不同程度上抑制或减轻肺泡的炎性反应，延缓急性放射性肺炎的进展，作用较地塞米松联合头孢氨苄更为持久，未且发现任何副作用。
（二）临床研究
方法：选取2011年11月至2013年7月某院收治的非小细胞肺癌患者62例，随机分为综合组32例，对照组30例。综合组采用短葶山麦冬联合放化综合治疗方案，对照组采用安慰剂联合放化治疗方案。两组采用相同的化疗和放疗方案。麦冬治疗方案：短葶山麦冬（粉剂），冲服，1.5g/次，1次/日，放疗期间及治疗后1个月使用。观察两组患者近期疗效（CR+PR），不良反应及生活质量。
结果：
1）综合组患者近期有效率（CR+PR）75.0%（24/32），对照组63.3%（19/30），差异无统计学意义（X2=0.992，P=0.319）。
表9 2组患者近期疗效比较（CR+PR）
2）急性不良反应主要为急性放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制；其中放射性食管炎、骨髓抑制发生率两组比较差异无统计学意义（P＜0.05）。综合组急性放射性肺炎发生6.25%（2/32）较对照组急性放射性肺炎发生率20.0%（6/30）降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表10 两组患者不良反应发生率比较（例）
注：-*使用Fisher精确检验
3）生活质量评分两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论：麦冬联合放射治疗非小细胞肺癌有提高肺癌患者的近期局部控制率的趋势，减少急性放射性肺炎发生率，未增加放化疗的急性不良反应，该方法值得临床进一步研究和推广。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (1)

1.短葶山麦冬的有效提取物麦冬皂苷C在制备防治急性放射性肺炎药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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"山麦冬研究进展";万学锋等;《亚热带农业研究》;20080531;第4卷(第2期);第97-100页

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