CN113440601B - Nk细胞和tfpi联用在防治鼻咽癌中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了NK细胞和TFPI联用在防治鼻咽癌中的应用。本发明首次发现，组织因子途径抑制物(TFPI)作为自然杀伤性细胞(NK细胞)抗鼻咽癌的增效剂，能够促进NK细胞对鼻咽癌细胞移植瘤生长的抑制，显著提高NK细胞在鼻咽癌防治方面的疗效，因此本发明将两者联用，发挥两者协同增效的作用，不仅提供了NK细胞和TFPI的新用途，还为鼻咽癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在鼻咽癌的防治方面具有极高的市场价值。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及NK细胞和TFPI联用在防治鼻咽癌中的应用。
背景技术
鼻咽癌是我国恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首，大多数鼻咽癌对放射治疗具有中度敏感性，故放射治疗是鼻咽癌的首选治疗方法，但放射治疗可能会产生许多并发症：1)全身反应：包括乏力、头晕、胃纳减退、恶心、呕吐、口中无味或变味、失眠或嗜睡等，个别患者甚至可能发生血象改变，尤其是白细胞计数减少；2)局部反应：包括皮肤、黏膜、唾液腺的反应，其中，皮肤反应表现为干性皮炎甚或湿性皮炎，黏膜反应表现为鼻咽和口咽黏膜充血、水肿、渗出及分泌物积存等，唾液腺反应表现为少数患者腮腺照射2Gy时发生腮腺肿胀，照射40Gy时唾液分泌明显减少，伴随着口腔黏膜分泌增加、黏膜充血红肿、患者口干、进干食困难等；3)放疗后退症：主要有颞颌关节功能障碍及软组织萎缩纤维化、放射性龋齿及放射性颌骨骨髓炎和放射性脑脊髓病，目前尚无逆转的妥善办法。而且临床上患者就诊时大多已属中晚期，对于较低分化癌、病程较晚以及放疗后复发的病例，虽然经过手术、放疗和化疗等鼻咽癌正规手段的治疗，但还是常常会发生复发和转移。
免疫细胞治疗是继手术、化疗和放疗后的第四种治疗肿瘤的方法，具有特异性强、副作用轻等优点，因此，筛选提高免疫细胞抗肿瘤能力的方法成为当前抗肿瘤研究热点之一。自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞之一，其与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节相关，但根据实际效果来看，其抗肿瘤效果有限。现有技术多从NK细胞的基因组着手提高其抗肿瘤能力，如专利CN201610445517.0提供了一种高效稳定表达抗体的NK细胞，在NK细胞的基因组中稳定整合了包含人Fc段的抗体的编码序列的表达框，且表达框的两端包含转座子的反向末端重复序列，能够同时发挥抗肿瘤细胞免疫和体液免疫，有效地抑制了肿瘤及病毒的增殖。
但是目前针对提高NK细胞抗肿瘤能力的研究较少，故急需研发出新的提高NK细胞杀伤鼻咽癌肿瘤细胞能力的方法。
发明内容
本发明要解决的是现有NK细胞在抗肿瘤方面存在的不足，旨在提供NK细胞和TFPI联用在防治鼻咽癌中的应用。本发明首次发现，组织因子途径抑制物(TFPI)作为自然杀伤性细胞(NK细胞)抗鼻咽癌的增效剂，能够促进NK细胞对鼻咽癌细胞移植瘤生长的抑制，显著提高NK细胞在鼻咽癌防治方面的疗效，因此本发明将两者联用，发挥两者协同增效的作用。
因此，本发明的目的之一是请求保护TFPI在作为NK细胞抗鼻咽癌的增效剂中的应用。
本发明的又一目的是请求保护NK细胞和TFPI联用在制备抗鼻咽癌药物中的应用。
本发明的另一目的是提供一种治疗鼻咽癌的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明请求保护TFPI在作为NK细胞抗鼻咽癌的增效剂中的应用，且请求保护NK细胞和TFPI联用在制备抗鼻咽癌药物中的应用。
NK细胞是人外周血的一类淋巴细胞；TFPI是控制凝血启动阶段的一种体内天然抗凝蛋白，对组织因子(tissue factor，TF)途径(即外源性凝血途径)具有特异性抑制作用，曾称为外在途径抑制物。而本发明首次发现，TFPI作为NK细胞抗鼻咽癌的增效剂，能够促进NK细胞对鼻咽癌细胞移植瘤生长的抑制，显著提高NK细胞在鼻咽癌防治方面的疗效，因此本发明将两者联用，发挥两者协同增效的作用，不仅提供了NK细胞和TFPI的新用途，还为鼻咽癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在鼻咽癌的防治方面具有极高的市场价值。
优选地，所述抗鼻咽癌包括抑制鼻咽癌生长。
更优选地，所述抑制鼻咽癌生长包括抑制鼻咽癌细胞的生长。
最优选地，所述抑制鼻咽癌细胞的生长包括抑制鼻咽癌细胞移植瘤的生长。
优选地，所述鼻咽癌包括EBV阳性鼻咽癌。
本发明还提供了一种治疗鼻咽癌的药物，所述药物包括NK细胞和TFPI。
优选地，所述药物还包括医学上可接受的辅料或载体。
优选地，所述药物的剂型为注射剂、口服液或混悬剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明首次发现，TFPI作为NK细胞抗鼻咽癌的增效剂，能够促进NK细胞对鼻咽癌细胞移植瘤生长的抑制，显著提高NK细胞在鼻咽癌防治方面的疗效，因此本发明将两者联用，发挥两者协同增效的作用，不仅提供了NK细胞和TFPI的新用途，还为鼻咽癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在鼻咽癌的防治方面具有极高的市场价值。
附图说明
图1A为肿瘤体积的变化曲线图；图1B为肿瘤大小的变化图；图1C为肿瘤重量的变化柱状图。
图2A为免疫组化结果；图2B为流式细胞检测结果。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
经过发明人多年的实践研究工作发现，临床上鼻咽癌患者有98％以上均为EBV阳性鼻咽癌，因此，本发明的实施例以EBV阳性鼻咽癌为例。
实施例1
一、实验材料
1、组织因子途径抑制物(TFPI)：市购；
2、自然杀伤性细胞(NK细胞)：人脐带血的NK细胞；
3、癌细胞：EBV阳性鼻咽癌细胞(HK1-EBV)；
4、免疫缺陷NCG小鼠：市购。
二、实验分组
1、空白对照组：EBV阳性鼻咽癌细胞不经过任何药物处理。
2、TFPI组：使用TFPI处理EBV阳性鼻咽癌细胞。
3、NK细胞组：使用NK细胞处理EBV阳性鼻咽癌细胞。
4、NK细胞+TFPI组：同时使用NK细胞和TFPI处理EBV阳性鼻咽癌细胞。
三、免疫缺陷NCG小鼠皮下成瘤实验
1、分别将5×106个的EBV阳性鼻咽癌细胞(HK1-EBV)植入20只4周龄的免疫缺陷NCG小鼠腋窝皮下，随机平均分为4组：空白对照组，TFPI组，NK细胞组，NK细胞+TFPI组。
2、当皮下肿瘤体积达到100～200mm3时，按照以下方式处理三个实验组：
(1)TFPI组：每天在小鼠肿瘤周围给予1次TFPI 0.66mg/kg/只。
(2)NK细胞组：第1天尾静脉给予1次NK细胞1.5×107个/只，第2～8天腹腔给予1次IL-15(10ng/只/天)，第1～21天腹腔给予1次IL-2(104Unit/只/2天)。
(3)NK细胞+TFPI组：每天在小鼠肿瘤周围给予1次TFPI 0.66mg/kg/只；第1天尾静脉给予1次NK细胞1.5×107个/只，第2～8天腹腔给予1次IL-15(10ng/只/天)，第1～21天腹腔给予1次IL-2(104Unit/只/2天)。
3、每两天检测一次肿瘤的体积(图1A)，四周后断颈处死小鼠，切除肿瘤组织，分析其大小(图1B)、重量(图1C)，比较各组间肿瘤的差异。
4、免疫组化检测肿瘤组织中血小板标记物(CD41，图2A)，流式细胞检测NK细胞标记物(CD45、CD56、NKG2D和CD69)的表达情况(图2B)。
四、结果与分析
由图1可知，NK细胞组对EBV阳性鼻咽癌细胞移植瘤生长的抑制作用非常小，TFPI组对EBV阳性鼻咽癌细胞移植瘤生长有一定的抑制作用，而NK细胞+TFPI组对EBV阳性鼻咽癌细胞移植瘤生长具有显著的抑制作用，表明两者联用发挥了协同增效的抗肿瘤作用，TFPI促进了NK细胞对鼻咽癌细胞移植瘤生长的抑制，显著提高了NK细胞在鼻咽癌防治方面的疗效，为鼻咽癌的治疗提供了新的治疗用药方案，在鼻咽癌的防治方面具有极高的市场价值。
由图2A可知，TFPI主要抑制肿瘤组织中的CD41血小板形成；由图2B可知，NK细胞和TFPI联用能够增强NK细胞的活性，减缓移植瘤的形成，两者联用不会产生相互抑制等负面影响。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.TFPI在制备抗EB病毒阳性鼻咽癌的人脐带血NK细胞药物的增效剂中的应用。
2.人脐带血NK细胞和TFPI联用在制备抗EB病毒阳性鼻咽癌药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述抗EB病毒阳性鼻咽癌包括抑制EB病毒阳性鼻咽癌生长。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，所述抑制EB病毒阳性鼻咽癌生长包括抑制EB病毒阳性鼻咽癌细胞的生长。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述抑制EB病毒阳性鼻咽癌细胞的生长包括抑制EB病毒阳性鼻咽癌细胞移植瘤的生长。
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