JP2813017B2 - 癌療法の副作用の減少方法 - Google Patents
癌療法の副作用の減少方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景及び概要 本発明は癌療法の毒性副作用の減少方法に関する。よ
り詳しくは、本発明は癌の治療時に放射線療法及び化学
療法剤の適用から生ずる望ましくない副作用を減少する
ために患者の口及び咽頭の内部との接触を促進するよう
に適用された形態で投与されるインターフェロンの使用
に関する。
り詳しくは、本発明は癌の治療時に放射線療法及び化学
療法剤の適用から生ずる望ましくない副作用を減少する
ために患者の口及び咽頭の内部との接触を促進するよう
に適用された形態で投与されるインターフェロンの使用
に関する。
癌の治療はこの20年間に亘って重要な研究及び開発努
力の焦点であった。癌治療の多くの手法が検討されてき
た。実際問題として、癌療法は外科切除，放射線療法
（放射療法），化学療法、及び骨髄移植（ある種の組織
学的悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病の治療のため）を
含む多数の治療法の使用を含み得る。ある悪性腫瘍を治
療するために利用される特別の処法は治療される悪性腫
瘍の性質，位置及び種類に応じて異なる。外科的切除は
原発性限局腫瘍の治療には好ましい方法である。しかし
ながら、しばしば治療処法を完結するために、外科切除
は、放射線療法及び／又は化学療法と組合わされる。悪
性腫瘍が局在化されていないか或いはその位置が外科技
術による成功した除去或いは切除の可能性を低下させる
場合においては、化学療法及び放射線療法がしばしば組
合わされて用いられる。
力の焦点であった。癌治療の多くの手法が検討されてき
た。実際問題として、癌療法は外科切除，放射線療法
（放射療法），化学療法、及び骨髄移植（ある種の組織
学的悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病の治療のため）を
含む多数の治療法の使用を含み得る。ある悪性腫瘍を治
療するために利用される特別の処法は治療される悪性腫
瘍の性質，位置及び種類に応じて異なる。外科的切除は
原発性限局腫瘍の治療には好ましい方法である。しかし
ながら、しばしば治療処法を完結するために、外科切除
は、放射線療法及び／又は化学療法と組合わされる。悪
性腫瘍が局在化されていないか或いはその位置が外科技
術による成功した除去或いは切除の可能性を低下させる
場合においては、化学療法及び放射線療法がしばしば組
合わされて用いられる。
化学療法はホジキン病，急性リンパ球及び骨髄性白血
病，精巣癌，及び非−ホジキンリンパ腫を含むある種の
癌を有する患者において、長期間の緩解をもたらすこと
が示されている。他の種類の癌において、化学療法は外
科手術に先立って用いられ、大きい原発性腫瘍を小さく
することに成功している。化学療法はしばしば化学療法
剤の組合わせの使用を含む。新しい処法（組合わせ薬剤
治療のためのプログラム）が医薬研究団体によって開発
され、継続的に試験されつつある。
病，精巣癌，及び非−ホジキンリンパ腫を含むある種の
癌を有する患者において、長期間の緩解をもたらすこと
が示されている。他の種類の癌において、化学療法は外
科手術に先立って用いられ、大きい原発性腫瘍を小さく
することに成功している。化学療法はしばしば化学療法
剤の組合わせの使用を含む。新しい処法（組合わせ薬剤
治療のためのプログラム）が医薬研究団体によって開発
され、継続的に試験されつつある。
抗−腫瘍剤は腫瘍細胞を殺傷することに加えて、正常
組成を損傷しうる且つ実際に損傷する薬物である。投薬
割合及び薬物投与のスケジュールを決定するために行わ
れてきた広汎な研究の場合でさえも、化学療法はしばし
ば薬物の毒性のために不愉快な及びおそらく危険な副作
用を生ずることがある。放射線療法も多くの同様な問題
をもたらす。そのような副作用の最も普通のものは悪心
及び嘔吐，脱毛症（髪喪失），及び骨髄陥凹である。そ
のような副作用は常にではないが通常可逆的である。あ
る種の抗癌薬物は神経系，心臓，肺，肝臓，腎臓，生殖
腺その他の器官を永久的に損傷することがある。ある種
の化学療法剤はそれ自体発癌性である。放射療法或は化
学療法を行っている患者はまた、それらの療法−誘発免
疫−抑制条件において生命を脅かす感染症となり得るも
のを回避するための予防措置をとらなければならない。
組成を損傷しうる且つ実際に損傷する薬物である。投薬
割合及び薬物投与のスケジュールを決定するために行わ
れてきた広汎な研究の場合でさえも、化学療法はしばし
ば薬物の毒性のために不愉快な及びおそらく危険な副作
用を生ずることがある。放射線療法も多くの同様な問題
をもたらす。そのような副作用の最も普通のものは悪心
及び嘔吐，脱毛症（髪喪失），及び骨髄陥凹である。そ
のような副作用は常にではないが通常可逆的である。あ
る種の抗癌薬物は神経系，心臓，肺，肝臓，腎臓，生殖
腺その他の器官を永久的に損傷することがある。ある種
の化学療法剤はそれ自体発癌性である。放射療法或は化
学療法を行っている患者はまた、それらの療法−誘発免
疫−抑制条件において生命を脅かす感染症となり得るも
のを回避するための予防措置をとらなければならない。
癌放射療法及び化学療法の副作用に対抗するための治
療が開発されてきた。例えば、悪心からの幾らかの和ら
ぎを与えるために薬物を投与することができ、感染症と
の戦いを助けるために抗生物質を投与することができ、
また必要に応じて血球及び血小板カウント数を増大させ
るために輸血を行うことができる。
療が開発されてきた。例えば、悪心からの幾らかの和ら
ぎを与えるために薬物を投与することができ、感染症と
の戦いを助けるために抗生物質を投与することができ、
また必要に応じて血球及び血小板カウント数を増大させ
るために輸血を行うことができる。
本発明に従えば、癌療法と共に投与されるインターフ
ェロンが、癌療法の望ましくない副作用を減少するのに
有効であることが見出された。有効な投与経路は比較的
低投与量のインターフェロンを患者の口腔及び咽頭粘膜
に接触することによるものである。インターフェロン
は、化学療法及び放射線療法を含む癌治療の毒性副作用
を減少させるための有効量で患者の口及びのどの内部と
の接触を促進するのに適応した形態で投与される必要が
ある。
ェロンが、癌療法の望ましくない副作用を減少するのに
有効であることが見出された。有効な投与経路は比較的
低投与量のインターフェロンを患者の口腔及び咽頭粘膜
に接触することによるものである。インターフェロン
は、化学療法及び放射線療法を含む癌治療の毒性副作用
を減少させるための有効量で患者の口及びのどの内部と
の接触を促進するのに適応した形態で投与される必要が
ある。
発明の詳細な説明 「インターフェロン」は各種生物学的活性、例えば抗
ウイルス，抗増殖及び免疫変調活性などを少なくともそ
のような物質が誘導される動物種において有することが
知られている脊椎動物糖タンパク質類、及びタンパク質
類の一群を包括的に総称する用語である。次の「インタ
ーフェロン」の定義が、インターフェロン類の秩序ある
命名法のための系を工夫するために組織された国際委員
会のより承認された：「インターフェロンとして資格付
けるためには、一因子がRNA及びタンパク質の両者の合
成を含む細胞代謝過程を介してウイルス非−特異性，抗
ウイルス活性を少なくとも相同性細胞において及ぼすび
タンパク質でなければならない」Journal of Interfero
n Research、１、pp.vi（1980年）。本発明を説明する
ためにここで用いられる「インターフェロン」は、この
定義を有するものとみなされるべきであり、それらの源
或いは製造或いは単離方法の如何に拘らず、糖タンパク
質類を含むタンパク質類を包含するものである。
ウイルス，抗増殖及び免疫変調活性などを少なくともそ
のような物質が誘導される動物種において有することが
知られている脊椎動物糖タンパク質類、及びタンパク質
類の一群を包括的に総称する用語である。次の「インタ
ーフェロン」の定義が、インターフェロン類の秩序ある
命名法のための系を工夫するために組織された国際委員
会のより承認された：「インターフェロンとして資格付
けるためには、一因子がRNA及びタンパク質の両者の合
成を含む細胞代謝過程を介してウイルス非−特異性，抗
ウイルス活性を少なくとも相同性細胞において及ぼすび
タンパク質でなければならない」Journal of Interfero
n Research、１、pp.vi（1980年）。本発明を説明する
ためにここで用いられる「インターフェロン」は、この
定義を有するものとみなされるべきであり、それらの源
或いは製造或いは単離方法の如何に拘らず、糖タンパク
質類を含むタンパク質類を包含するものである。
インターフェロン類は一般的に物質を産生する動物細
胞の類（例、ヒト，ネズミ，ウシなど）、含まれる細胞
の種類（例、白血球，リンパ芽球，繊維芽球）及び時に
はインターフェロン産生の原因である誘発物質の種類
（例、ウイルス，免疫）の用語で命名されている。イン
ターフェロンはある研究者によってはタイプＩ或いはタ
イプIIのいずれかの誘発態様に従って大まかに分類され
ており、前者はウイルス及び核酸誘発インターフェロン
を包含し、及び後者のクラスは抗原及び有系分裂促進物
質による誘発を介してリンホカインとして産生される物
質を含む。より最近国際委員会は、インターフェロンの
秩序ある命名系を工夫し、インターフェロン類を抗原特
異性に基づくタイプに分類した。このより新しい分類に
おいては、アルファ（α），ベータ（β）及びガンマ
（γ）がそれぞれ先の白血球，繊維芽球及びタイプII
（免疫）インターフェロンに対応するように用いられて
いる。アルファ及びベータインターフェロンは通常酸安
定性であり、タイプＩインターフェロンと称されてきた
ものに対応する。ガンマインターフェロンは通常酸不安
定性であり、タイプIIインターフェロンと称されたもの
に対応する。国際委員会の命名法の推薦はヒト及びネズ
ミインターフェロンにのみ該当する。Journal of Inter
feron Research、１、pp.vi（1980年）。
胞の類（例、ヒト，ネズミ，ウシなど）、含まれる細胞
の種類（例、白血球，リンパ芽球，繊維芽球）及び時に
はインターフェロン産生の原因である誘発物質の種類
（例、ウイルス，免疫）の用語で命名されている。イン
ターフェロンはある研究者によってはタイプＩ或いはタ
イプIIのいずれかの誘発態様に従って大まかに分類され
ており、前者はウイルス及び核酸誘発インターフェロン
を包含し、及び後者のクラスは抗原及び有系分裂促進物
質による誘発を介してリンホカインとして産生される物
質を含む。より最近国際委員会は、インターフェロンの
秩序ある命名系を工夫し、インターフェロン類を抗原特
異性に基づくタイプに分類した。このより新しい分類に
おいては、アルファ（α），ベータ（β）及びガンマ
（γ）がそれぞれ先の白血球，繊維芽球及びタイプII
（免疫）インターフェロンに対応するように用いられて
いる。アルファ及びベータインターフェロンは通常酸安
定性であり、タイプＩインターフェロンと称されてきた
ものに対応する。ガンマインターフェロンは通常酸不安
定性であり、タイプIIインターフェロンと称されたもの
に対応する。国際委員会の命名法の推薦はヒト及びネズ
ミインターフェロンにのみ該当する。Journal of Inter
feron Research、１、pp.vi（1980年）。
ヒト及び動物の治療のためのインターフェロンの使用
は世界中の企業及び教育研究機関の両者の数多くの実験
室における、鋭意進行中の研究努力の主題であった。初
期の研究活動の幾つかにおいて、インターフェロンは抗
ウイルス特性を有することが示され、また現在までの最
も成功した臨床的治療応用はウイルス関連病態の治療に
おけるものであった。より最近、外来性インターフェロ
ンがある種の転移病態の後退或いは緩解に有効であるこ
とが見出された。抗ウイルス及び抗増殖治療剤としての
インターフェロンの最近の臨床的試みの総説はInterfer
on;In vivo and Clinical Studies,第４巻、編者、N.B.
Finter及びR.K.Oldham,Academic Press,ニューヨーク、
1985年に含まれる。この文献にはインターフェロンの活
性及び潜在的治療用途の規定に向けられた研究及び開発
努力の報告が満載されている。殆どの報告にはインター
フェロンのin vitroの活性或いは非経口、特に筋肉内及
び皮膚内投与後のそのin vivoの効果が記載されてい
る。成功した局所的及び鼻腔内使用の幾つかの報告があ
る。それは粗製品及び高度に精製された単離物における
「汚染物質」に帰せられる実質的悪影響のために殆んど
静脈内に投与されていない。組換えDNA技術の出現が純
粋インターフェロン種の製造を可能にしたものの、その
ような純粋組成物の静脈内注射は悪影響がないものでは
ない。ここに食品及び薬品管理庁（Food and Drug Admi
nistration）がヒト髪細胞白血病の治療のための非経口
的に高投与量で投与されるアルファ−インターフェロン
の使用を承認したことが注目される。
は世界中の企業及び教育研究機関の両者の数多くの実験
室における、鋭意進行中の研究努力の主題であった。初
期の研究活動の幾つかにおいて、インターフェロンは抗
ウイルス特性を有することが示され、また現在までの最
も成功した臨床的治療応用はウイルス関連病態の治療に
おけるものであった。より最近、外来性インターフェロ
ンがある種の転移病態の後退或いは緩解に有効であるこ
とが見出された。抗ウイルス及び抗増殖治療剤としての
インターフェロンの最近の臨床的試みの総説はInterfer
on;In vivo and Clinical Studies,第４巻、編者、N.B.
Finter及びR.K.Oldham,Academic Press,ニューヨーク、
1985年に含まれる。この文献にはインターフェロンの活
性及び潜在的治療用途の規定に向けられた研究及び開発
努力の報告が満載されている。殆どの報告にはインター
フェロンのin vitroの活性或いは非経口、特に筋肉内及
び皮膚内投与後のそのin vivoの効果が記載されてい
る。成功した局所的及び鼻腔内使用の幾つかの報告があ
る。それは粗製品及び高度に精製された単離物における
「汚染物質」に帰せられる実質的悪影響のために殆んど
静脈内に投与されていない。組換えDNA技術の出現が純
粋インターフェロン種の製造を可能にしたものの、その
ような純粋組成物の静脈内注射は悪影響がないものでは
ない。ここに食品及び薬品管理庁（Food and Drug Admi
nistration）がヒト髪細胞白血病の治療のための非経口
的に高投与量で投与されるアルファ−インターフェロン
の使用を承認したことが注目される。
本出願人の彼の現在発行された米国特許4,462,985号
明細書における最初の成功したインターフェロンの経口
投与の報告前には、インターフェロンの経口投与により
提供される潜在力の認識が技術的になかった。一般的に
持たれた考えは、インターフェロンは上部消化管の消化
条件に生残ることができないというものであった。本出
願人のインターフェロンの経口投与を介して達成された
免疫治療利益の最初の開示以来、彼は経口投与されたイ
ンターフェロンの有効性を検討しつづけた。1985年２月
５日に発行された米国特許4,497,795号明細書におい
て、本出願人は動物種の食欲及び餌効率を刺激するため
の経口的或いは静脈内投与を介して投与されたインター
フェロンの使用を記載及び特許請求した。より最近、本
出願人は現在係属中の米国特許において、温血脊椎動物
における餌効率及び食物利用を増大させるため、輸送熱
の予防及び治療のための及びワクチン効率を向上させる
ための約5IU/ポンド体重未満の投薬量でのインターフェ
ロンの使用を開示した。これらの初期の出願以来、本出
願人は経口投与インターフェロンの有効性はそれがイン
ターフェロン投薬と口及び咽喉の粘膜内面（おそらくセ
クロファージ類及びリンパ腺）との接触を促進する形態
で投与された場合にのみ実現されることを発見した。そ
の発見は部分的に「免疫耐性病気の治療（Treatment of
Immuno−Resistant Disease）」という名称の本出願人
の米国特許出願第927,834号（1986年11月６日出願）の
基礎を形成した。
明細書における最初の成功したインターフェロンの経口
投与の報告前には、インターフェロンの経口投与により
提供される潜在力の認識が技術的になかった。一般的に
持たれた考えは、インターフェロンは上部消化管の消化
条件に生残ることができないというものであった。本出
願人のインターフェロンの経口投与を介して達成された
免疫治療利益の最初の開示以来、彼は経口投与されたイ
ンターフェロンの有効性を検討しつづけた。1985年２月
５日に発行された米国特許4,497,795号明細書におい
て、本出願人は動物種の食欲及び餌効率を刺激するため
の経口的或いは静脈内投与を介して投与されたインター
フェロンの使用を記載及び特許請求した。より最近、本
出願人は現在係属中の米国特許において、温血脊椎動物
における餌効率及び食物利用を増大させるため、輸送熱
の予防及び治療のための及びワクチン効率を向上させる
ための約5IU/ポンド体重未満の投薬量でのインターフェ
ロンの使用を開示した。これらの初期の出願以来、本出
願人は経口投与インターフェロンの有効性はそれがイン
ターフェロン投薬と口及び咽喉の粘膜内面（おそらくセ
クロファージ類及びリンパ腺）との接触を促進する形態
で投与された場合にのみ実現されることを発見した。そ
の発見は部分的に「免疫耐性病気の治療（Treatment of
Immuno−Resistant Disease）」という名称の本出願人
の米国特許出願第927,834号（1986年11月６日出願）の
基礎を形成した。
ヒトアルファインターフェロンは、Immunomodulator
Laboratories社（「IML」）テキサス州、スタッフォー
ドより「Agriferon」の商標でテキサス州において1985
年２月以来獣医用に販売されている。この製品は成長及
び飼育効率を促進するための及びウイルス呼吸器感染症
を予防或いは治療するために経口投与用に販売されてい
る。IMLは1986年に馬用のアルファ−インターフェロン
製品の販売を開始した。両製品ともに米国特許4,462,98
5号明細書のライセンスの下に販売されている。Amarill
o Cell Culture Company（テキサス州，アマリロ）は犬
及び猫用のヒトアルファ−インターフェロンを市販して
いる。
Laboratories社（「IML」）テキサス州、スタッフォー
ドより「Agriferon」の商標でテキサス州において1985
年２月以来獣医用に販売されている。この製品は成長及
び飼育効率を促進するための及びウイルス呼吸器感染症
を予防或いは治療するために経口投与用に販売されてい
る。IMLは1986年に馬用のアルファ−インターフェロン
製品の販売を開始した。両製品ともに米国特許4,462,98
5号明細書のライセンスの下に販売されている。Amarill
o Cell Culture Company（テキサス州，アマリロ）は犬
及び猫用のヒトアルファ−インターフェロンを市販して
いる。
本発明用に選択される臨床薬剤はヒト軟膜白血球の採
集及び精製、ウイルスによるインターフェロン産生の誘
発及び培養培地からの単離を含む操作により大量生産さ
れる。ヒト白血球インターフェロン（ヒトアルファ−イ
ンターフェロン）である。（下記「ヒトアルファ−イン
ターフェロンの製造」（Preparation of Human Alpha−
Interferon）参照）。また本発明用に許容可能であるの
は組換えDNA技術により製造され現在Schering−Plough
（商標Intronとして）及びHoffmann−La Roche（商標Ro
feronとして）から市販されており、ヒトの髪細胞白血
病の治療（非経口）用にFDAにより承認されたヒトアル
ファ−インターフェロン製品である。ガンマ−インター
フェロンもまた組換え技術により利用可能であり、現在
Genentech社その他により臨床試験が行われている。繊
維芽球インターフェロン（ベータ−インターフェロン）
は本出願人の米国特許4,462,985号明細書（1984年７月3
1日発行）の実施例１に従って製造することができ、こ
の開示内容はここに明確に引用する。
集及び精製、ウイルスによるインターフェロン産生の誘
発及び培養培地からの単離を含む操作により大量生産さ
れる。ヒト白血球インターフェロン（ヒトアルファ−イ
ンターフェロン）である。（下記「ヒトアルファ−イン
ターフェロンの製造」（Preparation of Human Alpha−
Interferon）参照）。また本発明用に許容可能であるの
は組換えDNA技術により製造され現在Schering−Plough
（商標Intronとして）及びHoffmann−La Roche（商標Ro
feronとして）から市販されており、ヒトの髪細胞白血
病の治療（非経口）用にFDAにより承認されたヒトアル
ファ−インターフェロン製品である。ガンマ−インター
フェロンもまた組換え技術により利用可能であり、現在
Genentech社その他により臨床試験が行われている。繊
維芽球インターフェロン（ベータ−インターフェロン）
は本出願人の米国特許4,462,985号明細書（1984年７月3
1日発行）の実施例１に従って製造することができ、こ
の開示内容はここに明確に引用する。
ヒト及びネズミ起源のインターフェロンは、技術上、
国際単位（「IU」）で定量されてきた。ヒト或いはネズ
ミ起源以外のインターフェロンは、本発明に従ってそれ
らのインターフェロンへの「国際単位」の適用が該イン
ターフェロンの仕様の量に対して現在許容されている実
践の範囲外である程度で用いることができ、本記載に従
って規定されるヒトインターフェロンの量（IU数）と同
一の効率を有する非−ヒトインターフェロンの量は本発
明の範囲内にあるものと理解されるべきである。
国際単位（「IU」）で定量されてきた。ヒト或いはネズ
ミ起源以外のインターフェロンは、本発明に従ってそれ
らのインターフェロンへの「国際単位」の適用が該イン
ターフェロンの仕様の量に対して現在許容されている実
践の範囲外である程度で用いることができ、本記載に従
って規定されるヒトインターフェロンの量（IU数）と同
一の効率を有する非−ヒトインターフェロンの量は本発
明の範囲内にあるものと理解されるべきである。
本発明の一つの好ましい実施態様に従えば、癌の治療
のための化学療法を受ける患者における化学療法剤の投
与から生ずる毒性副作用が、該患者の口腔及び咽頭粘膜
に該副作用を減少させるのに有効量のインターフェロン
と接触させることよりなる方法によって減少される。
のための化学療法を受ける患者における化学療法剤の投
与から生ずる毒性副作用が、該患者の口腔及び咽頭粘膜
に該副作用を減少させるのに有効量のインターフェロン
と接触させることよりなる方法によって減少される。
癌治療用の化学療法を行っている殆どの患者に望まし
くない副作用をもたらすことが知られている化学療法剤
の具体例としては、アドリマイシン，ブレオマイシン，
カルムスチン，シスプラチン，シクロフォスファミド，
サイトアラビン（ARA−Ｃ），デカルボジン，ダクチノ
マイシン，エトポシド,5−フルオロウラシル，ヒドロキ
シ−尿素，ルムスチン，メルカプトプリン，メトトレキ
セート，マイトマイシン，プレドニゾン，プロカルバジ
ン塩酸塩，ビンブラスチン及びビンクリスチンなどが挙
げられる。そのような腫瘍崩壊剤は、典型的に挙げられ
たその他のもの或いはその他の従来の腫瘍形成病の治療
用の化学療法剤と組合わせて用いられ、全て急性毒性及
び遅延毒性の禁忌を有することが認められている。急性
毒性は悪心及び嘔吐，熱，寒け，腹痛，高血糖症，発
作，下痢，低血圧，心室不整脈，アナフィラキシー及び
局在化静脈炎に現われる。遅延毒性は骨髄陥凹及び同時
に起こる免疫−抑制，肝臓損傷，血栓症，脱毛症（髪喪
失），白内障，肝臓障害，不妊症，出血性膀胱炎，肺水
腫，結膜炎，インポテンツ，胃炎，皮膚炎，神経学的欠
陥，低カリウム血症及び低カルシウム血症などとして現
われ得る。皮膚反応，色素増強及び目の毒性が殆ど全て
の非−ホルモン抗−癌薬品について報告されている。
くない副作用をもたらすことが知られている化学療法剤
の具体例としては、アドリマイシン，ブレオマイシン，
カルムスチン，シスプラチン，シクロフォスファミド，
サイトアラビン（ARA−Ｃ），デカルボジン，ダクチノ
マイシン，エトポシド,5−フルオロウラシル，ヒドロキ
シ−尿素，ルムスチン，メルカプトプリン，メトトレキ
セート，マイトマイシン，プレドニゾン，プロカルバジ
ン塩酸塩，ビンブラスチン及びビンクリスチンなどが挙
げられる。そのような腫瘍崩壊剤は、典型的に挙げられ
たその他のもの或いはその他の従来の腫瘍形成病の治療
用の化学療法剤と組合わせて用いられ、全て急性毒性及
び遅延毒性の禁忌を有することが認められている。急性
毒性は悪心及び嘔吐，熱，寒け，腹痛，高血糖症，発
作，下痢，低血圧，心室不整脈，アナフィラキシー及び
局在化静脈炎に現われる。遅延毒性は骨髄陥凹及び同時
に起こる免疫−抑制，肝臓損傷，血栓症，脱毛症（髪喪
失），白内障，肝臓障害，不妊症，出血性膀胱炎，肺水
腫，結膜炎，インポテンツ，胃炎，皮膚炎，神経学的欠
陥，低カリウム血症及び低カルシウム血症などとして現
われ得る。皮膚反応，色素増強及び目の毒性が殆ど全て
の非−ホルモン抗−癌薬品について報告されている。
本発明に従って投与されたインターフェロンは化学療
法剤の投与から生ずる副作用を減少することが観察され
た。このインターフェロンは、ヒト細胞或いは動物細
胞、或いは組換え工学技術によりヒト或いは動物インタ
ーフェロンの一種以上の機能遺伝子を含有するように製
造された微生物から誘導することができる。天然のイン
ターフェロンと同様であるが、しかし、変成されたアミ
ノ酸配列を有する活性を有するタンパク質（半合成イン
ターフェロン）もまた本発明に従って有用であるものと
して含まれる。
法剤の投与から生ずる副作用を減少することが観察され
た。このインターフェロンは、ヒト細胞或いは動物細
胞、或いは組換え工学技術によりヒト或いは動物インタ
ーフェロンの一種以上の機能遺伝子を含有するように製
造された微生物から誘導することができる。天然のイン
ターフェロンと同様であるが、しかし、変成されたアミ
ノ酸配列を有する活性を有するタンパク質（半合成イン
ターフェロン）もまた本発明に従って有用であるものと
して含まれる。
インターフェロンは患者に投与されたインターフェロ
ンと患者の口腔及び咽頭粘膜との接触を促進するように
適用された投薬形態で投与される。即ち、投薬形態は、
好ましくは、インターフェロン成分と口腔及び咽頭粘膜
との接触を促進するように患者により投与され使用され
るインターフェロン含有溶液或いはシロップの形態であ
る。或いは又、インターフェロンは患者の口に唾液と接
触して保持された際に溶解して口腔及び咽頭粘膜と接触
するための有効量のインターフェロンを放出する固体投
薬形態に配合することができる。本発明に従うその重要
な機能を達成するように適用されたその他の固体或いは
液体賦形剤を用いることができる。
ンと患者の口腔及び咽頭粘膜との接触を促進するように
適用された投薬形態で投与される。即ち、投薬形態は、
好ましくは、インターフェロン成分と口腔及び咽頭粘膜
との接触を促進するように患者により投与され使用され
るインターフェロン含有溶液或いはシロップの形態であ
る。或いは又、インターフェロンは患者の口に唾液と接
触して保持された際に溶解して口腔及び咽頭粘膜と接触
するための有効量のインターフェロンを放出する固体投
薬形態に配合することができる。本発明に従うその重要
な機能を達成するように適用されたその他の固体或いは
液体賦形剤を用いることができる。
本発明に従い使用されるインターフェロンの有効投薬
割合はある種の形態の癌の治療のために非−経口的に投
与されるアルファ−インターフェロンの割合に比べて低
い。即ち、ヒト髪細胞白血病の治療のためのアルファ−
インターフェロンの非−経口投与用の従来の投薬量範囲
は、投与当り106IUであるのに対し、本発明に従ったイ
ンターフェロンの有効投与量は典型的には投与当り1500
IU未満である。好ましくはインターフェロンは本発明に
従って10IU/患者の体重のポンドの投薬割合、より好ま
しくは毎日約0.1〜約5.0IU/患者の体重のポンドで投与
される。最も好ましい投薬量は患者の体重のポンド当り
毎日約１〜約1.5IUヒトアルファ−インターフェロンで
ある。同等の有効量のヒトベータ−インターフェロン或
いは非−ヒト種起源のアルファ（或いはベータ）インタ
ーフェロンを用いることができる。
割合はある種の形態の癌の治療のために非−経口的に投
与されるアルファ−インターフェロンの割合に比べて低
い。即ち、ヒト髪細胞白血病の治療のためのアルファ−
インターフェロンの非−経口投与用の従来の投薬量範囲
は、投与当り106IUであるのに対し、本発明に従ったイ
ンターフェロンの有効投与量は典型的には投与当り1500
IU未満である。好ましくはインターフェロンは本発明に
従って10IU/患者の体重のポンドの投薬割合、より好ま
しくは毎日約0.1〜約5.0IU/患者の体重のポンドで投与
される。最も好ましい投薬量は患者の体重のポンド当り
毎日約１〜約1.5IUヒトアルファ−インターフェロンで
ある。同等の有効量のヒトベータ−インターフェロン或
いは非−ヒト種起源のアルファ（或いはベータ）インタ
ーフェロンを用いることができる。
本発明に従う患者の治療は、必須ではないが理想的に
は化学療法剤の投与或いは放射線療法に先立って開始さ
れる。好ましくはインターフェロンは、癌治療開始前少
なくとも１日前、より好ましくは少なくとも１週間前に
投与される。本発明に従うインターフェロンによる患者
の治療は好ましくは、患者の癌治療プログラムの間中継
続される。
は化学療法剤の投与或いは放射線療法に先立って開始さ
れる。好ましくはインターフェロンは、癌治療開始前少
なくとも１日前、より好ましくは少なくとも１週間前に
投与される。本発明に従うインターフェロンによる患者
の治療は好ましくは、患者の癌治療プログラムの間中継
続される。
インターフェロンの毎日の投薬は単一投与として投与
することができ、或いはそれを分割した多投与毎日処法
として投与することができる。連続的な毎日の治療の代
りに、不規則な処法、例えば毎週１〜３日間の治療を用
いることができる。
することができ、或いはそれを分割した多投与毎日処法
として投与することができる。連続的な毎日の治療の代
りに、不規則な処法、例えば毎週１〜３日間の治療を用
いることができる。
インターフェロンは本発明に従って液体（溶液）或い
は固体投薬形態のいずれでも投与することができる。即
ちインターフェロンは典型的に安定化量（１〜５重量
％）のアルブミン或いは血清を含有する緩衝化水溶液で
投与することができる。本発明に従って投与されるイン
ターフェロンの担体として適当な緩衝化溶液の具体例で
あるリン酸緩衝化塩溶液は、次のようにして調製され
る。リン酸緩衝化塩水（PBS）の濃縮（20×）溶液は次
の試薬を十分な水中に溶解して1000mlの溶液を作成し
た：塩化ナトリウム160g;塩化カリウム4.0g;リン酸水素
ナトリウム23g;リン酸二水素カリウム4.0g;及び任意に
フェノール赤色粉末0.4g。この溶液を15ポンド圧力で15
分間オートクレーブ処理することにより殺菌した後、追
加の水で単一強度濃度に稀釈してから使用する。
は固体投薬形態のいずれでも投与することができる。即
ちインターフェロンは典型的に安定化量（１〜５重量
％）のアルブミン或いは血清を含有する緩衝化水溶液で
投与することができる。本発明に従って投与されるイン
ターフェロンの担体として適当な緩衝化溶液の具体例で
あるリン酸緩衝化塩溶液は、次のようにして調製され
る。リン酸緩衝化塩水（PBS）の濃縮（20×）溶液は次
の試薬を十分な水中に溶解して1000mlの溶液を作成し
た：塩化ナトリウム160g;塩化カリウム4.0g;リン酸水素
ナトリウム23g;リン酸二水素カリウム4.0g;及び任意に
フェノール赤色粉末0.4g。この溶液を15ポンド圧力で15
分間オートクレーブ処理することにより殺菌した後、追
加の水で単一強度濃度に稀釈してから使用する。
或いは又、本発明に従い利用されるインターフェロン
は、例えばカロリー或いは非−カロリー甘味剤，風味剤
及び薬学的に許容可能な賦形剤を添加したインターフェ
ロンをベースとした緩衝化水溶液を用いて風味付与或い
は風味未付与溶液或いはシロップに配合することができ
る。
は、例えばカロリー或いは非−カロリー甘味剤，風味剤
及び薬学的に許容可能な賦形剤を添加したインターフェ
ロンをベースとした緩衝化水溶液を用いて風味付与或い
は風味未付与溶液或いはシロップに配合することができ
る。
咀しゃくの助けをかりて或いは無しに口内で唾液と接
触時に溶解されるように適用されたロゼンジなどの固体
投薬形態は同様に本発明に従ったインターフェロンの投
与のための許容可能な手段である。そのような単一投薬
形態は好ましくは口内で溶解時に口腔及び咽頭粘膜と接
触するために約１〜約1500IUのインターフェロンを放出
するように配合される。即ち、本発明に従うインターフ
ェロンの単一投薬形態は咀しゃく可能なビタミン類など
の圧縮成形錠剤を形成するための従来の技術により調製
することができる。同様に、インターフェロンは例えば
インターフェロンが口に保持された際に口腔粘膜と接触
させるために溶解及び放出するデンプンベースのゲル配
合物に導入することができる。本発明用のインターフェ
ロンの固体単一投薬形態は従来の投薬配合技術を用いて
調製することができる。そのような配合物のpHは約４〜
約8.5の範囲であり得る。
触時に溶解されるように適用されたロゼンジなどの固体
投薬形態は同様に本発明に従ったインターフェロンの投
与のための許容可能な手段である。そのような単一投薬
形態は好ましくは口内で溶解時に口腔及び咽頭粘膜と接
触するために約１〜約1500IUのインターフェロンを放出
するように配合される。即ち、本発明に従うインターフ
ェロンの単一投薬形態は咀しゃく可能なビタミン類など
の圧縮成形錠剤を形成するための従来の技術により調製
することができる。同様に、インターフェロンは例えば
インターフェロンが口に保持された際に口腔粘膜と接触
させるために溶解及び放出するデンプンベースのゲル配
合物に導入することができる。本発明用のインターフェ
ロンの固体単一投薬形態は従来の投薬配合技術を用いて
調製することができる。そのような配合物のpHは約４〜
約8.5の範囲であり得る。
ヒトアルファ−インターフェロンの調製 ヒトアルファ−インターフェロンは通常キャンテル
（Cantell）操作と称される。次の操作により調製する
ことができる。この方法はこの場合にはGulf Coast Reg
ional Blood Center（テキサス州ヒューストン）から得
られるヒト白血球のパックを用いて開始される。これら
のパックにおける軟膜を遠心瓶中にプールし、次いで0.
83％塩化アンモニウムで稀釈する。混合物を断続的振盪
を行いながら、15分間インキュベートし、次いで2000rp
mで20分間遠心分離する。上澄液を再び廃棄し、細胞ペ
レットを最小容量の無菌PBSで再懸濁させる。混合物を
次いで塩化アンモニウムで稀釈し、遠心分離する。上澄
液を再び廃棄し、残存細胞ペレットを例えばKC Biologi
calから市販されている最少必須培地（MEM）などの組織
培養培地で再懸濁させる。細胞濃度はCoulterカウンタ
ーを用いて測定する。
（Cantell）操作と称される。次の操作により調製する
ことができる。この方法はこの場合にはGulf Coast Reg
ional Blood Center（テキサス州ヒューストン）から得
られるヒト白血球のパックを用いて開始される。これら
のパックにおける軟膜を遠心瓶中にプールし、次いで0.
83％塩化アンモニウムで稀釈する。混合物を断続的振盪
を行いながら、15分間インキュベートし、次いで2000rp
mで20分間遠心分離する。上澄液を再び廃棄し、細胞ペ
レットを最小容量の無菌PBSで再懸濁させる。混合物を
次いで塩化アンモニウムで稀釈し、遠心分離する。上澄
液を再び廃棄し、残存細胞ペレットを例えばKC Biologi
calから市販されている最少必須培地（MEM）などの組織
培養培地で再懸濁させる。細胞濃度はCoulterカウンタ
ーを用いて測定する。
インターフェロン誘発はガラス或いはプラスチックボ
トル内で行われる。誘発培地はMEM、75mM Hepes （Calb
iochemから販売）、75mM Tricine（Cigma Chemical社か
ら販売）、ヒトアガンマ血清（18mg/ml）、及びゲンタ
マイシンサルフェート（M.A.Bioproductsから販売;50mc
g/ml）を含有する。細胞を誘発容器にml当り約500万〜
１千万細胞数の最終濃度で添加する。誘発容器を37℃の
水浴中でインキュベートし、アルファ−インターフェロ
ンをプライマーとして添加する。
トル内で行われる。誘発培地はMEM、75mM Hepes （Calb
iochemから販売）、75mM Tricine（Cigma Chemical社か
ら販売）、ヒトアガンマ血清（18mg/ml）、及びゲンタ
マイシンサルフェート（M.A.Bioproductsから販売;50mc
g/ml）を含有する。細胞を誘発容器にml当り約500万〜
１千万細胞数の最終濃度で添加する。誘発容器を37℃の
水浴中でインキュベートし、アルファ−インターフェロ
ンをプライマーとして添加する。
２時間後Sendaiウイルスを誘発混合物に添加する。こ
れによりアルファ−インターフェロンが白血球により上
澄液に産生される。12〜18時間のインキュベーション時
間後、誘発混合物を遠心分離する。細胞を廃棄し、次い
で上澄液を精製する。
れによりアルファ−インターフェロンが白血球により上
澄液に産生される。12〜18時間のインキュベーション時
間後、誘発混合物を遠心分離する。細胞を廃棄し、次い
で上澄液を精製する。
粗製インターフェロンを氷浴内で10℃以下に冷却す
る。５モル濃度のチオシアン酸カリウムを添加して0.5M
の最終濃度を得る。この溶液を15分間撹拌し、次いでそ
のpHを塩酸を添加することにより3.3まで低下する。混
合物を次いで2800rpmで30分間遠心分離し、上澄液を廃
棄する。
る。５モル濃度のチオシアン酸カリウムを添加して0.5M
の最終濃度を得る。この溶液を15分間撹拌し、次いでそ
のpHを塩酸を添加することにより3.3まで低下する。混
合物を次いで2800rpmで30分間遠心分離し、上澄液を廃
棄する。
ペレットを次いで95％エタノールに再懸濁し、15分間
撹拌する。この懸濁液を2800rpmで20分間遠心分離し、
ペレットを廃棄する。上澄液のpHを次いで水酸化ナトリ
ウムで5.8に調整する。混合物を10分間撹拌し次いで280
0rpmで20分間遠心分離する。ペレットを廃棄する。上澄
液のpHを次いで水酸化ナトリウムで８に調整する。この
溶液を10分間撹拌後、2800rpmで20分間遠心分離する。
上澄液を廃棄し、ペレットを0.1Mリン酸ナトリウム緩衝
液中0.5Mチオシアン酸カリウムで再懸濁させる。この懸
濁液を４℃で撹拌する。
撹拌する。この懸濁液を2800rpmで20分間遠心分離し、
ペレットを廃棄する。上澄液のpHを次いで水酸化ナトリ
ウムで5.8に調整する。混合物を10分間撹拌し次いで280
0rpmで20分間遠心分離する。ペレットを廃棄する。上澄
液のpHを次いで水酸化ナトリウムで８に調整する。この
溶液を10分間撹拌後、2800rpmで20分間遠心分離する。
上澄液を廃棄し、ペレットを0.1Mリン酸ナトリウム緩衝
液中0.5Mチオシアン酸カリウムで再懸濁させる。この懸
濁液を４℃で撹拌する。
次に懸濁液を2800rpmで20分間遠心分離し、ペレット
を廃棄する。上澄液のpHを塩酸で5.3に調整する。10分
間撹拌及び遠心分離後、上澄液のpHを塩酸で2.8に調整
した後、更に20分間撹拌する。この混合物を2800rpmで
遠心分離し、得られたペレットか精製ヒトアルファ−イ
ンターフェロンである。
を廃棄する。上澄液のpHを塩酸で5.3に調整する。10分
間撹拌及び遠心分離後、上澄液のpHを塩酸で2.8に調整
した後、更に20分間撹拌する。この混合物を2800rpmで
遠心分離し、得られたペレットか精製ヒトアルファ−イ
ンターフェロンである。
このペレットを8.0のpHを有する0.1Mリン酸ナトリウ
ム緩衝液中0.5Mのチオシアン酸カリウムで再懸濁させ
る。それを次いでPBSに対して４℃で、PBSを２回変えて
透析する。この混合物を次いで遠心分離し、沈澱物を廃
棄する。残存精製アルファ−インターフェロンを0.2ミ
クロンのフィルターを通す濾過により殺菌する。ヒトア
ルファ−インターフェロンはこの操作に従ってImmuno M
odulators Laboratories社（テキサス州スタッフォー
ド）により製造され、ウシ用に「Agriferon」の商標
で、及びウマ用に「Equiferon」の商標で販売されてい
る。
ム緩衝液中0.5Mのチオシアン酸カリウムで再懸濁させ
る。それを次いでPBSに対して４℃で、PBSを２回変えて
透析する。この混合物を次いで遠心分離し、沈澱物を廃
棄する。残存精製アルファ−インターフェロンを0.2ミ
クロンのフィルターを通す濾過により殺菌する。ヒトア
ルファ−インターフェロンはこの操作に従ってImmuno M
odulators Laboratories社（テキサス州スタッフォー
ド）により製造され、ウシ用に「Agriferon」の商標
で、及びウマ用に「Equiferon」の商標で販売されてい
る。
当業者に公知のその他の操作がヒトアルファ−インタ
ーフェロン及びヒトガンマ−インターフェロンなどのイ
ンターフェロンの作製に利用可能である。例えば、米国
特許4,376,821号及び4,460,685号各明細書はヒトガンマ
−インターフェロンの作製方法を開示する。ウシ繊維芽
球（ベータ）インターフェロンの作製方法は、本出願人
の米国特許4,462,985号明細書に開示されている。
ーフェロン及びヒトガンマ−インターフェロンなどのイ
ンターフェロンの作製に利用可能である。例えば、米国
特許4,376,821号及び4,460,685号各明細書はヒトガンマ
−インターフェロンの作製方法を開示する。ウシ繊維芽
球（ベータ）インターフェロンの作製方法は、本出願人
の米国特許4,462,985号明細書に開示されている。
実施例１ 40才の150ポンドの腺癌を患う男性（Ｒ−１）の一つ
の肺の大部分及び近位リンパ腺を除去する外科手術を行
った。彼は手術後に最大許容投与量のコバルト−60放射
線療法に付された。手術後５ヶ月後の蛍光透視法の結
果、肺組織に新たな腫瘍成長が現われた。患者Ｒ−１は
彼の腫瘍学者から予後の悪いことを知らされて彼の癌の
治療のための他の療法を探索した。
の肺の大部分及び近位リンパ腺を除去する外科手術を行
った。彼は手術後に最大許容投与量のコバルト−60放射
線療法に付された。手術後５ヶ月後の蛍光透視法の結
果、肺組織に新たな腫瘍成長が現われた。患者Ｒ−１は
彼の腫瘍学者から予後の悪いことを知らされて彼の癌の
治療のための他の療法を探索した。
Ｒ−１は一般的にはビタミン及びハーブを補給した低
脂肪ダイエットである、注意深く維持されたダイエット
処法を開始した。Ｒ−１の処法は、彼の口内に彼の口腔
及び咽頭粘膜と接触するために摂取されたリン酸緩衝化
塩水（150IU/ml）中の約150IUのヒトアルファ−インタ
ーフェロン（Cantell）の毎日の投薬を含むものであっ
た。この溶液は、3mlの注射器を用いて投与され、イン
ターフェロン溶液を口の内張りをする粘膜に導いた。Ｒ
−１は彼の舌を用いて口内でインターフェロン含有溶液
を操作して口腔及び咽頭粘膜との接触を最大にした。初
期のインターフェロンの低投薬量の１週間以内におい
て、Ｒ−１は彼を放射線療法の最中及びそれに引続き悩
ませたうっ血性呼吸病態における相当な改善を認めた。
脂肪ダイエットである、注意深く維持されたダイエット
処法を開始した。Ｒ−１の処法は、彼の口内に彼の口腔
及び咽頭粘膜と接触するために摂取されたリン酸緩衝化
塩水（150IU/ml）中の約150IUのヒトアルファ−インタ
ーフェロン（Cantell）の毎日の投薬を含むものであっ
た。この溶液は、3mlの注射器を用いて投与され、イン
ターフェロン溶液を口の内張りをする粘膜に導いた。Ｒ
−１は彼の舌を用いて口内でインターフェロン含有溶液
を操作して口腔及び咽頭粘膜との接触を最大にした。初
期のインターフェロンの低投薬量の１週間以内におい
て、Ｒ−１は彼を放射線療法の最中及びそれに引続き悩
ませたうっ血性呼吸病態における相当な改善を認めた。
Ｒ−１は彼の毎日のインターフェロン溶液の自己投与
投薬を中西部の中央医学センターにおける新しい実験的
腫瘍崩壊剤の研究に参加する直前まで継続した。この研
究は同時にその他の公知の腫瘍崩壊剤を受取る患者にお
ける未同定の実験薬物による治療を含むものであった。
Ｒ−１は５−フルオロウラシルの投与と共に実験薬物に
よる治療を受けた。Ｒ−１は同一療法を受ける他の患者
よりも著しく少ない毒性効果（悪心及び腸管の不快さ）
を経験した。Ｒ−１は研究下の薬物の静脈内投与完了
後、僅かに１時間程度悪心を有したにすぎなかった。彼
は外来患者基準の療法を行うことができ、また彼は化学
療法のための医学センターへの毎日の訪問の間に家で仕
事することが可能であったと報告している。彼の腫瘍学
者は、研究における他の患者と比べての著しく減少した
悪心での実験療法に耐える能力、及びＲ−１の血液分析
の結果の両方についてコメントした。Ｒ−１の白血球カ
ウント数は、化学療法により予期されるように減少しな
がら、研究中の他の患者のそれよりも遥に迅速に正常レ
ベルに回復した。
投薬を中西部の中央医学センターにおける新しい実験的
腫瘍崩壊剤の研究に参加する直前まで継続した。この研
究は同時にその他の公知の腫瘍崩壊剤を受取る患者にお
ける未同定の実験薬物による治療を含むものであった。
Ｒ−１は５−フルオロウラシルの投与と共に実験薬物に
よる治療を受けた。Ｒ−１は同一療法を受ける他の患者
よりも著しく少ない毒性効果（悪心及び腸管の不快さ）
を経験した。Ｒ−１は研究下の薬物の静脈内投与完了
後、僅かに１時間程度悪心を有したにすぎなかった。彼
は外来患者基準の療法を行うことができ、また彼は化学
療法のための医学センターへの毎日の訪問の間に家で仕
事することが可能であったと報告している。彼の腫瘍学
者は、研究における他の患者と比べての著しく減少した
悪心での実験療法に耐える能力、及びＲ−１の血液分析
の結果の両方についてコメントした。Ｒ−１の白血球カ
ウント数は、化学療法により予期されるように減少しな
がら、研究中の他の患者のそれよりも遥に迅速に正常レ
ベルに回復した。
Ｒ−１は、第１回の研究への参加に引続き上記の彼の
インターフェロンの投薬を再開した。Ｒ−１は後にモノ
クローナル抗体にカップリングされた化学療法剤よりな
るものと報告されている化学療法剤の有効性を決定する
ために行われた第２回の実験研究に参加した。ここでも
またＲ−１の腫瘍学者は同一の実験療法を受ける他の患
者により報告される徴候に対比してＲ−１の遥かに減少
された痛み、より少ない悪心、及び化学療法の毒性に帰
せられるより少ない徴候を認めコメントした。
インターフェロンの投薬を再開した。Ｒ−１は後にモノ
クローナル抗体にカップリングされた化学療法剤よりな
るものと報告されている化学療法剤の有効性を決定する
ために行われた第２回の実験研究に参加した。ここでも
またＲ−１の腫瘍学者は同一の実験療法を受ける他の患
者により報告される徴候に対比してＲ−１の遥かに減少
された痛み、より少ない悪心、及び化学療法の毒性に帰
せられるより少ない徴候を認めコメントした。
実施例２ 急性骨髄性白血病を患う６才の男子（Ｎ−１）をシト
シンアラビノシド（Ara−Ｃ），ダウノマイシン,VP−16
（エトポシド）,6−チオグアニン及びデキサメタゾンよ
りなる化学療法処法を用いて治療の誘導期において３〜
４ヶ月間に亘って緩解まで治療した。その誘導期の間Ｎ
−１は脱毛，悪心及び嘔吐及び骨髄陥凹を含む化学療法
のあらゆる特徴的副作用を経験した。Ｎ−１の白血球が
一度緩解すると、彼は特に毎日ビタミンＣ（1000mg），
ビタミンＥ（400IU）及びセレン補給剤（50mcg）の量を
含むビタミン補給ダイエット処法を開始した。Ｎ−１の
体重は約50ポントである。
シンアラビノシド（Ara−Ｃ），ダウノマイシン,VP−16
（エトポシド）,6−チオグアニン及びデキサメタゾンよ
りなる化学療法処法を用いて治療の誘導期において３〜
４ヶ月間に亘って緩解まで治療した。その誘導期の間Ｎ
−１は脱毛，悪心及び嘔吐及び骨髄陥凹を含む化学療法
のあらゆる特徴的副作用を経験した。Ｎ−１の白血球が
一度緩解すると、彼は特に毎日ビタミンＣ（1000mg），
ビタミンＥ（400IU）及びセレン補給剤（50mcg）の量を
含むビタミン補給ダイエット処法を開始した。Ｎ−１の
体重は約50ポントである。
Ｎ−１の治療プログラムの誘導期に引続き、化学療法
の第２期，固定期を開始した。固定期は中枢神経系の白
血病を防止するための包膜内薬物投与と組合わされた幾
つかのコースの周期的化学療法よりなる。固定期のコー
ス１においては、Ｎ−１は、各々12時間離されて与えら
れる４回の高投与量のAra−Ｃに引続きＬ−アスパラギ
ノースよりなる７日間離れた２回の治療が与えられた。
Ｎ−１は悪心，嘔吐及び骨髄陥凹を含むそのような両方
の予想された毒性効果を経験した。固定期のコース２は
28日間の経口的６−チオグアニン,1日間の静脈内ビンク
リスチルサルフェート,4日間の静脈内のAra−C,5−アザ
シチジン及びシクロホスファミドの１回の毎月の処法よ
りなる。最初の月の処法の最後の４日間（静脈内投与
期）に際して、Ｎ−１は極めて病的になった。彼は静脈
内薬物投与の毎日、相当な悪心及び嘔吐を経験した。
の第２期，固定期を開始した。固定期は中枢神経系の白
血病を防止するための包膜内薬物投与と組合わされた幾
つかのコースの周期的化学療法よりなる。固定期のコー
ス１においては、Ｎ−１は、各々12時間離されて与えら
れる４回の高投与量のAra−Ｃに引続きＬ−アスパラギ
ノースよりなる７日間離れた２回の治療が与えられた。
Ｎ−１は悪心，嘔吐及び骨髄陥凹を含むそのような両方
の予想された毒性効果を経験した。固定期のコース２は
28日間の経口的６−チオグアニン,1日間の静脈内ビンク
リスチルサルフェート,4日間の静脈内のAra−C,5−アザ
シチジン及びシクロホスファミドの１回の毎月の処法よ
りなる。最初の月の処法の最後の４日間（静脈内投与
期）に際して、Ｎ−１は極めて病的になった。彼は静脈
内薬物投与の毎日、相当な悪心及び嘔吐を経験した。
２番目の固定コースのその最初の時期に引続き、Ｎ−
１は約1mlの無菌リン酸緩衝化塩水中の溶液で投与され
た約1000IUのヒトアルファ−インターフェロン（Cantel
l）を彼の口腔及び咽頭粘膜に毎日接触することを始め
た。この溶液は毎日注射器から自己投与され、それから
口の内面に対して排出され、舌で口腔及び咽頭粘膜との
接触を最大にするために動かされた。固定の第２コース
の２ヶ月目の静脈内投与期に際して、Ｎ−１はi.v./包
膜内薬物投与の最初の日にのみ悪心及び嘔吐を経験し
た。Ｎ−１はi.v.−化学療法の以後の毎日、家で規則的
に食べ且つ遊ぶことができた。
１は約1mlの無菌リン酸緩衝化塩水中の溶液で投与され
た約1000IUのヒトアルファ−インターフェロン（Cantel
l）を彼の口腔及び咽頭粘膜に毎日接触することを始め
た。この溶液は毎日注射器から自己投与され、それから
口の内面に対して排出され、舌で口腔及び咽頭粘膜との
接触を最大にするために動かされた。固定の第２コース
の２ヶ月目の静脈内投与期に際して、Ｎ−１はi.v./包
膜内薬物投与の最初の日にのみ悪心及び嘔吐を経験し
た。Ｎ−１はi.v.−化学療法の以後の毎日、家で規則的
に食べ且つ遊ぶことができた。
Ｎ−１の腫瘍学者は彼の年齢及び化学療法段階におけ
る他の患者と比べて、N-1の高エネルギー水準、彼の脱
毛の無いこと及び悪心がより少ないこと、及び化学療法
後の彼の白血球カウント数の迅速な回復をコメントし
た。
る他の患者と比べて、N-1の高エネルギー水準、彼の脱
毛の無いこと及び悪心がより少ないこと、及び化学療法
後の彼の白血球カウント数の迅速な回復をコメントし
た。
実施例３ 38才の160ポンドの男性患者（Ｆ−１）は、1986年10
月にカポジ肉腫（KS）が陽性であると診断された。Ｆ−
１は最初ビンクリスチン，ビンブラスチン及びエトピシ
ドを用いて治療された。後にＦ−１はビンクリスチン
（0.5mg），ビンブラスチン（2mg），及びブレオマイシ
ン（５単位）で治療された。治療からの毒性は痛い口腔
潰瘍化，食欲の喪失，悪心及び疲労を含んだ。Ｆ−１は
彼の処法に、彼の口の中に、彼の口腔及び咽頭粘膜と接
触させるためにリン酸緩衝化塩水（150IU/ml）中の約15
0IUのヒトアルファ−インターフェロン（Cantell）の２
週間の毎日の投薬を追加した。この溶液は3mlの注射器
を用いて投与され、インターフェロン溶液を口に導い
た。最初の低投薬量のインターフェロンの１週間以内に
Ｆ−１に彼の療法時及びその後彼を悩ませた毒性に対比
して、相当な口腔潰瘍の減少，食欲の増加，体重増加及
び改良されたエネルギー水準を認めた。
月にカポジ肉腫（KS）が陽性であると診断された。Ｆ−
１は最初ビンクリスチン，ビンブラスチン及びエトピシ
ドを用いて治療された。後にＦ−１はビンクリスチン
（0.5mg），ビンブラスチン（2mg），及びブレオマイシ
ン（５単位）で治療された。治療からの毒性は痛い口腔
潰瘍化，食欲の喪失，悪心及び疲労を含んだ。Ｆ−１は
彼の処法に、彼の口の中に、彼の口腔及び咽頭粘膜と接
触させるためにリン酸緩衝化塩水（150IU/ml）中の約15
0IUのヒトアルファ−インターフェロン（Cantell）の２
週間の毎日の投薬を追加した。この溶液は3mlの注射器
を用いて投与され、インターフェロン溶液を口に導い
た。最初の低投薬量のインターフェロンの１週間以内に
Ｆ−１に彼の療法時及びその後彼を悩ませた毒性に対比
して、相当な口腔潰瘍の減少，食欲の増加，体重増加及
び改良されたエネルギー水準を認めた。
Ｆ−１は、彼がウシアルファ−インターフェロン（ウ
シ鼻分泌物から得られたもの）に切替えるまで、彼の断
続的なヒトインターフェロン溶液の自己投与投薬を継続
した。ウシアルファ−インターフェロンは、ヒトアルフ
ァ−インターフェロンよりも、一層完全に彼の毎週の化
学療法の毒性を和らげた。インターフェロンと化学療法
の組合わせの結果、完全なKSの緩解が生じた。
シ鼻分泌物から得られたもの）に切替えるまで、彼の断
続的なヒトインターフェロン溶液の自己投与投薬を継続
した。ウシアルファ−インターフェロンは、ヒトアルフ
ァ−インターフェロンよりも、一層完全に彼の毎週の化
学療法の毒性を和らげた。インターフェロンと化学療法
の組合わせの結果、完全なKSの緩解が生じた。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−92619（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−92620（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−501236（ＪＰ，Ａ) 癌と化学療法，Ｖｏｌ．11，Ｎｏ．７ （1984）ｐ．1462−1467 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆ ｅｒｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ. ２，Ｎｏ．４（1982）ｐ．587−591 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｖｏｌ．104（1986）アブストラク ト番号81623 瀬崎 仁編「ドラックデソバリーシス テム」株式会社南江堂発行（1986年４月 15日発行）ｐ．127−128 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/21 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (35)
- 【請求項１】化学療法剤或いは放射線療法を利用する癌
療法の適用から生ずる副作用をそのような癌治療のため
の療法を受ける患者において減少させる薬剤であって、
該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させるため
に有効量のインターフェロンを接触させるように適合さ
れており、該インターフェロンがアルファーインターフ
ェロン或いはベーターインターフェロンである薬剤。 - 【請求項２】インターフェロンがヒトアルファーインタ
ーフェロンである請求項１記載の薬剤。 - 【請求項３】インターフェロンが非−ヒト種或いは半合
成インターフェロンである請求項１記載の薬剤。 - 【請求項４】化学療法剤或いは放射線療法を利用する癌
療法の適用から生ずる副作用をそのような癌治療のため
の療法を受ける患者において減少させる薬剤であって、
該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させるため
に有効量のインターフェロンを接触させるように適合さ
れており、該患者が化学療法を受けている場合におい
て、インターフェロンがヒトインターフェロンである薬
剤。 - 【請求項５】癌治療のための放射線療法を行っている患
者における放射線誘発副作用を減少させる薬剤であっ
て、該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させる
ために有効量のインターフェロンを接触させるように適
合されており、該インターフェロンがヒトアルファーイ
ンターフェロンである薬剤。 - 【請求項６】癌治療のための放射線療法を行っている患
者における放射線誘発副作用を減少させる薬剤であっ
て、該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させる
ために有効量のインターフェロンを接触させるように適
合されており、該インターフェロンが非−ヒト種のイン
ターフェロン或いは半合成インターフェロンである薬
剤。 - 【請求項７】化学療法或いは放射線治療を利用する癌療
法の適用から生ずる毒性副作用をそのような癌の治療の
ための療法を受ける患者において減少させるために有用
な組成物の製造方法であって、インターフェロンとその
ための薬学的に許容可能な担体とを組合わせて単位投与
量投与時に該患者の口腔及び咽頭粘膜と接触するための
１〜1500IUのインターフェロンを放出するように適応さ
れたインターフェロン組成物を形成することを特徴と
し、該インターフェロンがアルファ−インターフェロン
である方法。 - 【請求項８】化学療法或いは放射線治療を利用する癌療
法の適用から生ずる毒性副作用をそのような癌の治療の
ための療法を受ける患者において減少させるために有用
な組成物の製造方法であって、インターフェロンとその
ための薬学的に許容可能な担体とを組合わせて単位投与
量投与時に該患者の口腔及び咽頭粘膜と接触するための
１〜1500IUのインターフェロンを放出するように適応さ
れたインターフェロン組成物を形成することを特徴と
し、該インターフェロンがヒト白血球から産生された方
法。 - 【請求項９】化学療法或いは放射線治療を利用する癌療
法の適用から生ずる毒性副作用をそのような癌の治療の
ための療法を受ける患者において減少させるために有用
な組成物の製造方法であって、インターフェロンとその
ための薬学的に許容可能な担体とを組合わせて単位投与
量投与時に該患者の口腔及び咽頭粘膜と接触するための
１〜1500IUのインターフェロンを放出するように適応さ
れたインターフェロン組成物を形成することを特徴と
し、該インターフェロンがベーターインターフェロンで
ある方法。 - 【請求項１０】化学療法或いは放射線治療を利用する癌
療法の適用から生ずる毒性副作用をそのような癌の治療
のための療法を受ける患者において減少させるために有
用な組成物の製造方法であって、インターフェロンとそ
のための薬学的に許容可能な担体とを組合わせて単位投
与量投与時に該患者の口腔及び咽頭粘膜と接触するため
の１〜1500IUのインターフェロンを放出するように適応
されたインターフェロン組成物を形成することを特徴と
し、該インターフェロンが非−ヒトインターフェロンで
ある方法。 - 【請求項１１】癌化学療法或いは放射線療法の適用の望
ましくない作用を、そのような癌療法を行っている患者
において減少させる使用のために、単位投与量投与時
に、口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IUのイ
ンターフェロンを放出するように適応された口内投薬形
態の薬学的に許容可能な担体と組合わされたインターフ
ェロンであって、該インターフェロンがアルファ−イン
ターフェロンである、薬学的に許容可能な担体と組合わ
されてなるインターフェロン組成物。 - 【請求項１２】癌化学療法或いは放射線療法の適用の望
ましくない作用を、そのような癌療法を行っている患者
において減少させる使用のために、単位投与量投与時
に、口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IUのイ
ンターフェロンを放出するように適応された口内投薬形
態の薬学的に許容可能な担体と組合わされたインターフ
ェロンであって、該インターフェロンがヒト白血球から
産生されたインターフェロンである、薬学的に許容可能
な担体と組合わされてなるインターフェロン組成物。 - 【請求項１３】癌化学療法或いは放射線療法の適用の望
ましくない作用を、そのような癌療法を行っている患者
において減少させる使用のために、単位投与量投与時
に、口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IUのイ
ンターフェロンを放出するように適応された口内投薬形
態の薬学的に許容が可能な担体と組合わされたインター
フェロンであって、該インターフェロンがベーターイン
ターフェロンである、薬学的に許容可能な担体と組合わ
されてなるインターフェロン組成物。 - 【請求項１４】癌療法を行っている患者に対する口内投
与時に癌療法の望ましくない副作用を減少するための薬
学的配合物であって、有効成分として該配合物の単位投
与量当り口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IU
の濃度でインターフェロンを含んでなり、該インターフ
ェロンがアルファ−インターフェロンである配合物。 - 【請求項１５】癌療法を行っている患者に対する口内投
与時に癌療法の望ましくない副作用を減少するための薬
学的配合物であって、有効成分として該配合物の単位投
与量当り口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IU
の濃度でインターフェロンを含んでなり、該インターフ
ェロンがヒト白血球により産生されたインターフェロン
である配合物。 - 【請求項１６】癌療法を行っている患者に対する口内投
与時に癌療法の望ましくない副作用を減少するための薬
学的配合物であって、有効成分として該配合物の単位投
与量当り口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IU
の濃度でインターフェロンを含んでなり、該インターフ
ェロンがベータ−インターフェロンである配合物。 - 【請求項１７】癌療法を行っている患者に対する口内投
与時に癌療法の望ましくない副作用を減少するための薬
学的配合物であって、有効成分として該配合物の単位投
与量当り口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IU
の濃度でインターフェロンを含んでなり、該インターフ
ェロンが非−ヒトインターフェロンである配合物。 - 【請求項１８】化学療法剤或いは放射線療法を利用する
癌療法の適用から生ずる副作用をそのような癌治療のた
めの療法を受ける患者において減少させる薬剤であっ
て、該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させる
ために有効量のインターフェロンを接触させるために、
溶解しインターフェロン唾液溶液を形成するに十分な時
間口内に保持されるように適合された固形の唾液溶解性
投薬形態てあることを特徴とする薬剤。 - 【請求項１９】患者が化学療法を受けている請求項18記
載の薬剤。 - 【請求項２０】インターフェロンが化学療法時に毎日投
与される請求項19記載の薬剤。 - 【請求項２１】インターフェロンの量が患者の体重の重
量当り毎日0.1〜5IUのインターフェロンである請求項20
記載の薬剤。 - 【請求項２２】インターフェロンの量が患者の体重の重
量当り毎日0.1〜5IUのインターフェロンである請求項18
記載の薬剤。 - 【請求項２３】インターフェロンが癌療法時に毎日投与
されるアルファ−インターフェロンである請求項22記載
の薬剤。 - 【請求項２４】インターフェロンが化学療法開始の少な
くとも１日前から始って毎日投与される請求項23記載の
薬剤。 - 【請求項２５】インターフェロンが患者の口の中でイン
ターフェロンと該患者の口腔及び咽頭粘膜との接触を最
大にする時間保持されるように適応された投薬形態で投
与される請求項18記載の薬剤。 - 【請求項２６】インターフェロンがロゼンジの形態で投
与される請求項18記載の薬剤。 - 【請求項２７】癌化学療法剤の望ましくない副作用を減
少させるための癌患者の治療薬剤であって、該患者の口
腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させるために有効量の
インターフェロンを接触させるために、溶解しインター
フェロン唾液溶液を形成するに十分な時間口内に保持さ
れるように適合された固形の唾液溶解性投薬形態である
ことを特徴とする薬剤。 - 【請求項２８】化学療法開始の少なくとも１日前に始っ
て、患者の体重のポンド当り0.1〜5IUのインターフェロ
ンが毎日投与される請求項27記載の薬剤。 - 【請求項２９】癌治療のための放射線療法を行っている
患者における放射線誘発副作用を減少させる方法であっ
て、該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させる
ために有効量のインターフェロンを接触させるために、
溶解しインターフェロン唾液溶液を形成するに十分な時
間口内に保持されるように適合された固形の唾液溶解性
投薬形態であることを特徴とする薬剤。 - 【請求項３０】化学療法開始の少なくとも１日前に始っ
て、患者の体重のポンド当り0.1〜5IUのインターフェロ
ンが毎日投与される請求項29記載の薬剤。 - 【請求項３１】化学療法或いは放射線治療を利用する癌
療法の適用から生ずる毒性副作用をそのような癌の治療
のための療法を受ける患者において減少させるために有
用な組成物の製造方法であって、インターフェロンとそ
のための薬学的に許容可能な担体とを組合わせて、単位
投与量投与時に該患者の口腔及び咽頭粘膜と接触するた
めの１〜1500IUのインターフェロンを放出するように適
応されたインターフェロン組成物を、溶解しインターフ
ェロン唾液溶液を形成するに十分な時間患者の口内に保
持されるように適合された固形の唾液溶解性投薬形態
に、形成することを特徴とする方法。 - 【請求項３２】化学療法或いは放射線治療を利用する癌
療法の適用から生ずる毒性副作用をそのような癌の治療
のための療法を受ける患者において減少させるために有
用な組成物であって、インターフェロンとそのための薬
学的に許容可能な担体とを組合わせて、単位投与量投与
時に該患者の口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜15
00IUのインターフェロンを放出するように適応されたイ
ンターフェロン組成物であり、溶解しインターフェロン
唾液溶液を形成するに十分な時間患者の口内に保持さる
ように適合された固形の唾液溶解性投薬形態へと形成さ
れたことを特徴とする組成物。 - 【請求項３３】癌化学療法或いは放射線療法の適用の望
ましくない作用を、そのような癌療法を行っている患者
において減少させる使用のために、単位投与量投与時
に、口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IUのイ
ンターフェロンを放出するように、溶解しインターフェ
ロン唾液溶液を形成するに十分な時間患者の口内に保持
されるように適合された固形の唾液溶解性投薬形態であ
る、薬学的に許容可能な担体と組合わされてなるインタ
ーフェロン組成物。 - 【請求項３４】インターフェロンが非−ヒトインターフ
ェロンである、請求項33記載の薬学的に許容可能な担体
と組合わされてなるインターフェロン組成物。 - 【請求項３５】癌療法を行っている患者に対する口内投
与時に癌療法の望ましくない副作用を減少するための薬
学的配合物であって、有効成分として該配合物の単位投
与量当り口腔及び咽頭粘膜と接触するための１〜1500IU
の濃度でインターフェロンを含み、溶解しインターフェ
ロン唾液溶液を形成するに十分な時間患者の口内に保持
されるように適合された固形の唾液溶解性投薬形態であ
ることを特徴とする配合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US141,621 | 1988-01-06 | ||
| US07/141,621 US5017371A (en) | 1988-01-06 | 1988-01-06 | Method for reducing side effects of cancer therapy |
| PCT/US1989/000024 WO1989006139A1 (en) | 1988-01-06 | 1989-01-03 | Reduction of side effects of cancer therapy |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1501802A Expired - Lifetime JP2813017B2 (ja) | 1988-01-06 | 1989-01-03 | 癌療法の副作用の減少方法 |
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| JP (1) | JP2813017B2 (ja) |
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| CA (1) | CA1336398C (ja) |
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| DK (1) | DK160690D0 (ja) |
| HK (1) | HK24595A (ja) |
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| WO (1) | WO1989006139A1 (ja) |
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