DE68914644T2 - Verringerung der nebeneffekte bei der krebstherapie. - Google Patents
Verringerung der nebeneffekte bei der krebstherapie.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von Interferon zur Herstellung einer Zusammensetzung in Medikamentenform, die dazu ausgelegt ist, den Kontakt mit der Innenseite eines Patientenmund und Patientenrachens oder Schlundes zu fördern, um die unerwünschten Nebeneffekte zu reduzieren, die aus der Verabreichung einer Radiotherapie und chemotherapeutischer Agenzien während der Krebsbehandlung resultieren.
- Die Krebsbehandlung ist während der letzten 20 Jahre der Brennpunkt signifikanter Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen gewesen. Es sind viele Versuche zur Krebstherapie untersucht worden. In der praktischen Umsetzung kann die Krebstherapie den Einsatz vielfältiger Behandlungsmethoden beinhalten, die die chirurgische Entfernung, Strahlenbehandlung (Radiotherapie), Chemotherapie und Knochenmarkstransplantation (zur Behandlung bei Patienten mit einigen Arten von hematologischen Bösartigkeiten, insbesondere akuter Knochenmarksleukämie) umfassen. Das spezifische angewandte Protokoll zur Behandlung einer gegebenen Bösartigkeit oder Malignität hängt von der Natur, der Lokalisierung und der Art der behandleten Malignität ab. Eine chirurgische Entfernung ist das bevorzugte Verfahren zur Behandlung primär begrenzter Tumoren. Häufig wird jedoch die chirurgische Entfernung mit Strahlentherapie und/oder Chemotherapie kombiniert, um das Behandlungsprotokoll zu vervollständigen. Beispielsweise werden bei Fällen, bei denen die Bösartigkeit nicht lokalisiert ist, oder wenn deren Lage die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Entfernung oder Ausschneidung durch chirurgische Techniken herabsetzt, eine Chemotherapie und Strahlentherapie häufig in Kombination angewandt.
- Die Chemotherapie hat sich dahingehend erwiesen, daß sie langzeitige Remissionen in Patienten bei eingen Krebsarten hervorruft, einschließend die Hodgkin'sche Krankheit, eine akute lymphocytische und myelogene Leukämie, Hoden- (Gewebs)-Krebs und Nicht-Hodgkin'sche Lymphom (Rundzellensarkom). Bei anderen Krebsarten ist die Chemotherapie erfolgreich angewandt worden, um die Größe großer primärer Tumoren vor der Ausschneidung zu vermindern. Die Chemotherapie beinhaltet häufig den Einsatz von Kombinationen chemotherapeutischer Agenzien. Es werden fortgesetzt neue Protokolle (Programme zur Kombinations-Arzneimittelbehandlung) entwickelt und von der medizinischen Forschungsgemeinschaft getest.
- Antitumor-Agenzien sind Arzneimittel, die zusätzlich zur Abtötung der Tumorzellen normales Gewebe beschädigen können und dies auch tun. Auch mit der extensiven Forschung, die durchgeführt worden ist, um die Dosierungsmengen und die Festlegung der Arzneimittelverabreichung zu definieren, führt die Chemotherapie häufig zu belastenden und möglicherweise gefährlichen Nebeneffekten infolge der Arzneigiftigkeit. Die Strahlentherapie ruft viele derselben Probleme hervor. Die meist gängigen dieser Nebeneffekte sind Übelkeit und Erbrechen, Haarausfall oder Alopecia und Knochenmarksdepression. Derartige Nebeneffekte treten üblicherweise auf, sind jedoch nicht immer reversibel. Einige Antikrebs-Arzneimittel können das Nervensystem, Herz, die Lungen, die Leber, die Nieren, die Gonaden oder andere Organe dauerhaft schädigen. Einige chemotherapeutische Agenzien sind selbst karzinogen. Patienten, die eine Strahlentherapie oder Chemotherapie durchmachen, müssen auch Vorsorge tragen, um solche Effekte zu vermeiden, die lebensbedrohliche Infektionen in ihrem theraie-induzierten immunitätsgeschwächten Zustand darstellen können.
- Es sind Behandlungen entwickelt worden, um den Nebeneffekten der Krebsstrahlentherapie und Chemotherapie entgegenuwirken. Beispielsweise können Arzneimittel verabreicht werden, um eine gewisse Milderung der Übelkeit herbeizuführen, es können Antibiotika verabreicht werden, um die Bekämpfung einer Infektion zu unterstützen, und es können Transfusionen verabreicht werden, um die Blutzellen- und Thrombozyten-Zahlen im Bedarfsfall zu vermehren.
- Es ist nun gefunden worden, daß Interferon, in Verbindung mit Krebstherapie verabreicht, dahingehend wirksam ist, daß es die unerwünschten Nebeneffekte der Krebstherapie reduziert. Der wirksame Verabriechungsweg besteht im Kontakt des Interferons in relativ geringen Dosierungen mit des Patienten oraler und pharyngealer Schleimhaut. Es ist erforderlich, daß das Interferon in einer Form verabreicht wird, die dazu ausgelegt ist, den Kontakt mit dem Innern des Patientenmund und -rachen in Mengen zu fördern, die dahingehend wirksam sind, daß sie die toxischen Nebeneffekte der Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie und Strahlentherapie, reduzieren.
- "Interferon" ist ein Fachausdruck, der gattungsmäßig eine Gruppe von vertebralen Glykoproteinen und Proteinen umfaßt, von denen bekannt ist, daß sie vielfähltige biologische Aktivitäten wie eine antivirale, eine antiproliferative (wucherungshemmende) und immuno-regulierende Aktivität zumindest in den Arten von Lebewesen aufweisen, in denen derartige Substanzen abgeleitet sind. Die folgende Definition von "Interferon" ist von einem internationalen Komitee akzeptiert worden, das zusammengestellt wurde, um ein System zur regelrechten Nomenklatur von Interferon auszulegen: "Zur Qualifizierung als ein Interferon muß ein Faktor ein Protein sein, das eine nicht-virusspezifische, antivirale Aktivität zumindest in homologen Zellen durch einen zellulären Stoffwechselprozeß, involvierend die Synthese sowohl von RNA als auch Protein, ausübt." ("To qualify as an interferon a factor must be a protein which exerts virus non-speicific, antiviral activity at least in homologous cells through cellular metabolic process involving synthesis of both RNA and protein."), Journal of Interferon Research, 1, Seite vi (1980). "Interferon" in der bei der Erläuterung der vorliegenden Erfindung hier verwendeten Weise soll auf diese Definition zurückgeführt werden und soll Proteine, einschließlich Glykoproteinen ungeachtet deren Ursprung oder Verfahren der Preparation oder Isolation, mit einbeziehen.
- Interferone sind im allgemeinen durch die Arten von Lebewesenzellen namentlich gekennzeichnet worden, die die Substanz erzeugen (z. B. menschliche , von Mäusen stammende , vom Rind stammende usw.), ferner durch die Art der involvierten Zelle (z. B. leukozytisch, lymphoblastisch, Fibroblast) und gelegentlich durch die Art von dem induzierenden Material oder Stoff, welcher für die Interferon-Erzeugung verantwortlich ist (z.B. Virus, Immun). Interferon ist grob durch einige Forscher gemäß dem Induktionsmodus entweder als Typ I oder Typ II klassifiziert worden, wobei die erstere Art eine Klassifizierung ist, die viral und durch Nukleinsäure induziertes Interferon umfaßt, und die letztere Klasse das Material oder den Stoff umfaßt, der durch die Induktion über Antigene und Mitogene als ein Lumphokin erzeugt wird. In noch jüngerer Zeit legte das Internationale Komitee ein regelrechtes Nomenklatursystem für Interferon fest und klassifizierte Interferone auf der Grundlage der Antigen-Spezifitäten in Arten. In dieser neueren Klassifizierung sind die Bezeichnungen Alpha (α), Beta (β) und Gamma (γ) so verwendet worden, daß sie früheren Bezeichnungen von Leukozyten- Fibroblast- bzw. Typ II (Immun)-Interferonen entsprechen. Alpha- und Beta-Interferone sind im allgemeinen säurestabil und entsprechen den Interferonen, die als Typ-I-Interferone bezeichnet wurden. Gamma-Interferone sind im allgemeinen säurelabil und entsprechen den Interferonen, die als Typ-II-Interferone bezeichnet wurden. Die Nomenklaturempfehlungen des Internationalen Komitees sind nur auf Menschen- und Mäuse-Interferone anwendbar. (Journal of Interferon Research, 1, Seite vi (1980).
- Die Verwendung von Interferon zur Behnaldung einer Krankheit im Menschen und in Tieren ist der Gegenstand intensiver noch andauernder Forschungsanstrengungen in zahlreichen Laboratorien sowohl in der Industrie als auch in Lehrinstitutionen weltweit gewesen. In einigen der jüngsten Forschungsaktivitäten erwies sich Interferon als über antivirale Eigenschaften verfügendes Mittel, und die meist erfolgreichen klinisch therapeutischen Anwendungen bis zum jetzigen Datum bestanden in der Behandlung von virusbezogenen Krankheitszuständen. In noch jüngerer Zeit wurde herausgefunden, daß exogenes Interferon eine Wirksamkeit bei der Regression oder Remission einiger metastatischer Krankheitszustände zeigt. Eine Übersicht der jüngeren klinischen Versuche von Interferon als antivirales und antiproliferatives therapeutisches Agens ist enthalten in "Interferon; In Vivo and Clinical Studies", Band 4, Redakteure, N.B. Finter und R.K. Oldham, Academic Press, New York, 1985. Diese Literaturstelle ist voll von Berichten von Untersuchungs- und Entwicklungsanstrengungen, die darauf gerichtet waren, Aktivitäten und potentielle therapeutische Einsätze von Interferon zu definieren. Die meisten der Bereichte beschrieben Aktivitäten von Interferon in vitro oder dessen Wirkungen in vivo, folgend einer parenteralen, insbesondere intramuskulären und intradermalen Verabreichung. Es gab einige Berichte über erfolgreiche topische und intranasale Anwendungen. Es ist selten wegen erheblicher nachteiliger Wirkungen, die auf "Kontaminanten" in rohen und selbst hochgereinigten Isolaten zurückzuführen sind, intravenös verabreicht worden. Während das Aufkommen der Rekombinanten-DNS- Technologie die Herstellung von reinen Interferon-Arten ermöglicht hat, sind die intravenösen Verabreichungen derartiger reiner Zusammensetzungen nicht ohne nachteilige Auswirkungen. Es sei hierzu angemerkt, daß die Food und Drug Administration die Verwendung von Alpha-Interferon, das parenteral in hohen Dosen zur Behandlung von Haarzellen- oder Tricholeukozyt-Leukämie beim Menschen verabreicht wird, gebilligt hat.
- Vor dem ersten Bericht der Anmelderin einer erfolgreichen oralen Verabreichung von Interferonin ihrer nun erschienenen US-Patentschrift Nr. 4.462,985, gab es im Stand der Technik keine Erkenntnis des Potentials, das durch die orale Verabreichung von Interferon geboten bzw. eröffnet wird. Es wurde allgemein die Meinung vertreten, daß Interferon die digestiven Zustände des oberen alimentären oder Verdauungskanals nicht überleben kann. Seit der ersten Offenbarung der Anmelderin über den immunotherapeutischen Nutzen, der durch die orale Verabreichung von Interferon erzielt wird, hat die Anmelderin fortgesetzt die Wirksamkeit oral verabreichten Interferons untersucht. Im US-Patent Nr. 4,497,795, veröffentlicht am 5. Februar 1985, beschrieb und beanspruchte die Anmelderin die Verwendung von Interferon, das oral oder über intravenöse Verabreichung gegeben wird, um den Appetit und die Ernährungseffizient von animalischen Spezies zu stimulieren. In noch jüngerer Zeit hat die Anmelderin in nun anhängigen US-Anmeldungen die Verwendung von Interferon mit Dosierungen von weniger als etwa 5 IU/lb (11 IU/kg) Körpermasse oder körpergewicht zur Erhöhung der Ernährungseffizienz und Lebensmittelausnutzung in warmblütigen Wirbeltieren beschriben, um Shipping-Fieber oder auch Rinderatemwegserkrankungen zu vermeiden und um die Vakzine-Wirksamkeit (Impfstoffwirksamkeit) zu steigern. Seit diesen früheren Anwendungen bzw. Anmeldungen hat die Anmelderin aufgedeckt, daß die Wirksamkeit oral verabreichten Interferons nur dann realisiert wird, wenn es in einer Form verabreicht wird, die den Kontakt der Interferon-Dosierung mit der Mucosa-Auskleidung (möglicherweise Makrophagen und Lymphgefäßen) des Mundes und des Rachens fördert. Diese Aufdeckung bildete teilweise die Grundlage der US-Patentanmeldung der Anmelderin mit der Serial Nr. 927, 834, eingereicht am 6. November 1986, mit dem Titel "Treatment of Immuno-Resistant Disease". (Die veröffentlichte Anmeldung WO 88/03411 beansprucht die Priorität aus der ursprünglichen US-Anmeldung und entspricht der EP-A-88901169.8).
- Menschliches Alpha-Interferon ist unter dem Warenzeichen Agriferon (eingetragenes Warenzeichen) von Immunomodulator Laboratories, Inc. ("IML") Stafford, Texas, für Veterinärzwecke seit Februar 1985 in Texas auf dem Markt angeboten worden. Das Produkt wird für orale Verabreichung bei Vieh verkauft, um das Wachstum und die Ernährungswirksamkeit zu fördern und um virale Respirationstraktsinfektionen zu verhindern oder zu behandeln. IML begann mit dem Verkauf eines Alpha- Interferon-Produkts für Pferde 1986. Beide Produkte werden unter einer Lienz des US-Patentes 4,462,985 verkauft. Die Amarillo Cell Culture Company, Inc. von Amarillo, Texas, vermarktet menschliches Alpha-Interferon zum Einsatz bei Hunden und Katzen.
- Das klinische Agens der Wahl zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung ist menschliches Leukozyten-Interferon (menschliches Alpha-Interferon), als Massenprodukt hergestellt durch Verfahren, die die Gewinnung und Aufreinigung von Mengen an menschlichen Speckhaut-Leukozyten (Leukozytenzentrifugat) die Induktion oder Auslösung der Interferon-Erzeugung mit Virus und die Isolation aus Kulturnährboden umfassen. (Vgl. "Preparation of Human Alpha-Interferon" unten). Auch für den Einsatz gemäß der vorliegenden Erfindung akzeptabel sind menschliche Alpha-Interferon-Produkte, die durch die Rekombinanten-DNS-Technologie erzeugt werden und nun im Handel von Schering-Plough (als Intron (registriertes Warenzeichen)) und Hoffmann-La Roche (als Roferon (registriertes Warenzeichen)) zur Verfügung gestellt werden und von der FDA für die Behandlung (parenteral) von Haarzellenleukämie am Menschen gebilligt werden. Gamma-Interferon ist auch durch die Rekombinanten-Technologie gewinnbar und unterliegt gegenwärtig klinischen Versuchen durch Genentech, Ind. und andere. Fibroblast-Interferon (Beta-Inteferon) kann gemäß Beispiel 1 im US-Patent Nr. 4,462,985, veröffentlicht 31. Juli, 1984, der Anmelderin hergestellt werden.
- Interferon aus menschlichem und Mäuse-Ursprung wird im Stand der Technik in International Units ("IU"), d.h. Internationalen Einheiten I.E. quantifiiert. Interferone aus anderen Ursprüngen als aus menschlichen oder von Mäusen stammende können gemäß dieser Erfindung eingesetzt werden, und soweit die Anwendung der "Internationalen Einheiten" auf solche Interferone außerhalb gegenwärtig akzeptierter Praktiken für die Spezifikation von Mengen dieser Interferone liegt, soll die diesbezügliche Auffassung so sein, daß Mengen an nicht menschlichen Interferonen, die dieselbe Wirksamkeit wie die Mengen ("IU"s) von menschlichem Interferon, spezifiziert gemäß dieser Beschreibung, aufweisen, im Umfang bzw. Schutzbereich der vorliegenden Erfindung liegen.
- Die Erfindung sieht den Einsatz von Interferon zur Herstellung eines Medikamentes in einer bukkalen Dosierungsform vor, die zur Freisetzung von Interferon in eines Patienten Mund zum Kontakt mit des Patienten oraler und pharyngealer Schleimhaut definiert bzw. ausgelegt ist, um die toxischen Nebeneffekte zu verringern, die aus der Verabreichung einer Krebstherapie unter Verwendung chemotherapeutischer Agenzien oder Strahlenbehandlung im eine solche Therapie zur Krebsbehandlung erhaltenden Patienten resultieren, wobei die bukkale Dosierungsform Interferon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger hierfür umfaßt und 0,22 bis 11 IU (IE (Interferon/kg) (0,1 bis 5 IU/lb) Patientenkörpergewicht erbringt.
- Beispiele für chemotherapeutische Agenzien, die bekannt sind, um unerwünschte Nebeneffekte in den meisten einer Chemotherapie zur Behandlung von Krebs unterliegenden Patienten erzeugen, umfassen Adrimycin, Bleomycin, Carmustin, Cysplatin, Zyklophosphamid, Cytarabin (ARA-C), Dacarbozin, Dactinomycin, Etoposid, 5-Fluorauracil, Hydroxykarbamid, Lumustin, Merkaptopurin, Methotrexat, Mytomicin, Prednison, Procarbazin-Hydrochlorid, Vinblastin und Vincristin. Solche onkolytischen Agenzien werden typischerweise in Kombination mit anderen listenmäßigen oder anderen im Stand der Technik bekannten chemotherapeutischen Agenzien für die Behandlung von neoplastischer Krankheit verwendet und erwiesen sich alle dahingehend, daß sie Kontraindikationen sowohl akuter Toxizität als auch verzögerter Toxizität aufweisen. Akute Toxizität manifestiert sich in Nebeneffekten wie Übelkeit und Erbrechen, Fieber, Frösteln, Erkältugen, abdominalem Schmerz, Huperglykämie, Anfällen, Diarrhöe, Hypotension, ventrikulärer Arythmie, Anaphylaxie und lokalisierter Phlebitis. Die verzögerte Toxizität kann als Knochenmarksdepression und begleitender Immunitätsschwäche, renalem Schaden, Thrombose, Alopezie (Haarverlust), Katarakten (Star), Leberschaden, Sterilität, hämorrhagischer Cystitis, pulmonale Ödeme, Konjunktivitis, Impotenz, Stomatiti, Dermatitis, neurologische Defekte, Hypokalemie und Hypokalzemie und dergleichen auftreten. Kutane reaktionen, Hyperpigmentierung und okuläre Toxizität sind bei scheinbar sämtlichen nicht hormonalen Antikrebsarzneimitteln berichtet worden.
- Die Verabreichung einer Interferon-Zusammensetzung, die gemäß dieser Erfindung hergestellt wird, erwies sich in der Beobachtung dahingehend, daß sie die Nebeneffekte vermindert, die aus der Verabreichung chemotherapeutischer Agenzien resultieren. Das Interferon kann aus menschlichen Zellen oder tierischen Zellen oder aus Mikroorganismen abgeleitet werden, die durch Rekombinatentechnologie so hergestellt werden, daß sie eines oder mehrerer funktionierender Gene für menschliches oder tierisches Interferon enthalten. Proteine, die Aktivitäten ähnlich den natürlich auftretenden Interferonen, jedoch mit modifizierten Aminosäuresequenzen (halbsynthetische Interferone) aufweisen, werden auch als erfindungsgemäß nutzbar angesehen.
- Interferon wird dem Patienten in einer Dosierungsform verabreicht, die dazu ausgelegt ist, den Kontakt mit dem verabreichten Interferon und des Patienten oraler und pharyngealer Schleimhaut zu fördern bzw. zu beschleunigen. Daher liegt die Dosierungsform vorzugsweise in Form einer Interferon enthaltenden Lösung oder eines Sirups vor, der zu verabreichen ist und vom Patienten in eienr Weise verwendet wird, die den Kontakt der Interferon-Komponente mit der oralen und pharyngealen Mocosa oder Schleimhaut fördert. Alternativ kann das Interferon als feste Dosierung angesetzt oder gemischt werden, aus der, wenn sie im Patientenmund in Speichelkontakt gehalten wird, sich Auflösungen ergeben bzw. die sich auflöst, um wirksame bzw. effektive Mengen an Interferon zum Kontakt mit der oralen und pharyngealen Schleimhaut freizusetzen. Es können andere feste oder flüssige Vehikel erfindungsgemäß eingesetzt werden, die dazu ausgelegt sind, diese wichtige Funktion zu erfüllen bzw. hierzu beizutragen.
- Wirksame Dosierungsmengen an Interferon zum Einsatz in dieser Erfindung sind im Vergleich zu Mengen an parenteral verabreichtem Alpha-Interferon zur Behandlung einiger Krebsarten gering. Daher liegen, während im Stand der Technik bekannte Dosierungsbereiche für die parenterale Verabreichung von Alpha-Interferon zur Behandlung von menschlicher Haarzellenleukämie im Überschuß von 10&sup6; IU pro Dosis liegen, wirksame Dosen an Interferon im erfindungsgemäßen Verfahren typischerweise bei weniger als 1500 IU pro Dosis. Vorzugsweise wird Interferon mit einer Dosierungsmenge (Dosierungspegel) von weniger als 10 IU/lb (22 IU/kg) Patientengewicht pro Tag und noch bevorzugter mit 0,1 bis 5,0 IU/lb (0,22 bis 11 IU/kg) Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die meist bevorzugte Dosierung liegt bei 1 bis 1,5 IU menschlichem Alpha- Interferon pro Pfund Patientengewicht pro Tag (2,2 bis 3,3 IU/kg). Gleichermaßen wirksame Mengen an menschlichem Beta- Interferon oder Alpha (oder Beta)-Interferon mit Ursprung nicht menschlicher Spezies können eingesetzt werden.
- Die Behandlung des Patienten wird idealerweise, obgleich nicht erforderlich, vor der Verabreichung der chemotherapeutischen Mittel oder der Strahlentherapie initiiert. Vorzugsweise wird Interferon zumindest einen Tag und besser zumindest weine Woche vor dem Beginn der Krebstherapie verabreicht. die Patientenbehandlung mit Interferon wird vorzugsweise während des gesamten Patientenkrebsbehandlungsprogramms fortgesetzt.
- Die tägliche Interferon-Dosierung kann als Einzeldosis gegeben werden oder sie kann aufgeteilt werden und als eine Behandlungsvorschrift mit mehrfachen täglichen Dosen verabreicht werden. Eine gestaffelte Behandlungsvorschrift, beispielsweise mit 1 bis 3 Tagen Behandlung pro Woche, kann als Alternative zur fortgesetzten täglichen Behandlung angewandt werden.
- Interferon-Zusammensetzungen, die gemäß dieser Erfindung hergestellt sind, können entweder als Flüssigkeit (Lösung) oder in fester Dosierungsform verabreicht werden. So kann das Interferon in einer gepufferten wäßrigen Lösung hergestellt werden, die typischerweise eine Stabilitätsmenge (1 bis 5 Gew.-%) an albumin oder Blutserum enthält. Exemplarisch für eine gepufferte als Interferon-Träger gemäß dieser Erfindung geeignete Lösung ist eine phosphatgepufferte Salzlösung, die wie folgt zubereitet wird: Eine konzentrierte (20x) Lösung phosphatgepufferter Saline (PBS) wurde zubereitet, indem die folgenden Reagenzien in ausreichendem Wasser zur Herstellung für 1000 ml Lösung gelöst wurden: 160 g Natriumchlorid; 4,0 g Kaliumchlorid; 23 g Natriumhydrogenphosphat; 4,0 g Kaliumdihydrogenphosphat; und wahlweise 0,4 g Phenolrotpulver. Die Lösung wird durch Autoklavenbehandlung bei einem Druck von 15 lbs (103 N/m²) 15 min lang sterilisiert und dann mit zusätzlichem Wasser auf eine Konzentration einheitlicher Stärke vor dem Einsatz verdünnt.
- Alternativ kann das Interferon zu geschmacklich aufbereiteten oder geschmacksneutralen Lösungen oder sirups angesetzt bzw. gemischt werden, indem beispielsweise eine gepufferte wäßrige Lösung an Interferon als Basis verwendet wird mit Zusatz an kalorischen und nichtkalorischen Süßstoffen, geschmacksstoffen und pharmazeutisch akzeptablen Arneistofftragern bzw. Vehikeln.
- Eine feste Dosierungsform wie eine Pastille oder Pille, die dazu ausgelegt ist, sich bei Kontakt mit der Mundschleimhaut mit und ohne Kauunterstützung aufzulösen, kann erfindungsgemäß hergestellt werden. Eine solche unitäre oder einkomponentige Dosierungsform ist vorzugsweise so angesetzt, daß sie etwa 1 bis etwa 1500 IU Interferon bei der Lösung im Mund für den Kontakt mit der oralen und pharyngealen Schleimhaut freisetzt. so kann eine derartige einheitsbezogene oder unitäre Dosierungsform an Interferon, hergestellt gemäß dieser Erfindung, durch im Stand der technik bekannte Techniken zum Herstellen komprimierter Tabletten wie beispielsweise kaubarer vitamine hergestellt werden. In gleicher Weise kann Interferon beispielsweise in eine Gelmischung auf Stärkebasis eingebaut werden, die sich beim Kontakt mit der oralen Schleimhaut beim Halten im Mund auflöst und Interferon freisetzt. Feste unitäre Dosierungsformen von Interferon können gemäß dieser Erfindung zubereitet werden, indem im Stand der Technik bekannte Dosisansetzungs- und Mischtechniken verwendet werden. Der pH derartiger Ansätze kann von 4 bis etwa 8,5 reichen.
- Menschliches Alpha-Interferon kann durch die folgende Prozedur, gemeinhin als Cantell-Verfahren bezeichnet, hergestellt werden. Das Verfahren geht aus von Packungen menschlicher Leukozyten, die in diesem Fall von Gulf Coast Regional Blood Center, Houston, Texas, stammten. Die Leukozytenzentrifugate bzw. -filme in diesen Packungen werden dann in Zentrifugen flaschenversackt bzw. vereinigt und dann mit 0,83% Ammoniumchlorid verdünnt. Die Mischung wird bei intermittierendem Schütteln 15 min lang inkubiert und wird dann 20 min lang auf 2000 U/min zentrifugiert. Die auf der Oberfläche schwimmende Komponente wird beseitigt, und die Zellenpellets werden mit einem minimalen Volumen an steriler PBS erneut suspendiert. Die Mischung wird dann mit Ammoniumchlorid verdünnt und zentrifugiert. Die an der Oberfläche schwimmende Komponente wird wieder beseitigt, und die verbleibenden Zellenpellets werden mit einem minimalen Volumen eines Gewebekulturmediums wie einem "Minimal Essential Medium (MEM) erneut suspendiert, das von KC Biological erhältlich ist. Die Zellenkonzentration wird mit einem Coulter-Zähler ermittelt.
- Die Interferon-Induktion findet in Glas- oder Kunststoffflaschen statt. Das Induktionsmedium enthält MEM, 75 mM Hepes (erhältlich von Calbiochem), 75 mM Tricin (erhältlich von Sigma Chemical Co.), menschliches Agamma- Serum (18 g/ml) und Gentamycin-Sulfat (von M.A. Bioproducts; 50 ug/ml). Die Zellen werden den Induktionsbehältern mit einer Endkonzentration von etwa 5 bis 10 Mill. Zellen/ml zugeführt. Der Induktionsbehälter wird in einem 37ºC-Wasserbad inkubiert, und Alpha-Interferon wird als ein Primer hinzugefügt.
- Nach 2 h wird der Induktionsmischung Sendai-Virus hinzugefügt. Dies führt dazu, daß Alpha-Interferon in der aufschwimmenden oder obenstehenden Komponente durch die Leukozyten erzeugt wird. Nach 12 bis 18 h Inkubationszeit wird die Induktionsmischung zentrifugiert. Die Zellen werden beseitigt, und die obenstehende Komponente wird dann aufgereinigt.
- Das rohe Interferon wird in einem Eisbad auf 10ºC oder auch darunter abgeschreckt bzw. schnell abgekühlt. Zur Gewinnung einer Endkonzentration von 0,5M wird 5 molares Kaliumthiocyanat hinzugefügt. Die Lösung wird 15 min gerührt, und dann wird ihr pH auf 3,3 abgesenkt, indem Salzsäure hinzugefügt wird. Die Mischung wird dann mit 2800 U/min 30 min lang zentrifugiert und die obenstehende Komponente beseitigt.
- Die Pellets werden dann erneut in 95%igem Ethanol suspendiert und 15 min lang gerührt. Diese Suspension wird mit 2800 U/min 20 lang zentrifugiert, und die Pellets werden beseitigt. Der pH-Wert der überstehenden Komponente wird dann mittels Natriumhydroxid auf 5,8 eingestellt. Dis Mischung wird 10 min lang gerührt und dann bei 2800 U/min 20 min lang zentrifugiert. Die Pellets werden verworfen. Der pH-Wert der überstehenden Komponente wird dann mit Natriumhydroxid auf 8 eingestellt. Die Lösung wird 10 min lang gerührt, woraufhin eine Zentrifugierung mit 2800 U/min für 20 min lang folgt. Die überstehende Komponente wird beseitigt, un die Pellets werden erneut mit 0,5M Kaliumthiocyanat in einem 0,1M Natriumphosphatpuffer resuspendiert. Diese Suspension wird bei 4ºC gerührt.
- Als nächstes wird die Suspension 20 min lang mit 2800 U/min zentrifugiert, und die Pellets werden beseitigt. Der pH-Wert der überstehenden Komponente wird dann mittels Salzsäure auf 5,3 eingestellt. Nach Rühren über 10 min und Zentrifugieren wird der pH-Wert der überstehenden Komponente mit Salzsäure auf 2,8 eingestellt, woraufhin 10 min lang weitergerührt wird. Diese Mischung wird mit 2800 U/min zentrifugiert, und das resultierende Pellet ist gereinigtes menschliches Alpha-Interferon.
- Das Pellet bzw. die Tablette oder Pille wird mit 0,5M Kaliumthiocyanat in 0,1M Natriumphosphatpuffer, aufweisend einen pH-Wert von 8,0, resuspendiert. Sie wird dann bei 4ºC bei zwei PBS-Wechseln gegen PBS dialysiert. Diese Mischung wird dann zentrifugiert, und der Niederschlag oder Bodensatz wird beseitigt. Das zurückbleibende gereinigte Alpha-Interferon wird durch Filtration durch ein 0,2-um-Filter sterilisiert. Gemäß diesem Verfahren ist ein menschliches Alpha- Interferon von Immuno Modulators Laboratories, Inc., Stafford, Texas, hergestellt worden und unter dem eingetragenen Warenzeichen Agriferon für die Verwendung bei Vieh verkauft worden und unter dem eingetragen Warenzeichen Equiferon für den Einsatz bei Pferden verkauft worden.
- Andere Verfahren, die den Flachleuten auf dem hier vorliegenden Gebiet bekannt sind, stehen zur Herstellung von Interferonen wie menschlichem Alpha-Interferon und menschlichen Gamma-Interferon zur Verfügung. Beispielsweise offenbaren die US-Patente 4,376,821 und 4,460,685 Verfahren zum Herstellen menschlichen Gamma-Interferons. Ein Verfahren zum Herstellen von Rinder-Fibroblast(Beta)-Interferon ist im US- Patent der Anmelderin 4,462,985 offenbart.
- Ein 40-Jahre alter 68,5 kg (150 lbs) schwerer männlicher Patient (R-1), der an einem Adenokarzinom litt, wurde einem chirurgischen Eingriff unterzogen, um einen Hauptteil einer Lunge und angrenzende Lymphknoten zu entfernen. Postoperativ erhielt er die maximal zulässige Dosis einer Kobalt- 60-Strahlentherapie. Die Postoperative Fluorskopieroutineuntersuchung fünf Monate nach dem chirurgischen Eingriff ergab ein neues Tumorwachstum im Lungengewebe. Patient R-1, der von seinem Onkologen über eine schlechte Prognose in Kenntnis gesetzt wurde, dachte über andere therapeutische Verfahren zur Behandlung seiner Krebserkrankung nach.
- Der Patient R-1 begann mit einem sorgfältig eingehaltenen Diätplan, der im wesentlichen aus einer Vitamin- und mit Kräutern unterstützten Niederfettdiät bestand. Der Behandlungsplan von R-1 umfaßte ferner eine tägliche Dosis von etwa 150 IU menschlichen Alpha-Interferons (Cantell) in phosphatgepufferter Salzbasis (150 IU/ml), die er zum Kontakt mit seiner oralen und pharyngealen Schleimhaut in den Mund nahm. Die Lösung wurde unter Verwendung einer 3-ml-Spritze verabreicht, um die Interferon-Lösung auf die Schleimhautauskleidung des Mundes zu richten. R-1 benutzte seine Zunge, um die Interferon enthaltende Lösung in seinem Mund zur Maximierung des Kontaktes mit der oralen und paryngealen Schleimhaut zu manipulieren. Innerhalb einer Woche der anfänglichen niedrigen Dosierung an Interferon beobachtete R-1 eine signifikante Verbesserung eines kongestiven Atmungszustandes, der ihm während und nach der Strahlentherapie zu schaffen machte.
- R-1 setzte seine täglichen selbst verabreichen Dosierungen von Interferonlösung bis zu einem Zeitpunkt fort, der seiner Teilnahme an einer Studie eines neuen experimentellen onkologischen Agens in einem der hauptmedizinischen Zentren des mittleren Westens unmittelbar vorausging. Diese Studie involvierte die Behandlung mit einem nicht identifizierten experimentellen Arzneimittel in Patienten, die gleichzeitig andere bekannte onkologische Agenzien erhielten. R-1 unterlag Behandlungen mit dem experimentellen Arzneimittel in Verbindung mit der Verabreichung von 5-Fluoranracil. R-1 unterlag deutlich geringeren toxischen Nebenwirkungen (Übelkeit und schlechtem intestinalen Befinden) als andere Patienten, die dieselbe Therapie empfingen. R-1 war für nicht mehr als 1 h folgend auf den Abschluß der intravenösen Verabreichung der untersuchten Arzneimittel übel. Er konnte die Therapie als ambulanter Patient durchmachen und berichtet, daß er imstande war, zuhause zwischen seinen täglichen Besuchen im medizinischen Zentrum für die Chemotherapie zu arbeiten. Sein Onkologe erläuterte sowohl die Fähigkeit von R-1 der experimentellen Therapie mit deutlich reduzierter Übelkeit im Vergleich zu anderen Patienten der Studie zu widerstehen, sowie auch die Ergebnisse der Blutanalyse von R-1. Die Zählwerte von R-1's weißen Zellen (weißen Blutkörperchen) gingen, während sie erwartungsgemäß durch die Chemotherapie vermindert waren, sehr viel schneller als die bei anderen Patienten der studie auf normale Werte zurück.
- R-1 nahm seine Interferon-dosierungen wie oben beschrieben folgend auf die Teilnahme an der ersten Studie wieder auf. R-1 nahm später an einer zweiten experimentellen Studie teil, die durchgeführt wurde, um die Wirksamkeit eines chemotherapeutischen Agens zu ermitteln, das berichtgemäß aus einem chemotherapeutischen Agens, gekoppelt mit monoklonalen Antikörpern bestand. Wiederum bemerkte der Onkologe von R-1 stark herabgesetzte Beschwerden, weniger Übelkeit und weniger Symptome, die auf die Toxizität der Chemotherapie zurückzuführen sind, im Vergleich zu solchen Symptomen, von denen andere Patienten berichteten, die dieselbe experimentelle Therapie durchmachten, und berichteten hierüber.
- Ein 6 Jahre alter männlicher (N-1) Patient, der an einer akuten myelogenen Leukämie litt, wurde über eine Periode von 3 bis 4 Monaten bis zur Remission unter Anwendung eines chemotherapeutischen Behandlungsplanes behandelt, der Zytosin Arabinosid (Ara-C), Daunomycin, VP-16 (Etoposid), 6-Thioguanin und Dexamethason in der Induktionsphase der Behandlung umfaßte. Während dieser Induktionsphase durchlitt N-1 sämtliche der charakteristischen Nebeneffekte der Chemotherapie einschließlich Haarverlust, Übelkeit und Erbrechen sowie Knochenmarksdepression. Sobald N-1's Leukämie sich in der Remission befand, begann der Patient mit einem vitaminunterstützten Diätplan, der spezielle tägliche Mengen an Vitamin C (1000 mg), Vitamin E (400 IU) und einen Seleniumzusatz (50 mg) umfaßte. Das Gewicht von N-1 beträgt etwa 22,7 kg (50 lbs).
- Folgend auf die Induktionsphase des Behandlungsprogramms von N-1 wurde die zweite Phase, die Konsolidierungsphase der Chemotherapie initiiert. Die Konsilidierungsphase umfaßte verschiedene Behandlungsverläufe einer zyklischen Chemotherapie, kombiniert mit einer intrathekalen Arzneimittelverabreichung zur Verhinderung einer Leukämie des zentralen Nervensystems. Im Behandlungsverlauf 1 der Konsilidierungsphase unterlag N-1 zwei Behandlungen, jeweils 7 Tage auseinanderliegend, die jeweils aus vier hohen Dosen Ara-C bestanden, die mit 12-h-Trennung verabreicht wurden, gefolgt von einer Verabreichung von L-Asparaginose. N-1 machte die erwarteten toxischen Nebenwirkungen dieser Therapie einschließlich Übelkeit, Erbrechen und Knochenmarksdepression durch. Der Behandlungsverlauf 2 der Konsolidierungsphase besteht aus einem 1-monatigen Behandlungsplan mit einer oralen 6-Thioguaningabe über 28 Tage, Vinoristinsulfat i.v. über einen Tag; Ara-C, 5-Azazytidin und Cyclophosphamid i.v. über vier Tage. Während der letzten vier Tage des ersten monatlichen Behandlungsplans (i.v. Verabreichungsphase) was N-1 sehr krank; er unterlag einer signifikanten Übelkeit und Erbrechen an jedem Tag der i.v. Arzneimittelverabreichung.
- Folgend auf diese erste Phase des zweiten Behandlungsverlaufs der Konsolidierung begann N-1, seine orale und pharyngeale Schleimhaut täglich mit etwa 100 IU menschlichen Alpha-Interferons (Cantell) zu kontaktieren, das in etwa 1 ml einer Lösung in steriler phosphatgepufferter Salzbasis bzw. Salzlösung verabreicht wurde. Die Lösung wurde mittels einer Spritze täglich selbst verabreicht, aus der sie gegen das Mundinnere ausgespritzt wurde und mit der Zunge zur Maximierung des Kontaktes mit der oralen und pharyngealen Schleimhaut bewegt wurde. Während der i.v. Verabreichungsphase des zweiten Monats des zweiten Behandlungsverlaufs der Konsolidierung unterlag N-1 Übelkeit und Erbrechen nur am ersten Tag der i.v./intrathekalen Arzneimittelverabreichung. N-1 war imstande, regelmäßig zu essen und zuhause an jedem folgenden Tag auf die i.v.-Chemotherapie zu spielen.
- Der Onkologe von N-1 berichtete über den hohen Energiepegel von N-1, das Fehlen seines Haarverlustes und die geringere Übelkeit sowie die rapide Erholung seiner Zählwerte der weißen Zellen (weißen Blutkörperchen) folgend auf die Chemotherapie im Vergleich zu anderen Patienten in seinem Alter und diesem Stadium der Chemotherapie.
- Ein 38-Jahre-alter, 72,6 kg (160 lbs) schwerer männlicher Patient (F-1) erhielt die positive Diagnose für ein Kaposi-Sarkom (KS) im Oktober 1986. Anfänglich wurde F-1 mit Vincristin, Vinblastin und Etopisid behandelt. Später wurde F-1 mit Vincristin (0,5 mg), Vinblastin (2 mg) und Bleomycin (5 Einheiten) behandelt. die Toxizität der Therapie umfaßte schmerzhafte orale Ulzeration, Appetitverlust, Übelkeit und Müdigkeit. F-1 setzte seinem Behandlungsplan eine zweiwöchige tägliche Dosis von etwa 150 IU menschlichen Alpha-Interferons (Cantell) in phosphatgepufferter Salzbasis (150 IU/ml) zu, in den Mund genommen, um es mit der oralen und pharyngealen Schleimhaut in Kontakt zu bringen. Die Lösung wurde unter Verwendung einer 3-ml-Spritze verabreicht, um die Interferon-Lösung in den Mund zu bringen. Innerhalb einer Woche der anfänglichen niedrigen Dosierung von Interferon bemerkte F-1 eine signifikante Reduktion der oralen Geschwüre, Appetitverbesserung, Gewichtszuwachs und einen verbesserten Energiepegel im Vergleich zur Toxizität, die ihm während und nach seiner Therapie Beschwerden bereitete.
- F-1 setzte seine intermittierenden selbst verabreichten Dosierungen an menschlicher Interferon-Lösung bis zu einem Zeitpunkt fort, zu dem er auf Rinder-Alpha-Interferon wechselte (gewonnen aus nasalem Rindersekret). Das Rinder- Alpha-Interferon schwächte die Toxizität seiner wöchentlichen Chemotherapie noch vollständiger als menschliches Alpha- Interferon. die Kombination des Interferons und der Chemotherapie resultierte in einer vollständigen Remission des KS.
Claims (8)
1. Verwendung von Interferon zur Herstellung eines
Medikamentes in einer bukkalen Dosierungsform, die zur
Freisetzung von Interferon in eines Patienten Mund für einen
Kontakt mit des Patienten oraler und pharyngealer Schleimhaut
definiert ist, um die toxischen Nebeneffekte zu verringern,
die aus der Verabreichung einer Krebstherapie unter
Verwendung chemotherapeutischer Agenzien oder Strahlenbehandlung
im eine solche Therapie zur Krebsbehandlung erhaltenden
Patienten resultieren, wobei die bukkale Dosierungsform
Interferon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger
hierfür umfaßt und 0,22 bis 11 IU Interferon pro kg (0,1 bis 5
IU/lb) Patientenkörpergewicht erbringt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, in welcher die bukkale
Dosierungsform so hergestellt wird, daß sie 2,2 bis 3,3 IU
Interferon pro kg (1 bis 1,5 IU/lb) Patientenkörpergewicht
erbringt.
3. Verwendung von Interferon nach Anspruch 1 oder 2, in
welcher das Interferon ein nicht-menschliches Interferon
ist.
4. Verwendung von Interferon nach Anspruch 1 oder 2, in
welcher das Interferon Alpha-Interferon ist.
5. Verwendung von Interferon nach Anspruch 1 oder 2, in
welcher das Interferon ein von menschlichen Leukozyten
erzeugtes Interferon ist.
6. Verwendung von Interferon nach Anspruch 1 oder 2, in
welcher das Interferon ein Beta-Interferon ist.
7. Verwendung von Interferon nach Anspruch 1 oder 2, in
welcher der pharmazeutisch akzeptable Träger so ausgewählt
ist, daß das Medikament in einer festen Dosierungsform
vorliegt, die zur Auflösung in Kontakt mit Speichel im Mund
des Patienten definiert ist.
8. Verwendung von Interferon nach Anspruch 1 oder 2, in
welcher der pharmazeutisch akzeptable Träger so ausgewählt
ist, daß das medikament in einer flüssigen Dosierungsform
vorliegt.
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US5102870A (en) * | 1989-04-14 | 1992-04-07 | Schering Ag | Treatment and prevention of oral mucositis with growth factors |
NZ237688A (en) * | 1990-04-19 | 1993-01-27 | Res Dev Foundation | Antibody-cytotoxic immunoconjugate-containing compositions and cancer treatment |
US5824297A (en) * | 1990-06-25 | 1998-10-20 | Oncogene Science, Inc. | Tissue-derived tumor growth inhibitors, methods of preparation and uses thereof |
US5215741A (en) * | 1990-10-30 | 1993-06-01 | Amarillo Cell Culture Company, Incorporated | Method for prevention of parasite infections |
US5486509A (en) * | 1991-06-28 | 1996-01-23 | University Of Miami | Method of preventing and treating chemotherapy-induced alopecia |
US5817625A (en) * | 1992-09-21 | 1998-10-06 | Oncogene Science, Inc. | Methods of prevention of oral mucositis with transforming growth factor beta |
US7294332B2 (en) | 1995-10-04 | 2007-11-13 | Schering Corporation | Combination therapy (temozolomide and α-IFN) for advanced cancer |
ATE229343T1 (de) * | 1995-10-04 | 2002-12-15 | Schering Corp | Kombination von temozolomide und alpha-interferon zur behandlung von fortgeschrittenem krebs |
CN1151840C (zh) * | 1996-05-09 | 2004-06-02 | 太平洋制药控股公司 | 干扰素在制备用于治疗哺乳动物肿瘤病的药剂中的应用 |
EP0906119B1 (de) | 1996-05-09 | 2006-02-01 | Pharma Pacific Pty. Ltd. | Stimulierung wirtseigener abwehrmechanismen gegen krebs |
US20030108519A1 (en) * | 1996-05-09 | 2003-06-12 | Pharma Pacific Pty Ltd. | Therapeutic applications of high dose in terferon |
WO1998035659A1 (en) * | 1997-02-18 | 1998-08-20 | Lxr Biotechnology Inc. | Bak promotor expression system |
US6660258B1 (en) | 1997-05-09 | 2003-12-09 | Pharma Pacific Pty Ltd | Oromucosal cytokine compositions and uses thereof |
CA2393688A1 (en) * | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Chiron Corporation | Method for administering a cytokine to the central nervous system and the lymphatic system |
ZA200305980B (en) | 2001-02-12 | 2007-01-31 | Res Dev Foundation | Modified proteins, designer toxins, and methods of making thereof |
IL159894A0 (en) | 2001-07-17 | 2004-06-20 | Res Dev Foundation | Therapeutic agents comprising pro-apoptotic proteins |
AU2003275985A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-31 | Research Development Foundation | Immunotoxin as a therapeutic agent and uses thereof |
AU2002330801A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-01-06 | Igor Anatolievich Pomytkin | Method for oral transmucosal delivery of interferon |
US20050202438A1 (en) * | 2002-09-09 | 2005-09-15 | Rene Gantier | Rational directed protein evolution using two-dimensional rational mutagenesis scanning |
US20060020396A1 (en) * | 2002-09-09 | 2006-01-26 | Rene Gantier | Rational directed protein evolution using two-dimensional rational mutagenesis scanning |
DE60332358D1 (de) * | 2002-09-09 | 2010-06-10 | Hanall Pharmaceutical Co Ltd | Protease-resistente modifizierte interferon alpha polypeptide |
AU2006210769A1 (en) * | 2005-02-01 | 2006-08-10 | Research Development Foundation | BLyS fusion proteins for targeting BLyS receptor and methods for treatment of B-cell proliferative disorders |
US8557863B2 (en) * | 2005-09-27 | 2013-10-15 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
AU2007205545B9 (en) * | 2006-01-12 | 2012-10-18 | Hokusan Co. Ltd. | Oral composition containing interferon-alpha |
US20090203661A1 (en) * | 2006-10-12 | 2009-08-13 | Safe Stephen H | Betulinic acid, derivatives and analogs thereof and uses therefor |
US20080260820A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-23 | Gilles Borrelly | Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides |
CA2770683C (en) | 2009-08-14 | 2018-09-04 | Berg Biosystems, Llc | Vitamin d3 and analogs thereof for treating alopecia |
US9642893B2 (en) | 2013-07-03 | 2017-05-09 | Joseph Cummins | Method for reducing injury and stabilizing muscle using orally administered interferon |
EP3878462A1 (de) | 2015-10-29 | 2021-09-15 | CLS Therapeutics Limited | Verwendung von dnase zur verbesserung der wirksamkeit und sicherheitsprofil der strahlentherapie gegen krebs. |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) * | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3906092A (en) * | 1971-11-26 | 1975-09-16 | Merck & Co Inc | Stimulation of antibody response |
ZA754725B (en) * | 1974-08-01 | 1976-06-30 | H Stickl | Preparation for the treatment of infectious diseases, method for the manufacture thereof, and its use |
US3972995A (en) * | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
DK485977A (da) * | 1977-11-01 | 1979-05-02 | Ess Foodeksport | Fremgangsmaade til udvinding af et biologisk aktivt materiale fra svineblodfraktioner |
GB2016015B (en) * | 1978-01-22 | 1982-05-06 | Hayashibara Co | Method of preparing interferon and preparations containing interferon |
GB2042888B (en) * | 1979-03-05 | 1983-09-28 | Teijin Ltd | Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity |
US4460574A (en) * | 1980-06-16 | 1984-07-17 | Yabrov Alexander A | Prophylaxis or treatment of interferon-sensitive diseases |
JPS57501236A (de) * | 1980-08-22 | 1982-07-15 | ||
US4462985A (en) * | 1980-08-22 | 1984-07-31 | University Of Illinois Foundation | Delivery of biologically active components of heterologous species interferon isolates |
EP0080879B1 (de) * | 1981-11-28 | 1986-10-01 | Sunstar Kabushiki Kaisha | Stabilisiertes Interferon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
CA1208558A (en) * | 1982-10-07 | 1986-07-29 | Kazuo Kigasawa | Soft buccal |
US4497795A (en) * | 1982-12-13 | 1985-02-05 | The Texas A&M University System | Method of regulating appetite and efficiency of food utilization employing interferon |
US4746508A (en) * | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4649075A (en) * | 1984-08-09 | 1987-03-10 | Leonora Jost | Transdermal and transmucosal vortexed foam devices and the method of making |
US4605555A (en) * | 1984-09-20 | 1986-08-12 | Sun Star Kabushiki Kaisha | Composition and method for treating keratosic disorder of skin and mucosa |
EP0177342A3 (de) * | 1984-10-04 | 1987-12-02 | Genentech, Inc. | Orale Formulierungen therapeutischer Proteine |
US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
ZA878295B (en) * | 1986-11-06 | 1988-05-03 | Amarillo Cell Culture Co. Inc. | Treatment of immuno-resistant disease |
-
1988
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