JPH03504375A - 癌療法の副作用の減少方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 癌療法の副作用の減少方法 発明の背景及び概要 本発明は癌療法の毒性副作用の減少方法に関する。より詳しくは、本発明は癌の 治療時に放射線療法及び化学療法剤の適用から生ずる望ましくない副作用を減少 するために患者の口及び咽頭の内部との接触を促進するように適用された形態で 投与されるインターフェロンの使用に関する。

癌の治療はこの２０年間に亘って重要な研究及び開発努力の焦点であった。癌治 療の多くの手法が検討されてきた。実際問題として、癌療法は外科切除、放射線 療法（放射療法）。

化学療法、及び骨髄移植（ある種の組織学的悪性腫瘍、特に急性骨髄性白血病の 治療のため）を含む多数の治療法の使用を含み得る。ある悪性腫瘍を治療するた めに利用される特別の処法は治療される悪性腫瘍の性質１位置及び種類に応じて 異なる。外科的切除は原発生限局腫瘍の治療には好ましい方法である。しかしな がら、しばしば治療処決を完結するために、外科切除は、放射線療法及び／又は 化学療法と組合わされる。悪性腫瘍が局在化されていないか或いはその位置が外 科技術による成功した除去或いは切除の可能性を低下させる場合においては、化 学療法及び放射線療法がしばしば組合わされて用いられる。

化学療法はホジキン病、急性リンパ球及び骨髄性白血病。

精巣癌、及び非−ホジキンリンパ腫を含むある種の癌を有する患者において、長 期間の緩解をもたらすことが示されている。他の種類の癌において、化学療法は 外科手術に先立って用いられ、大きい原発性腫瘍を小さくすることに成功してい る。化学療法はしばしば化学療法剤の組合わせの使用を含む。

新しい処法（組合わせ薬剤治療のためのプログラム）が医学研究団体によって開 発され、継続的に試験されつつある。

抗−腫瘍剤は腫瘍細胞を殺傷することに加えて、正常組成を損傷しうる且つ実際 に損傷する薬物である。投薬割合及び薬物投与のスケジュールを決定するために 行われてきた広汎な研究の場合でさえも、化学療法はしばしば薬物の毒性のため に不愉快な及びおそらく危険な副作用を生ずることがある。

放射線療法も多くの同様な問題をもたらす。そのような副作用の最も普通のもの は悪心及び嘔吐、脱毛症（髪喪失）、及び骨髄陥凹である。そのような副作用は 常にではないが通常可逆的である。ある種の抗癌薬物は神経系、心臓、肺、肝臓 。

腎臓、生殖線その他の器官を永久的に損傷することがある。

ある種の化学療法剤はそれ自体発癌性である。放射療法或いは化学療法を行って いる患者はまた、それらの療法−誘発免疫−抑制条件において生命を脅かす感染 症となり得るものを回避するための予防措置をとらなければならない。

癌放射療法及び化学療法の副作用に対抗するための治療が開発されてきた。例え ば、悪心からの幾らかの和らぎを与えるだめに薬物を投与することができ、感染 症との戦いを助けるために抗生物質を投与することができ、また必要に応じて血 球及び血小板カウント数を増大させるために輸血を行うことができる。

本発明に従えば、癌療法と共に投与されるインターフェロンが、癌療法の望まし くない副作用を減少するのに有効であることが見出された。有効な投与経路は比 較的低投与量のインターフェロンを患者の口腔及び咽頭粘膜に接触することによ るものである。インターフェロンは、化学療法及び放射線療法を含む癌治療の毒 性副作用を減少させるための有効量で患者の口及びのどの内部との接触を促進す るのに適応した形態で投与される必要がある。

発明の詳細な説明 「インターフェロン」は各種生物学的活性、例えば抗ウィルス、抗増殖及び免疫 変調活性などを少なくともそのような物質が誘導される動物種において有するこ とが知られているを椎動物糖タンパク質類、及びタンパク質類の一群を包括的に 総称する用語である。次の「インターフェロン」の定義が、インターフェロン類 の秩序ある命名法のための系を工夫するためにＨＪａされた国際委員会により承 認された：　［インターフェロンとして資格付けるためには、−因子がＲＮＡ及 びタンパク質の両者の合成を含む細胞代謝過程を介してウィルス非−特異性、抗 ウィルス活性を少なくとも相同性細胞において及ぼすタンパク質でなければなら ないＪ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、１ 、Ｉｍｐ、　ｖｉ　（１９８０年）。本発明を説明するためにここで用いられる 「インターフェロン」は、この定義を有するものとるなされるべきであり、それ らの源或いは製造成いは単離方法の如何に拘らず、糖タンパク質類を含むタンパ ク質類を包含するものである。

インターフェロン類は一般的に物質を産生ずる動物細胞の類（例、ヒト、ネズミ 、ウシなど）、含まれる細胞の種類（例、白血球、リンパ芽球、繊維芽球）及び 時にはインターフェロン産生の原因である誘発物質の種類（例、ウィルス。

免疫ンの用語で命名されている。インターフェロンはある研究者によってはタイ プＩ或いはタイプ■のいずれかの誘発態様に従って大まかに分類されており、前 者はウィルス及び核酸誘発インターフェロンを包含し、及び後者のクラスは抗原 及び有糸分裂促進物質による誘発を介してリンホカインとして産生される物質を 含む。より最近国際委員会は、インターフェロンの秩序ある命名系を工夫し、イ ンターフェロン類を抗原特異性に基づくタイプに分類した。このより新しい分類 においては、アルファ（α）、ベータ（β）及びガンマ（γ）がそれぞれ先の白 血球、繊維芽球及びタイプ■（免疫）インターフェロンに対応するように用いら れている。アルファ及びベータインターフェロンは通常酸安定性であり、タイプ Ｉインターフェロンと称されてきたものに対応する。ガンマインターフェロンは 通常酸安定性であり、タイプ■インターフェロンと称されたものに対応する。国 際委員会の命名法の推薦はヒト及びネズミインターフェロンにのみ該当する。Ｊ 。

ｕｒｎａｌ　ｏｒＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　　１、ｐｉ）、 　　ｖｉ　（１９８０年）。

ヒト及び動物の治療のためのインターフェロンの使用は世界中の企業及び教育研 究機関の両者の数多くの実験室における、鋭意進行中の研究努力の主題であった 。初期の研究活動の幾つかにおいて、インターフェロンは抗ウイルス特性を有す ることが示され、また現在までの最も成功した臨床的治療応用はウィルス関連病 態の治療におけるものであった。より最近、外来性インターフェロンがある種の 転移病態の後退或いは緩解に有効であることが見出された。抗ウィルス及び抗増 殖治療剤としてのインターフェロンの最近の臨床的試みの総説はＩｎｔｅｒｆｅ ｒｏｎ　；　Ｉｎ　ｖｌｖｏ　ａｎｄ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　５ｔｕｄｉｅｓ　、 第４巻、編者、Ｎ−Ｂ、　Ｐ５ｎｔｅｒ及びＲ，Ｋ、　Ｏｌｄｈａｍ、　Ａｃａ ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９１１５年に含まれる。この文献に はインターフェロンの活性及び潜在的治療用途の規定に向けられた研究及び開発 努力の報告が満載されている。殆どの報告にはインターフェロンのｉｎ　ｖｉｔ ｒｏの活性或いは非経口、特に筋肉内及び皮膚内投与後のそのｉｎ　ｖｉｖｏの 効果が記載されている。

成功した局所的及び鼻腔内使用の幾つかの報告がある。それは粗製品及び高度に 精製された単離物における「汚染物質」に帰せられる実質的悪影響のために殆ん ど静脈内に投与されていない。組換えＤＮＡ技術の出現が純粋インターフェロン 種の製造を可能にしたものの、そのような純粋組成物の静脈内注射は悪影響がな いものではない。ここに食品及び薬品管理庁（Ｆｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇ　Ａ ｄｍｉｎｌｓｔｒａｔｉｏｎ）がヒト髪細胞白血病の治療のための非経口的に高 投与量で投与されるアルファーインターフェロンの使用を承認したことが注目さ れる。

本出願人の彼の現在発行された米国特許４，４６２，９８５号明細書における最 初の成功したインターフェロンの経口投与の報告前には、インターフェロンの経 口投与により提供される潜在力の認識が技術的になかった。一般的に持たれた考 えは、インターフェロンは上部消化管の消化条件に生残ることができないという ものであった。本出願人のインターフェロンの経口投与を介して達成された免疫 治療利益の最初の開示以来、彼は経口投与されたインターフェロンの有効性を検 討しつづけた。１９８５年２月５日に発行された米国特許４．４９７，７９５号 明細書において、本出願人は動物種の食欲及び餌効率を刺激するための経口的或 いは静脈内投与を介して投与されたインターフェロンの使用を記載及び特許請求 した。より最近、本出願人は現在係属中の米国特許において、温血を椎動物にお ける餌効率及び食物利用を増大させるため、輸送熱の予防及び治療のための及び ワクチン効率を向上させるための約５１Ｕ／ポンド体重未満の投薬量でのインタ ーフェロンの使用を開示した。これらの初期の出願以来、本出願人は経口投与イ ンターフェロンの有効性はそれがインターフェロン投薬と口及び咽喉の粘膜内面 （おそらくセクロファージ類及びリンパ腺）との接触を促進する形態で投与され た場合にのみ実現されることを発見した。その発見は部分的に「免疫耐性病気の 治療（Ｔｒｅａｉ＠ｅｎｔ　ｏｒｌａｗｕｎｏ−Ｒｅｓｌｓｔａｎｔ　Ｄｌｓｅ ａｓｅ　）　Ｊという名称の本出願人の米国特許出願第９２７．８３４号（１９ ８６年１１月６日出願）の基礎を形成した。

ヒトアルファインターフェロンは、Ｉ＋５ｕｎｏｉｏｄｕｌａｔｏｒ　Ｌａｂ。

ｒａｔｏｒｔｅｓ社（ｒｌＭＬＪ　）テキサス州、７．９ツ７ｔ　　）’ヨ’） ｒ　ＡｇｒｌｆｅｒｏｎＪの商標でテキサス州において１９８５年２月以来獣医 用に販売されている。この製品は成長及び飼育効率を促進するための及びウィル ス呼吸器感染症を予防或いは治療するために経口投与用に販売されている。ＩＭ Ｌは１９８６年に馬用のアルファーインターフェロン製品の販売を開始した。両 製品とも米国特許４，４６２，９８５号明細書のライセンスの下に販売されてい るｏ　Ａｉａｒｌｌｌｏ　Ｃｅ１ｌ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃ。

ｗｐａｎｙ　　（テキサス州、アマリロ）は犬及び猫用のヒトアルファーインタ ーフェロンを市販している。

本発明用に選択される臨床薬剤はヒト軟膜白血球の採集及び精製、ウィルスによ るインターフェロン産生の誘発及び培養培地からの単離を含む操作により大量生 産される。ヒト白血球インターフェロン（ヒトアルファーインターフェロン）で ある。（下記「ヒトアルファーインターフェロンの製造」（Ｐｒｅｐａｒａｔｉ ｏｎ　ｏｒ　Ｈｕｓａｎ＾Ｉｐｈａ−１ｎｔｅｒｆｅｒｏｎ　）参照）０また本 発明用に許容可能であるのは組換えＤＮＡ技術により製造され現在Ｓｃｈｅｒ１ ｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ　　（商標１ｎｔｒｏｎとして）及びＨｏ＃ｍａｎｎ−Ｌａ 　Ｒｏｃｈｅ　　（商標Ｒｏｆｅｒｏｎとして）から市販されており、ヒトの髪 細胞白血病の治療（非経口）用にＦＤＡにより承認されたヒトアルファーインタ ーフェロン製品である。ガンマ−インターフェロンもまた組換え技術により利用 可能であり、現在Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社その他により臨床試験が行われている。

繊維芽球インターフェロン（ベーターインターフェロン）は本出願人の米国特許 ４，４６２，９８５号明細書（１９８４年７月３１日発行）の実施例１に従って 製造することができ、この開示内容はここに明確に引用する。

ヒト及びネズミ起源のインターフェロンは、技術上、国際単位（ＴＩＵＪ）で定 量されてきた。ヒト或いはネズミ起源以外のインターフェロンは、本発明に従っ てそれらのインターフェロンへのｒ国際単位Ｊの適用が該インターフェロンの仕 様の量に対して現在許容されている実践の範囲外である程度で用いることができ 、本記載に従って規定されるヒトインターフェロンの量（ＩＵ数）と同一の効率 を有する非−ヒトインターフェロンの量は本発明の範囲内にあるものと理解され るべきである。

本発明の一つの好ましい実施態様に従えば、癌の治療のための化学療法を受ける 患者における化学療法剤の投与がら生ずる毒性副作用が、該患者の口腔及び咽頭 粘膜に該副作用を減少させるのに有効量のインターフェロンと接触させることよ りなる方法によって減少される。

癌治療用の化学療法を行っている殆どの患者に望ましくない副作用をもたらすこ とが知られている化学療法剤の具体例としでは、アドリマイシン、プレオマイシ ン、カルムスチン、シスプラチン、シクロフォスフアミド、サイトアラビン（Ａ ＲＡ−Ｃ）、　　デカルボジン、ダクチノマイシン、エトポシド。

５−フルオロウラシル、ヒドロキシ−尿素、ルムスチン、メルカプトプリン、メ トトレキセート、マイトマイシン、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、ビン ブラスチン及びビンクリスチンなどが挙げられる。そのような腫瘍崩壊剤は、典 型的に挙げられたその他のもの或いはその他の従来の腫瘍形成病の治療用の化学 療法剤と組合わせて用いられ、全て急性毒性及び遅延毒性の禁忌を有することが 認められている。急性毒性は悪心及び嘔吐、熱、寒け、腹痛、高血糖症１発作。

下痢、低血圧、心室不整脈、アナフィラキシ−及び局在化静脈炎に現われる。遅 延毒性は骨髄陥凹及び同時に起こる免疫−抑制、肝臓損傷、血栓症、脱毛症（髪 喪失）、白内障、肝臓障害、不妊症、出血性膀胱炎、肺水腫、結膜炎、インポテ ンツ、胃炎、皮膚炎、神経学的欠陥、低カリウム血症及び低カルシウム血症など として現われ得る。皮膚反応１色素増強及び目の毒性が殆ど全ての非−ホルモン 抗−癌薬品について報告されている。

本発明に従って投与されたインターフェロンは化学療法剤の投与から生ずる副作 用を減少することが観察された。このインターフェロンは、ヒト細胞或いは動物 細胞、或いは組換え工学技術によりヒト或いは動物インターフェロンの一種以上 の機能遺伝子を含有するように製造された微生物から誘導することができる。天 然のインターフェロンと同様であるが、しかし、変成されたアミノ酸配列を有す る活性を有するタンパク質（半合成インターフェロン）もまた本発明に従って有 用であるものとして含まれる。

インターフェロンは患者に投与されたインターフェロンと患者の口腔及び咽頭粘 膜との接触を促進するように適用された投薬形態で投与される。即ち、投薬形態 は、好ましくは、インターフェロン成分と口腔及び咽頭粘膜との接触を促進する ように患者により投与され使用されるインターフェロン含有溶液或いはシロップ の形態である。或いは又、インターフェロンは患者の口に唾液と接触して保持さ れた際に溶解して口腔及び咽頭粘膜と接触するための有効量のインターフェロン を放出する固体投薬形態に配合することができる。本発明に従うその重要な機能 を達成するように適用されたその他の固体或いは液体賦形剤を用いることができ る。

本発明に従い使用されるインターフェロンの有効投薬割合はある種の形態の癌の 治療のために非−経口的に投与されるアルファーインターフェロンの割合に比べ て低い。即ち、ヒト髪細胞白血病の治療のためのアルファーインターフェロンの 非−経口投与用の従来の投薬量範囲は、投与当り１０６１Ｕであるのに対し、本 発明に従ったインターフェロンの有効投与量は典型的には投与当り１５００ＩＵ 未満である。好ましくはインターフェロンは本発明に従ってｌ０ＩＵ／患者の体 重のボンドの投薬割合、より好ましくは毎日的０．１〜約５．０ＩＵ／患者の体 重のボンドで投与される。最も好ましい投薬量は患者の体重のボンド当り毎日約 １〜約１．５１Ｕヒトアルフアーインターフエロンである。同等のを動量のヒト ベーターインターフェロン或いは非−ヒト種起源のアルファ（或いはベータ）イ ンターフェロンを用いることができる。

本発明に従う患者の治療は、必須ではないが理想的には化学療法剤の投与或いは 放射線療法に先立って開始される。好ましくはインターフェロンは、癌治療開始 前少なくとも１日前、より好ましくは少なくとも１週間前に投与される。本発明 に従うインターフェロンによる患者の治療は好ましくは、患者の癌治療プログラ ムの間中継続される。

インターフェロンの毎日の投薬は単一投与として投与することができ、或いはそ れを分割した多投与毎日処決として投与することができる。連続的な毎日の治療 の代りに、不規則な処決、例えば毎週１〜３日間の治療を用いることができる。

インターフェロンは本発明に従って液体（溶液）或いは固体投薬形態のいずれで も投与することができる。即ちインターフェロンは典型的に安定化量（１〜５重 量％）のアルブミン或いは血清を含有する緩衝化水溶液で投与することができる 。本発明に従って投与されるインターフェロンの担体として適当な緩衝化溶液の 具体例であるリン酸緩衝化塩溶液は、次のようにして調製される。リン酸緩衝化 塩水（Ｐ　Ｂ　Ｓ）の濃縮（２０Ｘ）溶液は次の試薬を十分な水中に溶解して１ ０００ｍβの溶液を作成した：塩化ナトリウム１６０．；塩化カリウム４．０ｇ 、リン酸水素ナトリウム２３ｇ；リン酸二水素カリウム４．０ｇ；及び任意にフ ェノール赤色粉末０゜４　ｇ　ｏこの溶液を１５ボンド圧力で１５分間オートク レーブ処理することにより殺菌した後、追加の水で単一強度濃度に稀釈してから 使用する。

或いは又、本発明に従い利用されるインターフェロンは、例えばカロリー或いは 非−カロリー甘味剤、風味剤及び薬学的に許容可能な賦形剤を添加したインター フェロンをベースとした緩衝化水溶液を用いて風味付与或いは風味未付与溶液或 いはシロップに配合することができる。

咀しゃくの助けをかりて或いは無しに口内で唾液と接触時に溶解されるように適 用されたロゼンジなどの固体投薬形態は同様に本発明に従ったインターフェロン の投与のための許容可能な手段である。そのような単一投薬形態は好ましくは口 内で溶解時に口腔及び咽頭粘膜と接触するために約１〜約１５００１Ｕのインタ ーフェロンを放出するように配合される。即ち、本発明に従うインターフェロン の単一投薬形態は咀しやく可能なビタミン類などの圧縮成形錠剤を形成するため の従来の技術により調製することができる。同様に、インターフェロンは例えば インターフェロンが口に保持された際に口腔粘膜と接触させるために溶解及び放 出するデンプンベースのゲル配合物に導入することができる。本発明用のインタ ーフェロンの固体単一投薬形態は従来の投薬配合技術を用いて調製することがで きる。そのような配合物のｐＨは約４〜約８．５の範囲であり得る。

ヒトアルファーインターフェロンの調製ヒトアルファーインターフェロンは通常 キャンチル（Ｃａｎｔｅｌｌ）操作と称される。次の操作により調製することが できる。この方法はこの場合にはＧｕｌｆ　Ｃｏａｓｔ　Ｒｅｇｉｏｎａｌ　Ｂ ｌｏｏｄ　Ｃｅｎｔｅｒ　（テキサス州ヒユーストン）から得られるヒト白血球 のパックを用いて開始される。これらのバックにおける軟膜を遠心瓶中にプール し、次いで０．８３％塩化アンモニウムで稀釈する。混合物を断続的振盪を行い ながら、１５分間インキュベートし、次いで２００　Ｏｒｐｍで２０分間遠心分 離する。

上澄液を廃棄し、細胞ベレットを最少容量の無菌ＰＢＳで再懸濁させる。混合物 を次いで塩化アンモニウムで稀釈し、遠心分離する。上澄液を再び廃棄し、残存 細胞ベレットを例えばＫ　ＣＢｉｏｌｏｇｉｃａｌから市販されている最少必須 培地（ＭＥＭ）などの組織培養培地で再懸濁させる。細胞濃度はＣｏｕｌｔｅｒ カウンターを用いて測定する。

インターフェロン誘発はガラス或いはプラスチックボトル内で行われる。誘発培 地はＭＥＭ、　７５ｍＭ　　Ｈｅｐｅｓ　　（Ｃａｌｂｌｏｃｈｅｍから販売） 　、７５ｍＭ　　Ｔｒｊｃｉｎｅ　　（Ｓｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社から販 売）、ヒトアガンマ血清（１８ｍｇ／ｍβ）、及びゲンタマイシンサルフェート （Ｍ　、　Ａ　、　Ｂ！ｏｐｒｏｄｕｃｔｓから販売；５０■ｃｇ／ｍ　Ｊ２） を含有する。細胞を誘発容器にｍＪ２当り約５００万〜１千万細胞数の最終濃度 で添加する。誘発容器を３７℃の水浴中でインキュベートし、アルファーインタ ーフェロンをブライマーとして添加する。

２時間後５ｅｎｄａｌウィルスを誘発混合物に添加する。これによりアルファー インターフェロンが白血球により上澄液に産生される。１２〜１８時間のインキ ュベーション時間後、誘発混合物を遠心分離する。細胞を廃棄し、次いで上澄液 を精製する。

粗製インターフェロンを水浴内で１０℃以下に冷却する。

５モル濃度のチオシアン酸カリウムを添加して０．５Ｍの最終濃度を得る。この 溶液を１５分間撹拌し、次いでそのｐＨを塩酸を添加することにより３．３まで 低下する。混合物を次いで２８００　ｒｐ■で３０分間遠心分離し、上澄液を廃 棄する。

ベレットを次いで９５％エタノールに再懸濁し、１５分間撹拌する。この懸濁液 を２８０　Ｏｒｐｍで２０分間遠心分離し、ベレットを廃棄する。上澄液のｐＨ を次いで水酸化ナトリウムで５．８に調整する。混合物を１０分間撹拌し次いで ２８００ｒｐ菖で２０分間遠心分離する。ベレットを廃棄する。上澄液のｐＨを 次いで水酸化ナトリウムで８に調整する。この溶液を１０分間撹拌後、２８０　 Ｏｒｐｉで２０分間遠心分離する。上澄液を廃棄し、ベレットを０．１Ｍリン酸 ナトリウム緩衝液中０．５Ｍチオシアン酸カリウムで再懸濁させる。この懸濁液 を４℃で撹拌する。

次に懸濁液を２８００　ｒｐ■で２０分間遠心分離し、ベレットを廃棄する。上 澄液のｐＨを塩酸で５，３に調整する。１０分間撹拌及び遠心分離後、上澄液の ｐＨを塩酸で２．８に調整した後、更に２０分間撹拌する。この混合物を２８０ ０「ｐ■で遠心分離し、得られたベレットが精製ヒトアルファ　−インターフェ ロンである。

このベレットを８．０のｐＨを有する０、１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中０．５ Ｍのチオシアン酸カリウムで再懸濁させる。それを次いでＰＢＳに対して４℃で 、ＰＢＳを２回変えて透析する。この混合物を次いで遠心分離し、沈澱物を廃棄 する。残存精製アルファーインターフェロンを０．２ミクロンのフィルターを通 す濾過により殺菌する。ヒトアルファーインターフェロンはこの操作に従って！ ５ａｕｎｏ　ＭｏｄｕｌａｔｏｒｓＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社（テキサス州ス タッフオード）により製造され、ウシ用にｒ　ＡｇｒｌｒｅｒｏｎＪの商標で、 及びウマ用に「ＥｑｕｌｆｅｒｏｎＪの商標で販売されている。

当業者に公知のその他の操作がヒトアルファーインターフェロン及びヒトガンマ −インターフェロンなどのインターフェロンの作製に利用可能である。例えば、 米国特許４，３７６．８２１号及び４，４６０，６８５号各明細書はヒトガンマ −インターフェロンの作製方法を開示する。ウシ繊維芽球（ベータ）インターフ ェロンの作製方法は、本出願人の米国特許４，４６２，９８５号明細書に開示さ れている。

実　　施　　例　　１ ４０才の１５０ボンドの腺癌を患う男性（Ｒ−１）の一つの肺の大部分及び近位 リンパ腺を除去する外科手術を行った。

彼は手術後に最大許容投与量のコバルト−６０放射線療法に付された。手術後５ ケ月後の蛍光透視法の結果、肺組織に新たな腫瘍成長が現われた。患者Ｒ−１は 彼の腫瘍学者から予後の悪いことを知らされて彼の癌の治療のための他の療法を 探索した。

Ｒ−１は一般的にはビタミン及びハーブを補給した低脂肪ダイエツトである、注 意深く維持されたダイエツト処決を開始した。Ｒ−１の処法は、彼の口内に彼の 口腔及び咽頭粘膜と接触するために摂取されたリン酸緩衝化塩水（１５０１Ｕ／ ｍＪ）中の約１５０１Ｕのヒトアルファーインターフェロン（Ｃａｒｒｔｅｌ　 Ｉ）の毎日の投薬を含むものであった。この溶液は、３ｍＪ！の注射器を用いて 投与され、インターフェロン溶液を口の内張りをする粘膜に導いた。Ｒ−１は彼 の舌を用いて口内でインターフェロン含有溶液を操作して口腔及び咽頭粘膜との 接触を最大にした。初期のインターフェロンの低投薬量の１週間以内において、 Ｒ−１は彼を放射線療法の最中及びそれに引続き悩ませたうつ血性呼吸病態にお ける相当な改善を認めた。

Ｒ−１は彼の毎日のインターフェロン溶液の自己投与投薬を中西部の中央医学セ ンターにおける新しい実験的腫瘍崩壊剤の研究に参加する直前まで継続した。こ の研究は同時にその他の公知の腫瘍崩壊剤を受取る患者における未同定の実験薬 物による治療を含むものであった。Ｒ−１は５−フルオロウラシルの投与と共に 実験薬物による治療を受けた。Ｒ−１は同一療法を受ける他の患者よりも著しく 少ない毒性効果（悪心及び腸管の不快さ）を経験した。Ｒ−１は研究下の薬物の 静脈内投与完了後、僅かに１時間程度悪心を有したにすぎなかった。彼は外来患 者基準の療法を行うことができ、また彼は化学療法のための医学センターへの毎 日の訪問の間に家で仕事することが可能であったと報告している。彼の腫瘍学者 は、研究における他の患者と比べての著しく減少した悪心での実験療法に耐える 能力、及びＲ−１の血液分析の結果の両方についてコメントした。Ｒ−１の白血 球カウント数は、化学療法により予期されるように減少しながら、研究中の他の 患者のそれよりも遥かに迅速に正常レベルに回復した。

Ｒ−１は、第１回の研究への参加に引続き上記の彼のインターフェロンの投薬を 再開した。Ｒ−１は後にモノクローナル抗体にカップリングされた化学療法剤よ りなるものと報告されている化学療法剤の有効性を決定するために行われた第２ 回の実験研究に参加した。ここでもまたＲ−１の腫瘍学者は同一の実験療法を受 ける他の患者により報告される徴候に対比してＲ−１の遥かに減少された痛み、 より少ない悪心、及び化学療法の毒性に帰せられるより少ない徴候を認めコメン トした。

実　　施　　例　　２ 急性骨髄性白血病を患う６オの男子（Ｎ−１）をシトシンアラビノシド（Ａｒａ −Ｃ）、ダウノマイシン、ＶＰ−１６（エトボンド）、６−チオグアニン及びデ キサメタシンよりなる化学療法処決を用いて治療の誘導期において３〜４ケ月間 に亘って緩解まで治療した。その誘導期の間Ｎ−１は脱毛。

悪心及び嘔吐及び骨髄陥凹を含む化学療法のあらゆる特徴的副作用を経験した。

Ｎ−１の白血病が一度緩解すると、彼は特に毎日ビタミンＣ（１０００■）、ビ タミンＥ（４００１Ｕ）及びセレン補給剤（５０Ｉｌｃｇ）の量を含むビタミン 補給ダイエツト処決を開始した。Ｎ−１の体重は約５０ボンドである。

Ｎ−１の治療プログラムの誘導期に引続き、化学療法の第２期、固定期を開始し た。固定期は中枢神経系の白血病を防止するための包膜内薬物投与と組合わされ た幾つかのコースの周期的化学療法よりなる。固定期のコース１においては、Ｎ −１は、各々１２時間離されて与えられる４回の高投与量のＡ、　ｒ　ａ　−Ｃ に引続きＬ−アスパラギノースよりなる７日間離れた２回の治療が与えられた。

Ｎ−１は悪心、嘔吐及び骨髄陥凹を含むそのような両方の予想された毒性効果を 経験した。固定期のコース２は２８日間の経口的６−チオグアニン。

１日間の静脈内ピンクリスチルサルフェート、４日間の静脈内のＡｒａ−Ｃ，５ −アザシチジン及びンクロホスファミドの１回の毎月の処法よりなる。最初の月 の処法の最後の４日間（静脈内投与期）に際して、Ｎ−１は極めて病的になった 。

彼は静脈内薬物投与の毎日、相当な悪心及び嘔吐を経験した。

２番目の固定コースのその最初の時期に引続き、Ｎ−１は約１ｍ℃の無菌リン酸 緩衝化塩水中の溶液で投与された約１００ＩＵのヒトアルファーインターフェロ ン（Ｃａｎｔｅｌ　ｌ）を彼の口腔及び咽頭粘膜に毎日接触することを始めた。

この溶液は毎日注射器から自己投与され、それから口の内面に対して排出され、 舌で口腔及び咽頭粘膜との接触を最大にするために動かされた。固定の第２コー スの２ケ月目の静脈内投与期に際して、Ｎ−１はｉ、ｖ、／包膜内薬物投与の最 初の日にのみ悪心及び嘔吐を経験した。Ｎ−１は１．■、−化学療法の以後の毎 日、家で規則的に食べ且つ遊ぶことができた。

Ｎ−１の腫瘍学者は彼の年齢及び化学療法段階における他の患者と比べて、Ｎ− １の高エネルギー水準、彼の脱毛の無いこと及び悪心がより少ないこと、及び化 学療法後の彼の白血球カウント数の迅速な回復をコメントした。

実　　施　　例　　３ ３８才の１６０ポンドの男性患者（Ｆ−１）は、１９８６年１０月にカポジ肉腫 （ＫＳ）が陽性であると診断された。

Ｆ−１は最初ビンクリスチン、ビンブラスチン及びエトビシドを用いて治療され た。後にＦ−１はビンクリスチン（０゜５ｍｇ）、　　ビンブラスチン（２■ｇ ）、及びプレオマイシン（５単位）で治療された。治療からの毒性は痛い口腔潰 瘍化１食欲の喪失、悪心及び疲労を含んだ。Ｆ−１は彼の処決に、彼の口の中に 、彼の口腔及び咽頭粘膜と接触させるためにリン酸緩衝化塩水（１５０１Ｕ／ｍ Ｊ）中の約１５０１Ｕのヒトアルファーインターフェロン（ｃａｎｔｅ＋　＋） の２週間の毎日の投薬を追加した。この溶液は３ｍ１の注射器を用いて投与され 、インターフェロン溶液を口に導いた。最初の低投薬量のインターフェロンの１ 週間以内にＦ−１に彼の療法時及びその後肢を悩ませた毒性に対比して、相当な 口腔潰瘍の減少。

食欲の増加２体重増加及び改良されたエネルギー水準を認めた。

Ｆ−１は、彼がウシアルファーインターフェロン（ウシ鼻分泌物から得られたも の）に切替えるまで、彼の断続的なヒトインターフェロン溶液の自己投与投薬を 継続した。ウシアルファーインターフェロンは、ヒトアルファーインターフェロ ンよりも、一層完全に彼の毎週の化学療法の毒性を和らげた。インターフェロン と化学療法の組合わせの結果、完全なＫＳの緩解が生じた。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成２年７月６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学療法剤或いは放射線療法を利用する癌療法の適用から生ずる副作用をそ のような癌治療のための療法を受ける患者において減少させる方法であって、該 患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させるために有効量のインターフェロ ンを接触させることを特徴とする方法。 ２．インターフェロンがアルファーインターフェロン或いはベーターインターフ ェロンである請求項１記載の方法。 ３．インターフェロンがヒトアルファーインターフェロンである請求項２記載の 方法。 ４．インターフェロンが非一ヒト種或いは半合成インターフェロンである請求項 ２記載の方法。 ５．患者が化学療法を受けている請求項１記載の方法。 ６．インターフェロンがヒトインターフェロンである請求項５記載の方法。 ７．インターフェロンが化学療法時に毎日投与される請求項５記載の方法。 ８．インターフェロンの量が患者の体重の重量当り毎日約０．１〜約５１Ｕのイ ンターフェロンである請求項７記載の方法。 ９．インターフェロンの量が患者の体重の重量当り毎日約０．１〜約５１Ｕのイ ンターフェロンである請求項１記載の方法。 １０．インターフェロンが癌療法時に毎日投与されるアルファーインターフェロ ンである請求項９記載の方法。 １１．インターフェロンが化学療法開始の少なくとも１日前から始って毎日投与 される請求項１０記載の方法。 １２．インターフェロンが患者の口の中でインターフェロンと該患者の口腔及び 咽頭粘膜との接触を最大にする時間保持されるように適応された投薬形態で投与 される請求項１記載の方法。 １３．インターフェロンがインターフェロン含有溶液の形態で投与される請求項 １記載の方法。 １４．インターフェロンがロゼンジの形態で投与される請求項１記載の方法。 １５．癌化学療法剤の望ましくない副作用を減少させるための癌患者の治療方法 であって、該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させるために有効量のイ ンターフェロンを接触させる工程を含んでなることを特徴とする方法。１６．化 学療法開始の少なくとも１日前に始って、患者の体重のポンド当り約０．１〜約 ５１Ｕのインターフェロンが毎日投与される請求項１５記載の方法。 １７．癌治療のための放射線療法を行っている患者における放射線誘発副作用を 減少させる方法であって、該患者の口腔及び咽頭粘膜に該副作用を減少させるた めに有効量のインターフェロンを接触させる工程を含んでなることを特徴とする 方法。 １８．化学療法開始の少なくとも１日前に始って、患者の体重のポンド当り約０ ．１〜約５１Ｕのインターフェロンが毎日投与される請求項１７記載の方法。 １９．インターフェロンがヒトアルファーインターフェロンである請求項１７記 載の方法。 ２０．インターフェロンが非一ヒト種のインターフェロン或いは半合成インター フェロンである請求項１７記載の方法。