DE3825186A1 - Oral verabreichbare, lektine enthaltende zubereitungen zur behandlung von metastasen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft orale Verabreichungsformen von Lektinen, insbesondere Abrin und Abrus-Agglutinin, zur Unterdrückung nach-operativer maligner Tumor-Metastasen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können Abrin und Abrus-Agglutinin alleine oder zusammen mit einem chemotherapeutischen Mittel gegen Krebs enthalten. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können gleichzeitig mit oder nach einer Strahlen- und/oder chemotherapeutischen Behandlung zur Unterdrückung maligner Tumor-Metastasen verwendet werden.

Traditionell wurden Lektine an an Krebs erkrankte Patienten parenteral verabreicht. Diese Behandlung mußte im Krankenhaus durch Ärzte vorgenommen werden. Die klinische Anwendung von Lektinen wurde durch dieses Erfordernis, daß Lektinzubereitungen einem an Krebs erkrankten Patienten im Krankenhaus unter direkter ärztlicher Überwachung verabreicht werden mußten, behindert. Die parenterale Verabreichung eines Arzneimittels ist außerdem mit gewissen Risiken verbunden.

Es besteht deshalb ein großer Bedarf für sicherere oral verabreichbare Lektinzubereitungen, die ein krebskranker Patient ohne direkte ärztliche Überwachung selbst einnehmen kann, um die klinische Verwendung dieser Zubereitungen auszudehnen. Wie nachstehend im einzelnen beschrieben, umfassen die erfindungsgemäßen Zubereitungen Lektine in einer oral verabreichbaren Form, die signifikante Anti-Krebs-Wirkungen, insbesondere bei der Inhibierung von Metastasen, zeigen.

Erfindungsgemäß werden oral verabreichbare, Lektine enthaltende Anti-Metastasen-Zubereitungen bereitgestellt, die zahlreiche praktische Anwendungen zur Unterdrückung von malignen Tumor-Metastasen und für die Förderung der Immunität gegen Krebs, AIDS und Hepatitis haben. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen stellen danach einen wertvollen Beitrag für die post-operative Behandlung von Krebs dar. Erfindungsgemäß wird eine sichere, oral zu verabreichende Zubereitung bereitgestellt, die einem krebskranken Patient leicht ohne direkte ärztliche Intervention verabreicht werden kann. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann täglich oral verabreicht werden, und zwar auch zusammen mit und/oder auf eine chemotherapeutische und/oder Strahlen-Behandlung folgend. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können die Lektine als einzigen wirksamen Bestandteil oder zusammen mit einem Chemotherapeutikum gegen Krebs für eine post-operative Behandlung enthalten.

Ein wichtiges Ziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, sichere, oral verabreichbare Lektin-Metastasen wirksam unterdrücken und von einem krebskranken Patienten ohne direkte ärztliche Überwachung eingenommen werden können.

Gegenstand der Erfindung sind dabei sowohl oral verabreichbare Zubereitungen, in denen ein Lektin der einzige wirksame Bestandteil ist, als auch solche Zusammensetzungen, in denen ein Lektin mit einem Chemotherapeutikum gegen Krebs kombiniert ist.

Lektine sind zellagglutinierende Proteine mit spezifischer Affinität für eine große Vielzahl von Kohlenhydraten. Viele Pflanzen, wie beispielsweise Bohnen, Gemüse und medizinische Kräuter, enthalten unterschiedliche Lektine in ihren Samen, Blättern, Rinde usw. (1). Phytohemagglutinin (PHA), ConcanavalinA (ConA), Abrin, Abrus-Agglutinin (AAG), Ricin, Ricinusagglutinin, Sojabohnenagglutinin und Weizenkeimagglutinin (WGA) gehören zu den bekannten Lektinen, die aus Pflanzen isoliert wurden. Diese glycophilen Proteine haben eine spezifische Affinität für Kohlenhydrate und binden an die endständigen Monosaccharidanteile der Zellmembranrezeptoren (2). Demgemäß erfolgt eine Anlagerung (3), gefolgt von einer Endozytose.

Lektine dringen in das Cytoplasma ein und lösen biologische Antworten aus, wie beispielsweise die Induktion von Lymphokinen, wie beispielsweise Interferonen (4, 5) die Stimulierung von DNA-Synthese, gefolgt von mitogener Zellteilung (6) und, nach Eintritt in die Zellen, die Unterdrückung der Protein- und DNA-Synthese (7). Lektine wurden vorgeschlagen, um die Entwicklung von Tumor- oder Krebszellen in vitro entweder direkt über Makrophagen oder durch Aktivierung von T-Lymphocyten (8-10) zu verhindern. Anti-Tumor-Wirkungen von Lektinen in vivo wurden bei Tieren nach parenteraler Verabreichung (11-13) gezeigt, die Verwendung von oral verabreichten Lektinen wurde in der Literatur jedoch nicht berichtet. Es ist ferner gezeigt worden, daß ein Teil der oral verabreichten Lektine an die Membranrezeptoren von Lymphocyten auf den Magen-Darm-Wänden binden und in den Körper eindringen. Deshalb werden Lektine in Nahrungsmitteln, die nicht während des Kochens oder des Verdauens zerstört werden, über das Lymphsystem des Verdauungstraktes absorbiert und üben ihre spezifischen biologischen Funktionen aus. Es ist auch gezeigt worden, daß Abrus-Agglutinin und Abrin isoliert aus Samen von Abrus precatorius R-Interferone induziert und deshalb die Immunität gegen Krebs verstärkt (5).

Weitere Literatur zum Stand der Technik umfaßt Lin, 1969 (15); Post, 1980 (16); Wang, 1982 (17) und Sharon und Lis, 1975 (18).

Es wurde gefunden, daß oral verabreichtes AAG oder Abrin signifikante Anti-Krebs-Wirkungen hat, insbesondere bei der post-operativen Inhibierung maligner Tumor-Metastasen.

AAG und Abrin sind Lektinproteine mit einem Molekulargewicht von 130 000 bzw. 65 000. Es wurde gefunden, daß oral verabreichtes AAG und Abrin biologisch aktiv sind. Mäuse zeigten nach Verabreichung oraler Dosen von AAG oder Abrin eine Erhöhung der peripheren Leukocyten und T-Lymphocyten sowie die Induktion von R-Interferon (5). Diese Beobachtungen beweisen die Absorption von oral verabreichtem AAG, Abrin und anderen Lektinen. Eine orale Verabreichung ist wesentlich bequemer und sicherer als eine parenterale Verabreichung durch Ärzte im Krankenhaus.

Viele Lektine sind normale Bestandteile von Pflanzen und Gemüsen, die sicher, eßbar und nicht toxisch sind. Lektine werden beim Kochen zerstört. Um ihre biologische Wirksamkeit zu erhalten, sollten Lektine aus den Pflanzen extrahiert und zu oralen Verabreichungsformen verarbeitet werden. Die tägliche Einnahme von Lektinen stellt die Immunität gegen Krebs, AIDS und Hepatitis wieder her.

Die biologischen Wirkungen oral verabreichter Lektine wurden untersucht.

Eine Dosis von 2 mg des Lektins Con-A-FITC wurde sechs Mäusen verabreicht, die 1,5 bis 2 Stunden später getötet wurden. Die Untersuchung von kryogenen Schnitten des Magen-Darm-Traktes unter dem Fluoreszenzmikroskop zeigte fluoreszierende Lymphocyten im Bereich von Flimmerhärchen, Payer's Lappen und laminarer Propria des Magen-Darm-Traktes.

In einer anderen Untersuchung waren Mäuse, die täglich eine orale Dosis von AAG (200 ng) oder Abrin (20 ng) und S-180 Tumorzellen (1-2 × 10⁶) (14) über Schwanzvenen Injektion erhielten, signifikant weniger anfällig für Tod und Tumor-Metastasen der Lunge als die Kontrollgruppe, wenn die Mäuse drei Wochen nach der Behandlung untersucht wurden. Einige mit AAG oder Abrin behandelten Mäusen erholten sich sogar vom Krebs (vgl. (14), Tabelle I und Fig. 1-8).

Es war unerwartet, daß das oral den Mäusen verabreichte Lektin bioverfügbar und für die Unterdrückung von Tumor-Metastasen wirksam war.

Es wurde gefunden, daß die Unterdrückung von Tumor-Metastasen in größerem Umfang bei der Verabreichung von Lektinen zusammen mit und/oder nachfolgend auf eine chemotherapeutische und/oder Strahlenbehandlung eintrat, als bei Chemotherapie und/oder Strahlenbehandlung alleine. Die tägliche Verabreichung von Lektinen ergab auch eine verstärkte Immunität (4-6). Demgemäß sind Lektine zur Kontrolle von Krebs, AIDS und Hepatitis wirksam.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen, die nach der in dieser Anmeldung beschriebenen Methode hergestellt wurden, werden oral täglich Krebspatienten nach der Operation verabreicht, um maligne Tumor-Metastasen zu unterdrücken.

Die Zubereitungen werden täglich über einen Behandlungszeitraum verabreicht, bis ein Patient frei von Krebs ist, im allgemeinen fünf Jahre lang.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen eine Lektinmenge, die der täglichen Dosiseinheit entspricht. Kleinere Mengen für mehrfache Verabreichungen während der Dauer eines Tages können jedoch ebenfalls benutzt werden.

Für AAG oder Abrin liegt die tägliche Mindestdosis, die noch für die Unterdrückung von Krebs-Tumor-Metastasen wirksam ist, im allgemeinen bei ungefähr 10 ng. Die Wirksamkeit von AAG nimmt zu, wenn die tägliche Dosis auf bis zu 500 ng gesteigert wird. Tägliche Dosen über dieser Menge zeigen keine gesteigerte Wirksamkeit bei der Unterdrückung von Krebs-Tumor- Metastasen mehr. Der bevorzugte Bereich der Tagesdosis liegt zwischen ungefähr 50 und ungefähr 200 ng.

Die Wirksamkeit von Abrin nimmt mit einer Steigerung der täglichen Dosis auf bis ungefähr 20 ng zu. Eine tägliche Dosis über dieser Menge zeigt keine gesteigerte Wirksamkeit bei der Unterdrückung von Krebs-Tumor- Metastasen. Die bevorzugte Tagesdosis liegt zwischen ungefähr 2,0 und ungefähr 5,0 ng.

Wenn Patienten, die an verschiedenen Arten von Krebs litten, zusätzlich zur Bestrahlung und Chemotherapie post-operativ tägliche Dosen von AAG (200 ng) oder Abrin (5 ng) erhielten, war die Unterdrückung des Wiederauftretens von Krebs nach einjähriger Beobachtung auffällig.

Lektine in gemäß ihrer erfindungsgemäßen Methode hergestellten oralen Dosisformen können demgemäß Menschen als täglicher post-operativerer Krebsbehandlungszusatz verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auf einer täglichen Basis einem Krebspatienten post-operativ zusammen mit und/oder nachfolgend auf eine Strahlen- oder chemotherapeutische Behandlung verabreicht werden, um maligne Tumor-Metastasen zu unterdrücken.

In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung enthält die verabreichte Zusammensetzung ein Lektin zusammen mit einem Krebschemotherapeutikum. Dafür geeignete Chemotherapeutika umfassen Alkylierungsmittel, wie Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan und Chlorumbucil; Antimetabolite, wie Methotrexat, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin; Androgene, wie Ethinylestradiol, Progestine, wie 6-Methylhydroxyprogesteron, Thyroidhormon, Nebennierenrindenhormone, wie Prednison und Dexamethason und andere Verbindungen, wie Procarbazin, CCNU, MeCCNU, o,p′DDD, Hexamethylmelanin und Hydroxyharnstoff. In dieser Ausgestaltung der Erfindung werden die Lektine mit den aus Harrison, Principles of Internal Medicine, Ch. 323, pp. 17451767 (8th ed., McGraw- Hill, New York 1977 bekannten oralen Chemotherapeutika gemischt.

Die erfindungsgemäße Zubereitung enthaltend die Lektine kann in einer gesonderten Zubereitung dem Patienten zusätzlich zu einem Krebs-Chemotherapeutikum oder einer Strahlenbehandlung verabreicht werden. Die Verabreichung kann gleichzeitig, unmittelbar vor oder nach der anderen Behandlung oder in kleinerem oder größerem zeitlichen Abstand erfolgen. Es ist auch möglich, die Lektinbehandlung erst nach Abschluß der Strahlenbehandlung oder Chemotherapie zu beginnen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können außerdem auch in anderen Fällen, in denen es sich nicht um einen Krebspatienten nach der Operation handelt, verabreicht werden. Durch die Verabreichung kann die Stärke des Immunsystems der behandelten Person vergrößert werden, insbesondere bei solchen Personen, die sich mit Krebs, Aids oder Hepatitis angesteckt haben oder in einer entsprechenden Risikosituation sind oder bei denen Aids oder Hepatitis durch einen Antigen-Test festgestellt wurde.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann übliche Materialien und Zusatzstoffe enthalten und bekannten pharmakologischen Formulierungen entsprechen. Zur Herstellung der gewünschten pharmazeutischen Form der erfindungsgemäßen Zubereitungen können zahlreiche Zusätze, Verdünnungsmittel und Hilfsmittel verwendet werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung nicht beschränken, sondern nur beschreiben. Es ist selbstverständlich, daß für den Fachmann Änderungen, die Veränderung von Verhältnissen und andere Abwandlungen im Bereich seines Fachwissens liegen und von der vorliegenden Erfindung erfaßt werden.

Beispiel 1 Verfahren zur Herstellung einer oralen Verabreichungsform von Lektinen

500 g Sojabohnen werden zu Pulver vermahlen, mit Wasser extrahiert und durch fraktionierte Fällung mit Ammoniumsulfat weiter gereinigt. Die Lektine in den Fraktionen mit einer Ammoniumsulfatsättigung von 30-90% wurden durch Adsorbtion in einer Zuckeraffinitätssäure isoliert und dann über eine Sephadex-Säule gereinigt. Die so erhaltenen gereinigten Lektine wurden zu trockenem Puder lyophilisiert. Casein wurde als Träger zur Herstellung der Verabreichungsform zugesetzt.

Beispiel 2 Herstellung von AAG- und Abrin-Verabreichungsformen

Der Samen von Abrus procatorius wurde zur Entfernung von Lipiden mit Hexan gewaschen, der Samen dann zu Pulver gemahlen und mit Wasser extrahiert. Ammoniumsulfat wurde in Portionen zu wäßrigen Extrakten zugegeben, um die Lektine fraktioniert zu fällen. Die Fällungen aus 35-60% Sättigung wurden in Wasser gelöst und dialysiert. Nach der Dialyse wurde Sepharose zugegeben und 4 Stunden in einem kalten Raum gerührt. Die an Sepharose adsorbierten Lektine wurden durch Zentrifugieren abgetrennt, dreimal mit Wasser gewaschen und dann in einer 2%igen Lösung von Cerebrose 3 Stunden lang wieder aufgelöst. Die Sepharose wurde durch Zentrifugieren entfernt und die AAG und Abrin enthaltende wäßrige Schicht über eine Sephadex-Säule chromatographiert und dadurch AAG von Abrin getrennt. Die wäßrigen Fraktionen von AAG und Abrin wurden dann lyophilisiert, um das reine AAG und Abrin zu erhalten. Casein wurde als Zusatzstoff zur Herstellung der Verabreichungsformen verwendet.

Beispiel 3 Vergleich von oraler mit parenteraler Verabreichung von AAG bei Mäusen

20 Mäusen wurden 4 Tage lang subkutan täglich jeweils 200 ng verabreicht. Am 5. Tag erhielten die Mäuse intravenös über die Schwanzvene jeweils 2,5 × 10⁶ Zellen Sarcoma-180. Eine Kontrollgruppe Mäuse erhielt die gleiche Menge S-180, ohne zuvor AAG erhalten zu haben. Beide Gruppen wurden nach 3 Wochen getötet und eine mikroskopische pathologische Untersuchung auf Lungenmetastasen durchgeführt.

Von der Gruppe, die AAG erhalten hatte, zeigten 50% keine Metastasen, 33% hatten Metastasen 1. Grades, keine hatte Metastasen 2. Grades und 17% hatten Metastasen 3. Grades. Von der Kontrollgruppe zeigten 25% keine Metastasen, 13% hatten Metastasen 1. Grades, 25% hatten Metastasen 2. Grades und 37% hatten Metastasen 3. Grades.

Eine dritte Gruppe von 20 Mäusen erhielt täglich eine Woche lang oral eine Dosis von 200 ng pro Tag. Am 8. Tag erhielt jede Maus intravenös über die Schwanzvene 2,5 × 10⁶ Zellen von S-180. Eine Kontrollgruppe Mäuse erhielt die gleiche Menge S-180, ohne zuvor AAG erhalten zu haben. Die Versuchsgruppe erhielt dann für die nächsten 7 Tage weiter eine orale Dosis von 200 ng AAG. Beide Gruppen wurden nach 3 Wochen getötet und die mikroskopische pathologische Untersuchung auf Lungenmetastasen durchgeführt.

Die Ergebnisse der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe unterschieden sich signifikant (p <0,05). Die Testgruppe hatte im Durchschnitt 0,2 plus/minus 0,4 metastatische Krebsknötchen. Die Kontrollgruppe hatte im Durchschnitt 31,4 plus/minus 42,4 metastatische Krebsknötchen.

Die Häufigkeit von Lungenmetastasen von S-180-Zellen bei den Versuchs- und Kontrollgruppen wird in Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Dieses Beispiel zeigt, daß die orale Verabreichung von AAG genauso wirksam bei der Unterdrückung von Krebszellmetastasen ist wie die parenterale Verabreichung von AAG.

Beispiel 4 Vergleich von oraler mit parenteraler Verabreichung von AAG bei Mäusen

AAG wurde einer Versuchsgruppe von 9 C₅₇BL/6-Mäusen wie in Beispiel 3 verabreicht. Am 5. Tage wurden 2 × 10⁴ B-16-Melanomzellen intravenös über die Schwanzvene der Versuchsgruppe und einer Kontrollgruppe von 9 Mäusen, die kein AAG erhalten hatten, verabreicht. Beide Gruppen wurden getötet und wie in Beispiel 3 untersucht.

Die Ergebnisse der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe unterschieden sich signifikant (p <0,05). Die Versuchsgruppe hatte durchschnittlich 23,6 plus/minus 13,0 metastatische Krebsknötchen. Die Vergleichsgruppe hatte durchschnittlich 44,0 plus/minus 23,6 metastatische Krebsknötchen.

Einer dritten Gruppe von 7 Mäusen wurde oral AAG wie in Beispiel 3 verabreicht. Am 8. Tage wurden dieser Versuchsgruppe und 8 Mäuse einer Vergleichsgruppe, die zuvor kein AAG erhalten hatte, 2 × 10⁴ B-16-Melanomzellen intravenös über die Schwanzvene verabreicht. Die Mäuse der Versuchsgruppen erhielten dann bis zur 3. Woche weiter eine tägliche Dosis von 200 ng AAG. Dann wurden beide Gruppen getötet und wie in Beispiel 3 untersucht.

Die Ergebnisse der Versuchsgruppe und der Kontrollgruppe unterschieden sich signifikant (p <0,05). Die Versuchsgruppe wies durchschnittlich 4,1 plus/minus 0,5 metastatische Krebsknötchen auf, die Kontrollgruppe durchschnittlich 14,9 plus/minus 7,4 metastatische Krebsknötchen.

Dieses Beispiel bestätigt weiter, daß die orale Verabreichung von AAG genauso wirksam bei der Unterdrückung von Krebszellenmetastasen ist wie die parenterale Verabreichung von AAG.

Die Signifikanz der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die oral verabreichten Lektine, insbesondere AAG, Abrin und Con-A für die Behandlung und Prävention von Krebs geeignet sind, indem sie an die Membranrezeptoren von Lymphozyten der Magen-Darm- Wand binden und in den Körper eintreten und Anti- Krebs-Aktivitäten entfalten, ehe sie von proteolytischen Enzymen verdaut werden. Die orale Verwendung von Lektinen ist sicherer und einfacher als die parenterale Verwendung. Die oralen Lektine sind zur Bekämpfung von Krebs genauso wirksam wie parenterale Lektine. Die Annehmlichkeit ist ein anderer wichtiger Vorteil der oralen Formen.

In den vorstehenden Beispielen können andere als dort genannte Zusatzstoffe zur Erreichung des gewünschten pharmazeutischen Effekts zugesetzt werden. Die vorliegende Erfindung stellt Zubereitungen zur Verfügung, die relativ leicht herzustellen und zu verabreichen sind und für den gewünschten Zweck wirksam sind.

Verzeichnis der zitierten Literatur

(1) I.J. Goldstein und C.E. Hayes. The lectins: Carbohydrate-binding proteins of plants and animals. Adv. Carbohydr. and Biochem. 35 128 (1978). Academic Press.
(2) N. Sharon und H. Lis. Lectins: Cell agglutinating and sugar-specific proteins. Science 177 947 (1972).
(3) N. Sharon, Y. Reisner, A. Ravid und A. Prujansky. Studies on the interaction of lectins with saccharides on lymphocyte cell surfaces. In "Carbohydrate - Protein Interaction" (ACS Symposium Series 88; Goldstein, Ed., Washington 1979).
(4) G.A. Granger, R.A. Daynes, P.E. Runge, A.M. Prieur und E.W.B. Jeffes. Lymphocytes effector molecules and cell-mediated immune reactions. Contemp. Top. Mol. Immunol. 4 205 (1975).
(5) S.J. Chen, T.C. Lee und T.C. Tung; Interferon induction in inbred BALB/C mice by abrus agglutinin. Bull. Chinese Oncol. Soc. 5 33 (1984).
(6) H. Lis und N. Sharon. Lectins: Their chemistry and application to immunology. "The Antigen" Vol. IV, Chapter 7, page 429 (Academic Press. 1977).
(7) J.Y. Lin, K.Y. Tserng, C.C. Chen, L.T. Lin und T.C. Tung. Abrin and Ricin: New anti-tumor substances. Nature 227 292 (1970).
(8) M. Esumi-Kurisu, N. Iwata-Dohi, D. Mizuno und M. Yamazaki. Inhibition of murine tumor development by the lectin wheat germ agglutinin. Gann 74 398 (1983).
(9) M. Kurisu, M. Yamazaki und D. Mizuno. Induction of macrophage-mediated tumor lysis by the lectin wheat germ agglutinin. Cancer Res. 40 3798 (1980).
(10) A. Mazumder, E.A. Grimm und S.A. Rosenberg. Characterization of the lysis of fresh human solid tumor by autologous lymphocyutes activated in vitro with phytohemagglutinin. J. Immunol. 130 958 (1983).
(11) J.Y. Lin, W.Y. Kao, K.Y. Tserng, C.C. Chen und T.C. Tung. Effekt of crystalline abrin on the biosynthesis or protein, RNA and DNA in experimental tumors. Cancer Res. 30 2431 (1970).
(12) H. Lin, W.R. Bruce und M.J. Walcroft. Concanavalin A (NSC-143504): Its action on experimental tumor cells and possible use in cancer chemotherapy. Cancer Themother. 59 319 (1975).
(13) T.C. Tung, T.T. Yang und H.C. Chang. The growth inhibition of S-1801 Sarcoma cells by Abrus agglutinin treatment in vivo. J. Formosan Med. Assoc. 80 1 (1981).
(14) I.J. Fidler. Selection of successive tumor lines for metastasis. Nature (London) New Biol. 242 148 (1973).
(15) J.Y. Lin, C.C. Chen, L.T. Lin und T.C. Tung. Inhibitory effect of abrin and Ehrlich Ascitees timor. J. Formosan Med. Assoc. 68 522 (1969).
(16) G. Poste und I.J. Fidler. The pathogenesis of cancer metastasis. Nature 283 10 (1980).
(17) W. Wang, M.T. Kuo, T.C. Lee, P.Y. Tsai und T.C. Tung. Effects of abrin und abrus agglutinin on the cytotoxicity of murine spleen cells. Bull. Chinese Oncology Soc. 3 173 (1982).
(18) N. Sharon und H. Lis. Use of Lectins for the Study of Membranes. "Methods in Membrane Biology", Vol. 3, pp. 147-186 (Korn, ed., Plenum Press, New York 1975).

Claims (10)

1. Oral verabreichbare Zubereitung zur Unterdrückung post-operativer maligner Tumormetastasen in Säugetieren, enthaltend eine physiologisch wirksame Menge eines Lektins, ausgewählt aus Abrin und Abrus-Agglutinin und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lektin Abrin ist.

3. Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Abrin in Mengen von 1,0 bis 20 ng pro Dosiseinheit vorhanden ist.

4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Abrin in Mengen von 2,0 bis 5,0 ng pro Dosiseinheit vorhanden ist.

5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Lektin Abrus-Agglutinin ist.

6. Zubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Abrus- Agglutinin in Mengen von 10 bis 500 ng pro Dosiseinheit vorhanden ist.

7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Abrus-Agglutinin in Mengen von 50 bis 200 ng pro Dosiseinheit vorhanden ist.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Anti-Krebs-Mittel der Gruppe Cyclophosphamid, Melphalan, Busulfan, Chlorumbucil, Methotrexat, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fluoxymesteron, Ethinylestradiol, 6-Methylhydroxyprogesteron, Thyroidhormon, Prednison, Dexamethason, Procarbazin, CCNU, MeCCNU, o,p′-DDD, Hexamethylmelanin und Hydroxyharnstoff enthält.

9. Verwendung von Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Unterdrückung post-operativer Metastasen maligner Tumore.

10. Verwendung von Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und Prophylaxe von AIDS und Hepatitis.