DE3328263C2

DE3328263C2 - Hilfsmittel für Antitumormittel

Info

Publication number: DE3328263C2
Application number: DE3328263A
Authority: DE
Inventors: Masaki Aburada; Eikichi Tokio/Tokyo Hosoya; Eiko Nagareyama Chiba Itoh; Moe Machida Tokio/Tokyo Matsushita; Shigefumi Kawasaki Kanagawa Takeda
Original assignee: TSUMURA JUNTENDO Inc TOKIO/TOKYO JP
Current assignee: TSUMURA JUNTENDO Inc TOKIO/TOKYO JP
Priority date: 1982-08-23
Filing date: 1983-08-04
Publication date: 1986-06-26
Also published as: DE3328263A1; GB2126085A; HU187103B; FR2531864B1; JPH0256329B2; NL8302391A; FR2531864A1; US4613591A; IT1169771B; GB2126085B; BE897403A; JPS5936619A; IT8322616A0; CH659948A5; GB8322663D0

Abstract

Es wird ein Hilfsmittel zur Erhöhung der Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid und zur Verminderung der Nebenwirkungen beschrieben, welches einen wäßrigen Extrakt oder einen Extrakt eines wäßrigen organischen Lösungsmittels von Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix darstellt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Hilfsmittel für Mitomycin C und Doxorubicin. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Hilfsmittel zur Erhöhung der Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid und zur Verminderung der Nebenwirkungen. Das erfindungsgemäße Hilfsmittel enthält als wirksame Komponente einen wäßrigen Extrakt oder einen Extrakt mit einem wäßrigen organischen Lösungsmittel einer rohen Droge, bestehend aus Astragali radix. Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma. Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix.

Mitomycin C, das in Form von blauvioletten Kristallen oder eines kristallinen Pulvers vorliegt und die Molekularformel Ci₅Hi₈N₄O₅ aufweist, kombiniert sich mit der DNS der Tumorzellen und baut die DNS ab. Weiterhin hemmt es die DNS-Symhese, wodurch die Teilung der Tumorzellen unterdrückt wird (Shihata S. et al., Biken's J, 1, 193 (1958); Szybalski W. et al, Proc. Nat. Acad. Sei, 50.355 (1963)). Doxorubicin-Hydrochlorid, das in Form eines orangeroten kristallinen Pulvers vorliegt und das die Molekularformel C27H29NO11 HCL aufweist, hemmt den Syntheseweg der Tumor- oder ZeIl-DNS und hemmt die Teilung der Tumorzellen. Insbesondere kombiniert es sich mit DNS. wodurch die RNS-Polymerase gehemmt wird (K. Tatsumi et al, GANN. 65, 237 (1974)). Bekanni'ich zeigen Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid starke Antitumoraktivitäten, doch ist die klinische Verwendung dieser ^'ibstanzen aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie Leukopiinie und Thrombocytopänie, begrenzt.

Es wurde nun gefunden, daß ein 'vqßriger Extrakt oder ein Extrakt mit einem wäßrigen organischen Lösungsmittel einer rohen Droge bzw. rohen Arzneimittels, bestehend aus Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paecniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angeücae radix, Ginseng radix, Hoelen oder Glycyrrhizae radix, die Antitumoraktivität von Mitomycin C oder Doxorubicin-Hydrochlorid stimuliert und die Nebenwirkungen vermindert. Als Nebenwirkung wird hier insbesondere die Leukopänie verstanden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Hilfsmittel für Mitomycin C und Bj:corubicin zur Verfügung zu stellen. Dieses Hilfsmittel soll die Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid erhöhen und die Nebenwirkungen beider Arzneimitttel vermindern.

Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung einis Hilfsmittels für die Antitumormittel Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid (hierin der Einfachheit halber als erfindungsgemäßes Hilfsmittel bezeichnet) geht man so vor. daß man eine geeignete Menge von Astragali radix, Cinnamomi cortex. Rehmanniae radix. P;iconi:ie radix. Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma. Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizne radix verwendet.

Es wird bevorzugt. 2,0 bis 4,0 Teile Astragali radix, 2,0 bis 4.0 Teile Cinnamomi cortex, 2,0 bis 4,0 Teile Rahmanniae radix. 2.0 bis 4.0 Teile Paeoniae radix, 2,0 bis 4,0 Teile Cnidii rhizoma. 2,0 bis 4.0 Teile Atractylodis lanceae rhizoma. 2,0 bis 4,0 Teile Angelicae radix, 2,0 bis 4 0 Teile Ginseng radix, 2,0 bis 4.0 Teile Hoelen und 0,5 bis 2,5 Teile Glycyrrhizae radix zu verwenden. Die am meisten bevorzugten Kombinationen ist das traditionelle chinesische Arzneimittel (Pflanzenmedizin) Juzentaihoto.

Das erfindungsgemäßc Hilfsmittel kann in der Weise hergestellt werden, daß man die obengenannten zehn Arten von rohen Drogen mit Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wäßrigen Ethanol, extrahiert, den so erhaltenen Extrakt filtriert und mittels eines herkömmlichen Trockniingspro/csscs. wie Sprühtrocknen, lyoph'lisiert oder Konzentrierungstrocknen trocknet.

Das erfindungsgemäße Hilfsmittel kann in der Weise hergestellt werden, daß man ein Gemisch der obigen zehn Arten von rohen Drogen extrahiert oder daß man die Extrakte jeder einzelnen rohen Droge miteinander vermischt.

so Die Extraktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise auf 50 bis 100"C geschehen.

Das erfindungsgemäße Hilfsmittel kann so, wie es ist, verwendet werden, oder es kann als Zuberciiungen, wie Pulver, Granulate bzw. Körner, Tabletten oder Kapseln, unter Zugabe von herkömmlichen Trägern oder Additiven formuliert werden. Die Extrakte können gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Diiilysc. Chromatographie und dergleichen, gereinigt werden.

Nachstehend werden Beispiele für Zubereitungen des erfindungsgemäßen Hilfsmittels angegeben.

Referenzbeispiel 1

Wasser (285 ml) wurde zu einem Gemisch von rohen Drogen, bestehend aus Astragali radix (3,0 g), Cinnamonii cortex (3,0 g), Rehmanniae radix (3,0g), Paeoniae radix (3,0g), Cnidii rhizoma (3,0 g). Atractylodis lanceae rhizonia (3,0 g), Angelicae radix (3,0 g), Ginseng radix (3,0 g), Hoelen (3.0 g) und Glycyrrhizae radix (1.5 g), gegeben und es wurde 1 h lang bei 100⁰C extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und sprühgetrocknet, wodurch ein trockenes Exiraktpulver (2,3 g) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 2

Wäßriger Ethanol (142,5 ml) wurde zu dem Gemisch der rohen Drogen des Referenzbeispieles 1 gegeben und es wurde 30 min lang bei 70³C am Rückfluß erhitzt. Der Extrakt wurde filtriert und getrocknet: wodurch ein trockener Extrakt (1.9 g) erhalten wurde.

Die folgenden Versuchswerte zeigen den Effekt des erfindungsgemäßen Hilfsmittels, nämlich eine Erhöhung der Aniitunioraklivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlcrid und eine Linderung der Leukopänie. Diese Werte zeigen weiterhin, daß das erfindungsgemäße Hilfsmittel Verluste des Körpergewichts verhindert und die durch Toxizität bewirkte Sterblichkeit verringert.

Versuch 1

Mäi:ii!ichc BDFi-Mäuse(C57BL/6 χ DBA/2) mit einem Alter von 4 bis 4.5 Wochen wurden intraperitoneal mit I>-J88-Leukämiezellen, 1 χ 10^b am Tag 0 inokuliert. Die Effekte des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen erfindungsgemäßen Hilfsmittels auf die Verlängerung der Lebensdauer wurden mit den Effekten von Mitomycin C oder Doxorubicin-Hydrochlorid allein oder mit der Kombination verglichen.

Mitomycin C (3 mg/kg) oder Doxorubicio-Hydrochlorid (2,5 g/kg), gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, wurde inlraperitoneal am Tag 1 und 7 verabreicht. Das in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltene Hilfsmittel, in destilliertem Wasser gelöst, wurde perorai mit 2 g/kg/Tag einmal täglich durch eine Magensonde vom Tag 1 an während der Versuchsdauer verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengestellt.

Die Tabelle I zeigt die Effekte von Mitomycin C. des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Hilfsmittels und der Kombination des Hilfsmittels und von Mitomycin C auf die durchschnittliche Lebensdauer von mit P-J88 inokulierten Mäusen. Die Tabelle Ii zeigt die gleichen Effekte bei Doxorubicin-Hydrochlcrid.

Wie in den Tabellen I und Il gezeigt, zeigt das erfindungsgemäße Hilfsmittel als solches keine Anthumoraktivitäi. Icdoeh werden die Antitumoraktivitäten von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid durch eine Kombinaiionstherapie extrem erhöht.

Tabelle I

Effekt von Mitomycin C. des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Hilfsmittels gemäß der
Erfindung und der Kombination davon auf mit P-388-Leukämie inokulierten Mäuse

Uchandclle Gruppe

durchschnittliche Lebensdauer	T/C
(Tage)
9.8	100
10,6	108
iO.l	!03
14,4	147
21.0	214
19,8	202

Kontrolle

Hilfsmittel, erhalten in Referenzbeispiel I — (1)

1 lilfsmiticl. erhalten in Referenzbeispiel 2 — (2)

Mitomycin C(MMC) MMC 4- (I) MMC 4 (2)

durchschnittliche Lebensdauer (behandelt)
' ' "' durchschnittliche Lebensdauer (Konirolle)

Tabcllcll

Kffckt von Doxorubicin-Hydrochlorid (DHCL). des in den Referenzbeispielen 1 unci 2 erhaltenen

I lilfsmitlcls gemäß der Erfindung und der Kombination davon auf mit P-388-Leukämie inokulierten Mäuse

Ikhandclle (iruppe	-Ο	durchschnittliche Lebensdauer	-\|/C("„.n
	-(2)	(Tage)
Kontrolle		1 1,4	100
I lilfsmitiel. erhalten in Referenzbeispiel 1		11.0	9b
I lilfsmiticl. erhalten in Referenzbeispiel 2		11.2	98
Doxoriibiein-Hydrochlorid (DHCL)	(behandelt)	18.3	161
DiICL 4- (I)	24.0	211
DIICL 4- (2)	22.4	196
., ,.,,.,,„ . durchschnittliche Lebensdauer I i /( I "/M 1 =: : ■ ■ : -—-_ ■ ■

dureh.sciiri'ilichc Lebensdauer (Konirolle)

Versuch 2

Es wurden die Effekte des getrockneten Extraktes der rohen Droge, erhalten in den Referenzbeispielen I und 2. auf die durch die Verabreichung von Mitomycin C bewirkte Leukopanie und den hierdurch bewirkten Verlust des Körpergewichts untersucht, wobei männliche BDFi-Mäuse mit einem Alter \on 4 bis 4.5 Wochen und mit einem normalen Bereich von Leukozytenzahlen verwendet wurden.

Mitomycin C wurde intraperitoneal mit 3 mg/kg am Tag 1 und am Tag 7 verabreicht. Der im Rcferenzbeispiel I oder 2 erhaltene Extrakt des Pulvers der rohen Droge wurde mit 2 g/kg/Tag peroral vom Tag I über 17 Tage lang einmal taglich verabreicht. Während der Versuchstage wurden täglich die Leukozytenzahl und das Körpeigewicht gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den F i g. I und 2 zusammengestellt.

Die Fig.] zeigt den Effekt der Drogenextrakte, erhalten in den Referenzbeispielen I und 2. auf durch

Mitomycin C bewirkte Leukopanie. Die F i g. 2 zeigt den Effekt der in den Rcferen/beispiclen 1 und 2 erhaltenen Drogenextrakte auf den durch Mitomycin bewirkten Verluste des Körpergewichts. Wie in den Fig. I und 2 gezeigt wird, ist die Kombination aus Mitomycin C und dem erfindungsgemäßen Hilfsmittel dazu wirksam, tun die Leukopanie und den Verlust des Körpergewichts zu mindern.

Versuch 3

Es wurden die Effekte des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen getrockneten Extraktes der rohen Droge auf die durch die alleinige Verabreichung von Doxorubicm-Hydrochlorid bewirkte Leukopanie und tion hierdurch bewirkten Verlust des Körpergewichts untersucht. Es wurde eine alleinige intraperitoneale Verabreichung von 5 mg/kg an männliche BDFi-Mäuse mit dem Alter von 4 bis 4.5 Wochen mit einem normalen Bereich von Leukozytenzahlen durchgeführt. Die in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Arzneimittel wurden einmal täglich während der Versuchstage oral mit 2 g/kg/Tag verabreicht.

:ί Die erhaltenen Ergebnisse sind in F i g. 3 zusammengestellt. Die F i g. 3 zeigt die Effekte des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Extrakts der rohen Droge auf durch Doxorubiein-Hydrochlorid bewirkte Leukopanie. Wie in F i g. 3 gezeigt wird, fördert das erfindungsgemäße Hilfsmittel der Erholung von durch Doxorubicm-Hydrochlorid bewirkter Leukopanie.

jo Versuch 4

Es wurden die Kombinationseffekte von Mitomycin C und dem erfindungsgemäßen Hilfsmittel untersucht, wobei männliche BDF;-Mause rnit einem Aiter von 4 bis 4.5 Wochen verwendet wurden. Mitomycin C wurde intraperitoneal mit 9 mg/kg durch eine einzige Verabreichung verabreicht oder mit einer Dosis von 3 mg/kg/ H Tag mit einer wiederholten Verabreichung am Tag 1. 4 und 7 intraperitoneal verabreicht. Der in der Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltene getrocknete Extrakt der rohen Droge wurde vom Tag I durch die Versuchst aue hindurch einmal täglich oral mit 2 g/kg/Tag verabreicht.

Die Ergebnisse sind in den F i g. 4 und 5 zusammengesidii. Die F i g. 4 zeigt den Effekt der in den "cfcren/bei spielen 1 und 2 erhaltenen Droge auf die Überlebenskurve durch alleinige Verabreichung von Mitomycin C -1.Ί (9 mg/kg). Die F i g. 5 zeigt den Effekt der in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Droge auf die Überlebenskurve durch alleinige Verabreichung von Mitomycin C (3 mg/kg). Wie aus den Fig. 4 und 5 her\< >rgcht. ist die Kombinationstherapie \on Mitomycin C und dem erfindungsgemäßen Hilfsmittel dazu wirksam, tun das Auftreten \on durch die Toxizität des Mitomycins C bewirkten Todesfällen zu verzögern oder zu min-.lcrn.

Die akute Toxi/ität des erfindungsgemäßen Hilfsmittels wurde unter Verwendung von männlichen ddY-Mäu-

■;', sen und männlichen Wister-Ratten untersucht. Es wurden keine Todesfälle bei Verabreichung des in den Reierenzbeispielen i und 2 erhaltenen Arzneimittels mit einer peroralen Dosis von 15 mg/kg festgestellt. Das erfindungsgemäße Hilfsmittel hat daher eine sehr niedrige Toxizität und es handelt sich um ein ziemlich sicheres Arzneimittel.

Angesichts der Versuchst erte der akuten Toxizität ist eine wirksame Dosis des erfindungsgemäßen I lilfsmit-

v> reis, obgleich diese vom Alter, dem Körpergewicht und dem Stadium der Erkrankung der Patienten abhängt, im allgemeinen 2 bis 10 g pro Dosis, bei einer dreimaligen oralen Verabreichung am Tag an den Erwachsenen. IVs eriindungsgemäße Hilfsmittel kann gesondert verabreicht werden oder zusammen mit Mitomycin C oder Doxorubicüi-Hsdrochlorid verschrieben werden.

;■: Klinische Tests

Es wurde eine klinische Untersuchung des erfindungsgemäßen Hilfsmittels bei der chirurgischen Operation von Krebs durchgeführt.

Aufgabe der Untersuchung war es. den Effekt des erfindungsgemäßen Hilfsmittels auf die Erhohlung der -.I₁ Konstkutionskraft nach der Operation und die Verminderung von Nebenwirkungen der Krebschemoihcrapic zu untersuchen.

Es wurden Doppelblindtests nach der Umschlagmethode durchgeführt, wobei das erfindungsgcmäüe HiIIsmit:el und Antitumormittel (Gruppe A) verwendet wurden. Im Kontrollversuch (Gruppe B) wurde das Antikrebsmitiel allein ohne das erfindungsgemäße Hilfsmittel verabreicht.

-.5 DdS erfindungsgemäße Hilfsmittel wurde nach 1 bis 2 Wochen nach der chirurgischen Krcbsoperalion zum Zeitpunkt, als eine orale Verabreichung oder rektaie Verabreichung möglich war. mit 7.5 g/Tag gesondert dreima: vor den Mahlzeiten 12 Wochen lang verabreicht. Während des gleichen Zeitraums wurde eine Mitomycin C- und eine andere Arzneimitteltherapie durchgeführt. Die jeweiligen klinischen Werte wurden vor und nach

tier Operation und bei der Verabreichung des Arzneimittels am Tag 0 und hierauf alle 4 Wochen über eint¹! Zeitraum von 20 Wochen geprüft. Die Kontrollgruppe (Gruppe B) wurde auf die gleiche Weise behandelt. Tabelle 111 zeigt die Anzahl der objektiven Fälle.

Tabelle III	Gruppe Λ	() = ausgeschlossener Fall ") = Fall ohne Auskratzung.	A (9 Fälle)	Gruppe B
Erkrankung	2 4(1) I 1 1 W)	Die Tabelle IV zeigt das Alter der Patienten.	53 bis 77 64	2 3 I*) 2 I 1 (10)
Esophaguskrebs Magenkrebs Valerwarzenkrebs Pankreaskrebs Colonkrebs Brustkrebs Ileus chronische Pankreatitis Gesamt	Tabelle IV

Alter Durchschnitt
	B(IOFaIIc)
	38 bis 83 61

TaMIe V zeigt die Aufteilung der Geschlechter.
Tabelle V

männlich 8 5

weiblich ! 5

Klinische Effekte: 40

1. Subjektive und objektive Symptome (Tabelle Vl) TabelleVI

Symptome	Gruppe A	Gruppe B
	(9 Fälle)	(10 Fälle)
Appetitzunahme	9(100)	7(70)
Verbesserung der Mattigkeit	8(89)	6(60)
Ausschlag	2(22)	3(30)
Stomatitis	*' (44)	6(60)
Durst	2(22)	5(50)
Palpitation	1(11)	2(20)
Vertigo	1(11)	4(40)

0 = °/o-

Aus Tabelle VI wird ein verbesserter Effekt bei der Gruppe A festgesttllt.

2. Veränderung des Körpergewichts (F i g. 10) ^b0

Bei der Gruppe B wurde eine langsame Zunahme des Körpergewichts von der vierten Woche nach der Operation beobachtet, jedoch wurde eine vollständige Erhohlung nach 20 Wochen nicht beobachtet. Demgegenüber wurde bei der Gruppe A in der 12. Woche nach dem Beginn der Verabreichung des erfindungsgemäßen Hilfsmittels eine Wiedergewinnung des Körpergewichts auf den gleichen Wert wie vor der Operation festge- 65 bleut. Somit kann ein wirksames Ergebnis des erfindungsgemäßen Hilfsmittels auf die Minderung des Verlustes des Körpergewichts, die durch Mitomycin C und andere Tumorchemoterapeutika bewirkt wird, festgestellt

i. Gesamtproicin und -albumin (Fig. II)

Bei der Menge des Gesamtproteins und -albumins bestanden bei den Gruppe A und B keine Unterschiede.
■) 4. Veränderung der Eicktrolyte (F ig. 12)

Als Veränderungen der FJektrolyte wurde ein höherer Natriumwert bei der Gruppe Λ und ein niedrigerer Kalium wert bei der Gruppe Λ festgestellt.

in 5. Blutkrcatinin (F i g. 13)

Das Blutkreatinin scheint nach der Operation sowohl bei der Gruppe A als auch bei der Gruppe B zuzunehmen. Es wurde jedoch kein Unterschied festgestellt.

b. Variation von GOT und GPT(F i g. b)

GOT und GPT wurden zur Leberfunktion bestimmt. Weder bei der Gruppe A noch B wurden extreme Veränderungen festgestellt.

7. Erythrozytenzahl und HämoglobinmenselF i g. 7)

Es wurde festgestellt, daß die Erythrozytenzahlen und die Hämoglobinincngc bei beiden Gruppen Λ und B zunahmen, jedoch wurde kein Unterschied festgestellt.

8. Leukozyten- und Plättchenzahl (F i g. 8)

Die Leukozytenzahl bei der Gruppe B verminderte sich während der Verabreichung der Chemotherapeutika. Eine geringfügige Verminderung wurde in der Gruppe A beobachtet. Das Ergebnis scheint darauf hinzuweisen, daß das erfindungsgemäße Hilfsmittel dazu geeignet ist. Leukopänie zu verhindern. Hinsichtlich der Plätlchenzahl wurden keine Unterschiede festgestellt.

9. Lymphozytenzahl und/-Globulin (F i g. 9)

Die Lymphozytenzahl war in der Gruppe A im Vergleich zu der Gruppe B geringfügig erhöht. Hinsichtlich des v-Globulinwertes wurden keine charakteristischen Veränderungen festgestellt.

Beispiel 1

Die im Referenzbeispie! ! oder 2 hergestellte Dro^cnzubereitun^ 'nachstehend ü!s Dro^enzubcroilu'ig Ik¹-

zeichnet) (200 g) wurde mit Lactose (89 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer

w einzigen Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, und in einer Oszillierungsmaschine zerkleinert wurden. Ks wurden Körner hergestellt und das Produkt wurde gesiebt, wodurch ein Granulat mit 20 bis 50 mesh erhallen wurde.

Das Granulat wurde als Hilfsmittel für die Mitomycin C- oder Doxorubiein-Hydrochlorid-Therapie mit 3 bis I 5 g (entsprechend 2.07 bis 10,34 g des erfindungsgemäßen Arzneimittels) dreimal täglich während der ßehandlungszeit für die orale Verabreichung verschrieben.

Beispiel 2

Die Drogenzubereitung (200 g) wurde mit feinkristalliner Cellulose (20 g) und Magne.siumstearai (5 g) ver-5ü mischt. Das Gemisch wurde in einer einzigen Tablettiermaschine unter Erzeugung von Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einem Gewicht von 225 mg verpreßt. Eine Tablette enthält 200 mg der Dmgen/iibereitung. 10 bis 50Tabletten bei einer Verabreichung werden dreimal täglich peroral eingenommen.

Beispiel 3

Die Drogenzubereitung (500 mg) wurde in Hartkapseln eingekapselt. Die Kapseln werden in einer Menge von 4 bis 20 Kapseln dreimal täglich verabreicht.

Beispiel 4

Die Drogenzubereitung (200 g) und Mitomycin C (100 mg) wurden mit feinkristallincr Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (5 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer einzigen Tablettiermaschine unter Erzeugung von Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einem Gewicht von 225 mg verpreßt. In einerTablettc sind die Drogenzubereitung (200 mg) und Mitomycin C (0,1 mg) enthalten.
10 bis 30 Tabletten werden dreimal täglich bei emer Verabreichung genommen.

Hierzu 13 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Hilfsmittel zur Erhöhung der Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid und zur Verminderung der Nebenwirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als wirksame Komponente einen wäßrigen Extrakt oder einen Extrakt eines wäßrigen organischen Lösungsmittels einer rohen Droge, bestehend aus Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhi/.oma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix, enthält.

2. Hilfsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die rohe Droge aus 2,0 bis 4,0 Teilen Astragali radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Chinnamomi cortex, 2,0 bis 4,0 Teilen Rehmanniae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Paconkic radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Cnidii rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teilen Atractylodis lanceae rhizoma, 2,9 bis 4,0 Teilen Angelicae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Ginseng radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Hoelen und 0,5 bis 2,5 Teilen Glycyrrhizae radix besteht.

3. Hilfsmittel nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß das wäßrige organische Lösungsmittel wäßriger Ethanol ist.