DE3328263A1

DE3328263A1 - Hilfsmittel fuer antitumormittel

Info

Publication number: DE3328263A1
Application number: DE3328263A
Authority: DE
Inventors: Masaki Aburada; Eikichi Hosoya; Eiko Itoh; Moe Matsushita; Shigefumi Takeda
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1982-08-23
Filing date: 1983-08-04
Publication date: 1984-02-23
Also published as: GB2126085A; BE897403A; IT1169771B; GB2126085B; DE3328263C2; NL8302391A; FR2531864B1; JPS5936619A; JPH0256329B2; HU187103B; GB8322663D0; IT8322616A0; US4613591A; FR2531864A1; CH659948A5

Description

^re

Die Erfindung betrifft ein Hilfsmittel für .Mitomycin C und boxorubicin. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Hilfs-

""5 mittel zur Erhöhung der Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid und zur Verminderung der Nebenwirkungen. Das erfindungsgemäße Hilfsmittel enthält als wirksame Komponente einen wäßrigen Extrakt oder einen Extrakt mit einem wäßrigen organischen Lösungsmittel einer rohen Droc

Ί0 bestehend aus Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmannia_e radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis ^lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Iloelen und Glycyrrhizae radix.

Mitomycin C, das in Form von-'blauvioletten Kristallen, oder eines kristallinen Pulvers vorliegt urid^die Molekularformel C.cH.gN.O- aufweist, kombiniert5=Sich mit der DNS der Tumorzellen und baut die DNS ab. Weiterhin hemmt es die DNS-Synthese, wodurch die Teilung der Tumorzellen unterdrückt wird (Shibata S. et al., Biken's J., J_/ ¹⁹³ (1958); Szybalski W. et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 5_0, 355 (1963)). Doxorubicin-Hydrochlorid, das in Form eines orangeroten kristallinen Pulvers vorliegt und das die Molekularformel C₂₇H₂₉NO₁-HCl aufweist, hemmt den Syntheseweg der Tumor- oder ZeIl-DNS und heiTimt die Teilung der Tumorzellen. Insbesondere kombiniert es sich mit DNS, wodurch die RNS-Polymerase gehemmt wird (K. Tatsumi et al., GANN, J5j5, 237 (1974)). Bekanntlich zeigen Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid starke Antitumor- · . -aktivitäten, doch ist die klinische Verwendung dieser Substanzen aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie Leukopänie und Thrornbocytopänie, begrenzt.

Es wurde nun gefunden, daß ein wäßriger Extrakt oder ein Extrakt mit einem wäßrigen organischen Lösungsmittel einer rohen Droge bzw. rohen Arzneimittels, bestehend aus Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atrncty] odi r; lanceae rhizoma, Angelicae radix Ginseng radix, Iloelen oder c.lycyrrhizae radix, die Antilumor-

-A-

aktivität von Mitomycin C oder Doxorubicin-Hydrochlorid stimuliert und die Nebenwirkungen vermindert. Als Nebenwirkung wird hier insbesondere die Leukopänie verstanden.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Hilfsmittel für Mitomycin C und Doxorubicin zur Verfügung zu stellen. Dieses Hilfsmittel soll die Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid erhöhen und die Nebenwirkungen beider Arzneimittel vermindern.

Bei einem geeigneten Verfahren zur Herstellung eines Hilfsmittels für die Antitumormittel Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid (hierin der Einfachheit halber als erfindungsgemäßes Hilfsmittel bezeichnet) geht man so vor, daß man eine geeignete Menge von Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma,Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycylrrhizae radix verwendet.

0 Es wird bevorzugt, 2,0 bis 4,0 Teile Astragali radix, 2,0 bis 4,0 Teile Cinnamomi cortex, 2,0 bis 4,0 Teile Rehmanniae radix, 2,0 bis 4,0 Teile Paeoniae radix, 2,0 bis 4,0 Teile Cnidii rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teile Atractylodis lanceae rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teile Angelicae radix, 2,0 bis 4₇0 Teile Ginseng radix, 2,0 bis 4,0 Teile Hoelen und 0,5 bis 2,5 Teile GIycyrrhizae radix zu verwenden. Die am meisten bevorzugte Kombination ist das traditionelle chinesische Arzneimittel (Pflanzenmedizin) Juzentaihoto.

Das erfindungsgemäße Hilfsmittel kann in der Weise hergestellt werden, daß man die obengenannten zehn Arten von rohen Drogen mit Wasser oder einem wäßrigen organischen Lösungsmittel, vorzugsweise wäßrigem Ethanol, extrahiert, den so erhaltenen Extrakt filtriert und mittels eines herkömmlichen Trock rungsprozesses, wie Sprühtrocknen, lyophilisiert oder Konzentrierungstrocknen trocknet.

Das erfindungsgemäße Hilfsmittel kann in der Weise herge-

stellt werden, daß man ein Gemisch der obigen zehn Arten von rohen Drogen extrahiert oder daß man die Extrakte jeder einzelnen rohen Droge miteinander vermischt.

Die Extraktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise auf 50 bis 100⁰C, geschehen.

Das erfindungsgemäße Hilfsmittel kann so, wie es ist, verwendet werden, oder es kann als Zubereitungen, wie Pulver, Granulate bzw. Körner, Tabletten oder Kapseln, unter Zugabe von herkömmlichen Trägern oder Additiven formuliert werden. Die Extrakte können gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden, wie Dialyse, Chromatographie und dergleichen, gereinigt werden,

Nachstehend werden Beispiele für Zubereitungen des erfindungsgemäßen Hilfsmittels angegeben.

Referenzbeispiel 1

Wasser (285 ml) wurde zu einem Gemisch von rohen Drogen, bestehend aus Astragali radix (3,0 g), Cinnamomi cortex (3,0 g) , Rehmanniae radix (3,0 g), Paeoniae radix (3,0 g), Cnidii rhizoma (3,0 g), Atractylodis lanceae rhizoma (3,0 g), Angelicae radix (3,0 g), Ginseng radix (3,0 g), Hoelen (3,0 g) und GIycyrrhizae radix (1,5 g) , gegeben und es wurde 1 h lang bei 100⁰C extrahiert. Der Extrakt wurde filtriert und sprühgetrocknet, wodurch ein trockenes Extraktpulver (2,3 g) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 2

Wäßriger Ethanol (142,5 ml) wurde zu dem Gemisch der rohen Dro·· gen des Referenzbeispicls 1 gegeben und es wurde 30 min ]ano bei 70⁰C am Rückfluß erhitzt. Der Dxtrakt wurde filtriert und getrocknet, wodurch ein trockener Extrakt (1,9 g) erhalten wurde.

Die folgenden Versuchswerte zeigen den Effekt des erfindungs-

gemäßen Hilfsmittels, nämlich eine Erhöhung der Antitumoraktivität von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid und eine Linderung der Leukopänie. Diese Werte zeigen weiterhin, daß das erfindungsgemäße Hilfsmittel Verluste des Körpergewichts verhindert und die durch Toxizität bewirkte Sterblichkeit verringert.

Versuch 1

Männliche BDF.-Mäuse (C57BL/6 X DBA/2) mit einem Alter von 4 bis 4-J-5- Wochen wurden intraperi toneal mit P-388-Leukämiezellen, 1x10 am Tag 0 inokuliert. Die Effekte des in den Referenzb'eispielen 1 und 2 erhaltenen erfindungsgemäßen Hilfsmittels auf die Verlängerung der Lebensdauer wurden mit den Effekten "von Mitomycin C oder Doxorubicin-Hydrochlorid allein oder "mitf'"der Kombination verglichen.

Mitomycin C (3 mg/kg) oder Doxorubicin-Hydrochlorid (2,5 mg/kg), gelöst"in physiologischer Kochsalzlösung, wurde intraperitoneal am Tag 1 und 7 verabreicht. Das in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltene Hilfsmittel, in destilliertem Wasser gelöst, wurde peroral mit 2 g/kg/Tag einmal täglich durch eine Magensonde vom Tag 1 an während der Versuchsdauer verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengestellt.

Die Tabelle I zeigt die Effekte von Mitomycin C, des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Hilfsmittels und der -30 Kombination des Hilfsmittels und von Mitomycin C auf die durchschnittliche Lebensdauer von mit P-388 inokulierten Mäusen—-D-ie Tabelle II zeigt die gleichen Effekte bei Doxorubicin-Hydrochlorid .

Wie in' den Tabellen I und II gezeigt, zeigt das erfindungsgemäße Hilfsmittel als solches keine Antitumoraktivität. Jedoch werden die Antitumoraktivitäten von Mitomycin C und Doxo-

rubicin-Hydrochlori d durch cine Kombi na t.ionsthcrapio cxtreir; erhöht.

Tabelle I

Effekt von Mitomycin C, des in den Referenzbeispielen 1 und erhaltenen Hilfsmittels gemäß der Erfindung und der Kombination davon auf mit P-388-Leukämie inokulierte Mäuse

Behandelte Gruppe durchschnittliche T/C (%)*

Lebensdauer (Tage)

Kontrolle 9,8 100

Hilfsmittel, erhalten

in Referenzbeispiel 1 - (1) 10,6 108

Hilfsmittel, erhalten in

Referenzbeispiel 2-(2) 10,1 103

Mitomycin C (MMC) 14,4 147

MMC + (1) 21,0 214

MMC + (2) 19,8 202

* T/C (%) - durchschnittliche Lebensdauer (behandelt) .._-

durchschnittliche Lebensdauer (Kontrolle)

Tabelle II

Effekt von Doxorubicin-Hydrochlorid (DHCl), des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Hilfsmittels gemäß der Erfindung und der Kombination davon auf mit P-388-Leukämie inokulierte Mäuse

Behandelte Gruppe durchschnittliche T/C U)*

Lebensdauer (Tage)

Kontrolle 11,4

Hilfsmittel, erhalten in

Referenzbeispiel 1 - (1) 11,0 Hilfsmittel, erhalten in

Referenzbeispiel 2 - (2) 11,2

Doxorubicin-Hydrochlorid
(DHCl) 18,3 161 . ^C0PY

^ Fortsetzung Tabelle II

DHCl + (1) 24,0 211

DHCl + (2) 22,4 196

* T/C 1%)= durchschnittliche Lebensdauer (behandelt)

durchschnittliche Lebensdauer (Kontrolle) ^x

Versuch 2

Es wurden die Effekte des getrockneten Extrakts der rohen Droge, erhalten in den Referenzbeispielen 1 und 2, auf die durch die Verabreichung von Mitomycin C bewirkte Leukopänie und den hierdurch bewirkten \erlust des Körpergewichts untersucht, wobei männliche BDF₁-MaUSe mit einem Alter von 4 bis 4,5 Wochen und mit einem normalen Bereich von Leukozytenzahlen verwendet wurden.

Mitomycin C wurde intraperitoneal mit 3 mg/kg am Tag 1 und am Tag 7 verabreicht. Der im Referenzbeispiel 1 oder 2 erhaltene Extrakt des Pulvers der rohen Droge wurde mit 2 g/kg/Tag peroral vom Tag 1 über 17 Tage lang einmal täglich verabreicht. Während der Versuchstage wurden täglich die Leukozytenzahl und das Körpergewicht gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 zusammengestellt.

Die Figur 1 zeigt den Effekt der Drogenextrakte, erhalten in den Referenzbeispielen 1 und 2, auf durch Mitomycin C bewirkte Leukopänie. Die Figur 2 zeigt den Effekt der in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Drogenextrakte auf den durch Mitomycin bewirkten Verlust des Körpergewichts. Wie in den Figuren 1 und 2 gezeigt wird, ist die Kombination aus Mitomycin C und dem erfindungsgemäßen Hilfsmittel dazu wirksam, um die Leukopänie und den Verlust des Körpergewichts zu mindern.

Versuch 3

Es wurden die Effekte des in den Referenzbeispielen 1 und 2

——xieuKazyxeTlga7ilen~3urch'getührt. Dae in den' Referenzbeispiele] und 2 erhaltenen Arzneimittel wurden einmal täglich während der Versuchstage oral mit 2 g/kg/Tag verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 3 zusammengestellt. Die Figur 3 zeigt die Effekte des in den Referenzbeispielen und 2 erhaltenen Extrakts der rohen Droge auf durch DoxorubJ cin-Hydrochlorid bewirkte Leukopänie. Wie in Figur 3 gezeigi wird, fördert das erfindungsgemäße Hilfsmittel die Erholung von durch Doxorubicin-Hydrochlorid bewirkter Leukopänie.

Versuch 4

Es wurden die Kombinationseffekte von Mitomycin C und dem ei findungsgemäßen Hilfsmittel untersucht, wobei männliche BDF-Mäuse mit einem Alter von 4 bis 4,5 Wochen verwendet wurden. Mitomycin C wurde intraperitoneal mit 9 mg/kg durch eine eir zige Verabreichung verabreicht oder mit einer Dosis von 3 mg/kg/Tag mit einer wiederholten Verabreichung am Tag 1, 4 und 7 intraperitoneal verabreicht. Der in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltene getrocknete Extrakt der rohen Drog wurde vom Tag 1 durch die Versuchstage hindurch einmal tägli oral mit 2 g/kg/Tag verabreicht.

Die Ergebnisse sind in den Figuren 4 und 5 zusammengestellt. Die Figur 4 zeigt den Effekt der in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Droge auf die Uberlebenskurve durch alleinig Verabreichung von Mitomycin C (9 mg/kg). Die Figur 5 zeigt den Effekt der in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Droge auf die Uberlebenskurve durch alleinige Verabreichung von Mitomycin C (3 mg/kg). Wie aus den Figuren 4 und 5 hervo

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geht, ist die KombinationsLhcrapie von Mitomycin C und dem erfindungsgemäßen Hilfsmittel dazu wirksam, um das Auftreten von durch die Toxizität des Mitomycins C bewirkten Todesfällen zu verzögern oder zu mindern.

Die akute Toxizität des erfindungsgemäßen Hilfsmittels wurde unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen und männlichen Wister-Ratten untersucht. Es wurden keine Todesfälle bei Verabreichung des in den Referenzbeispielen 1 und 2 erhaltenen Arzneimittels mit einer peroralen Dosis von 15 mg/kg festgestellt. Das erfindungsgemäße Hilfsmittel hat daher eine sehr niedrige Toxizität und es handelt sich um ein ziemlich sicheres Arzneimittel.

Angesichts der Versuchswerte der akuten Toxizität ist eine wirksame Dosis des erfindungsgemäßen Hilfsmittels, obgleich diese vom Alter, dem Körpergewicht und dem Stadium der Erkrankung der Patienten abhängt, im allgemeinen 2 bis 10g pro Dosis, bei einer dreimaligen oralen Verabreichung am Tag an den Erwachsenen. Das erfindungsgemäße Hilfsmittel kann gesondert verabreicht werden oder zusammen mit Mitomycin C oder Doxorubicin-Hydrochlorid verschrieben werden.

Klinische Tests:
25

Es wurde eine klinische Untersuchung des erfihdungsgemäßen Hilfsmittels bei der chirurgischen Operation von Krebs durchgeführt.

Aufgabe der Untersuchung war es, den Effekt des erfindungsgemäßen Hilfsmittels auf die Erholung der Konstitutionskraft nach der Operation und die Verhinderung von Nebenwirkungen der Krobschemotherapie zu untersuchen.

Es wurden Doppelblindtests nach der Umschlagmethode durchgeführt, wobei das orfindungsgemäße Hilfsmittel und Antitumormittel (Gruppe A) verwendet wurden. Im Kontrollversuch (Gruppe

B) wurde das Antikrebsniittel allein ohne das erfindungsgemäße Hilfsmittel verabreicht.

Das erfindungsgemäße Hilfsmittel wurde nach 1 bis 2 Wochen nach der chirurgischen Krebsoperation zum Zeitpunkt, als eine orale Verabreichung oder rektale Verabreichung möglich war, mit 7,5 g/Tag gesondert dreimal vor den Mahlzeiten 12 Wochen lang verabreicht. Wahrend des gleichen Zeitraums wurde eine Mitomycin C- und eine andere Arzneimitteltherapie durchgcführt. Die jeweiligen klinischen Werte wurde vor und nach der Operation und bei der Verabreichung des Arzneimittels am Tag 0 und hierauf alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 20 Wochen geprüft. Die Kontrollgruppe (Gruppe B) wurde auf die gleiche Weise behandelt.

Tabelle III zeigt die Anzahl der objektiven Fälle.

Tabelle III

Erkrankung Gruppe A Gruppe B

Esophaguskrebs 2 2

Magenkrebs 4 (1) 3

Valerwarzenkrebs -\

Pankreaskrebs 1 *

Colonkrebs 1 2

Brustkrebs 1

Heus 1

chronische Pankreatitis ' 1

Gesamt 9 (1) (10) () = ausgeschlossener Fall * = Fall ohne Auskratzung

Die Tabelle IV zeigt das Alter der Patienten.

Tabelle IV

A_(9 Fälle) B (10 Fä 1 le_)_

Alter 53 bis 77 38 bis 83

Durchschnitt 6 4 61 COPY

12 Tabelle V zeigt die Aufteilung der Geschlechter.

Tabelle V AB

männlich 8 5

weiblich 1 5

Klinische Effekte:
10

1. Subjektive und objektive Symptome (Tabelle VI)

	Tabelle VI	Gruppe B
15 Symptome	Gruppe A	(10 Fälle)
	(9 Fälle)	7 (70)
Appetitzunähme	9 (100)	6 (60)
Verbesserung der	Mattigkeit 8 (89)	3 (30)
Ausschlag	2 (22)	6 (60)
20 Stomatitis	4 (44)	5 (50)
Durst	2 (22)	2 (20)
Palpitation	1 (11)	4 (40)
Vertigo	1 (11)

Aus Tabelle VI wird ein verbesserter Effekt bei der Gruppe A festgestellt.

2. Veränderung des Körpergewichts (Figur 10)

Bei der Gruppe B wurde eine langsame Zunahme des Körpergewichts von der vierten Woche nach der Operation beobachtet, 1 odoch wurde eine vollständige Erholung nach 20 Wochen nicht beobachtet. Domgegenüber wurde bei der Gruppe A in der Weiche nach dem Beginn der Verabreichung des erfindungsgemäßen HilfcmiLLcls eine Wiedergewinnung des Körpergewichts auf den

gleichen Wert wie vor der Operation festgestellt. Somit kann ein wirksames Ergebnis des erfindungsgemäßen Hilfsmittels auf die Minderung des Verlustes des Körpergewichts, die durch Mitomycin C und andere Tumorchemoterapeutika bewirkt wird, festgestellt werden.

3. Gesamtprotein und -albumin (Figur 11)

Bei der Menge des Gesamtproteins und -albumins bestanden bei den Gruppen A und B keine Unterschiede.

4. Veränderungen der Elektrolyte (Figur 12)

Als Veränderungen der Elektrolyte wurde ein höherer Natriumwert bei der Gruppe A und ein niedrigerer Kaliumwert bei der Gruppe A festgestellt.

5. Blutkreatinin (Figur 13)

Das Blutkreatinin scheint nach der Operation sowohl bei der Gruppe A als auch bei der Gruppe B zuzunehmen. Es wurde jedoch kein Unterschied festgestellt.

6. Variation von GOT und GPT (Figur 6) 25

GOT und GPT wurden zur Leberfunktion bestimmt. Weder bei der Gruppe A noch B wurden extreme Veränderungen festgestellt.

7. Erytrhozytenzahl und Hämoglobinmenge (Figur 7) 30

Es wurde festgestellt, daß die Erythrozytenzahlen und die Hämoglobinmenge bei beiden Gruppen A und B zunahmen, jedoch wurde kein Unterschied festgestellt.

8. Leukozyten- und Plättchenzahl (Figur 8)

Die Leukozytenzahl bei der Gruppe B verminderte sich während der Verabreichung der Chemotherapeutika. Eine geringfügige -

Verminderung wurde in der Gruppe A beobachtet. Das Ergebnis scheint darauf hinzuweisen, daß das erfindungsgemäße Hilfsmittel dazu geeignet ist, Leukopänie zu verhindern. Hinsichtlich der Plättchenzahl wurden keine Unterschiede festgestellt.

9. Lymphozytenzahl und ^-Globulin (Figur 9)

Die Lymphozytenzahl war in der Gruppe A im Vergleich zu der Gruppe B geringfügig erhöht. Hinsichtlich des V-Globulinwertes wurden keine charakteristischen Veränderungen festgestellt.

Beispiel 1

Die im Referenzbeispiel 1 oder 2 hergestellte Drogenzubereitung (nachstehend als Drogenzubereitung bezeichnet) (200 g) wurde mit Lactose (89 g) und Magnesiumstearat (1 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer einzigen Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die in einer Oszillierungsmaschine zerkleinert wurden. Es wurden Körner hergestellt und das Produkt wurde gesiebt, wodurch ein Granulat mit 20 bis 50 mesh erhalten wurde.

Das Granulat wurde als Hilfsmittel für die Mitomycin C- oder Doxorubicin-Hydrochlorid-Therapie mit 3 bis 15 g (entsprechend 2,07 bis 10/34 g des erfindungsgemäßen Arzneimittels) dreimal täglich während der Behandlungszeit für die orale Verabreichung verschrieben.

Beispiel2

Die Drogenzubereitung (200 g) wurde mit feinkristalliner Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (5 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer einzigen Tablettiermaschine unter Erzeugung von Tabletten mit einem Durchmesser von 7 mm und einem Gewicht von 225 mg verpreßt. Eine Tablette enthält 200 mg der Drogonzubereitung. 10 bis 50 Tabletten bei einer Verabreichung werden dreimal täglich peroral eingenommen.

- 15 Beispiel 3

Die Drogenzubereitung (500 mg) wurde in Hartkapseln eingekapselt. Die Kapseln werden in einer Menge von 4 bis 20 Kapseln dreimal täglich verabreicht.

Beispiel 4

Die Drogenzubereitung (200 g) und Mitomycin C (100 mg) wurden mit feinkristalliner Cellulose (20 g) und Magnesiumstearat (5 g) vermischt. Das Gemisch wurde in einer einzigen Tablettiermaschine unter Erzeugung von Tabletten mit einem Durch*- messer von 7 mm und einem Gewicht .von 225 mg verpreßt. In einer Tablette sin- die Drogenzubereitung (20 0 mg) und Mitomycin C (0,1 mg) enthalten.

10 bis 30 Tabletten werden dreimal täglich bei einer Verabreichung genommen.

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Claims

KRAUS«&WEISERT I'ATL NlT ANWAl 1 I UNO ZUGELASbCNE VECTM! TF K VOW t > I. M Γ UWOI-AISiCHr N ΙΆΗ:ΝΤΑΜΊ DR. WALTER KWAUS Dl PLOMC H EMIKER -D H.-IN G. Λ NN I. ΚΑΙ F W Γ. I LiE- WT DItM .-ING. FACHRICHT UNCi CHL IFMGARDSTRASSE15 · D-BOOO MÜNCHEN 71 - TFIKFON C) I) SJ /7 H 1 Cl 7 7- 7 O 7 Ο78 · TELEX O5-2121bO kj TELEGRAMM KRAUSf-'ATFNT 3825 WK/rm TSUMURA JUNTENDO INC. Tokyo / Japan Hilfsmittel für Antitumormittel Patentansprüche

1. Hilfsmittel zur Erhöhung der Antitumoraktivitat von Mitomycin C und Doxorubicin-Hydrochlorid und zur Verminderung der Nebenwirkungen, dadurch gekennzeich net, daß es als wirksame Komponente einen wäßrigen Extrakt oder einen Extrakt eines wäßrigen organischen Lösungsmittels einer rohen Droge, bestehend aus Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen und Glycyrrhizae radix, enthält oder daraus besteht.

12. ■ Hilfsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die rohe Droge aus 2,0 bis 4,0 Teilen Astragali radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Chinnamomi cortex, 2/0 bis 4,0 Teilen Rehmanniae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Paeoniae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Cnidii rhizoma, 2,0 bis 4,0 Teilen Atractylodis lanceae rhizoma, 2,9 bis 4,0 Teilen Angelicae radix, 2,0 bis 4,0 Teilen Ginseng radix, 2,0 bis 4,0 Teilen lloclen und 0,5 bis 2,5 Teilen Glycyrrhizae radix besteht.

3. Hilfsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das wäßrige organische Lösungsmittel wäßriger Ethanol ist.