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Description jointe à une demande de
BREVET BELGE déposée par la société dite : TSUMURA JUNTENDO INC., ayant pour objet : Adminiculum pour des agents antitumoraux
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La présente invention concerne un adminiculum pour la mitomycine C et la doxorubicine. De manière plus particulière, la présente invention est relative à l'adminiculum accroissant l'activité antitumorale de la mitomycine C et du chlorhydrate de doxorubicine et diminuant les effets secondaires, caractérisé en ce qu'il comprend de l'eau ou un solvant organique aqueux et, à titre de constituant efficace, un médicament brut constitué d'Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen et Glycyrrhizae radix.
La mitomycine C, sous forme de cristaux ou d'une poudre cristalline de teinte bleu-violet, répond à la formule moléculaire C15H18N4O5, se combine à du ADN de cellule tumorale et dégrade son ADN et inhibe la synthèse de l'ADN pour empêcher la division des cellules tumorales. Shibata, S. et coll., Biken's J., 1, 193 (1958) ; Szybalski, W. et coll., Proc. Nat.
Acad. Sci., 50, 355 (196327. Le chlorhydrate de doxorubicine sous forme de poudre cristalline de teinte orange-rouge répond à la formule moléculaire C27H29N011. HCl, inhibe la voie synthétique de l'ADN cellulaire ou tumoral et inhibe la division de cellules tumorales, plus particulièrement, il se
EMI2.1
combine à de l'ADN pour inhibier l'ARN polymérase. Tatsumi, et coll., GANN, 65, 327 (197427. Comme on le sait parfaite- ment bien, la mitomycine C et le chlorhydrate de doxorubicine manifestent de puissantes activités antitumorales, cependant leur utilisation dans le domaine clinique s'est trouvée limitée en raison des graves effets secondaires qu'ils provoquent, comme une leucopénie et une thrombocytopénie.
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La demanderesse a découvert qu'un extrait dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux d'un médicament brut constitué d'Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii thizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen ou Glycyrrhizae radix stimulait l'activité antitumorale de la mitomycine C ou du chlorhydrate de doxorubicine tout en réduisant leurs effets secondaires. Suivant l'invention, l'expression''effets secondaires''désigne la leucopénie.
La présente invention a par conséquent pour objet un admiliculum pour la mitomycine C et la doxorubicine.
La présente invention a aussi pour objet un adminiculum qui élève l'activité antitumorale de la mitomycine C et du chlorhydrate de doxorubicine et qui réduit les effets secondaires de ces deux médicaments.
Un procédé de fabrication d'un adminiculum pour les agents antitumoraux que sont la micomycine C et le chlorhydrate de doxorubicine (que l'on désignera simplement dans la suite du présent mémoire sous l'appellation d'adminiculum conforme à la présente invention ou de la présente invention) consiste à utiliser une quantité appropriée d'Astragali radix, Cinnamomi cortex, Rehmanniae radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizoma, Atractylodis lanceae thizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen et Glycylrrhizae radix.
De manière plus particulière, il est préférable d'employer 2, 0-4, 0 parties d'Astragali radix, 2, 0-4, 0 parties de Cinnamomi cortex, 2, 0-4, 0 parties de Rehmanniae radix, 2, 0-4, 0 parties de Paeoniae radix, 2, 0-4, 0 parties de Chidii thizoma, 2, 0-4, 0 parties d'Atractylodis lanceae rhizoma, 2, 0-4, 0 parties d'Angelicae radix, 2, 0- 4, 0 parties de Ginseng radix, 2, 0-4, 0 parties d'Hoelen et 0, 5-2, 5 parties de Glycyrrhizae radix. La combinaison la plus avantageuse peut être appelée suivant la médecine chinoise traditionnelle connue (plantes médicinales) Juzentaihoto.
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L'adminiculum suivant la présente invention peut se préparer par l'extraction des dix types de médicaments cités par de l'eau ou un solvant organique aqueux, de préférence l'éthanol, la filtration de l'extrait ainsi obtenu et son séchage par mise en oeuvre d'un procédé de séchage classique, comme le séchage par pulvérisation, lyophilisation ou concentration.
On peut préparerl'adminiculum conforme à la présente invention par extraction à partir d'un mélange des dix types susmentionnés de médicaments bruts, ou en mélangeant les extraits de chaque médicament brut individuel.
On peut procéder à l'extraction à la température ambiante ou dans des conditions de chauffage, de préférence à 50-100oC.
On peut utiliser l'adminiculum suivant la présente invention tel qu'il se présente, ou bien on peut le prescrire sous forme d'une préparation de poudre, de granules, de comprimés ou de gélules, préparation obtenue par l'addition d'excipients et de véhicules classiques. Les extraits peuvent éventuellement être purifiés par mise en oeuvre d'un procédé classique, comme la dialyse, la chromatographie et d'autres procédés encore.
Les préparations conformes à la présente invention seront illustrées à l'aide des exemplesde référence ci-après.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
On a ajouté de l'eau (285 ml) à un mélange de médicaments bruts constitués de Astragali radix (3,0 g), Cinnamomi cortex (3,0 g), Rehmanniae radix (3,0 g), Paeoniae radix (3, 0 g), Angelicae radix (3,0 g), Ginseng radix (3,0 g), Hoelen (3,0 g) et Glycyrrhizae radix (1,5 g) et on a procédé à l'extraction à 1000C pendant 1 heure. On a filtré l'extrait et on l'a séché par pulvérisation de façon à obtenir une poudre à titre d'extrait sec (2,3 g).
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EXEMPLE DE REFERENCE 2
On a ajouté de l'éthanol aqueux (145,5 ml) au mélange de médicaments bruts constitués des mêmes matières que celles décrites à l'exemple de référence 1 et on a porté le tout au reflux à 700C pendant 30 minutes. On a filtré l'extrait et on l'a séché de façon à obtenir un extrait sec (1,9 g).
Les données expérimentales qui suivent montrent l'effet de l'adminiculum suivant la présente invention pour accroître l'activité antitumorale de la mitomycine C et du chlorhydrate de doxorubicine et soulager la leucopénie. Au surplus, ces données montrent que l'adminiculum de la présente invention empêche une perte de poids corporelle et pallie la mortalité provoquée par la toxicité.
EXPERIENCE 1
On a inoculé des cellules de la leucémie P-388 par la voie intrapéritonéale à des souris mâles BDF1 (C57BL/6 X DBA/2), âgées de 4 à 4,5 semaines, l'inoculation se faisant à raison de 1 X 106 cellules de la leucémie P-388 le jour 0. On a comparé les effets de l'adminiculum conforme à la présente invention, tel qu'obtenu dans les exemples de référence 1 et 2, sur la prolongation de la vie, en comparaison de l'effet de la mitomyçine C ou du chlorhydrate de doxorubicine, seuls ou en combinaison.
On a administré de la mitomycine C (3 mg/kg) ou du chlorhydrate de doxorubicine (2,5 mg/kg), en solution dans une solution saline physiologique, par la voie intrapéritonéale, le jour 1 et le jour 7. On a administré l'adminiculum tel qu'obtenu aux exemples de référence 1 et 2, dissous dans de l'eau distillée, par la voie orale à raison de 2 g/kg/jour, une fois par jour, par l'intermédiaire d'une sonde gastrique, à partir du jour 1 jusqu'à la fin de l'expérience.
Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 1 et 2.
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Le tableau I montre les effets de la mitomycine C, de l'adminiculum tel qu'obtenu aux exemples de référence 1 et 2 et de la combinaison de l'adminiculum et de la mitomycine C sur la durée de vie moyenne de souris auxquelles on avait inoculé des cellules de leucémie P-388. Le tableau montre les mêmes effets du chlorhydrate de doxorubicine.
Ainsi que les tableaux I et II le révèlent, l'adminiculum conforme à la présente invention per se, ne manifeste aucune activité antitumorale, cependant les activités antitumorales de la mitomycine C et du chlorhydrate de doxorubicine sont fortement accrues par cette thérapeutique de combinaison.
TABLEAU I Effet de la mitomycine C, de l'adminiculum obtenu suivant les exemples de référence 1 et 2 et de leur combinaison sur les souris, auxquelles on avait inoculé la leucémie P-388
EMI6.1
<tb>
<tb> Groupe <SEP> traité <SEP> Moyenne <SEP> T/C <SEP> (%) <SEP> * <SEP>
<tb> (jours)
<tb> Témoins <SEP> 9, <SEP> 8 <SEP> 100
<tb> Adminiculum <SEP> obtenu <SEP> à
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> référence <SEP> 1-- <SEP> (1) <SEP> 10, <SEP> 6 <SEP> 108
<tb> Adminiculum <SEP> obtenu <SEP> à
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> référence <SEP> 2-- <SEP> (2) <SEP> 10,1 <SEP> 103
<tb> Mitomycine <SEP> C <SEP> (MMC) <SEP> 14, <SEP> 4 <SEP> 147
<tb> MMC <SEP> + <SEP> (1) <SEP> 21, <SEP> 0 <SEP> 214
<tb> MMC <SEP> + <SEP> (2) <SEP> 19, <SEP> 8 <SEP> 202
<tb>
* T/C (%) = durée de vie moyenne (traités) durée de vie moyenne (témoins)
x 100
TABLEAU II Effet du chlorhydrate de doxorubicine (DHCl), de l'adminiculum conforme à la présente invention tel qu'obtenu aux exemples de référence 1 et 2 et de leur combinaison sur des souris, auxquelles on avait inoculé des cellules de la leucémie P-388
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EMI7.1
<tb>
<tb> Groupe <SEP> traité <SEP> Moyenne <SEP> T/C <SEP> (%) <SEP> * <SEP>
<tb> (jours)
<tb> Témoins <SEP> 11, <SEP> 4 <SEP> 100
<tb> Adminiculum <SEP> obtenu <SEP> à
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> référence <SEP> 1-- <SEP> (1) <SEP> 11, <SEP> 0 <SEP> 96
<tb> Adminiculum <SEP> obtenu <SEP> à
<tb> l'exemple <SEP> de <SEP> référence <SEP> 2--- <SEP> (2) <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> 98
<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> doxorubicine
<tb> (DHC1) <SEP> 18, <SEP> 3 <SEP> 161
<tb> DHCl <SEP> + <SEP> (1).
<SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> 211
<tb> DHCl <SEP> + <SEP> (2) <SEP> 22, <SEP> 4 <SEP> 196
<tb>
EMI7.2
* T/C (%) = de vie moyenne (traités) x 100 durée de vie moyenne (témoins) EXPERIENCE 2
On a examiné les effets de l'extrait séché du médicament brut obtenu de la manière décrite dans les exemples de référence 1 et 2 sur la leucopénie et la perte de poids corporel provoquée par l'administration de mitomycine C, en utilisant des souris BDF1 mâles, âgées de 4 à 4,5 semaines, possédant des plages normales des nombres de leucocytes.
On a administré la mitomycine C à raison de 3 mg/kg par la voie intrapéritonéale le jour 1 et le jour 7. On a administré l'extrait de poudre de médicament brut suivant l'exemple de référence 1 ou l'exemple de référence 2, à raison de 2 g/kg/jour, par la voie orale, à partir du jour 1, pendant 17 jours à raison d'une fois par jour. On a mesuré le nombre de leucocytes et le poids corporel chaque jour au cours de toute la durée de l'expérience.
Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 1 et la figure 2.
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La figure 1 montre l'effet des médicaments extraits tels qu'obtenus par la mise en oeuvre des exemples de référence 1 et 2 sur la leucopénie provoquée par la mitomycine C.
La figure 2 montre l'effet des médicaments extraits, tels qu'obtenus par la mise en oeuvre des exemples de référence 1 et 2 sur la perte de poids corporel provoquée par la mitomycine C. Ainsi que le révèlent les figures 1 et 2, la comninaison de la mitomycine C et de l'adminiculum conforme à la présente invention est efficace pour pallier la leucopénie et la perte de poids corporelle.
EXEPERIENCE 3
On a étudié les effets de l'extrait séché du médicament brut tel qu'obtenu lors de la mise en oeuvre des exemples de référence 1 et 2 sur la leucopénie et la perte de poids corporelle provoquées par l'administration unique de chlorhydrate de toxorubicine par la voie intrapéritonéale, en se servant de souris mâles BDF1'âgées de 4 à 4,5 semaines, possédant des plages normales de nombres de leucocytes. On a administré les médicaments tels qu'obtenus dans les exemples de référence 1 ou 2 par la voie orale, à raison de 2 g/kg/jour, une fois par jour, tout au long de l'expérience.
Les résultats sont montrés dans le tableau III. Le tableau III montre les effets de l'extrait de médicament brut tel qu'obtenu dans les exemples de référence 1 et 2 sur la leucopénie provoquée par le chlorhydrate de doxorubicine.
Ainsi que la figure 3 le montre, l'adminiculum conforme à la présente invention favorise la récupération de la leucopénie provoquée par le chlorhydrate de doxorubicine.
EXPERIENCE 4
On a examiné les effets de la combinaison de la mitomycine C et de l'adminiculum conforme à la présente invention en se servant de souris mâles Bd1 âgés de 4 à 4,5 semaines.
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On a administré la mitomycine C à raison de 9 mg/kg par la voie intrapéritonéale en une seule administration ou à raison de 3 mg/kg/jour, par administration intrapéritonéale répétée les jours 1, 4 et 7. On a administré l'extrait séché du médicament brut tel qu'obtenu dans les exemples de référence 1 et 2 susmentionnés par la voie orale, à raison de 2 g/kg/jour, à partir du jour 1 jusqu'à la fin de l'expérience, l'administration s'effectuant une seule fois par jour.
Les résultats obtenus sont présentés sur la figure 4 et sur la figure 5. La figure 4 montre l'effet du médicament tel qu'obtenu dans les exemples de référence 1 et 2 sur la courbe de survie par l'administration unique de mitomycine C (9 mg/kg). La figure 5 montre l'effet du médicament sur la courbe de survie par administration répétée de mitomycine C (3 mg/kg). Ainsi que la figure 4 et la figure 5 le montrent, la thérapeutique de combinaison de la mitomycine C et de l'adminiculum conforme à la présente invention est efficace pour retarder ou supprimer l'apparition de morts provoquée par la toxicité de la mitomycine C.
On a examiné la toxicité aiguë de l'adminiculum conforme à la présente invention en utilisant des souris mâles ddY et des rats mâles Wister. On n'a pas observé de mort par l'administration du médicament tel qu'obtenu dans les exemples de référence 1 et 2, administrés à raison de 15 mg/kg par la voie orale. Par conséquent, l'adminiculum conforme à la présente invention n'a qu'une très faible toxicité et est un médicament très sûr à utiliser.
La considération des données expérimentales et de la toxicité aiguë indique que la dose efficace de l'adminiculum de la présente invention peut varier en fonction de l'âge, du poids corporel et de la gravité de la maladie des patients et fluctue généralement de 2 à 10 g par dose unitaire, l'administration s'effectuant par la voie orale 3 fois par jour pour un être adulte. L'adminiculum conforme à la présente
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invention peut être administré séparément ou être prescrit en même temps que la mitomycine C ou le chlorhydrate de doxorubicine.
Essai clinique
On a réalisé l'étude clinique de l'adminiculum suivant la présente invention lors d'interventions chirurgicales de cas de cancer.
L'objet de l'étude fut d'examiner l'effet de l'adminiculum conforme à la présente invention sur la récupération de la puissance constitutionnelle après l'intervention et l'empêchement des effets secondaires de la chimiothérapie des cancers.
On a procédé à des essais en double aveugle, en se servant du procédé dit de l'enveloppe, mettant en oeuvre une administration de l'adminiculum conforme à la présente invention et d'un agent antitumoral (groupe A) et l'absence d'administration de l'adminiculum de la présente invention (groupe B, agents anticancéreux uniquement).
On a administré l'adminiculum conforme à la présente invention une à deux semaines après l'intervention chirurgicale sur le cancer, à quel moment l'administration par la voie orale ou par la voie rectale était possible à raison de 7,5 g par jour, en 3 prises séparées, avant les repas, pendant 12 semaines. Au cours de la même période, on a entrepris une thérapeutique avec la mitomycine C et avec d'autres médicaments. Chacun des résultats cliniques fut vérifié avant et après l'intervention et au moment de l'administration du médicament le jour 0 et ensuite toutes les 4 semaines pendant 20 semaines. On a traité le groupe des témoins (groupe B) de la même manière.
Le tableau 3 montre le nombre de cas objectifs.
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TABLEAU III
EMI11.1
<tb>
<tb> Maladie <SEP> Groupe <SEP> A <SEP> Groupe <SEP> B
<tb> Cancer <SEP> de <SEP> l'oesophage <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Cancer <SEP> de <SEP> l'estomac <SEP> 4 <SEP> (1) <SEP> 3
<tb> Cancer <SEP> du <SEP> mamelon <SEP> de <SEP> Valer <SEP> 1
<tb> Cancer <SEP> du <SEP> pancréas <SEP> 1*
<tb> Cancer <SEP> du <SEP> colon <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Cancer <SEP> mammaire <SEP> 1
<tb> Ileus <SEP> 1 <SEP>
<tb> Pancréatite <SEP> chronique <SEP> 1 <SEP>
<tb> 9 <SEP> (1) <SEP> (10)
<tb>
Total () = cas exclu * = cas non extirpé
Le tableau IV montre les âges des patients.
TABLEAU IV
EMI11.2
<tb>
<tb> A <SEP> (9 <SEP> cas) <SEP> B <SEP> (10 <SEP> cas)
<tb> Age <SEP> 53-77 <SEP> 38-83 <SEP>
<tb> Moyenne <SEP> 64 <SEP> 61
<tb>
Le tableau V montre la distinction des sexes.
TABLEAU V
EMI11.3
<tb>
<tb> A <SEP> B <SEP>
<tb> Mâles <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP>
<tb> Femelles <SEP> 1 <SEP> 5
<tb>
Effets cliniques 1. Symptomes subjectifs et objectifs (Tableau VI)
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TABLEAU VI
EMI12.1
<tb>
<tb> Symptômes <SEP> Groupe <SEP> A <SEP> Groupe <SEP> B
<tb> (9 <SEP> cas) <SEP> (10 <SEP> cas)
<tb> Accroissement <SEP> de <SEP> l'appétit <SEP> 9 <SEP> (100) <SEP> 7 <SEP> (70)
<tb> Amélioration <SEP> de <SEP> la <SEP> langueur <SEP> 8 <SEP> (89) <SEP> 6 <SEP> (60)
<tb> Eruption <SEP> 2 <SEP> (22) <SEP> 3 <SEP> (30)
<tb> Stomatite <SEP> 4 <SEP> (44) <SEP> 6 <SEP> (60)
<tb> Soif <SEP> 2 <SEP> (22) <SEP> 5 <SEP> (50)
<tb> Palpitations <SEP> 1 <SEP> (11) <SEP> 2 <SEP> (20)
<tb> Vertige <SEP> 1 <SEP> (11) <SEP> 4. <SEP> (40)
<tb>
() :
%
Ainsi que le tableau VI le montre, on a obtenu un effet d'amélioration sur le groupe A.
2. Changement du poids corporel (Figure 10)
Dans le groupe B, on a observé une lente élévation du gain de poids corporel à partir de la 4ème semaine suivant l'intervention, bien qu'une récupération complète ne fut constatée qu'après 20 semaines. Au contraire, dans le cas du groupe A, on a observé, la 12ème semaine après l'amorce de l'administration de l'adminiculum conforme à la présente invention, une récupération de poids corporel comme au même niveau de celui constaté avant l'intervention. Les résultats efficaces de l'adminiculum conforme à la présente invention pour porter remède à la perte de poids corporel provoquée par le mitomycine C et d'autres substances chimiothérapeutiques antitumorales, peuvent être observés.
3. Albumine et protéine totale (Figure 11)
On n'a pas constaté de différences entre les quantités d'albumine et de protéine totale entre les groupes A et B.
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4. Changement d'électrolytes (Figure 12)
Quant au changement des électrolytes, on a observé une teneur supérieure en sodium chez le groupe A et la teneur en potassium était inférieure chez le groupe A.
5. Créatinine sanguine (Figure 13)
La créatinine sanguine semble s'accroître après l'intervention tant chez le groupe A que chez le groupe B, cependant, on n'a pas observé de différence.
6. Variation de la T. G. O. et de la T. G. P. (Figure 6)
On a déterminé la T. G. O. et la T. G. P. pour l'évaluation de la fonction hépatique.
On n'a pas constaté de variations extrêmes dans le groupe A et dans le groupe B.
7. Nombre d'érythrocytes et quantité d'hémoglobine (Figure 7)
On a constaté que le nombre d'érythrocytes et la quantité d'hémoglobine s'élevait chez les groupes A et B, cependant on n'a pas constaté de différence.
8. Nombre de leucocytes et de thrombocytes (Figure 8)
Les nombres de leucocytes du groupe B étaient diminués au cours de l'administration de substances chimiothérapeutiques et on a observé une légère diminution dans le cas du groupe A.
Le résultat semble indiquer que l'administration de l'adminiculum conforme à la présente invention empêche la leucopénie.
On n'a pas observé de différence quant au nombre de thrombocytes.
9. Nombre de lymphocytes et de y-globulines (Figure 9)
Le nombre des lymphocytes était légèrement augmenté dans le cas du groupe A en comparaison de celui du groupe B.
On n'a pas observé de changements caractéristiques dans les y-globulines.
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Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière.
EXEMPLE 1
On a mélangé la préparation de médicament telle que produite dans l'exemple de référence 1 ou dans l'exemple de référence 2, (que l'on appellera dans la suite du présent mémoire, préparation du médicament) (200 g) à du lactose (89 g) et du stéarate de magnésium (1 g). On a transformé le mélange en comprimés à l'aide d'une machine de fabrication de comprimés simple de façon à produire des comprimés qui furent broyés par une machine à oscillation, pour obtenir des granules que l'on a tamisés de façon à obtenir des granules de 20 à 50 mesh.
Les granules se prescrivent à titre d'adminiculum d'une thérapie à la mitomycine C ou au chlorhydrate de doxorubicine à raison de 3 à 15 g (correspondant à 2, 07-10, 34 g du médicament conforme à la présente invention) en une dose, prise 3 fois par jour par la voie orale pour toute la durée du traitement.
EXEMPLE 2
On a mélangé la préparation de médicament (200 g) à de la cellulose cristalline fine (20 g) et du stéarate de magnésium (5 g). On a transformé le mélange en comprimés en se servant d'une machine de fabrication de comprimés simples pour produire des comprimés d'un diamètre de 7 mm pesant 225 mg chacun. Un comprimé contient 200 mg de la préparation de médicament. De 10 à 50 comprimés sont pris par la voie orale en une administration, la prise s'effectuant 3 fois par jour.
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EXEMPLE 3
On a encapsulé la préparation de médicament (500 mg) dans une gélule dure. On administre ce genre de gélule, à raison de 4 à 20 gélules, 3 fois par jour.
EXEMPLE 4
On a mélangé la préparation de médicament (200 g) et de la mitomycine C (100 mg) à de la cellulose cristalline fine (20 g) et du stéarate de magnésium (5 g). On a transformé le mélange en comprimés à l'aide d'une machine de fabrica- tion de comprimés simple de manière à obtenir des comprimés d'un diamètre-de 7 mm, pesant chacun 225 mg. La préparation de médicament (200 mg) et la mitomycine C (0,1 mg) sont contenues dans chacun des comprimés ainsi obtenus.
On prend 3 fois par jour de 10 à 30 comprimés en une seule administration.
Brève explication des dessins Figure 1 : effet de la préparation du médicament sur la leuco- pénie provoquée par la mitomycine C Figure 2 : effet de la préparation de médicament sur la perte de poids corporel provoquée par la mitomycine C Figure 3 : effet de la préparation de médicament sur la leuco- pénie provoquée par le chlorhydrate de doxorubicine Figure 4 : effet de la préparation de médicament sur la courbe de survie par administration unique de mitomycine C (9 mg/kg) Figure 5 : effet de la préparation de médicament sur la courbe de survie par administration multiple de mitomycine
C (3 mg/kg) Figure 6 : variation de la T. G. O. et de la T. G.
P Figure 7 : nombre d'érythrocytes et quantité d'hémoglobine Figure 8 : nombre de leucocytes et de thrombocytes Figure 9 : nombre de lymphocytes et de y-globulines
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Figure 10 : changement du poids corporel Figure 11 : albumine et protéine totale Figure 12 : changement d'électrolytes Figure 13 : créatinine sanguine.