JP7132344B2 - 悪液質および筋損失の予防、改善または治療用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、シャクヤク抽出物を有効成分として含む悪液質の予防、改善または治療用組成物に関する。
悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）とは、癌、結核、ＡＩＤＳ、慢性閉塞性肺疾患などのような慢性疾患でよく伴う症侯群で持続的な食欲不振と体重減少を見せ、これによる栄養失調や代謝不均衡、筋肉や脂肪の減少を伴った体内代謝の異化現象（ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｓｔａｔｅ）を意味するが、癌患者は、他の慢性疾患患者とは異なり、悪液質だけでなく、多様な抗癌療法の副作用で苦しめられている（Ｆｅａｒｏｎ Ｋ．ら、Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ２０１１；１２（５）：４８９－４９５）。
悪液質は、消化器癌および肺癌患者の５０～８０％で発生し、悪液質による死亡率は２０～３０％にのぼる。癌性悪液質は、多様なサイトカインが起こす炎症反応および代謝変化による異化反応の増加で筋肉損失をもたらして体重減少が現れるのが特徴である。このような変化は、抗癌化学療法や放射線治療に対する反応率を低くし、効果的な抗癌治療の進行を困難にし、患者の生活の質を低下させてしまう。
悪液質の発生機序は、神経内分泌系の活動度の変化、多様な炎症性サイトカイン（ＩＬ－１ｂｅｔａ、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）と癌特異悪液因子の分泌、これらによる飲食摂取の減少および代謝の変化で知られている。このうち、炎症性サイトカインは、腫瘍で直接分泌したり、腫瘍に反応して人体の兔疫細胞で生産されるタンパクで免疫制御に重要な役割を果たし、食欲不振、体重減少を起こして悪液質の発生に最も重要な役割を果たす（Ａｒｇｉｌｅｓ ＪＭら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ１９９８；１：２４５－２５１）。炎症性サイトカインは、味覚の変化や胃腸管機能の変化をもたらして食欲を減少させることが知られている（Ｄｕｒｈａｍ ＷＪら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｅ．２００９；１２：７２－７７）。
筋損失は悪液質の最も重要な特徴の一つであり、多様なサイトカインの過剰活性化によるタンパク質異化作用の増加とタンパク質同化作用の減少によって誘発されることが知られている。悪液質の症状は筋損失（筋減少症）の症状と互いに重なる部分が多い。悪液質をもつ患者のほとんどが筋損失（筋減少症）を伴っているが、筋損失を見せるすべての患者が悪液質の症状を伴うのではない。臨床的な観点から、筋損失（筋減少症）は悪液質の兆候と見なされる。悪液質に作用する炎症性サイトカインは、筋肉の代謝を調節するインスリンとテストステロンに影響して筋肉タンパク質の合成に異常を誘発する（リュ・スンワン、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２０１７；９：２－６）。
悪液質の治療には、今のところ、プロゲステロン製剤（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ；ｍｅｇａｃｅ）およびステロイド（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）などが使用されているが、ステロイドは、治療効果が持続的でなく、長期使用時、水分貯留、インスリン抵抗性、副腎機能低下などの副作用があって短期処方のみ可能である。プロゲステロン製剤（ｍｅｇａｃｅ）は、米ＦＤＡでは食欲不振や体重減少を示すＡＩＤＳ患者に使用が許可されており、現在、韓国国内では癌性悪液質の治療目的で承認されていて、本発明の比較薬物として使用された。しかし、筋肉より脂肪組織を増加させ、勃起不全、子宮出血、血栓塞栓症、むくみ、高血糖症、副腎機能低下などの副作用がある。
悪液質の現れた患者は抗癌治療に低い反応を見せて深刻な副作用を経験する。癌患者を対象にした抗癌治療方法には、大きく、外科手術（Ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）、化学療法（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）、放射線療法（Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ）などがある。外科手術は、病巣（すなわち、癌）を除去する治療方法であって、初期癌の場合には、外科手術だけでも完治可能であるが、中期以降の癌の場合には、外科手術だけでは治療が不可能である。化学療法や放射線療法またはその並行療法は共通して遊離ラジカルを生成させて標的癌細胞を除去するものであるが、これらは特異性が低いため、造血細胞や免疫細胞など早く分裂および増殖する特性を有する正常細胞も損傷させる。したがって、吐き気、食欲減退、口内炎、下痢、便秘、発熱、感染症、白血球減少症、血小板減少症、貧血、腹痛、腎臓毒性、肝毒性、心臓毒性、末梢神経毒性、中枢神経毒性、筋肉痛、骨痛、骨髓抑制などの副作用を誘発する。癌患者で高い頻度で発生する悪液質および筋損失は、抗癌治療に対する反応率を低くし、効果的な抗癌治療の進行を困難にし、患者の生活の質を低下させてしまう。
したがって、癌およびその他の疾患で発生する悪液質および筋損失を治療するために、既存の治療剤よりも優れ、安全かつ効果的な治療剤の開発が求められている。
Ａｒｇｉｌｅｓ ＪＭら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｅ１９９８；１：２４５－２５１
Ｄｕｒｈａｍ ＷＪら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ Ｍｅｔａｂ Ｃａｒｅ．２００９；１２：７２－７７
リュ・スンワン、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．２０１７；９：２－６
本発明の一つの目的は、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を有効成分として含む悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）および筋損失の予防または治療用薬学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、シャクヤク抽出物を有効成分として含む悪液質および筋損失の予防または改善用食品組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、シャクヤク抽出物を有効成分として含む悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物を含む抗癌補助剤を提供することである。
本発明の一態様は、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を有効成分として含む悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）および筋損失の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の一具体例によれば、前記シャクヤク抽出物は、蒸留水、Ｃ１～Ｃ４の低級アルコール、ヘキサン、エチルアセテート、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトンおよびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒で抽出されるものであってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記悪液質は、癌によって誘発されるものであってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記悪液質は、抗癌剤によって誘発されるものであってもよい。
本発明の一具体例によれば、前記組成物は、食欲減少、体重減少、疲労度増加、炎症増加、筋肉損失および造血毒性からなる群より選択される症状を改善するものであってもよい。
本発明の他の態様は、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を有効成分として含む悪液質および筋損失の予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明のさらに他の態様は、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を有効成分として含む悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）および筋損失の予防または治療用薬学的組成物を有効成分として含む抗癌補助剤を提供する。
シャクヤク抽出物を有効成分として含む組成物は、食欲減少、体重減少、筋肉損失および疲労度を改善し、造血毒性を抑制するので、悪液質および筋損失の予防、改善または治療用途に有用に使用可能である。
上記の目的を達成するために、本発明の一態様は、シャクヤク抽出物を有効成分として含む悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
本明細書に使われた用語、「悪液質」は、癌、結核、糖尿病、後天性兔疫欠乏症（Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＩＤＳ）などの末期で見られる高度の全身衰弱症状を意味する。悪液質は、胃癌、食道癌、大膓癌のような消化器癌患者や肺癌患者でよく現れる。悪液質患者は、食欲不振、体重および体力の減少、貧血、無気力、消化不良などの症状を示す。特に、悪液質患者は、食欲不振で飲食物の摂取が困難であったり、正常な飲食の摂取にもかかわらず体重が減少する。悪液質がある癌患者は、抗癌化学療法や放射線療法に低い反応を見せる。悪液質は、全体癌患者の１０～２０％で患者の生活の質を低下させ、期待寿命を短縮し、体重減少による死亡を誘発する。
本明細書で使われた用語、「筋損失（ｍｕｓｃｌｅ ｌｏｓｓ）」は、体内筋肉が減少することをいい、例えば、筋肉を使わないことから発生する筋肉組織の減少、筋肉自体の病気による筋肉組織の減少または筋肉を支配する神経の損傷による筋肉組織の減少であり得、このような筋損失は、例えば、悪液質または筋萎縮症（ｍｕｓｃｕｌａｒ ａｔｒｏｐｈｙ）によって発生するものであり得る。
本発明の一具体例によれば、前記悪液質は、癌によって誘発され、一方、癌治療に用いられる抗癌剤によって誘発されることがある。前記抗癌剤は、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）および５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）からなる群より選択される。
本組成物の有効成分として使用されたシャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）は、大韓民国薬典の規格に相当し、シャクヤク科（Ｐａｅｏｎｉａｃｅａｅ）植物であるシャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａ ｌａｃｔｉｆｌｏｒａ Ｐａｌｌａｓ）の根を薬剤として使用する。抗菌効能があって黄色ブドウ状球菌、赤痢菌の生長を抑制し、腹痛および下痢に効果があると知られているが、食欲減少の改善、筋肉損失抑制などのような悪液質の改善効果については知られていない。
本発明の一具体例によれば、前記シャクヤク抽出物は、当業界で公知の通常の方法により製造される。例えば、シャクヤクを粉砕した後、抽出に通常使用される溶媒を添加し、適切な温度と圧力で抽出してシャクヤク抽出物を製造することができる。
本発明の一具体例によれば、前記溶媒は、蒸留水、Ｃ１～Ｃ４の低級アルコール、ヘキサン、エチルアセテート、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、アセトンおよびこれらの混合物からなる群より選択される。
一方、シャクヤク抽出物は、上述した溶媒抽出法による抽出物だけでなく、通常の精製過程を経た抽出物も含む。例えば、一定の分子量カットオフ値を有する限外ろ過膜を用いた分離、多様なクロマトグラフィー（サイズ、電荷、疎水性または親和性による分離のために製作されたもの）による分離など、追加的に実施した多様な精製方法により得られた分画も、本発明のシャクヤク抽出物に含まれる。また、前記シャクヤク抽出物は、減圧蒸留および凍結乾燥または噴霧乾燥などのような追加の過程により粉末状態に製造されてもよい。
本発明の一具体例によれば、前記シャクヤク抽出物は、食欲減少、体重減少、疲労度増加、炎症増加、筋肉損失および造血毒性からなる群より選択される症状を改善可能なため、悪液質および筋損失の改善、予防または治療用途に有用に使用可能である。
前記薬学的組成物は、投与のために、前記記載のシャクヤク抽出物のほかに、追加的に薬学的に許容可能な担体を１種以上含んで薬学的組成物として好ましく製剤化することができる。
前記薬学的組成物の製剤の形態は、顆粒剤、散剤、錠剤、被覆錠、カプセル剤、坐剤、液剤、シロップ、汁、懸濁剤、乳剤、点滴剤または注射可能な液剤などになってもよい。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態への製剤化のために、有効成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口、無毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と結合可能である。また、所望または必要な場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および発色剤も混合物として含まれる。好適な結合剤はこれに限定されるものではないが、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ－ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントまたはソジウムオレートのような天然および合成ガム、ソジウムステアレート、マグネシウムステアレート、ソジウムベンゾエート、ソジウムアセテート、ソジウムクロライドなどを含む。崩壊剤はこれに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどを含む。
液状溶液に製剤化される組成物において許容可能な薬学的担体としては、滅菌および生体に適したものであって、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射溶液、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうちの１成分以上を混合して用いることができ、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、他の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤を付加的に添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などのような注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化することができる。
本発明の薬学的組成物は、経口または非経口投与可能であり、非経口投与の場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与可能である。
本発明の薬学的組成物の好適な投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、飲食、投与時間、投与経路、排泄速度および反応感応性のような要因によって決定可能である。本発明の一具体例によれば、本発明の薬学的組成物の１日投与量は、０．００１～１０ｇ／ｋｇである。
本発明の薬学的組成物は、当該発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できる方法により、薬学的に許容される担体および／または賦形剤を用いて製剤化することにより、単位用量形態に製造されるか、または多用量容器内に移入させて製造される。
本発明の他の態様は、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を有効成分として含む悪液質および筋損失の予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明による食品組成物は、前記薬学的組成物と同様の方式で製剤化して機能性食品として用いたり、各種食品に添加可能である。本発明の組成物を添加可能な食品としては、例えば、飲料類、お菓子類、ダイエットバー、乳製品、肉類、チョコレート、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類、ビタミン複合剤、健康補助食品類などがある。
本発明の食品組成物は、有効成分としてシャクヤク抽出物を含むほかに、食品の製造時に通常添加される成分を含むことができ、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤および香味剤を含む。前述した炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロース、オリゴ糖など；およびポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖およびキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。香味剤として、天然香味剤［ソーマチン、ステビア抽出物（例えば、レバウディオサイドＡ、グリチルリチンなど）］および合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を使用することができる。例えば、本発明の食品組成物がドリンク剤と飲料類に製造される場合には、本発明のシャクヤク抽出物のほかに、クエン酸、液状果糖、砂糖、ブドウ糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、および各種植物抽出液などを追加的に含ませることができる。
本発明のさらに他の態様は、前記悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物を有効成分として含む抗癌補助剤を提供する。
本明細書に使われた用語、「抗癌補助剤」は、抗癌治療中に抗癌剤の副作用を改善する効果を示す補助剤を意味し、前記抗癌剤の副作用には、造血毒性、食欲減少、体重減少などが含まれる。
前記抗癌補助剤は、有効成分としてシャクヤク抽出物を含むほかに、同一または類似の機能を示す有効成分を追加的に１種以上含んでもよい。前記抗癌補助剤は、臨床投与時に経口または非経口投与が可能であり、非経口投与時、腹腔内注射、直腸内注射、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、子宮内硬膜注射、脳血管内注射または胸部内注射によって投与可能であり、一般的な医薬品製剤の形態で使用できる。
前記抗癌補助剤は、単独で、または手術、放射線治療、ホルモン治療、化学治療および生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。前記抗癌補助剤の１日投与量は約０．０００１～１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１～１００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回～数回分けて投与することが好ましいが、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度などに応じてその範囲が多様である。本発明の抗癌補助剤は、実際の臨床投与時に非経口の様々な剤形に投与できるが、製剤化する場合には、普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどが使用できる。坐剤の基剤としては、ウイテプゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トゥイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。
本発明のさらに他の態様は、シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を有効成分として含む組成物を投与して悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）および筋損失を予防または治療する方法を提供する。
本発明のシャクヤク抽出物を有効成分として含む組成物は、食欲減少、体重減少、筋肉損失および疲労度を改善し、造血毒性を抑制するので、悪液質および筋損失の予防または治療に有用に活用可能である。
以下、一つ以上の具体例を実施例を通じてより詳しく説明する。しかし、これらの実施例は一つ以上の具体例を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１．シャクヤク抽出物の製造
シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）２５０ｇと３０％エタノール２Ｌを３Ｌの反応槽に入れて、還流抽出器を用いて６５℃で４時間還流抽出した。１次抽出物をろ過し、残渣物に再度３０％エタノール２Ｌを添加して、同じ条件で２次抽出した。以後、２次抽出物をろ過して１次抽出物と混合した後、５０℃以下で濃縮してエタノールを除去した。濃縮された抽出物を凍結乾燥させた後、ミキサで砕いて均質化した。抽出物の製造結果、乾燥重量４３ｇ（収率１７．２０％）のシャクヤク抽出物を得ることができた。
シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）２５０ｇと３０％エタノール２Ｌを３Ｌの反応槽に入れて、還流抽出器を用いて６５℃で４時間還流抽出した。１次抽出物をろ過し、残渣物に再度３０％エタノール２Ｌを添加して、同じ条件で２次抽出した。以後、２次抽出物をろ過して１次抽出物と混合した後、５０℃以下で濃縮してエタノールを除去した。濃縮された抽出物を凍結乾燥させた後、ミキサで砕いて均質化した。抽出物の製造結果、乾燥重量４３ｇ（収率１７．２０％）のシャクヤク抽出物を得ることができた。
実施例２．シャクヤク抽出物の腫瘍による悪液質および筋損失の緩和効果
２－１．実験動物の準備および実験方法
実験動物は４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１８～２０ｇ）で、中央実験動物（株）から供給されて実験動物飼育場で１週間適応させた後、実験に使用した。実験期間中、固形飼料と水は自由に摂取させ、飼育室の温度（２２±２℃）、相対湿度（６０±５％）と、明暗は１２時間の周期を維持した。
２－１．実験動物の準備および実験方法
実験動物は４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１８～２０ｇ）で、中央実験動物（株）から供給されて実験動物飼育場で１週間適応させた後、実験に使用した。実験期間中、固形飼料と水は自由に摂取させ、飼育室の温度（２２±２℃）、相対湿度（６０±５％）と、明暗は１２時間の周期を維持した。
マウスを各グループあたり９匹ずつ、正常群（ｎｏｒｍａｌ）、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ、腫瘍誘発群）、既存薬物投与群およびシャクヤク抽出物投与群に分けて、正常群にはＰＢＳを１００μｌずつ皮下注射し、腫瘍誘発群（対照群）、既存薬物投与群およびシャクヤク抽出物投与群にはＭＣ３８（１×１０６ｃｅｌｌｓ／１００μｌ）大膓癌細胞またはＬＬＣ（Ｌｅｗｉｓ Ｌｕｎｇ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（１×１０６ｃｅｌｌｓ／１００μｌ）肺癌細胞を皮下注射した。２週間腫瘍を誘導した後、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）が約１０００ｍｍ３になった時、既存薬物投与群には現在臨床で最も多く使用されている癌悪液質治療剤であるＭｅｇａｃｅ（Ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ）１２５ｍｇ／ｋｇ（＝６２５ｍｇ［１日のヒト用量］／６０ｋｇ［ヒト平均体重］ｘ１２［ヒト対比のマウス体表面積対比ｄｏｓｅ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ］）を１４日間経口投与し、シャクヤク抽出物投与群には、実施例１で製造したシャクヤク抽出物をＭｅｇａｃｅ用量よりやや少ない用量である１００ｍｇ／ｋｇで１４日間経口投与した。実験が進行する間のマウスの食事量を記録した。また、マウスの筋力をｇｒｉｐ ｓｔｒｅｎｇｈ ｔｅｓｔ機器（Ｂｉｏｓｅｂ、米国）で測定し、マウスの持久力はトレッドミル機器（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ、ＵＳＡ）を用いて最大運動時間６００秒の条件で測定した。
実験終了後、マウスを犠牲にして採血した後、腫瘍の重量および後ろ足筋肉の重量を確認し、ＥＬＩＳＡ方法で血清および筋肉内のＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１およびＭＣＰ－１を定量した。また、ＬＬＣ肺癌マウスの後ろ足筋肉内の筋肉分解因子（ＭＡＦｂｘ）の減少効果を当業界で知られたウェスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）および免疫蛍光法（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を用いて測定した。
２－２．シャクヤク抽出物の食欲促進効果
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与しながらマウスの食事量を記録した。その結果、下記表１および図１Ａと図５Ａに開示されたように、腫瘍誘発群（対照群）対比のシャクヤク抽出物投与群で食事量が増加したことを確認することができた。下記表１中、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；および＊＊＊ｐ＜０．００１を示し、以下に記載の表および図面においても同じ意味で使用した。
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与しながらマウスの食事量を記録した。その結果、下記表１および図１Ａと図５Ａに開示されたように、腫瘍誘発群（対照群）対比のシャクヤク抽出物投与群で食事量が増加したことを確認することができた。下記表１中、＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ＜０．０１；および＊＊＊ｐ＜０．００１を示し、以下に記載の表および図面においても同じ意味で使用した。
一方、図６から確認できるように、シャクヤク抽出物を５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇ投与したＬＬＣマウスの食事量（図６Ａ）およびマウスの体重（図６Ｂ）の場合、シャクヤク抽出物１００ｍｇ／ｋｇ投与群で増加効果が最も優れていることが分かり、最適なシャクヤク抽出物の投与濃度は１００ｍｇ／ｋｇであることを確認した。
２－３．シャクヤク抽出物が腫瘍の重量に与える影響
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にして腫瘍の重量を確認した。その結果、下記表２および図１Ｂおよび図５Ｂに開示されたように、腫瘍誘発群（対照群）対比のシャクヤク抽出物投与群で有意な腫瘍の重量の変化は現れていないことが確認された。
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にして腫瘍の重量を確認した。その結果、下記表２および図１Ｂおよび図５Ｂに開示されたように、腫瘍誘発群（対照群）対比のシャクヤク抽出物投与群で有意な腫瘍の重量の変化は現れていないことが確認された。
すなわち、シャクヤク抽出物の悪液質および筋損失の改善効果は抗癌効果に起因するものではないことを確認した。
２－４．シャクヤク抽出物が筋肉の重量に与える影響
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にして後ろ足筋肉の重量を確認した。その結果、下記表３および図１Ｃと図５Ｃに開示されたように、腫瘍誘発群（対照群）対比のシャクヤク抽出物投与群で有意な後ろ足筋肉の重量が増加したことが確認された。
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にして後ろ足筋肉の重量を確認した。その結果、下記表３および図１Ｃと図５Ｃに開示されたように、腫瘍誘発群（対照群）対比のシャクヤク抽出物投与群で有意な後ろ足筋肉の重量が増加したことが確認された。
一方、図７Ｂから確認できるように、シャクヤク抽出物を５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇ投与したＬＬＣマウスの後ろ足筋肉の重量の場合、シャクヤク抽出物１００ｍｇ／ｋｇ投与群で増加効果が最も優れていることが分かり、最適なシャクヤク抽出物の投与濃度は１００ｍｇ／ｋｇであることを確認した。
２－５．シャクヤク抽出物の筋損失防止効果
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にして血清および筋肉内炎症性サイトカインの濃度を確認した。その結果、下記表４および図２と図８に開示されたように、正常群に比べて、対照群（腫瘍誘発群）で腫瘍によって炎症性サイトカインが増加し、対照群に比べて、シャクヤク抽出物投与群で有意に血清および筋肉内炎症性サイトカインが減少したことを確認して、シャクヤク抽出物の炎症および筋損失の改善効果を確認した。
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にして血清および筋肉内炎症性サイトカインの濃度を確認した。その結果、下記表４および図２と図８に開示されたように、正常群に比べて、対照群（腫瘍誘発群）で腫瘍によって炎症性サイトカインが増加し、対照群に比べて、シャクヤク抽出物投与群で有意に血清および筋肉内炎症性サイトカインが減少したことを確認して、シャクヤク抽出物の炎症および筋損失の改善効果を確認した。
２－６．シャクヤク抽出物の筋力および持久力の改善効果
腫瘍を誘導したマウスに既存の薬物またはシャクヤク抽出物を経口投与してから１２日目に筋力（ｇｒｉｐ ｓｔｒｅｎｇｔｈ、ｇ）および持久力（ｔｒｅａｄｍｉｌｌ、ｓｅｃ）テストでマウスの筋力および持久力を確認した。測定結果、下記表５と表６および図３と図９に示すように、正常群と比較して、対照群では筋力および持久力が著しく減少したことを確認した。これに対し、対照群と比較して、シャクヤク抽出物投与群では筋力および持久力が有意に増加したことを確認して、腫瘍が誘導されたマウスの筋力および持久力が改善されたことが確認された。
腫瘍を誘導したマウスに既存の薬物またはシャクヤク抽出物を経口投与してから１２日目に筋力（ｇｒｉｐ ｓｔｒｅｎｇｔｈ、ｇ）および持久力（ｔｒｅａｄｍｉｌｌ、ｓｅｃ）テストでマウスの筋力および持久力を確認した。測定結果、下記表５と表６および図３と図９に示すように、正常群と比較して、対照群では筋力および持久力が著しく減少したことを確認した。これに対し、対照群と比較して、シャクヤク抽出物投与群では筋力および持久力が有意に増加したことを確認して、腫瘍が誘導されたマウスの筋力および持久力が改善されたことが確認された。
一方、図１０から確認できるように、シャクヤク抽出物を５０、１００または２００ｍｇ／ｋｇ投与したＬＬＣマウスの筋力（図１０Ａ）および持久力（図１０Ｂ）の場合、シャクヤク抽出物１００ｍｇ／ｋｇ投与群で増加効果が最も優れていることが分かり、最適なシャクヤク抽出物の投与濃度は１００ｍｇ／ｋｇであることを確認した。
２－７．シャクヤク抽出物の筋肉分解因子の減少効果
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にしてＬＬＣ肺癌マウスの後ろ足筋肉内の筋肉分解因子（ＭＡＦｂｘ）の減少効果を当業界で知られたウェスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）および免疫蛍光法（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を用いて測定した。測定結果、下記の図４に示すように、正常群と比較して、対照群では筋肉分解因子が著しく増加したことを確認した。これに対し、対照群と比較して、シャクヤク抽出物投与群では筋肉分解因子が有意に減少したことを確認した。
腫瘍を誘導した後、１４日間シャクヤク抽出物を経口投与した後、マウスを犠牲にしてＬＬＣ肺癌マウスの後ろ足筋肉内の筋肉分解因子（ＭＡＦｂｘ）の減少効果を当業界で知られたウェスタンブロット（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）および免疫蛍光法（Ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を用いて測定した。測定結果、下記の図４に示すように、正常群と比較して、対照群では筋肉分解因子が著しく増加したことを確認した。これに対し、対照群と比較して、シャクヤク抽出物投与群では筋肉分解因子が有意に減少したことを確認した。
実施例３．シャクヤク抽出物が抗癌剤による悪液質に与える緩和効果の確認
３－１．実験動物の準備
実験動物は４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１８～２０ｇ）で、中央実験動物（株）から供給されて実験動物飼育場で１週間適応させた後、実験に使用した。実験期間中、固形飼料と水は自由に摂取させ、飼育室の温度（２２±２℃）、相対湿度（６０±５％）と、明暗は１２時間の周期を維持した。
３－１．実験動物の準備
実験動物は４週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１８～２０ｇ）で、中央実験動物（株）から供給されて実験動物飼育場で１週間適応させた後、実験に使用した。実験期間中、固形飼料と水は自由に摂取させ、飼育室の温度（２２±２℃）、相対湿度（６０±５％）と、明暗は１２時間の周期を維持した。
マウスを各グループあたり９匹ずつ、正常群（ｎｏｒｍａｌ）、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）およびシャクヤク抽出物投与群に分けて、正常群を除いた残りのグループには、消火器系統の癌に多く使用される抗癌剤である５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ；以下、５－ＦＵと記す）を２００ｍｇ／ｋｇの濃度で腹腔内に１回投与して抗癌副作用を誘導した。５－ＦＵ投与７日後、各グループに蒸留水（対照群）またはシャクヤク抽出物（５００ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ７日間経口投与し、実験が進行する間にマウスの体重と食事量を記録した。
３－２．シャクヤク抽出物の体重増加および食欲促進効果
５－ＦＵ投与後、７日間シャクヤク抽出物（５００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与しながらマウスの体重と食事量を記録した。その結果、下記表７および図１１Ａと図１１Ｂに開示されたように、正常群と比較して、対照群では体重と食事量が有意に減少するが、シャクヤク抽出物投与群では体重と食事量が回復することを確認することができた。
５－ＦＵ投与後、７日間シャクヤク抽出物（５００ｍｇ／ｋｇ）を経口投与しながらマウスの体重と食事量を記録した。その結果、下記表７および図１１Ａと図１１Ｂに開示されたように、正常群と比較して、対照群では体重と食事量が有意に減少するが、シャクヤク抽出物投与群では体重と食事量が回復することを確認することができた。
３－３．シャクヤク抽出物の筋肉損失の防止効果
実験が終了した後、マウスの大腿部で筋肉を分離し、筋肉に存在するグリコーゲン成分（ｍｕｓｃｌｅｇｌｙｃｏｇｅｎ）を当業界で知られた方法により測定した。
実験が終了した後、マウスの大腿部で筋肉を分離し、筋肉に存在するグリコーゲン成分（ｍｕｓｃｌｅｇｌｙｃｏｇｅｎ）を当業界で知られた方法により測定した。
測定結果、下記表８および図１１Ｃに記載のように、正常群と比較して、対照群ではグリコーゲンが著しく減少するが、シャクヤク抽出物の投与によってグリコーゲン濃度が回復することを確認することができた。
３－４．シャクヤク抽出物の疲労度の改善効果
抗癌副作用を誘導したマウスにシャクヤク抽出物を経口投与してから６日目に強制遊泳試験でマウスの疲労度を確認し、マウス体重の５％程度を負荷した後、遊泳時間（ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｉｍｅ）を測定した。
抗癌副作用を誘導したマウスにシャクヤク抽出物を経口投与してから６日目に強制遊泳試験でマウスの疲労度を確認し、マウス体重の５％程度を負荷した後、遊泳時間（ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｔｉｍｅ）を測定した。
測定結果、下記表９および図１１Ｄに示すように、正常群と比較して、対照群では遊泳時間が著しく減少して疲労度が著しいことを確認することができた。これに対し、対照群と比較して、シャクヤク抽出物投与群では遊泳時間が有意に増加したことを確認して、抗癌副作用が誘導されたマウスの疲労度が改善されたことが分かった。
３－５．シャクヤク抽出物の造血機能の改善効果
シャクヤク抽出物を７日間経口投与した後、マウスから血液を分離して血球分析器で分析した。分析結果、下記表１０および図１２に示すように、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して、シャクヤク抽出物投与群では白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ、ＷＢＣ）およびリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の数が有意に増加したことを確認することができた。また、シャクヤク抽出物投与群では、対照群と比較して血小板と赤血球数およびヘモグロビン数値が増加することが分かった。
シャクヤク抽出物を７日間経口投与した後、マウスから血液を分離して血球分析器で分析した。分析結果、下記表１０および図１２に示すように、対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して、シャクヤク抽出物投与群では白血球（ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ、ＷＢＣ）およびリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の数が有意に増加したことを確認することができた。また、シャクヤク抽出物投与群では、対照群と比較して血小板と赤血球数およびヘモグロビン数値が増加することが分かった。
これまで本発明についてその好ましい実施例を中心に述べた。本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明が本発明の本質的な特性を逸脱しない範囲で変形された形態で実現できることを理解するであろう。そのため、開示された実施例は、限定的な観点ではなく説明的な観点で考慮されなければならない。本発明の範囲は、上述した説明ではなく特許請求の範囲に示されており、それと同等の範囲内にあるすべての相違点は本発明に含まれたと解釈されなければならない。
Claims (7)
- シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を唯一の有効成分として含む悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）および筋損失の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記シャクヤク抽出物は、蒸留水、Ｃ１～Ｃ４の低級アルコールおよびこれらの混合物からなる群より選択される溶媒でのシャクヤクからの溶媒抽出物である、請求項１に記載の悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記悪液質は、癌によって誘発されるものである、請求項１に記載の悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記悪液質は、抗癌剤によって誘発されるものである、請求項１に記載の悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、食欲減少、体重減少、疲労度増加、炎症増加、筋肉損失および造血毒性からなる群より選択される症状を改善するものである、請求項１に記載の悪液質および筋損失の予防または治療用薬学的組成物。
- シャクヤク（Ｐａｅｏｎｉａｅ Ｒａｄｉｘ）抽出物を唯一の有効成分として含む悪液質および筋損失の予防または改善用食品組成物。
- 請求項１に記載の組成物を有効成分として含む、悪液質および筋損失の予防または治療用の抗癌補助剤。
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