CN117122606A - 淫羊藿次苷i在治疗或预防微卫星稳定型实体瘤中的应用及包含其的药盒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了淫羊藿次苷I在制备用于治疗或预防微卫星稳定型(MSS型)实体瘤尤其是微卫星稳定型胃癌、微卫星稳定型肠癌、微卫星稳定型肺癌、微卫星稳定型胰腺癌、微卫星稳定型肝癌的药物中的应用及包含其的药盒。本发明还公开了淫羊藿次苷I与免疫治疗剂(例如PD‑1/PD‑L1抑制剂和/或CAR‑T细胞治疗产品)之组合在制备用于治疗或预防所述微卫星稳定型实体瘤的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤技术领域，具体地涉及淫羊藿次苷I在制备用于治疗或预防微卫星稳定型实体瘤的药物中的应用及包含其的药盒。本发明还涉及淫羊藿次苷I与免疫治疗剂(例如PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品)之组合在制备用于治疗或预防所述微卫星稳定型实体瘤的药物中的应用。
背景技术
微卫星(microsatellite，MS)是指分散在整个人类基因组中的短串联重复序列。微卫星不稳定性(Microsatellite instability，MSI)指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的短、重复DNA序列长度改变的现象，常由MMR功能缺陷引起。MSI根据程度可以被分成3类：微卫星高度不稳定性(MSI-high，MSI-H)、微卫星低度不稳定性(MSI-low，MSL-L)、微卫星稳定型(microsatellite stability)；与之相对应，从MMR的基因功能角度看，分为错配修复功能缺陷型(dMMR)和错配修复功能完整型(pMMR)。其中，MSI-H对应dMMR，而MSI-L和MSS对应pMMR。因MSI-L和MSS肿瘤表现出相似的临床特征，在临床亚型分析中一般组合并被统称为MSS。通常，在临床上，一般将微卫星高度不稳定型肿瘤称为MSI-H/dMMR型肿瘤，将微卫星高度稳定型和低度不稳定型肿瘤统称为MSS/pMMR型肿瘤。在本文中，为方便起见，也用MSS替代MSS/pMMR，即采用微卫星稳定型(MSS)一词描述微卫星高度稳定型和低度不稳定型的肿瘤。
对于大多数实体瘤患者来说，PD-1/PD-L1抑制剂只对20％-30％患者有效，在这些应答的患者中，后续仍会有10％-15％的患者出现耐药。MSI-H在胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌中的发生率约为22％、15％、18％、22％、5％，而余下的微卫星稳定型(MSS)对PD-1/PD-L1抑制剂不应答。
CAR-T疗法是另一种重要的肿瘤治疗方法。然而，CAR-T疗法最敏感的是血液癌症，但对实体瘤治疗较为薄弱。
在本文中，采用微卫星稳定型(MSS)一词来描述上述对免疫疗法不敏感的肿瘤或癌症亚型。
为克服免疫治疗效果不佳的难题，人们开始探索应用化疗免疫治疗的新辅助治疗方案。其协同作用的潜在机制包括免疫原性肿瘤细胞死亡、抗血管生成、髓系免疫抑制细胞的选择性耗竭等。然而，遗憾的是，尽管化疗很有效，但它在很大程度上缺乏对肿瘤的旁观者杀伤作用，而在可耐受的剂量下，剩余的恶性细胞最有可能逃逸和耐药；而且，高剂量的化疗会导致免疫抑制。因此，目前临床上仍迫切需要一种安全、低毒、高效的微卫星稳定型实体瘤治疗药物。
发明内容
本发明人在研究中意外发现，淫羊藿次苷I可以有效用于微卫星稳定型实体瘤(MSS)的治疗或预防。
淫羊藿次苷I是淫羊藿药材的有效成分，其结构式如下：
基于上述发现，在第一方面，本发明提供了淫羊藿次苷I在制备用于治疗或预防微卫星稳定型实体瘤的药物中的应用。
特别地，本发明人发现，对于微卫星稳定型实体瘤尤其是微卫星稳定型胃癌、微卫星稳定型肠癌、微卫星稳定型肺癌、微卫星稳定型胰腺癌、微卫星稳定型肝癌，淫羊藿次苷I具有特别好的治疗或预防效果。
又一方面，本发明还提供了淫羊藿次苷I与免疫治疗剂(例如PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品)之组合在制备用于治疗或预防微卫星稳定型实体瘤的药物中的应用。在一个特别的实施方案中，所述微卫星稳定型实体瘤是微卫星稳定型胃癌、微卫星稳定型肠癌、微卫星稳定型肺癌、微卫星稳定型胰腺癌、微卫星稳定型肝癌。
本领域技术人员公知，所述免疫治疗剂是指通过作用于机体免疫系统而起到治疗作用的活性药物化合物。免疫治疗剂优选为PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品。所述PD-1/PD-L1抑制剂指那些能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性、发挥抗癌作用的抑制剂化合物。在本文中，所述PD-1/PD-L1抑制剂优选纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、阿替利珠单抗中的一种或两种以上组合。
本领域技术人员公知，所述CAR-T细胞治疗产品是指嵌合抗原受体T细胞免疫疗法中所用的治疗试剂。所述CAR-T细胞治疗产品为阿基仑赛和/或瑞基奥仑赛。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗微卫星稳定型实体瘤的药盒，其包含淫羊藿次苷I和另外的抗癌活性成分，其中所述另外的抗癌活性成分优选免疫治疗剂，更优选PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品。所述淫羊藿次苷I可以以单独包装的形式存在于所述药盒中，也可以作为与其他组分形成的组合物的形式存在于所述药盒中。
进一步地，在本发明所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、糖浆剂、注射剂或负载型纳米复合物中的任一种。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果如下：
1、本发明提供了淫羊藿次苷I可有效提高微卫星稳定型实体瘤细胞内活性氧含量、显著抑制微卫星稳定型实体瘤肿瘤细胞的生长，对于微卫星稳定型实体瘤具有优异的治疗效果。
2、本发明提供了淫羊藿次苷I可有效增强免疫治疗剂(例如PD-1/PD-L1单抗或CAR-T细胞治疗产品)的抗肿瘤免疫治疗效果，淫羊藿次苷I与免疫治疗剂(例如PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品)协同作用，可进一步提高治疗微卫星稳定型实体瘤的效果。
3、本发明的药盒包含淫羊藿次苷I，进一步地可加入另外的抗癌活性成分，所述另外的抗癌活性成分可选自免疫治疗剂，优选PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T细胞治疗产品。所述淫羊藿次苷I可以以单独包装的形式存在于所述药盒中，也可以作为与其他组分形成的组合的形式存在于所述药盒中。添加抗癌活性成分可进一步提高药盒的治疗微卫星稳定型实体瘤的效果。特别地，对于微卫星稳定型胃癌、微卫星稳定型肠癌、微卫星稳定型肺癌、微卫星稳定型胰腺癌、微卫星稳定型肝癌患者而言，淫羊藿次苷I可有效增强免疫治疗剂(例如PD-1/PD-L1单抗或CAR-T细胞治疗产品)的抗肿瘤免疫治疗效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的技术方案，下面通过附图对本发明做说明，显而易见地，下面描述中的附图仅仅涉及本申请中的一些实施方案。
图1显示实施例1中不同浓度下淫羊藿次苷I对胃癌细胞(CCK-8细胞)的细胞活力影响。
图2为实施例1中的淫羊藿次苷I对胃癌细胞的活/死染色实验结果。
图3显示实施例2中的淫羊藿次苷I干预后胃癌细胞中的活性氧含量。
图4为实施例3中淫羊藿次苷I口服干预后小鼠的胃癌肿瘤组织离体照片。
图5显示实施例3中淫羊藿次苷I口服干预后的胃癌瘤体体积。
图6为实施例4中淫羊藿次苷I口服干预后小鼠淋巴结组织中成熟DC的流式分析图。
图7为实施例4中淫羊藿次苷I口服干预后小鼠淋巴结组织中成熟DC的定量分析统计图。
图8显示实施例5中淫羊藿次苷1联合A-PD-1干预对微卫星稳定型胃癌模型小鼠的治疗疗效。其中，图8A中显示了不同组中的肿瘤重量；图8B中显示了随治疗天数而变化的肿瘤生长曲线。
图9为实施例6中淫羊藿次苷1及联合A-PD-1干预后微卫星稳定型肠癌肿瘤组织离体照片。
图10显示实施例6中淫羊藿次苷1及联合A-PD-1干预后微卫星稳定型肠癌瘤体体积。
图11显示实施例7中淫羊藿次苷1及联合A-PD-1干预后微卫星稳定型肺癌瘤体体积。
图12显示实施例8中淫羊藿次苷1及联合A-PD-1干预后微卫星稳定型肝癌瘤体体积。
图13显示实施例9中淫羊藿次苷1及联合A-PD-1干预后微卫星稳定型胰腺癌瘤体体积。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下将结合实施例对本申请的技术方案进行清楚、完整的描述。应当理解此处所描述的具体实施例仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
所用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明中，所述淫羊藿次苷I作为活性成分，其原料纯度优选在90％以上，更优选95％以上，96％以上，97％以上，98％以上，98.5％以上，99％以上，以及99.5％以上。在本发明中，优选地，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、糖浆剂、注射剂或负载型纳米复合物。在本发明中，优选地，所述药物中以淫羊藿次苷I为唯一活性成分。或者，优选地，所述药物中以淫羊藿次苷I与另外的活性药物化合物(例如PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品)之组合作为活性成分。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定，采用各个剂型的常规制备方法制备即可。
实施例1
不同浓度的淫羊藿次苷I的体外抗肿瘤(胃癌)作用
首先，将处于对数生长期的MFC细胞用胰酶消化成单细胞悬液，并在培养板上进行细胞铺板，置于恒温孵育箱中培养。24小时待细胞贴壁后，在每孔中加入不同浓度的淫羊藿次苷I，置于孵育箱中再培养24小时后，进行CCK-8细胞毒性实验以及活死细胞染色实验，结果如图1和图2所示。
实验结果：从图1可以看出，淫羊藿次苷I具有明显的体外胃癌细胞生长抑制作用，并呈现剂量-效应关系。淫羊藿次苷I对于胃癌细胞的IC50在90μg/mL。从图2可以看出，相比于空白对照组，低剂量组(40μg/mL)处理的胃癌细胞存活较多、死亡较少，抗肿瘤作用不显著；而中剂量组(80μg/mL)和高剂量组(120μg/mL)处理的胃癌活细胞数量大大减少，死亡细胞增多，这说明淫羊藿次苷I在中高剂量下具有更为明显的杀灭肿瘤细胞的作用。因此，从图1和图2可以看出：随着剂量浓度的上升，淫羊藿次苷I具有更高的体外胃癌细胞生长抑制作用。
实施例2
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预后胃癌细胞内活性氧的检测
进行活性氧生成水平检测时，首先将处于对数生长期的胃癌细胞(MFC)用0.25％胰酶消化后获得单细胞悬液，并接种于6孔板中，置于恒温孵育箱中培养24小时；待细胞贴壁后在每个孔中加入不同浓度的淫羊藿次苷I处理，继续放置在孵育箱中培养24小时；然后用无血清培养基以“1000：1”的比例稀释DCFH-DA试剂，置于恒温孵育箱中继续孵育；20分钟后，在倒置荧光显微镜上观察细胞。
从图3可以看出，淫羊藿次苷I可引起胃癌细胞内活性氧升高。随着药物剂量的升高，胃癌细胞内的活性氧含量随之升高，说明淫羊藿次苷I可引起在胃癌细胞中的活性氧含量升高，并且具有浓度依赖性。
实施例3
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预后对微卫星稳定型胃癌瘤体生长的抑制作用
为了阐明淫羊藿次苷I的体内治疗效果，我们成功构建了皮下胃癌荷瘤balb/c小鼠模型(微卫星稳定型)。
所述微卫星稳定型胃癌小鼠模型的构建如下：
a.构建慢病毒转染的MFC胃癌细胞株
选取处于对数生长期的MFC胃癌细胞株，用胰酶消化并离心获得细胞沉淀，用培养基重悬细胞后将其接种在6孔板上，每孔的细胞量约为5×106，再加入2ml完全培养基，继续孵育24h；吸净原有的培养基、并用PBS进行清洗后，加入含5μg/mL嘌呤霉素的新鲜培养基，同时将慢病毒悬液(MOI＝100)也同时加到6孔板中，继续孵育24h；吸净原有的培养基、并用PBS进行清洗后，换上新鲜的含10％胎牛血清(FBS)的McCoy's 5a培养基，继续培养3-5天后进行Mlh1低表达细胞株的筛选与鉴定，最终获得Mlh1低表达的MFC胃癌细胞株。
b.构建人源化微卫星稳定型小鼠肿瘤模型
首先，构建Hu-PBMC模型，或者被称为Hu-PBL(perihperal blood lymphocyte,PBL)模型，是一种免疫系统人源化小鼠模型。选取6周龄的M-NSG小鼠(non-obesediabetic,Cg-PrkdcscidIL2rgtm1Wjl/Sz)作为移植受体，外周血单个核细胞(Peripheralblood mononuclear cell,PBMC)接种量为10*106/只。PBMC移植后12周，通过外周血hCD45+细胞的流式细胞术定量测定hCD44+细胞的植入水平。在外周血中具有超过25％hCD45+细胞的Hu-PBMC小鼠被认为是移植成功和人源化的。
收集先前构建的Mlh1低表达的MFC胃癌细胞株，经离心、重悬后进行细胞计数；然后，将150μL细胞悬液(细胞密度为1*107/mL)注射于Hu-PBMC小鼠右侧背部皮下。
将荷瘤小鼠随机分为四组，分别为生理盐水组、低浓度药物组(20mg/kg)、中浓度药物组(40mg/kg)以及高浓度药物组(80mg/kg)。在处理第18天后，处死小鼠并留取胃癌组织，进行拍照分析。
从图4和图5可以看出，淫羊藿次苷I在体内可以显著抑制肿瘤的生长，在高剂量(80mg/kg)情况下的胃癌抑制率达80％。
实施例4
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预对胃癌荷瘤小鼠体内免疫系统的影响
将胃癌细胞(MFC)接种于balb/c小鼠，构建了皮下胃癌荷瘤balb/c小鼠模型。将胃癌小鼠模型随机分成四组，分别为control组，低剂量组(20mg/kg)，中剂量组(40mg/kg)和高剂量组(80mg/kg)，每组3只，分笼标记。连续灌胃7天，每日观察小鼠食欲、排便、尿液、活动等情况，给药7天后，收集上述四组淋巴结组织，充分剪碎、研磨，加入PBS及胰蛋白酶用移液枪反复吹打，使之尽量变成单细胞悬液，随后与特异性抗体孵育后进行流式分选，采用流式细胞术对胃癌小鼠胃癌组中的免疫细胞进行分析。将收集的淋巴结组织的单细胞悬液与anti-CD80-cy5.5、anti-CD86-FITC和anti-CD11c-PE流式抗体共孵育，用流式细胞术测定淋巴结组织中成熟树突状细胞(DC)的含量，结果如图6～7所示。
实验结果：从图6～7可以看出，不同剂量的淫羊藿次苷I灌胃后，对胃癌小鼠免疫细胞的影响不同，结果表明，与未用淫羊藿次苷I干预的胃癌小鼠模型相比，高剂量的淫羊藿次苷I干预后的淋巴结组织中成熟DC(CD80+CD86+)的数量显著升高，而未干预组小鼠癌组织中几乎没有成熟DC(CD80+CD86+)，说明淫羊藿次苷I可明显促进淋巴结内DC成熟。
实施例5
淫羊藿次苷I与纳武利尤单抗(以下称为A-PD-1)的联合治疗对微卫星稳定型胃癌瘤体生长的抑制作用
纳武利尤单抗注射液(商品名：欧狄沃，美国百时美施贵宝公司)，是抗PD-1受体的全人源单克隆抗体。为进一步验证淫羊藿次苷I对增强胃癌免疫治疗效果的疗效，我们成功构建了皮下胃癌荷瘤Hu-PBMC小鼠模型(微卫星稳定型)，模型的构建如下：
a.构建慢病毒转染的MFC胃癌细胞株
选取处于对数生长期的MFC胃癌细胞株，用胰酶消化并离心获得细胞沉淀，用培养基重悬细胞后将其接种在6孔板上，每孔的细胞量约为5×106，再加入2ml完全培养基，继续孵育24h；吸净原有的培养基、并用PBS进行清洗后，加入含5μg/mL嘌呤霉素的新鲜培养基，同时将慢病毒悬液(MOI＝100)也同时加到6孔板中，继续孵育24h；吸净原有的培养基、并用PBS进行清洗后，换上新鲜的含10％胎牛血清(FBS)的McCoy's 5a培养基，继续培养3-5天后进行Mlh1低表达细胞株的筛选与鉴定，最终获得Mlh1低表达的MFC胃癌细胞株。
b.构建人源化微卫星稳定型小鼠肿瘤模型
首先，构建Hu-PBMC模型，或者被称为Hu-PBL(perihperal blood lymphocyte,PBL)模型，是一种免疫系统人源化小鼠模型。选取6周龄的M-NSG小鼠(non-obesediabetic,Cg-PrkdcscidIL2rgtm1Wjl/Sz)作为移植受体，外周血单个核细胞(Peripheralblood mononuclear cell,PBMC)接种量为10*106/只。PBMC移植后12周，通过外周血hCD45+细胞的流式细胞术定量测定hCD45+细胞的植入水平。在外周血中具有超过25％hCD45+细胞的Hu-PBMC小鼠被认为是移植成功和人源化的。
收集先前构建的Mlh1低表达的MFC胃癌细胞株，经离心、重悬后进行细胞计数；然后，将150μL细胞悬液(细胞密度为1*107/mL)注射于小鼠右侧背部皮下，构建微卫星稳定型小鼠肿瘤模型。
将微卫星稳定型肿瘤模型小鼠随机分为四组(分别为生理盐水组、淫羊藿次苷I30mg/kg组、生理盐水+A-PD-1组、和淫羊藿次苷I 30mg/kg+A-PD-1联合组)。其中，对于淫羊藿次苷I处理组：给予淫羊藿次苷I(30mg/Kg)连续灌胃7天进行处理。A-PD-1处理组：给予A-PD-1(250μg/只)分别于第1、4、7天经尾静脉注射方式进行处理。对于淫羊藿次苷I联合A-PD-1处理组：给予淫羊藿次苷I(30mg/Kg)于第一至七天连续灌胃7天进行处理并且同时于第1、4、7天经尾静脉注射方式进行处理。在处理第18天后，处死小鼠并留取肿瘤组织，进行拍照分析。
从图8A可以看出，对于微卫星稳定型肿瘤模型，单独应用A-PD-1治疗效果低下，淫羊藿次苷I的肿瘤抑制率达到约30％，而联合A-PD-1则实现了高达70％的肿瘤抑制率。同时，瘤体的生长曲线也一致显示，淫羊藿次苷I联合免疫治疗剂能显著抑制胃癌的生长水平(图8B)。
实施例6
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预及淫羊藿次苷I与纳武利尤单抗(以下称为A-PD-1)的联合治疗对微卫星稳定型肠癌瘤体生长的抑制作用
为了阐明淫羊藿次苷I的体内治疗效果及淫羊藿次苷I对增强肠癌免疫治疗效果的疗效，我们成功构建了皮下肠癌荷瘤Hu-PBMC小鼠模型(微卫星稳定型)。
所述微卫星稳定型肠癌小鼠模型的构建如下：
a.构建慢病毒转染的MC38肠癌细胞株
选取处于对数生长期的MC38肠癌细胞株，以与Mlh1低表达的胃癌细胞株相类似的构建方式，成功构建Mlh1低表达的MC38肠癌细胞株。
b.构建人源化微卫星稳定型小鼠肠癌肿瘤模型
构建模型与人源化微卫星稳定型小鼠胃癌肿瘤模型相似，成功构建人源化微卫星稳定型小鼠肠癌肿瘤模型。
将荷瘤小鼠随机分为五组，分别为生理盐水组、低浓度药物组(20mg/kg)、中浓度药物组(40mg/kg)、高浓度药物组(80mg/kg)以及联合应用组(30mg/kg+A-PD-1)。在处理第18天后，处死小鼠并留取肿瘤组织，进行拍照分析。
从图9和图10可以看出，淫羊藿次苷I在体内可以显著抑制肿瘤的生长，在高剂量(80mg/kg)情况下的肿瘤抑制率达76％。并且，在30mg/kg剂量联合应用免疫治疗制剂时，其肿瘤抑制率达81％。
实施例7
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预及淫羊藿次苷I与纳武利尤单抗(以下称为A-PD-1)联合治疗对微卫星稳定型肺癌瘤体生长的抑制作用
为了阐明淫羊藿次苷I的体内治疗效果及淫羊藿次苷I对增强肺癌免疫治疗效果的疗效，我们成功构建了肺癌皮下荷瘤Hu-PBMC小鼠模型(微卫星稳定型)。
所述微卫星稳定型肺癌小鼠模型的构建如下：
a.构建慢病毒转染的肺癌细胞株
选取处于对数生长期的肺癌细胞株，以与Mlh1低表达的胃癌细胞株相类似的构建方式，成功构建Mlh1低表达的肺癌细胞株。
b.构建人源性微卫星稳定型小鼠肺癌肿瘤模型
构建模型与人源化微卫星稳定型小鼠胃癌肿瘤模型相似，成功构建人源化微卫星稳定型小鼠肺癌肿瘤模型。
将荷瘤小鼠随机分为五组，分别为生理盐水组、低浓度药物组(20mg/kg)、中浓度药物组(40mg/kg)、高浓度药物组(80mg/kg)以及联合应用组(30mg/kg+A-PD-1)。在处理第18天后，处死小鼠并留取肿瘤组织，进行拍照分析。
从图11可以看出，淫羊藿次苷I在体内可以显著抑制肺癌肿瘤的生长，在高剂量(80mg/kg)情况下的肿瘤抑制率达72％。并且，在30mg/kg剂量联合应用免疫治疗制剂时，其肿瘤抑制率达78％。
实施例8
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预及淫羊藿次苷I与纳武利尤单抗(以下称为A-PD-1)联合治疗对微卫星稳定型肝癌瘤体生长的抑制作用
为了阐明淫羊藿次苷I的体内治疗效果及淫羊藿次苷I对增强肝癌免疫治疗效果的疗效，我们成功构建了皮下肝癌荷瘤Hu-PBMC小鼠模型(微卫星稳定型)。
所述微卫星稳定型肝癌小鼠模型的构建如下：
a.构建慢病毒转染的肝癌细胞株
选取处于对数生长期的肝癌细胞株，以与Mlh1低表达的胃癌细胞株相类似的构建方式，成功构建Mlh1低表达的肝癌细胞株。
b.构建微卫星稳定型小鼠肝癌肿瘤模型
构建模型与人源化微卫星稳定型小鼠胃癌肿瘤模型相似，成功构建人源化微卫星稳定型小鼠肝癌肿瘤模型。
将荷瘤小鼠随机分为四组，分别为生理盐水组、低浓度药物组(20mg/kg)、中浓度药物组(40mg/kg)、高浓度药物组(80mg/kg)以及联合应用组(30mg/kg+A-PD-1)。在处理第18天后，处死小鼠并留取肿瘤组织，进行拍照分析。
从图12可以看出，淫羊藿次苷I在体内可以显著抑制肝癌肿瘤的生长，在高剂量(80mg/kg)情况下的肿瘤抑制率达73％。并且，在30mg/kg剂量联合应用免疫治疗制剂时，其肿瘤抑制率达77％。
实施例9
不同剂量浓度的淫羊藿次苷I干预及淫羊藿次苷I与纳武利尤单抗(以下称为A-PD-1)联合治疗对微卫星稳定型胰腺癌瘤体生长的抑制作用
为了阐明淫羊藿次苷I的体内治疗效果及淫羊藿次苷I对增强胰腺癌免疫治疗效果的疗效，我们成功构建了皮下胰腺癌荷瘤Hu-PBMC小鼠模型(微卫星稳定型)。
所述微卫星稳定型胰腺癌小鼠模型的构建如下：
a.构建慢病毒转染的胰腺癌细胞株
选取处于对数生长期的胰腺癌细胞株，以与Mlh1低表达的胃癌细胞株相类似的构建方式，成功构建Mlh1低表达的胰腺癌细胞株。
b.构建微卫星稳定型小鼠胰腺癌皮下肿瘤模型
构建模型与人源化微卫星稳定型小鼠胃癌肿瘤模型相似，成功构建人源化微卫星稳定型小鼠胰腺癌肿瘤模型。
将荷瘤小鼠随机分为五组，分别为生理盐水组、低浓度药物组(20mg/kg)、中浓度药物组(40mg/kg)、高浓度药物组(80mg/kg)以及联合应用组(30mg/kg+A-PD-1)。在处理第18天后，处死小鼠并留取肿瘤组织，进行拍照分析。
从图13可以看出，淫羊藿次苷I在体内可以显著抑制肿瘤的生长，在高剂量(80mg/kg)情况下的肿瘤抑制率达70％。并且，在30mg/kg剂量联合应用免疫治疗制剂时，其肿瘤抑制率达79％。
根据以上实施例证明，淫羊藿次苷I可以作为抑制肿瘤细胞、增强肿瘤免疫治疗的药物使用。与肿瘤免疫治疗法组合使用能够很好地起到治疗肿瘤的作用。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (9)
1.淫羊藿次苷I在制备用于治疗或预防微卫星稳定型实体瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1的应用，其中所述微卫星稳定型实体瘤选自微卫星稳定型胃癌、微卫星稳定型肠癌、微卫星稳定型肺癌、微卫星稳定型胰腺癌和微卫星稳定型肝癌。
3.根据权利要求1至2中任一项的应用，其中所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂、糖浆剂、注射剂或负载型纳米复合物的形式。
4.根据权利要求1至3中任一项的应用，其中所述药物还包含另外的抗癌活性成分。
5.根据权利要求4的应用，其中所述另外的抗癌活性成分选自免疫治疗剂，优选PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品。
6.根据权利要求5的应用，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂为纳武利尤单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、阿替利珠单抗和帕博利珠单抗中的一种或两种以上组合。
7.根据权利要求5的应用，其中所述CAR-T细胞治疗产品为阿基仑赛和/或瑞基奥仑赛。
8.一种用于治疗微卫星稳定型实体瘤的药盒，所述药盒包含单独包装的或形成组合物的淫羊藿次苷I和另外的抗癌活性成分，其中所述另外的抗癌活性成分选自免疫治疗剂，优选PD-1/PD-L1抑制剂和/或CAR-T细胞治疗产品。
9.根据权利要求8的用于治疗微卫星稳定型实体瘤的药盒，其中所述微卫星稳定型实体瘤选自微卫星稳定型胃癌、微卫星稳定型肠癌、微卫星稳定型肺癌、微卫星稳定型胰腺癌和微卫星稳定型肝癌。
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