EA028081B1 - Композиция для лечения рака простаты, способ лечения индивидуума с раком простаты и способ индукции иммунотерапевтического ответа у данного индивидуума - Google Patents
Композиция для лечения рака простаты, способ лечения индивидуума с раком простаты и способ индукции иммунотерапевтического ответа у данного индивидуума Download PDFInfo
- Publication number
- EA028081B1 EA028081B1 EA201370155A EA201370155A EA028081B1 EA 028081 B1 EA028081 B1 EA 028081B1 EA 201370155 A EA201370155 A EA 201370155A EA 201370155 A EA201370155 A EA 201370155A EA 028081 B1 EA028081 B1 EA 028081B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- prostate cancer
- cancer
- composition
- antigen
- vaccine
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 9
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 63
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 53
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 53
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 5
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 abstract 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 37
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 29
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 28
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 15
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 11
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010079337 Tissue Polypeptide Antigen Proteins 0.000 description 4
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 3
- 229940030749 prostate cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 102000010792 Chromogranin A Human genes 0.000 description 2
- 108010038447 Chromogranin A Proteins 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- -1 but not limited to Substances 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000008297 Nuclear Matrix-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035916 Nuclear Matrix-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001136—Cytokines
- A61K39/001139—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001136—Cytokines
- A61K39/00114—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00118—Cancer antigens from embryonic or fetal origin
- A61K39/001182—Carcinoembryonic antigen [CEA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001193—Prostate associated antigens e.g. Prostate stem cell antigen [PSCA]; Prostate carcinoma tumor antigen [PCTA]; PAP or PSGR
- A61K39/001194—Prostate specific antigen [PSA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55533—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и описывает пригодные к использованию в качестве вакцин фармацевтические композиции для лечения рака простаты, которые состоят из очищенных поверхностных или экскретируемых белков, включающих примерно 50 мкг простатического специфического антигена (PSA), примерно 2 мкг раково-эмбрионального антигена (CEA) и примерно 1000 ME CA 125 антигена, (ii) примерно 20000 единиц IL-2, (iii) примерно 16,7 мкг гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), и (iv) фармацевтически приемлемого носителя на дозу объемом 500 мкл. Такие композиции можно применять в способах лечения индивидуумов с раком простаты и в способах индукции иммунотерапевтического ответа у данных индивидуумов.
Description
Изобретение относится к области медицины и описывает композиции для лечения рака простаты, способ лечения индивидуума с раком простаты и способ индукции иммунотерапевтического ответа у данного индивидуума.
Предпосылки изобретения
По оценке Национального института злокачественных новообразований (США) около 10 миллионов американцев сталкивались с раком. По прогнозам Американского онкологического общества в этом году в США будет поставлено 1,4 миллиона новых диагнозов рака и более полумиллиона американцев умрут от него. Рак является второй по распространенности причиной смертности в США, уступая только заболеваниям сердца.
На разработке новых способов диагностики и лечения сосредоточены значительные исследования с учетом распространенности различных форм рака в этой стране. В зависимости от типа рака и его стадии современные формы лечения обычно могут включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию и/или гормональную терапию.
В последние годы исследования также были направлены на разработку противораковых вакцин. Такие вакцины предназначены либо для лечения уже существующих форм рака (т.е. терапевтические вакцины), либо для предупреждения развития рака (т.е. профилактические вакцины). Терапевтические вакцины предназначены для лечения форм рака путем стимулирования иммунной системы распознавать и атаковать раковые клетки, не повреждая нераковые клетки. Профилактические вакцины вводят здоровым людям, чтобы стимулировать их иммунную систему атаковать канцерогенные агенты, такие как канцерогенные вирусы.
В настоящее время Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (И.8. Рооб апб Итид Абт1И181гаЬои) лицензированы две вакцины для предупреждения вирусных инфекций, способных привести к раку. Одна представляет собой вакцину, которая предупреждает инфицирование вирусом гепатита В, вирусом, который ассоциирован с некоторыми формами рака печени, а вторая представляет собой вакцину, которая предупреждает инфицирование двумя типами вируса папилломы человека, которые вместе вызывают 70% случаев рака шейки матки.
Прогресс в разработке терапевтических противораковых вакцин замедлился. Были предприняты попытки вакцинации онкологических пациентов опухолевыми клетками или опухоль-ассоциированными антигенами. Некоторые из этих попыток имели ограниченный успех. Пример класса вакцин сообщается в заявке на патент США №5478556, в которой описана вакцинация пациентов с раком молочной железы композицией, содержащей комбинацию экстрагированных аутологичных или аллогенных опухольассоциированных антигенов (ТАА) рака молочной железы, полученных из раковых клеток, интерлейкин2 (Ш-2) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Р).
Сущность изобретения
В одном аспекте предложены композиции для лечения рака простаты, состоящие из (ί) очищенных поверхностных или экскретируемых белков, включающих примерно 50 мкг простатического специфического антигена (Р8А), примерно 2 мкг раково-эмбрионального антигена (СЕА) и примерно 1000 МЕ СА 125 антигена, (и) примерно 20000 единиц 1Ь-2, (ίίί) примерно 16,7 мкг гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (СМ-С8Р), и (ίν) фармацевтически приемлемого носителя на дозу объемом 500 мкл.
В другом аспекте предложен способ лечения индивидуума с раком простаты, при котором данному индивидууму вводят раскрытую выше композицию.
В другом аспекте предложен способ индукции иммунотерапевтического ответа у индивидуума с раком простаты, при котором данному индивидууму вводят раскрытую выше композицию.
Краткое описание графических материалов
На фигуре представлена кривая общей выживаемости Каплана-Мейера с цензурированной численностью умерших по другим причинам пациентов для справочного примера 1.
Подробное описание изобретения
Изобретение предлагает композиции для лечения рака простаты, способ лечения индивидуума с раком простаты и способ индукции иммунотерапевтического ответа у данного индивидуума. Тем самым, согласно настоящему изобретению пациенту с раком простаты вводят композицию, состоящую из очищенных поверхностных или экскретируемых белков, включающих примерно 50 мкг простатического специфического антигена (Р8А), примерно 2 мкг раково-эмбрионального антигена (СЕА) и примерно 1000 МЕ СА 125 антигена, (и) примерно 20000 единиц 1Ь-2, (ίίί) примерно 16,7 мкг гранулоцитарномакрофагального колониестимулирующего фактора (СМ-С8Р), и (ίν) фармацевтически приемлемого носителя на дозу объемом 500 мкл.
Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, состоящим из очищенных поверхностных или экскретируемых белков, включающих примерно 50 мкг простатического специфического антигена (Р8А), примерно 2 мкг раково-эмбрионального антигена (СЕА) и примерно 1000 МЕ СА 125 антигена, (ίί) примерно 20000 единиц 1Ь-2, (ίίί) примерно 16,7 мкг гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (СМ-С8Р) и (ίν) фармацевтически приемлемого носителя на дозу объемом
- 1 028081
500 мкл.
Полагают, не ограничиваясь каким-либо одним механизмом действия, что композиция оказывает свое действие посредством того, что вызывает гибель опухолевых клеток, подавляет рост опухоли или рецидив, способствует регрессу опухоли и/или подавляет образование метастаз, что приводит к увеличению выживаемости без рецидивов и/или общей выживаемости, или к любой их комбинации.
Иммунный ответ у пациента, получающего вакцину, может быть измерен до первой вакцинации, а затем повторно после первой вакцинации, и, если необходимо, после любой последующей вакцинации для определения степени иммунного ответа. Уровень иммунного ответа может быть количественно определен с помощью анализа бласттрансформации лимфоцитов (ЬВА) (см. ΕΙΙίοΙΙ К. с1 а1., Вгеак! Сапсег Кекеагсй апй ТгеаОпеШ 30:299-304 (1994); включенный в данный документ при помощи ссылки). В соответствии с этим анализом мононуклеарные клетки выращивают в культуре тканей в течение семи дней. Мононуклеарные клетки совместно культивируют с опухолевым антигеном в различных концентрациях. Незадолго до окончания к культурам добавляют 3Н-тимидин. Затем рассчитывают индекс пролиферации путем деления количества накопления 3Н-тимидина, включенного в культуре простимулированных опухолевым антигеном мононуклеарных клеток, на накопление 3Н-тимидина, включенного в контрольные мононуклеарные клетки, которые не были совместно культивированы с опухолевым антигеном.
Используемое в настоящем описании выражение терапевтически эффективное количество относится к количеству упоминаемого соединения или композиции, вызывающего биологический или значимый с медицинской точки зрения ответ, который в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке стремится получить исследователь, ветеринар, врач или другой клинический специалист, и который включает одно или несколько из следующего:
(1) предупреждение заболевания; например, предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который может иметь предрасположенность к заболеванию, состоянию или расстройству, но еще не испытывает или у которого еще не проявляется патология или симптоматика заболевания;
(2) подавление заболевания; например, подавление заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчение заболевания; например, облегчение заболевания, состояния или расстройства у индивидуума, который испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или расстройства (т.е. обращение вспять патологии и/или симптоматики) как, например, снижение тяжести заболевания.
Например, терапевтически эффективное количество соединения или композиции может быть измерено как количество, которое увеличивает иммунный ответ на опухолевые антигены по меньшей мере на 50%, или стабилизирует, или уменьшает объем циркулирующих опухолевых маркерных белков, в результате чего подавляется прогрессирование рака.
Используемые в настоящем описании термины лечение и проведение лечения означают (1) облегчение, подавление или предупреждение упомянутого болезненного состояния, как описано выше; или (2) выявление упомянутого биологического эффекта (например, иммунотерапевтическая реакция может привести к облегчению или блокированию течения заболевания, от которого страдает рассматриваемый пациент). Более конкретно, проведение лечения может включать в себя подавление роста опухоли или рецидива, регресс опухоли и/или подавление образования метастазов.
В контексте данного документа отсылка к белку, антигену или адъюванту может относиться к одному или нескольким белкам, антигенам или адъювантам.
Используемый в настоящем описании поверхностный или экскретируемый белок, который качественно или количественно ассоциирован с тем или иным типом рака, означает белок, который обычно или обнаруживается только на поверхности одного или нескольких конкретных типов рака, или экскретируется ними, или обнаруживается на поверхности раковых клеток, или экскретируется ними, в большем количестве, чем у нормальных или незлокачественных клеток. Такие белки также известны как опухолевые маркерные белки или опухоль-ассоциированные антигены, и эти термины используются в заявке взаимозаменяемые. Эти белки могут быть очищены из препарата опухолевых клеток или синтезированы способами, которые известны специалистам в данной области. Кроме того, эти белки могут быть получены в виде смеси с другими, не опухоль-ассоциированными, белками, или могут быть приготовлены в виде препарата, где они являются единственным белковым компонентом.
Примеры таких белков или антигенов, а также типы рака, с которыми они ассоциированы, включают перечисленные ниже в табл. 1.
- 2 028081
Таблица 1
| Тип рака | Белки и антигены |
| простаты | ΡδΑ (простатический специфический антиген), простатическая кислая фосфатаза (РАР), простат-специфический мембранный антиген (ΡδΜΑ), раково-эмбриональный антиген (СЕА), раковый антиген (СА) 125 |
| молочной железы | СА 15-3, СА 27.29, СЕА, СА 125, рецептор эстрогена (ЕК), рецептор прогестерона (Р§К), рецептор 2-го типа к человеческому эпидермальному фактору роста (Нег-2/пеи), липид-ассоциированная сиаловая кислота в плазме (ΕΑδΑ-Ρ) |
| желудочно- | СЕА, СА 19-9, α-фетопротеин (АГР), СА 72-4, опухолевый антиген |
| кишечного тракта | мочевого пузыря (ВТА), тканевый полипептидный антиген (ТРА) |
| легких | СЕА, АГР, нейрон-специфичная енолаза (ΝδΕ), хромогранин А, ТРА, СА 72-4 |
| печени | СЕА, СА 19-9, АГР, СА 50 |
| поджелудочной железы | СЕА, СА 19-9, АГР |
| щитовидной железы | СЕА, кальцитонин, тиреоглобулин |
| яичников | СА 125, АГР, ΕΑδΑ-Ρ, СА 50, СА 72-4 |
| меланома | белки δ-100 (δ-100), опухоль-ассоциированный антиген 90 (ТА-90) |
| рак яичек | АРР, β-хорионический гонадотропин человека (β-НССг); |
| лейкоз | β-2-микроглобулин, ΕΑδΑ-Ρ |
| колоректальный | СЕА, СА 19-9, ΕΑδΑ-Ρ |
| мочевого пузыря | ВТА, белок ядерного матрикса (ΝΜΡ 22), ТРА |
| лимфома: | ΕΑδΑ-Ρ |
| эндометрия | ЕК, Р§К |
| нервной системы | кальцитонин, хромогранин А, ΝδΕ |
| эмбриональный | β-НССг |
Композиции могут быть получены из выделенных и очищенных аутологичных, аллогенных или рекомбинантных поверхностных или экскретируемых опухолевых маркерных белков, или из их комбинации. Эти композиции оказались пригодны в качестве противораковых вакцин при введении в комбинации с низкими дозами интерлейкина и С5Р.
Применение выделенных и очищенных антигенов по отношению к определенному подлежащему лечению типу рака обеспечивает большую специфичность и исключает изменчивость, присутствующую среди известных в данной области вакцинных композиций. Кроме того, получение данной вакцины не нуждается в тканях от пациента и, следовательно, каждый пациент на момент постановки диагноза или после операции является кандидатом на получение терапевтической вакцины. Тем не менее, при желании, для получения данной вакцины можно использовать ткани от пациента. Применение выделенных и очищенных антигенов также делает возможным массовое производство вакцинных композиций.
Используемый в данном описании термин очищенный означает, что указанный субъект характеризуется чистотой выше примерно 50% от общего веса. Т.е. в некоторых вариантах осуществления каждый из используемых в данном описании выделенных и очищенных антигенов характеризуется чистотой выше примерно 50% от общего веса, или выше примерно 60 вес.%, или примерно 70 вес.%, или примерно 80 вес.%, или примерно 85 вес.%, или примерно 90 вес.%, или примерно 95 вес.%, или примерно 98 вес.%, или примерно 99 вес.%.
Термин примерно, используемый в данном описании, означает ±10% от указанной величины.
Композиции могут быть введены пациентам, страдающим от солидных опухолей, злокачественных
- 3 028081 асцитов или типов рака кроветворной системы, для подавления роста опухоли или рецидива или для подавления образование метастазов. Композиции также могут быть введены пациентам, страдающим от лейкоза или лимфомы.
Вакцинные композиции получают с применением опухолевых маркерных белков. Необходимые выделенные и очищенные опухолевые маркерные белки коммерчески доступны. Поставщики многих из перечисленных выше антигенов включают Ей/дегаИ 1пби8йте8 1п1егпаОопа1. Конкорд, Массачусетс, и 81дта-А1бг1сй Со, Даллас, Техас. Другие коммерческие поставщики известны и доступны для специалистов в данной области. Если какой-либо конкретный антиген не является коммерчески доступным, он может быть синтезирован в сСМР-учреждении посредством способов, которые известны специалистам в данной области.
Каждый из опухолевых маркерных белков независимо присутствует в количествах, находящихся обычно в диапазоне от 1 до примерно 1000 мкг на 100 мкл вакцинной композиции, или от примерно 1 мкг до примерно 250 на 100 мкл композиции, или от примерно 25 до примерно 100 мкг на 100 мкл композиции, или примерно 50 мкг на 100 мкл композиции, или от примерно 1 до примерно 10 мкг на 100 мкл. Если конкретный антиген не находится в свободном доступе или не находится в свободном доступе по разумной цене, то с хорошим эффектом могут быть использованы меньшие количества в пределах предшествующих диапазонов, например в диапазоне от примерно 1 до примерно 10 мкг на 100 мкл.
Некоторые опухолевые маркерные белки реализуются в расчете международных единиц (МЕ), а не мкг. В таком случае, антиген обычно содержится в количестве, находящемся в диапазоне от 1 до примерно 10000 МЕ на 100 мкл вакцинной композиции, или от примерно 20 до примерно 5000 МЕ на 100 мкл композиции, или от примерно 500 до примерно 1500 МЕ на 100 мкл композиции, или примерно 1000 МЕ на 100 мкл композиции.
Например, если рассматриваемый тип рака - это рак простаты, и Р8Л входит в вакцинную композицию, то Р8А может содержаться в концентрации от примерно 1 до примерно 250 мкг на 100 мкл композиции, или от примерно 25 до примерно 100 мкг на 100 мкл композиции, или примерно 50 на 100 мкл композиции. Р8А может быть единственным маркером в вакцине против рака простаты, или вакцина может содержать один или несколько дополнительных или альтернативных антигенов, которые указаны выше.
Вакцина, например, может также содержать СЕА; этот антиген обычно содержится в концентрации от примерно 1 до примерно 250 мкг на 100 мкл композиции. В вакцину может быть включен белок СА 125; он обычно продается в форме МЕ и может содержаться в концентрации от примерно 20 до примерно 5000 МЕ на 100 мкл композиции, или от примерно 100 до примерно 2500 МЕ на 100 мкл композиции, или примерно 1000 МЕ на 100 мкл композиции.
СА 15-3 и/или СА 27.29 могут быть включены в концентрации от примерно 1 до примерно 250 мкг на 100 мкл композиции каждый.
Обычно количество конкретного применяемого в вакцине антигена остается примерно одинаковым вне зависимости от того, является ли антиген единственным присутствующим в вакцине антигеном или одним из нескольких присутствующих в вакцинной композиции антигенов. Таким образом, в примере вакцины против рака простаты, приведенном в предыдущем абзаце, каждый антиген содержится в количестве, соответствующем вышеизложенному принципу, вне зависимости от того, содержит ли композиция один из указанных антигенов или комбинацию двух, трех, четырех или пяти антигенов. Присутствие дополнительных антигенов может увеличить вероятность эффективного иммунного ответа у пациента.
В другом варианте осуществления очищенный(ые) антиген(ы) физически связаны с небольшими количествами сочетания интерлейкина и С8Р. В другом варианте осуществления раствор антигенов и адъюванты (например, интерлейкин и С8Р) вводят раздельно, но антигены и адъюванты следует вводить в одном месте, насколько возможно ближе друг к другу по времени, с разницей не более 2 ч. Как правило, каждый компонент вакцины представлен в форме физиологически приемлемого раствора, а затем для приготовления конечной вакцинной композиции объединяют нужные количества каждого раствора.
Подходящие интерлейкины включают 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-3, 1Ь-4, 1Ь-5, 1Ь-6, 1Ь-7, 1Ь-9, 1Ь-12, 1Ь-13, 1Ь-14 и 1Ь-15. В некоторых других вариантах осуществления интерлейкином является 1Ь-1. В некоторых других вариантах осуществления интерлейкином является 1Ь-2. В некоторых других вариантах осуществления интерлейкином является 1Ь-3. В некоторых других вариантах осуществления интерлейкином является 1Ь-4. В некоторых других вариантах осуществления интерлейкином является 1Ь-5. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-6. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-7. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-9. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-12. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-13. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-14. В некоторых других вариантах осуществления изобретения интерлейкином является 1Ь-15.
Подходящие колониестимулирующие факторы включают гранулоцитарно-макрофагальный С8Р (СМ-С8Р), гранулоцитарный С8Р (С-С8Р) и макрофагальный С8р (М-С8Р). В некоторых вариантах осуществления колониестимулирующим фактором является СМ-С8Р. В некоторых вариантах осуществ- 4 028081 ления изобретения колониестимулирующим фактором является О-С8Р. В некоторых вариантах осуществления колониестимулирующим фактором является М-С8Р.
В соответствии с настоящим изобретением в одной композиции могут быть использованы один интерлейкин и один колониестимулирующий фактор или комбинация двух или более интерлейкинов и/или колониестимулирующих факторов. Хотя эффективность каждого типа цитокинов очень ограничена при введении по отдельности, обнаружен синергетический эффект при совместном введении интерлейкина и С8Р в сочетании с маркерными опухолевыми антигенами.
В одном варианте осуществления комбинацией цитокинов является ОМ-С8Р и 1Ь-2. 1Ь-2 способствует развитию цитотоксического Т-клеточного иммунитета; ОМ-С8Р способствует процессированию у дендритных клеток.
Как правило, композиция содержит от примерно 5000 до примерно 50000 единиц (Е) (от примерно 0,3 до примерно 3 мкг) интерлейкина на 100 мкл композиции; или от примерно 10000 до примерно 30000 Е (от примерно 0,6 мкг до примерно 1,8 мкг) интерлейкина на 100 мкл композиции; или примерно 20000 Е (примерно 1,2 мкг) интерлейкина на 100 мкл композиции и от примерно 10 до примерно 100 мкг С8Р на 100 мкл композиции, или от примерно 15 до примерно 20 мкг С8Р на 100 мкл композиции; или от примерно 16,5 до примерно 16,9 мкг С8Р на 100 мкл композиции или примерно 16,7 мкг С8Р на 100 мкл композиции.
Как правило, каждый цитокин поставляется в виде лиофилизированного порошка, и его объединяют с физиологически приемлемым жидким носителем и последовательно разбавляют до получения конечной необходимой концентрации в 100 мкл. К примеру 1Ь-2 можно приобрести под названием Рго1икт® от СЫгои Согрогайои, Эмервилль, Калифорния, в виде лиофилизированного порошка, 22х106 МЕ (1,3 мг)/флакон. Если, к примеру, его объединить с 1,1 мл стерильной воды, а затем последовательно развести 1:10, 1:10 (конечное разбавление 1:100), то его конечная концентрация составит 20000 МЕ (1,18 мкг в 100 мкл). Аналогично, ОМ-С8Р можно приобрести под названием Ьеикше® от Вег1ех ЬаЪогаЮпек, Монтвилль, Нью-Джерси, в виде лиофилизированного порошка, 250 мкг/флакон. Если, к примеру, его смешать с 1,5 мл стерильной воды, то будет получена конечная концентрация в 16,7 мкг на 100 мкл.
Подходящие фармацевтически приемлемые носители для композиций по настоящему изобретению относятся к жидким наполнителям, которые могут быть введены реципиенту без значительных побочных эффектов. Подходящие фармацевтически приемлемые носители, известные в данной области, включают, но не ограничиваются ими, стерильную воду, физиологический раствор, глюкозу и физиологически приемлемые водные буферы или растворы, включая физиологический раствор или фосфатно-солевой буферный раствор. Носители могут включать вспомогательные вещества, включая, но не ограничиваясь ими, разбавители, стабилизаторы (т.е. сахара и аминокислоты), консерванты, смачивающие средства, эмульгаторы, рН-буферы, повышающие вязкость добавки, красители и тому подобное. Например, подходящие носители для маркерных опухолевых белков и адъювантов включают физиологически приемлемые водные буферы или растворы, включая стерильную воду, физиологический раствор, фосфатносолевой буферный раствор, физиологический раствор или буферный солевой раствор Хэнкса (НВ88).
Соответствующие количества антигенов или адъювантов смешивают с выбранным носителем. Компоненты вакцины могут быть предоставлены все вместе в одном носителе, но если требуется, один или несколько компонентов могут быть предоставлены в отдельном носителе, и их вводят в комбинации с другими компонентами.
В другом аспекте настоящее раскрытие предлагает способы лечения рака, которые включают введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей очищенный поверхностный или экскретируемый белок, который качественно или количественно ассоциирован с определенным типом рака, в комбинации с биологическими адъювантами, включая интерлейкин и колониестимулирующий фактор (С8Р).
Вакцина может быть введена при помощи инъекции. В другом варианте осуществления вакцину вводят внутрикожно, но она может быть введена внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Вакцину обычно вводят в дозах от примерно 0,3 до примерно 1 мл, или от примерно 0,5 до примерно 0,7 мл, или примерно 0,5 мл на дозу. Хотя и одна доза вакцины может оказать полезное действие, зачастую желательно вводить от примерно 3 до примерно 12 доз вакцины и или от примерно 6 до примерно 12 доз. При введении нескольких доз перерыв между дозами, как правило, составляет по меньшей мере 7 дней. Например, дозы обычно можно вводить с перерывом от примерно 7 до примерно 90 дней. Например, одна подходящая схема включает введение трех доз вакцины с интервалами в неделю, а затем введение еще трех доз с четырехнедельными интервалами (т. е. вакцину вводят на 0, 1, 2, 6, 10 и 14 недели). При необходимости, повторные вакцинации можно вводить ежемесячно или раз в два месяца в течение до примерно одного года после первичной иммунотерапии. Повторные вакцинации можно чередовать с повторными инъекциями интерлейкина, например, но без ограничений, 1Ь-2, для стимуляции натуральных клеток-киллеров у пациента.
Т- и В-клеточный иммунитет пациента, получающего вакцину в соответствии с настоящим раскрытием, можно отслеживать с помощью анализа бласттрансформации лимфоцитов (см. ЕШой К. е1 а1.,
- 5 028081
ВгсаД Сапсег КезеагсЬ апД Тгеа1теШ 30:299-304 (1994); включенную в данный документе с помощью ссылки) перед началом введения вакцины, а затем во время и после осуществления схемы вакцинации. Рост индекса пролиферации демонстрирует увеличение иммунного ответа на клеточные и белковые антигены в результате осуществления способа вакцинации. Пациента, получающего вакцину в соответствии с настоящим изобретением, можно также отслеживать с помощью анализа, измеряющего уровень циркулирующих маркерных опухолевых белков. Уменьшение циркулирующих маркерных опухолевых белков является суррогатным маркером увеличения иммунного ответа.
Вакцины согласно настоящему изобретению пригодны для лечения любого солидного рака, включая типы рака простаты, молочной железы, легкого, толстой кишки, прямой кишки, матки (включая рак шейки матки и эндометрия), яичников, полости рта, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка, печени, почек, кожи, яичек и лимфоидной ткани. Их также можно применять для лечения злокачественного асцита и гемопоэтических опухолей, в том числе типы лейкоза и лимфомы. Выбирают соответствующие маркерные опухолевые белки и готовят вакцину с использованием общих количеств компонентов вакцины, как изложено выше.
В одном варианте осуществления предлагаются композиции, которые пригодны в качестве вакцины против рака простаты и содержат по меньшей мере один очищенный поверхностный или экскретируемый белок, качественно или количественно ассоциированный с раком простаты, в сочетании с комбинацией биологических адъювантов, где адъюванты состоят, в основном, из интерлейкина и колониестимулирующего фактора. В одном варианте осуществления по меньшей мере один очищенный поверхностный или экскретируемый белок включает очищенный ΡδΑ, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими очищенными белками, ассоциированными с раком простаты. В родственном варианте осуществления предлагается способ лечения субъекта с раком простаты, который включает иммунизацию человека композицией, содержащей очищенный ΡδΑ, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими очищенными белками, ассоциированными с раком простаты, и биологическими адъювантами, которые включают интерлейкин и колониестимулирующий фактор. В еще одном родственном варианте осуществления предложен способ индукции иммунотерапевтического ответа у человека с раком простаты путем иммунизации субъекта композицией, содержащей очищенный ΡδΑ, необязательно в сочетании с другими очищенными белками, ассоциированными с раком простаты, и биологическими адъювантами, состоящими, в основном, из интерлейкина и колониестимулирующего фактора, при этом иммунотерапевтический ответ приводит к снижению объема циркулирующего ΡδΑ и гибели опухолевых клеток. Иммунизации можно проводить однократно или повторять.
Иммунизация предназначена для увеличения иммунотерапевтического ответа на опухолевые антигены/белки, как минимум, на примерно 50% сверх исходного уровня иммунитета, уменьшение объема циркулирующего ΡδΑ и приводит к гибели опухолевых клеток, повышенной выживаемости без прогрессировать и общей выживаемости.
Другой вариант осуществления включает композиции, пригодные в качестве вакцины против рака молочной железы, содержащие терапевтически эффективные количества очищенных поверхностных или экскретируемых белков, качественно или количественно ассоциированных с раком молочной железы. Такие композиции могут включать СΑ 15-3, СΑ 125 или СΕΑ, или их комбинацию в сочетании с вышеупомянутой комбинацией биологических адъювантов. В родственном варианте осуществления предлагается способ лечения субъекта с раком молочной железы, при котором проводят иммунизацию субъекта композицией, содержащей очищенный СΑ 15-3, СΑ 125 и СΕΑ, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими очищенными белками, ассоциированными с раком молочной железы, и биологическими адъювантами, включающими интерлейкин и колониестимулирующий фактор. Иммунизации можно проводить однократно или можно повторять. Иммунизация предназначена для увеличения иммунотерапевтического ответа на опухолевые антигены/белки, как минимум, на примерно 50% сверх исходного уровня иммунитета, уменьшение объема циркулирующих опухолевых антигенов и приводит к гибели опухолевых клеток, увеличенной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.
Другие варианты осуществления включают в себя композиции, содержащие терапевтически эффективные количества очищенных белков, качественно или количественно ассоциированных с раком желудочно-кишечного тракта, легких, печени, поджелудочной железы, щитовидной железы, яичников, яичек, пищеварительной системы, эндометрия, мочевого пузыря, или нервной системы, или меланомой, лейкозом, лимфомой, и введение этих композиций субъектам, страдающим от такого рака, для индукции иммунного ответа на рак.
Кроме того, настоящее раскрытие проиллюстрировано приведенными далее примерами, которые не предназначены для ограничения.
Примеры
Справочный пример 1.
Провели ретроспективное исследование с целью определения связи между иммунным ответом и общей выживаемостью. Иммунный ответ измерили с помощью ΕΒΑ, как обсуждалось выше.
Исследование провели среди пациентов с ранней стадией рака молочной железы с подавленным иммунитетом, которые получили вакцину против рака молочной железы в наборе адъювантов. Пациен- 6 028081 тов протестировали в отношении иммунных ответов на аутологичные клетки, аллогенные клеток и белковые антигены. Пациентов с подавленным иммунитетом, т.е. с соотношением в ЬВА менее 1,5 (которое определено методом индексного поиска в наборе данных (Неаб с1 а1., Апп. ΝΥ Асаб. 8ск, 1993; 690: 340342) настоящего модифицированного анализа ЬВА) в ЬВА, вакцинировали как минимум шестью вакцинами, содержащими аутологичные клетки рака молочной железы, аллогенные клетки рака молочной железы (клетки МСР-7), антиген СА 15-3, антиген СА 125, антиген СЕА и биологические адъюванты (1Ь-2 и СМ-С8Р). Второй ЬВА выполнили через 2-4 недели после 6-й вакцинации. Последующее врачебное наблюдение длилось до 10 лет. На фигуре изображена кривая общей выживаемости Каплана-Мейера с цензурированной численностью пациентов, которые умерли по другим причинам. Рассчитанная по методу Каплана-Мейера общая выживаемость (т.е. процент выживаемости в течение продолжительного периода времени) у пациентов через 10 лет составила 59% у пациентов с подавленным иммунитетом и стандартным лечением и 95% выживаемости у пациентов со стандартным лечением, имевших иммунитет к своим собственным опухоль-ассоциированным антигенам в ЬВА на момент первичной постановки диагноза (ретроспективные контроли в исследовании). Пациентов с подавленным иммунитетом, потерявших иммунитет к своим собственным опухолевым антигенам на момент первичной постановки диагноза, вакцинировали, как описывается выше, и это привело к увеличению общей выживаемости с 59% до 79% через 10 лет. Группы хорошо сопоставили по возрасту, статусу менопаузы, размеру опухоли, состоянию лимфоузлов, стадии заболевания, состоянию рецепторов эстрогена, состоянию рецепторов прогестерона и антигормональной терапии.
Это исследование показало, что пациенты с подавленным иммунитетом имеют более низкую общую выживаемость и неблагоприятный долгосрочный прогноз при сравнении с пациентами с нормальным иммунитетом, а также, что повышение иммунного ответа посредством вакцинации увеличивает общую выживаемость.
Кроме того, в данной области общеизвестно, что увеличение иммунного ответа коррелирует с увеличением общей выживаемости. Например, НкиеЬ е1 а1., в своей публикации (ί. СПп. Опсо1., Эес. 1, 2002; 20(23): 4549-54), включенной в данный документ при помощи ссылки, утверждают, что выживаемость после иммунотерапии вакциной достоверно коррелировала с ΌΗΤ-иммунным ответом на вакцину, но не на контрольный антиген ... (с. 4553, первый абзац обсуждения результатов). Кроме того, Са1оп е1 а1., в своей публикации (8с1епсе, 8ер. 29, 2006; 313: 1960-64), включенной в данный документ при помощи ссылки, сообщают, что ... время до рецидива и общая продолжительность жизни регулируются в значительной степени состоянием местного адаптивного иммунного ответа (с. 1963, последний абзац).
Таким образом, оба факта известны в данной области и продемонстрированы данными на фигуре, т.е. что увеличенный иммунный ответ коррелирует с общей выживаемостью онкологических пациентов.
Пример 1. Получение композиции с Р8А.
Композицию в соответствии с настоящим раскрытием получили согласно следующей процедуре.
1. Один мг Р8А (Р11хдега1б 1пби8бте8 1п1егпа1юпа1, Конкорд, Массачусетс, кат. №30-АР15Е) развели в 2,0 мл стерильной воды И8Р (стандарт качества Фармакопеи США). Раствор простерилизовали фильтрацией при помощи 0,22-микронного фильтра. 100 мкл стерильные аликвоты заморозили при -80°С до использования.
2. 500 мкг СЕА (РЩдегаШ 1пби8бте8 ЬИегпабопак Конкорд, Массачусетс, кат. №30-АС30) развели в 25 мл стерильной воды И8Р и полученный раствор простерилизовали фильтрацией при помощи 0,22микронного фильтра. 100 мкл стерильные аликвоты заморозили при -80°С до использования.
3. 20000 единиц СА 125 (РШдетаМ 1пби8бте8 1п1егпа1юпа1. Конкорд, Массачусетс, кат. №30-АС11) развели в 2,0 мл стерильной воды И8Р и полученный раствор простерилизовали фильтрацией при помощи 0,22-микронного фильтра. 100 мкл стерильные аликвоты заморозили при -80°С до использования.
4. 22000000 единиц 1Ь-2 (Рго1еикш; СЫтоп Сотротабоп, Эмервилль, Калифорния) ресуспендировали в 1,1 мл стерильной воды И8Р, затем развели 1:10 стерильной водой И8Р. Полученный раствор снова развели 1:10 с получением конечной концентрации 20000 единиц на 100 мкл. Стерильные аликвоты 100 мкл заморозили при -80°С до использования.
5. Флакон 250 мкг СМ-С8Р (Вег1ех Ьабогакопек, Монтвилль, Нью-Джерси) ресуспендировали в 1,5 мл стерильной воды И8Р с получением конечной концентрации 16,7 мкг в 100 мкл. Раствор хранили в холодильнике при 4°С.
6. Для получения дозы вакцины следующие замороженные аликвоты были доведены до комнатной температуры: по 100 мкл каждого из трех антигенов (Р8А, СЕА и СА 125) и 100 мкл каждого из двух адъювантов (1Ь-2 и СМ-С8Р). После чего по 100 мкл каждого компонента набрали в 1 мл шприц с однодюймовой иглой 26 калибра. Конечный общий объем составил 0,5 мл.
Каждая доза вакцины содержала 50 мкг Р8А, 2 мкг СЕА, 1000 МЕ СА 125, 20000 единиц 1Ь-2 и 16,7 мкг СМ-С8Р.
Пример 2.
Тринадцати подтвержденным биопсией пациентам с раком простаты внутрикожно ввели на 0, 1, 2, 6, 10 и 14 неделе начальный курс из 6 вакцин, при этом каждая их доза содержала Р8А, СЕА, СА 125, 1Ь2 и СМ-С8Р, полученные согласно примеру 1. Сывороточный уровень Р8А у каждого пациента опреде- 7 028081 лили до первого введения вакцины. Во время периода вакцинации пациенты не получали никакой сопутствующей терапии (т.е. хирургического вмешательства, гормональной, лучевой, радиоактивных семян или химиотерапии).
Протокол лечения был разработан согласно схеме, сообщенной Геханом (см. СеЕап Е., I. СЕгоп. Όΐδ. 13(4), 346-353 (1961); включенной в данный документ при помощи ссылки), для определения минимальной частоты ответа для онкологических лекарственных средств в Ι/ΙΙ фазе несравнительных клинических испытаний. В нескольких словах, с помощью способа Гехана рассчитывают минимальный требуемый размер выборки без ответов, приводящий к срыву исследования из-за того, что не будет достигнута заранее установленная минимальная частота ответов (обычно от 15 до 20%). Уровень доверительной вероятности установили на 95%, и, таким образом, исследование было бы прекращено досрочно, если бы была 95% достоверность, что частота ответов будет меньше целевой частоты ответов от 15 до 20%. Поэтому, если 14 пациентов для 20% частоты ответов или 19 пациентов для 15% частоты ответов лечили без каких-либо ответов, то препарат является неактивным. Если у одного пациента есть ответ, то необходимо лечение большего числа пациентов, чтобы определить точную частоту ответа.
Результаты введения вакцины против рака простаты представлены ниже в табл. 2.
Таблица 2
| ДИАГНОЗ | УРОВЕНЬ Р8А ДО ВАКЦИНАЦИИ | УРОВЕНЬ Р8А ПОСЛЕ 6 ВАКЦИНАЦИЙ | УРОВЕНЬ Р8А ПОСЛЕ 12 ВАКЦИНАЦИЙ | ПОСЛЕДНИЙ УРОВЕНЬ Р8А (СПУСТЯ МЕСЯЦЫ) |
| Рак простаты | 4,10 | 2,40 | 2,50 | 3,50 (80) |
| Рак простаты | 1,40 | 0,60 | 0,66 | 0,90 (92) |
| Рак простаты | 6,80 | 6,40 | Только 6 вакцинаций | |
| Рак простаты | 4,90 | 2,80 | 2,40 | 2,97 (42) |
| Рак простаты | 6,20 | 5,80 | 1,90 | 2,20 (65) |
| Рак простаты | 4,20 | 3,50 | 4,40 | 3,90 (18) |
| Рак простаты | 14,60 | 5,50 | 6,50 | 7,70 (49) |
| Рак простаты | 7,6 | 13,70 | Только 4 вакцинации | |
| Рак простаты | 4,00 | 4,93 | «семена»- имплантаты | |
| Рак простаты | 8,95 | 10,60 | 17,19 | «семена» золадекс |
| Рак простаты | 7,20 | 5,41 | 7,30 | 6,00 (28) |
| Рак простаты | 4,55 | 7,02 | 4,17 | 10,80 (21) |
| Рак простаты | 5,40 | 10,40 | лупрон | — |
Уровень РЗА у пациента №8 вырос с 7,6 до 13,7 после четвертой вакцинации, и он был исключен из исследования для подбора другой терапии. Сывороточный уровень РЗА каждого из 12 оставшихся пациентов с раком простаты измерили через 3-4 недели после 6-й вакцинации. Как показано в табл. 2, у 8 из 12 пациентов после 6-й вакцинации наблюдали снижение сывороточного уровня РЗА.
Один пациент (пациент №3), чей РЗА снизился с 6,8 до 6,4, и который ранее получал лучевую терапию (единственный ранее лечившийся пациент), был исключен из исследования в конце начального периода вакцинации и прошел радикальную простатэктомию. Двух пациента с растущими уровнями РЗА после 6 вакцинаций выбрали прохождение дополнительной стандартной терапии (один пациент получил семена-имплантаты, а другой - лупрон). Девять из первоначальных 13 пациентов получили 3 дополнительные дозы вакцины, которые чередовались с дозами ΙΕ-2 (11 млн. единиц), для стимулирования их натуральных клеток-киллеров в течение 6 месяцев после начальных вакцинаций. Один из этих пациентов с растущим уровнем РЗА выбрал прием золадекса и семян-имплантатов. Восьмерых пациентов наблюдали в течение 18-92 месяцев (варьирование сроков наблюдения связано с начальной датой вакцинации каждого пациента (пациенты включались в исследование в разное время) и потерей пациентов до последующего наблюдения). Среднее значение уровня РЗА для этих 8 пациентов изначально составляло 5,9; оно снизилось до 4,1 после начальных 6 вакцин, в дальнейшем уменьшившись до 3,7 после 12 вакцин и составило 4,7 после среднего периода наблюдения 49 месяцев (медиана в 45,5 месяцев).
Один пациент, чей уровень РЗА после вакцинации снизился с 4,1 до нормальных 2,4 нг/мл, прошел биопсию повторно через 18 и 30 месяцев без обнаружения рака и сохранял стабильное состояние без
- 8 028081 признаков заболевания в течение более 10 лет. Другие два пациента также повторно прошли биопсию после осуществления способа вакцинации: у одного не выявили заболевание в образце биопсии через 24 месяца, а у другого обнаружили очень существенное снижение доли раковых клеток (с 55 до 1%) в образце биопсии через 16 месяцев.
Вышеописанная вакцина против рака простаты вызвала иммунологические ответы (что видно по сниженному сывороточному уровню Р8Л у 8 из 12 (67%) пациентов после шести вакцинаций и у 6 из 9 (67%) пациентов после 12 вакцинаций). Из первоначальных 13 участвовавших в исследовании пациентов 7 (54%) пациентов имели уровни Р8Л ниже, чем на момент первичной постановки диагноза на этапе после медианы 45,5 месяцев (диапазон от 18 до 80 месяцев) последующих наблюдений, что указывало на отсутствие биохимического прогрессировать их заболевания (нет увеличения объема сывороточного Р8Л). Частоты этих ответов, если судить по снижениям биологической сывороточной концентрации опухолевого маркера Р8Л, оценили в 50% или выше и, следовательно, они отражали очень значительную частоту ответов согласно протоколу Гехана. Имело место небольшое увеличение уровня Р8Л у многих пациентов с раком простаты с течением времени, и это говорит о необходимости повторных вакцинаций после начальных 12 вакцинаций.
Пример 3.
Предлагаемые в данном документе вакцины также применили для лечения пациентов с другими типами рака. Вакцинные композиции получили в соответствии с общей процедурой, которая изложена в примере 1, с применением компонентов, перечисленных в табл. 3.
Таблица 3
| Тип рака | Маркер 1 | Маркер 2 | Маркер 3 | 1Ь | С8Г |
| молочной железы | 50 мкг СЕА | 50 мкг СА 153 | 1000 МЕ СА 125 | 20000 единиц 1Б-2 | 16,7 мкг ОМ-С8Г |
| желудочно- кишечного тракта | 50 мкг СЕА | 50 мкг СА 199 | 50 мкг альфа- фетопротеин | 20000 МЕ 1Б-2 | 16,7 мкг ОМ-С8Г |
| печени | 50 мкг СЕА | 50 мкг СА 199 | 50 мкг альфа- фетопротеин | 20000 МЕ 1Б-2 | 16,7 мкг ОМ-С8Г |
| поджелудочной железы | 50 мкг СЕА | 50 мкг СА 199 | 50 мкг альфа- фетопротеин | 20000 МЕ 1Б-2 | 16,7 мкг ОМ-С8Г |
| яичников | 1000 МЕ СА 125 | 50 мкг альфа- фетопротеин | 20000 МЕ 1Б-2 | 16,7 мкг ОМ-С8Г | |
| колоректальный | 50 мкг СЕА | 50 мкг СА 199 | 20000 МЕ 1Б-2 | 16,7 мкг ОМ-С8Г |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (6)
1. Композиция для лечения рака простаты, состоящая из: (ι) очищенных поверхностных или экскретируемых белков, включающих примерно 50 мкг простатического специфического антигена (Р8А), примерно 2 мкг раково-эмбрионального антигена (СЕА) и примерно 1000 МЕ СА 125 антигена, (й) примерно 20000 единиц П.-2, (ϊίΐ) примерно 16,7 мкг гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ОМ-С8Р) и (ιν) фармацевтически приемлемого носителя на дозу объемом 500 мкл.
2. Композиция по п.1, которая представляет собой однократную дозу.
3. Композиция по п.1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит физиологически приемлемый водный буфер или раствор.
4. Композиция по п.3, где фармацевтически приемлемый носитель содержит стерильную воду, физиологический раствор, фосфатно-солевой буферный раствор или буферный солевой раствор Хэнкса (НВ88).
5. Способ лечения индивидуума с раком простаты, при котором данному индивидууму вводят терапевтически эффективное количество композиции по п.1.
6. Способ индукции иммунотерапевтического ответа у индивидуума с раком простаты, при котором данному индивидууму вводят терапевтически эффективное количество композиции по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13/005,993 US8647627B2 (en) | 2011-01-13 | 2011-01-13 | Composition for a cancer vaccine |
| US13/005,993 | 2011-01-13 | ||
| PCT/US2012/020596 WO2012096870A1 (en) | 2011-01-13 | 2012-01-09 | Composition and method for treating cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201370155A1 EA201370155A1 (ru) | 2013-11-29 |
| EA028081B1 true EA028081B1 (ru) | 2017-10-31 |
Family
ID=45532060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201370155A EA028081B1 (ru) | 2011-01-13 | 2012-01-09 | Композиция для лечения рака простаты, способ лечения индивидуума с раком простаты и способ индукции иммунотерапевтического ответа у данного индивидуума |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8647627B2 (ru) |
| EP (1) | EP2663324B1 (ru) |
| JP (2) | JP6118730B2 (ru) |
| CN (1) | CN103458917B (ru) |
| CA (1) | CA2824347A1 (ru) |
| EA (1) | EA028081B1 (ru) |
| ES (1) | ES2637637T3 (ru) |
| HK (1) | HK1188566A1 (ru) |
| MX (1) | MX343266B (ru) |
| UA (1) | UA108779C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012096870A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2936157A1 (en) * | 2012-12-21 | 2015-10-28 | Servicio Andaluz De Salud | Expression of beta2-microglobulin as a prognostic marker for tumour immune escape and resistance to cancer immunotherapy and a diagnostic biomarker for patient selection for specific gene therapy |
| CN103864939A (zh) * | 2014-03-26 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | mGM-CSF/βhCG融合蛋白及其制备方法和应用 |
| US20170106068A1 (en) * | 2014-06-13 | 2017-04-20 | Aldar Bourinbaiar | Oral composition and methods for immunotherapy |
| BR112018067990A2 (pt) * | 2016-03-09 | 2019-02-05 | Cezanne S A S | cromogranina a como um marcador para câncer de bexiga |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478556A (en) * | 1994-02-28 | 1995-12-26 | Elliott; Robert L. | Vaccination of cancer patients using tumor-associated antigens mixed with interleukin-2 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
| WO2006023598A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-02 | University Of Maryland, Baltimore | Prostate-specific antigen-derived mhc class ii-restricted peptides and their use in vaccines to treat or prevent prostate cancer |
| US20070128159A1 (en) * | 1998-07-16 | 2007-06-07 | Schering Corporation | Chemokines as adjuvants of immune response |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2246708C (en) * | 1996-02-16 | 2005-06-14 | Biomira Usa Inc. | Vaccine for b-cell malignancies |
| US7517952B1 (en) * | 1997-02-25 | 2009-04-14 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
| DK1261325T3 (da) * | 2000-02-18 | 2010-12-20 | New York Medical College | Tumorinhiberende sammensætninger, der indeholder nitroacridiner |
| US20060035375A1 (en) | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Head Jonathan F | Method for selectively culturing epithelial or carcinoma cells |
| US7919079B2 (en) * | 2006-03-31 | 2011-04-05 | Biosante Pharmaceuticals, Inc. | Cancer immunotherapy compositions and methods of use |
| US10722562B2 (en) * | 2008-07-23 | 2020-07-28 | Immudex Aps | Combinatorial analysis and repair |
-
2011
- 2011-01-13 US US13/005,993 patent/US8647627B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-01-09 EA EA201370155A patent/EA028081B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-01-09 EP EP12701292.0A patent/EP2663324B1/en not_active Not-in-force
- 2012-01-09 CN CN201280005114.4A patent/CN103458917B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-09 CA CA2824347A patent/CA2824347A1/en not_active Abandoned
- 2012-01-09 MX MX2013008188A patent/MX343266B/es active IP Right Grant
- 2012-01-09 JP JP2013549475A patent/JP6118730B2/ja active Active
- 2012-01-09 ES ES12701292.0T patent/ES2637637T3/es active Active
- 2012-01-09 WO PCT/US2012/020596 patent/WO2012096870A1/en active Application Filing
- 2012-09-01 UA UAA201309855A patent/UA108779C2/ru unknown
-
2013
- 2013-12-20 US US14/137,060 patent/US9211322B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-02-20 HK HK14101607.7A patent/HK1188566A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-11-16 US US14/942,517 patent/US20160136269A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-12-01 JP JP2016234153A patent/JP2017043635A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-02-08 US US16/271,388 patent/US20190167788A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5478556A (en) * | 1994-02-28 | 1995-12-26 | Elliott; Robert L. | Vaccination of cancer patients using tumor-associated antigens mixed with interleukin-2 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor |
| US20070128159A1 (en) * | 1998-07-16 | 2007-06-07 | Schering Corporation | Chemokines as adjuvants of immune response |
| WO2006023598A2 (en) * | 2004-08-19 | 2006-03-02 | University Of Maryland, Baltimore | Prostate-specific antigen-derived mhc class ii-restricted peptides and their use in vaccines to treat or prevent prostate cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BIOLOGICAL ABSTRACTS, 1 May 2000, Philadelphia, PA, US; MEIDENBAUER N; HARRIS D T; SPITLER L E; WHITESIDE T L: "Generation of PSA-reactive effector cells after vaccination with a PSA-based vaccine in patients with prostate cancer" XP002674429 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9211322B2 (en) | 2015-12-15 |
| US20140112884A1 (en) | 2014-04-24 |
| US20190167788A1 (en) | 2019-06-06 |
| CA2824347A1 (en) | 2012-07-19 |
| MX343266B (es) | 2016-10-31 |
| EA201370155A1 (ru) | 2013-11-29 |
| HK1188566A1 (zh) | 2014-05-09 |
| US20160136269A1 (en) | 2016-05-19 |
| JP2017043635A (ja) | 2017-03-02 |
| ES2637637T3 (es) | 2017-10-16 |
| EP2663324A1 (en) | 2013-11-20 |
| EP2663324B1 (en) | 2017-05-24 |
| WO2012096870A1 (en) | 2012-07-19 |
| JP6118730B2 (ja) | 2017-04-19 |
| MX2013008188A (es) | 2013-12-02 |
| JP2014502636A (ja) | 2014-02-03 |
| UA108779C2 (uk) | 2015-06-10 |
| CN103458917A (zh) | 2013-12-18 |
| CN103458917B (zh) | 2016-01-20 |
| US20120282216A1 (en) | 2012-11-08 |
| US8647627B2 (en) | 2014-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3825467B2 (ja) | インターロイキン―７を用いた選定免疫療法 | |
| Palmer et al. | Gene therapy with autologous, interleukin 2-secreting tumor cells in patients with malignant melanoma | |
| RU2473560C2 (ru) | Совместная химиотерапия и иммунотерапия | |
| US20110044941A1 (en) | Immunotherapy for reversing immune suppression | |
| AU2009270434B2 (en) | Composition comprising in vitro expanded T-lymphocytes and vessel formation inhibitors suitable in the treatment of cancer | |
| US20190167788A1 (en) | Composition and Method for Treating Cancer | |
| JP6629195B2 (ja) | ウイルス免疫療法用の医薬組成物およびその使用 | |
| JP2021038225A (ja) | ネコ用がんワクチン | |
| JP7096639B2 (ja) | テロメラーゼ由来のペプチドを含む樹状細胞治療剤及び免疫治療剤、及びこれを用いる治療方法 | |
| CN104906597A (zh) | 免疫诱导剂 | |
| KR20180041229A (ko) | 줄기 세포 이식을 위한 방법 | |
| EA015510B1 (ru) | Способ увеличения количества мононуклеарных клеток у субъекта, страдающего раком, и используемая для этого фармацевтическая комбинация | |
| Sharma et al. | Chemokines network in bone metastasis: Vital regulators of seeding and soiling | |
| Indrová et al. | Chemoimmunotherapy in mice carrying HPV16-associated, MHC class I+ and class I− tumours: Effects of CBM-4A potentiated with IL-2, IL-12, GM-CSF and genetically modified tumour vaccines | |
| RU2524309C1 (ru) | Способ выбора тактики лечения местно-распространенного рака предстательной железы | |
| RU2794024C1 (ru) | Набор лекарственных препаратов для проведения курсовой третичной профилактики онкологических заболеваний для иммуномодулирующего воздействия при комбинированной терапии и способ третичной профилактики онкологических заболеваний с использованием комбинированной терапии с помощью набора лекарственных препаратов для иммуномодулирующего воздействия | |
| RU2003330C1 (ru) | Способ лечени рака молочной железы | |
| US6716425B1 (en) | Method of preventing cancer recurrence | |
| CN118161599A (zh) | 人重组hmgb1在制备治疗胶质瘤化疗增敏剂中的应用 | |
| CN113440601A (zh) | Nk细胞和tfpi联用在防治鼻咽癌中的应用 | |
| RU2259211C1 (ru) | Способ лечения лейкопении | |
| US20120282215A1 (en) | Vaccination of Cancer Patients | |
| Longo | Cytokines, Growth Factors, and Immune-Based Interventions | |
| US20050271630A1 (en) | Method for treating cancer | |
| JP2005281266A (ja) | 温熱細胞ワクチンとサイトカインを含む医薬用組成物およびその調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |