JP7096639B2 - テロメラーゼ由来のペプチドを含む樹状細胞治療剤及び免疫治療剤、及びこれを用いる治療方法 - Google Patents
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実施例
実施例1:ペプチドの合成
配列番号1のペプチド(以下、「PEP1」という)を、従来知られている固相ペプチド合成法(solid phase peptide synthesis, SPPS)に従って製造した。具体的に、ペプチドは、ASP48S(Peptron, Inc., 大韓民国・大田)を用いて、Fmoc固相合成法でC-末端からアミノ酸を一つずつカップリングすることにより合成した。以下のように、ペプチドのC-末端の一番目のアミノ酸が、レジンに付着されたものを用いた。例えば、次の通りである。
NH2-Ala-2-クロロ-トリチルレジン
NH2-Arg(Pbf)-2-クロロ-トリチルレジン
ペプチドの合成に用いた全てのアミノ酸原料は、N-末端がFmocで保護され、残基は全て酸で除去される、Trt、Boc、t-Bu(t-ブチルエステル)、Pbf(2、2、4、6、7-ペンタメチルジヒドロ-ベンゾフラン-5-スルフォニル)などで保護されたものを用いた。例えば、次の通りである。
NH2-Lys(Boc)-2-クロロ-トリチルレジンに、保護されたアミノ酸(8当量)と、カップリング試薬HBTU(8当量)/HOBt(8当量)/NMM(16当量)とをDMFに溶解して加えた後、常温で2時間反応させ、DMF、MeOH 、DMFの順に洗浄した。
20%のDMF中のピペリジン(piperidine in DMF)を加えて、常温で5分間2回反応させ、DMF、MeOH 、DMFの順に洗浄した。
樹状細胞の製造方法は、採取した血液などから単核細胞を増殖して製造する単核細胞の製造工程と、前記単核細胞を樹状細胞に分化する樹状細胞の分化工程からなる。単核細胞の樹状細胞への分化方法としては、IL-4(Inteleukin-4)などを含む培地で、単核細胞を培養し、未成熟の樹状細胞に分化でき、得られた未成熟の樹状細胞を、TNF-α(Tumor necrosis factors-α)などを含む培地で培養して、成熟の樹状細胞に分化できる。
へパリン(heparin)のような抗凝固剤が含まれた真空採血管を用いて、健康なボランティアから末梢血5~100ccを採血した。採取した血液と、リン酸塩緩衝液(phosphate buffered saline、PBS)とを、所定の比率で混合して希釈した後、希釈した試料からリンホプレップ(Lymphoprep、登録商標)又はフィコールパック(Ficoll-Paque、登録商標)を用いた密度勾配遠心分離法で、ヒト末梢血由来の単核細胞を分離した。分離した末梢血由来の単核細胞は、PBSで2回洗浄した後、実験に用いた。一方、冷凍保存した末梢血由来の単核細胞を用いる場合は、37℃の恒温水槽で1分内に解凍して、細胞培養培地で2回洗浄した後、実験に用いた。
末梢血由来の単核細胞から、高純度のCD14+細胞を高収率で分離するために、プラスチック付着法と、CD14+MACS分離法とを用いた。プラスチック付着法は、全単核細胞を細胞培養容器に接種し、1~2時間培養した後、底に付着された細胞のみを、トリプシン(Trypsin)-EDTAを利用するか、又は物理的に脱着して使用した。MACS分離法は、CD14カラムを通して純粋のCD14+細胞を得る方法で、ミルテニーバイオテク(Miltenyi Biotec)社から販売されるマイクロビーズを用いて、製造社マニュアルに従って分離した。
CD14+細胞を、0.5~2x106個/mlの濃度となるように、細胞培養容器に接種した。より具体的に、CD14+細胞を、IL-4(interleukin-4)500~1,500U/mlと、GM-CSF(Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)500~2,000U/mlとを含有するCellGro DC serum-free medium(CellGenix)培養培地に入れて、37℃、5%CO2の条件の下で5日間培養し、サイトカインの補充のために2~3日おきに細胞培養培地を交替した。
免疫反応を誘導するために、未成熟樹状細胞に5~100μg/mlのPEP1を加え、500~1,500U/mlのIL-4、500~2,000U/mlのGM-CSF、及び10μg/mlのKLH(Keyhole limpet hemocyanin)を含有するCellGro DC serum-free medium(CellGenix)に入れて、37℃、5%CO2の条件の下で18~24時間抗原活性化を誘導した。
抗原活性化の後、直ちに未成熟樹状細胞の成熟化を誘導するために、5~20ng/mlのTNF-α(Tumor necrosis factors-α)、10~20ng/mlのIL-1β(Interleukin-1β)、1,000~2,000U/mlのIL-6(Interleukin-6)、及び0.01~10μg/mlの PGE2(Prostaglandin E2)を含有するCellGro DC serum-free medium(CellGenix)に入れて、37℃、5%CO2の条件の下で1日間培養した。
実施例3-1:未成熟樹状細胞のエンドサイトーシス(Endocytosis)及び細胞摂取能(Cellular uptake)の分析
未成熟樹状細胞は、成熟樹状細胞に比べて、抗原を認識して貪食する能力が優勢である。本発明の実施例により分化された未成熟樹状細胞が、抗原のPEP1を細胞内に流入するかを、フローサイトメトリー(Flow cytometry)及び共焦点顕微鏡(Confocal microscopy)にて分析した。
1.未成熟樹状細胞のエンドサイトーシスの分析
未成熟樹状細胞1x106個/mlを、PEP1-FITC(Fluorescein isothiocyanate)50~100μg/mlで処理して、37℃で30分、1時間、2時間培養した。培養の後、PBSで2回洗浄し、FACSCalibur(Becton Dickinson)を用いて、未成熟樹状細胞のエンドサイトーシスを分析した。対照群は、樹状細胞を4℃で1時間培養して用いた。図1のAは、対照群(黒色、左側のグラフ)に比べて、PEP1処理をした未成熟樹状細胞(緑色、右側のグラフ)が、右側の方に移動(shift)されたことを見せるFACSの結果である。未成熟樹状細胞が、PEP1を抗原として認知して優れた貪食能を有し、抗原提示細胞への機能を発揮していることを示す。これは、免疫反応の開始が、未成熟樹状細胞の抗原貪食と摂取した抗原が、処理過程(processing)を通じて、MHC分子に提示され、樹状細胞の成熟を通じて促進されることを示す。
未成熟樹状細胞3x105個/mlを、チャンバーウェル(chamber well)に接種し、PEP1-FITC50~100μg/mlで30分、1時間、2時間活性化した。活性化の後、チャンバーウェルをPBSで4回洗浄し、常温で15分間、2%(v/v)パラフォルムアルデヒド(Paraformaldehyde)で細胞を固定した。常温で15分間、DAPI(4'、6-diamidino-2-phenylindole)で核を染色し、共焦点顕微鏡で未成熟樹状細胞の摂取能を肉眼で分析した。図1のBは、未成熟樹状細胞のPEP1抗原摂取能を分析した結果であって、PEP1-FITCが、未成熟樹状細胞内によく貪食され、浸透(緑色)していることを肉眼で確認できる。
樹状細胞は、細胞傷害性T細胞(Cytotoxic T lymphocytes、CTL)を活性化して、標的細胞を攻撃する方式で疾病を治療する。これにより、PEP1活性化樹状細胞のT細胞増殖反応とサイトカイン(Cytokine)分泌能とを分析した。
PEP1活性化樹状細胞が、T細胞増殖を誘導するかを、混合リンパ球反応試験(Mixed lymphocyte reactions、MLR)により分析した。混合リンパ球反応(Mixed lymphocyte reactions、MLR)は、共同刺激分子の活性化を測定する典型的な方法で、抗原提示細胞の機能を評価する標準化技法として知られている。PEP1活性化樹状細胞と、T細胞とを、1:10、1:50,1:100の比率で混合して、96ウェルプレイト(well plate)で72時間培養した。培養の後、BrdU取り込み(BrdU incorporation;BrdU Cell Proliferation Assay Kit、Cell Signaling Technology)を用いて、製造社マニュアルに従って、T細胞増殖力を分析した。具体的に、混合培養が終わった96ウェルプレイトに、BrdU溶液を最終濃度が1倍となるように入れた後、37℃で1~24時間培養した。プレイトを300gで10分間遠心分離して、BrdUが含まれた培地を取り除き、100μlの固定/変性(Fixing/Denaturing)溶液を、96ウェルプレイトに入れた後、常温で30分間反応させた。100μlのBrdU検出抗体(BrdU detection antibody)を、96ウェルプレイトに入れた後、常温で1時間反応させ、洗浄液で3回洗浄した。HRP(Horseradish peroxidase)が結合された2次抗体100μlを、96ウェルプレイトに入れた後、常温で30分間反応させ、洗浄液で3回洗浄した。最後に、100μlの発色試薬(Tetramethyl benzidine、TMB)を入れて、常温で30分間反応させ、100μlの発色停止試薬を加えた後、450nmでELISAリーダー(reader)により分析した。樹状細胞とTリンパ球を共に培養する際に、多数の細胞塊(aggregates)が形成され、これらの細胞群は、樹状細胞により刺激されたTリンパ球群を意味する。図2は、樹状細胞の刺激能を確認する結果であって、PEP1活性化樹状細胞の濃度が、1:100、1:50、1:10と増加するによって、T細胞増殖の刺激能を示す吸光度(OD)がそれぞれ、0.42、0.57、0.98と増加することを示している。これは、PEP1活性化樹状細胞が、抗原提示細胞としてT細胞との交差反応を行い、T細胞による免疫反応を誘導していることを意味する。
PEP1活性化樹状細胞とT細胞とを、72時間混合培養した後、培養液を収集した。1,600rpm、4℃で5分間遠心分離して上澄液を得た後、IFN-γELISA(IFN gamma ELISA kit、R&D Systems)を用いて、製造社マニュアルに従って、サイトカイン分泌能を分析した。具体的に、ポリクロナール抗体(Polyclonal antibody)IFN-γが付着された96ウェルプレイトに、100μlの希釈液を添加し、常温で2時間反応させた。洗浄液で4回洗浄した後、HRPが結合したIFN-γ2次抗体(IFN-γ Conjugated horseradish peroxidase)200μlを添加し、常温で2時間反応させた。洗浄液で4回洗浄した後、200μlの発色試薬を加え、常温で30分間反応させた後、50μlの発色停止試薬を加えて、直ちに450nmでELISAリーダー(reader)により分析した。図3は、PEP1特異的T細胞が分泌するIFN-γ分泌量を分析した結果であって、PEP1特異的T細胞が、1,470.2±4.3pg/mlであり、対照群(T 細胞)の24.2±0.8pg/mlに比べて、約59.3倍高く分泌することが分かる。
前述のように、樹状細胞は、細胞傷害性T細胞(Cytotoxic T lymphocytes、CTL)を活性化して、標的細胞を攻撃する方式で疾病を治療する。これにより、PEP1が含まれたペプチドで活性化された樹状細胞を製造し、これを個体に投与した後、個体において各ペプチドに対するT細胞の反応増加程度を、ELISPOTアッセイで観察する方法を用いた。
実験対象としては、疾病(癌)に罹患した患者4名を選定し、樹状細胞免疫治療方法は、以下の通りである。各患者から末梢血を採血して、単核細胞を収集したのち、培養する。単核細胞の培養過程において、分化された未成熟樹状細胞を、PEP1が含まれた癌抗原ペプチドで抗原活性化する。樹状細胞が成熟すると、もう一度同一のペプチドで抗原活性化する。活性化された成熟の樹状細胞を分離して、各患者に投与する。
樹状細胞免疫治療の施行前/後の患者別ELISPOTの結果は、以下の通りである。
樹状細胞免疫治療の施行前のELISPOTの結果、 何のペプチドも添加していない陰性対照群(negative control)と比較してみるとき、視覚化したもの及び数値の両方とも、差異は見せなかった(図4を参照)。樹状細胞ワクチンを6回投与し、各種ペプチド刺激によるCTL活性をELISPOTで確認した。治療の施行後のELISPOTの結果、陰性対照群に比べて、PEP1、MUC1、WT1、Survivinのいずれの群においても、スポットの増加を示した(図5を参照)。
樹状細胞免疫治療の施行前のELISPOTの結果、何のペプチドも添加していない陰性対照群と比較してみるとき、視覚化されたもの及び数値の両方において、差異はなかった(図6を参照)。樹状細胞ワクチンを6回投与し、各種ペプチド刺激によるCTL活性をELISPOTで確認した。治療の施行後のELISPOTの結果、陰性対照群に比べて、PEP1、MUC1、WT1、NY‐ESO1のいずれの群においても、スポットの増加を示した(図7を参照)。MHC-クラス-I経路の活性化を意味するIFN-γ分泌を示すスポット(赤色)が、44日経過した後でも検出された。
樹状細胞免疫治療の施行前のELISPOTの結果、何のペプチドも添加していない陰性対照群と比較してみるとき、視覚化されたもの及び数値の両方において、差異はなかった(図8を参照)。樹状細胞ワクチンを6回投与し、各種ペプチド刺激によるCTL活性をELISPOTで確認した。治療の施行後のELISPOTの結果、陰性対照群に比べて、PEP1、MUC1、WT1のいずれの群においても、スポットが増加した(図9を参照)。PEP1、MUC1、WT1ペプチドによるMHC-クラス-I経路の活性化を意味するIFN-γのスポット(赤色)が検出され、MHC-クラス-II経路の活性化を意味するIL-4スポット(青色)も多数検出された。
実験に用いたT細胞の処理数を、既存の2倍で適用した(2x105細胞/ウェル)。樹状細胞免疫治療の施行前のELISPOTの結果、何のペプチドも添加していない陰性対照群と比較してみるとき、視覚化されたもの及び数値の両方において、差異はなかった(図10を参照)。樹状細胞ワクチンを6回投与し、各種ペプチド刺激によるCTL活性をELISPOTで確認した。治療の施行後のELISPOTの結果、陰性対照群に比べて、PEP1、MUC1、WT1のいずれの群においても、スポットが増加した(図11を参照)。MHC-クラス-I経路の活性化を意味するIFN-γのスポット(赤色)が、35日後にも検出され、MHC-クラス-II経路の活性化を意味するIL-4スポット(青色)も多数検出された。
標的治療に最も適合した対象である癌にかかった個体を対象にして実験を行った。PEP1を含んだペプチドで活性化された樹状細胞を用いた樹状細胞治療剤及びNK細胞治療剤、及びPEP1を含む免疫治療剤を直接投与する治療法を併用するのが、癌が進行された患者に深刻な副作用なく、効果的な治療法となり得るという仮定に基づいて、実験を行った。
この患者は、2012年に、放射線切除治療法を一度受け、局所再発の後、2013年に同一の施術をもう一度受けた。また、2013年に、1次樹状細胞免疫治療を受けた。2014年5月に、肺をPET-CTで検査した結果、いくつかの腫塊(mass)が見つかり、いくつかの腫瘍マーカー(tumor marker)の数値が増加した状態であった。
この患者は、2014年に、膵臓癌の判定を受け、同年度に部分的な膵臓切除術及び手術後の処方として、経口化学治療法を受けた。実験対象として選定された直後、CTを通じて2ヶ所で肝への転移を見つけた。いくつかの腫瘍マーカーの数値も増加した状態であった。
この患者は、2011年に、肺癌の判定を受け、同年度に手術治療を受け、2013年にはいくつかの化学治療を受けた。その後、実験対象として選定された直後、CT検査の結果、右側の肺で一つの腫塊が見つかり、一つの腫瘍マーカーの数値が増加した状態であった。
この患者は、2014年に、肺癌の判定を受け、いかなる治療も受けていない状態で、同年度に対象として選定された。対象に選定された直後、CT検査をした結果、左肺に一つの腫塊と、多数のリンパ節の転移が発見された。腫瘍マーカーの数値もまた上がった状態であった。
この患者は、2014年に、肺癌の判定を受け、4コース(4 courses)の化学治療法と、全脳放射線治療法(whole brain radiation therapy)とを受けた。免疫治療を開始するとき、右肺の上部及び下部で、腫塊(mass)、胸水(pleural effusion)、リンパ節腫脹(swelling of mediastinum LNs)、及び多数の脳腫塊(multiple brain masses)が、CT及びMRIを通じて観察された。
この患者は、2014年に、肺癌の判定を受け、6コース(6 courses)の化学治療法を受けた。免疫治療を開始する際、胸水、腹腔リンパ節腫脹(swelling of abdominal LNs)が、PET-CTを通じて観察されており、一つの腫瘍マーカーの数値が増加した状態であった。
この患者は、2015年1月に、胃癌の判定を受け、全体胃切除術(total gastrectomy)に次いで、TS-1及びオキサリプラチン(oxaliplatin)化学治療法を受けた。2015年2月に免疫治療を開始するとき、胸水及び腹水が、CTを通じて観察され、検査した全ての腫瘍マーカー(CEA、CA19-9、CA15-3及びCA72-4)は、正常範囲内の状態であった。
Claims (8)
- 配列番号1のアミノ酸配列からなるペプチドと、WT1、MUC-1、CA125、MAGE-A3、CEA、NY-ESO1、Survivin及びHer2からなる群から選ばれる一つ以上のペプチドとの組み合わせで活性化された樹状細胞を含む、癌を治療するための免疫反応活性化組成物であって、前記癌が、膵臓癌、肺癌、乳癌、胃癌、及び肺小細胞癌からなる群から選ばれる一つ以上の癌であり、
前記組成物がNK(natural killer)細胞治療剤と共に投与され、
前記癌が肺癌である場合に、前記一つ以上のペプチドが、WT1、MUC-1及びMAGE-A3;WT-1、MUC-1、NY-ESO1及びMAGE-A3;WT-1、MUC-1、CEA、NY-ESO1及びMAGE-A3;又は、WT-1、MAGE-A3及びCEAを含み、
前記癌が膵臓癌である場合に、前記一つ以上のペプチドが、WT-1、MUC-1及びSurvivinを含み、
前記癌が乳癌である場合に、前記一つ以上のペプチドが、WT-1、NY-ESO1及びHer2を含み、
前記癌が肺小細胞癌である場合に、前記一つ以上のペプチドが、WT-1、MUC-1及びSurvivinを含み、
前記癌が胃癌である場合に、前記一つ以上のペプチドが、WT-1、MUC-1、MAGE-A3及びNY-ESO1を含む、免疫反応活性化組成物。 - 前記樹状細胞は、前記組成物を投与される個体の末梢血由来の単核細胞に由来の樹状細胞であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、配列番号1のペプチドを含む免疫治療剤と併用投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、一つ以上の抗癌化学療法用薬剤又は標的抗癌治療剤と併用投与されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、放射線治療法と併用されることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 免疫反応を生じる免疫反応活性化のための、薬学的に有効な量の請求項1~5のいずれか1項に記載の免疫反応活性化組成物であって、当該組成物の有効量が標的指向性治療を必要とする疾病又は異常症状を有する個体に投与される、組成物。
- 前記組成物の投与は、2週毎に1回ずつリンパ節付近の皮内注射を通じて行われることを特徴とする、請求項6に記載の組成物。
- 前記組成物が、配列番号1のペプチドを含む免疫治療剤と併用投与される、請求項6に記載の組成物。
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