CN101687104A - 包括长春氟宁和曲妥单抗的癌症治疗联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及癌症治疗的治疗方法，其包括使用含有长春氟宁和曲妥单抗的联合物。

Description

包括长春氟宁和曲妥单抗的癌症治疗联合疗法
本发明涉及癌症的治疗方法，尤其涉及有此需要的人的乳腺癌，该方法包括将长春氟宁的给药步骤与曲妥单抗的给药步骤联合起来。
抗癌化学疗法必须联合使用不同药物，主要为了减少其中一种药物单独使用时的毒性，并且在某些情况下因为联合使用可使效能较单独考虑每一种药物时增加。
长春花生物碱的抗肿瘤特性的研究表明包含吲哚结构(如长春新碱，长春碱或其衍生物如长春氟宁：20’，20’二氟-3’4’-二氢长春瑞滨，其结构式见EP710240所述)的化合物的令人感兴趣的活性。
长春氟宁的特性已进行体内研究，并且其用于治疗乳腺癌的用途的优势已经建立起来(Bennouna等人2003.Ann.Oncol.14：630-637)，并在最近的II期研究中得到证实(Campone等人2006.British Journal ofCancer.95：1161-1166)。除了观察到的长春氟宁的治疗效果之外，对于乳腺癌，根据RECIST方法学测定的所选患者的总体反应是大约30％。RECIST(实体瘤中反应评价标准)方法学是有大量文献证明了的并且是被证明的针对评价化学治疗时肿瘤反应的测定方法(Duffaud等人，″New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors″.Journal ofthe National Cancer Institute，2000.Vol 92，N°3，205-216)。
转移性乳腺癌(MBC)基本上是不能用标准疗法治愈的，并且在文件记录为转移后，患有MBC的患者具有大约2年的平均存活时间。因此，治疗目标是改善患者症状，同时力求保持(或在某些情况下改善)生命质量。尤其是在有her-2癌基因的过表达或扩增的乳腺癌中，延长存活时间依旧是明确的目标。
赫赛
Figure G2008800174063D00011
(曲妥单抗)是FDA批准的用于HER2蛋白过表达转移性乳腺癌的治疗性单克隆抗体。曲妥单抗当前经FDA批准用于治疗过表达HER2的转移性乳腺癌，(1)用一种或多种化学治疗法在先治疗转移性乳腺癌后，其作为单一药物使用和(2)在未经在先化学疗法的患者中与紫杉醇联合用于治疗这些患者的转移性乳腺癌。此外，有证据证明在紫杉烷佐药中或在新辅助化学疗法中加入曲妥单抗可使较早期的乳腺癌患者获得改善。
本发明提供包括长春氟宁和曲妥单抗的联合疗法在肿瘤治疗中的用途。
本发明进一步提供含有曲妥单抗和长春氟宁的产品，该产品被配制成同时、单独或顺序用于治疗哺乳动物的肿瘤。
本发明所述的方法、疗法、联合疗法和产品可用于治疗包括肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌、头颈部癌或移行细胞癌；宫颈小细胞和大细胞神经内分泌癌的多种肿瘤。
在一个具体实施方式中，联合使用曲妥单抗和长春氟宁尤其很好地适合用于治疗乳腺癌，并且尤其适合用于治疗转移性乳腺癌。
正如在本文所使用，术语长春氟宁是指20’，20’二氟-3’，4’-二氢长春瑞滨，其结构式见EP710240所述，但其还包括其代谢产物，如去乙酰基长春氟宁。术语长春氟宁中还包括长春氟宁的药学上可接受的盐，如例如长春氟宁双酒石酸盐。
正如根据本发明所使用的，术语“治疗”是指为了抑制有肿瘤的哺乳动物的肿瘤性疾病的进展，肿瘤的生长，根治肿瘤性疾病，延长哺乳动物的存活和/或缓解哺乳动物的目的，通过为所述的哺乳动物提供有效量的长春氟宁和曲妥单抗的联合物来治疗有肿瘤的哺乳动物。
本发明所述的联合物可以是部分试剂盒的形式。本发明因此包括含有长春氟宁和曲妥单抗的产品，该产品为了同时、单独或顺序给药而作为联合的制备物，用于治疗有此需要的哺乳动物的肿瘤。在一个具体实施方式中，产品含有作为联合制备物的长春氟宁和曲妥单抗，其用于同时、单独或顺序治疗有此需要的哺乳动物的肿瘤。在一个具体实施方式中，本发明提供含有用于一个个体哺乳动物的抗肿瘤疗程的药包，其中该药物包含有(a)至少一个单位的长春氟宁和(b)至少一个单位的单位剂量形式的曲妥单抗。在一个具体实施方式中，肿瘤是转移性乳腺癌。
对于肿瘤治疗典型的是，剂量方案由治疗的内科医生基于包括患者疾病的严重程度，对疾病的反应，任何治疗相关的毒性，年龄和健康状况的各种因素的基础上严密监视。剂量方案应根据给药途径而变化。
当以每周剂量方案给药时，建议曲妥单抗的初始静脉注射的剂量可从约2至约4mg/kg/周。在一个具体实施方式中，曲妥单抗每周给药一次并且尤其对于3周的治疗周期而言是这样，即第一周，在第1天给予曲妥单抗，第二周在8天给药，第三周在第15天给药。治疗周期可重复。周期次数可是3至20次，优选是约3至19次，更优选是大约8次。
根据本发明，表述“周期”是指从第1天开始的包含第一次给药剂量的3周的时期。在一个具体实施方式中，曲妥单抗的剂量可以是作为负荷剂量的第1天的约2mg/kg，或优选第一天的约4mg/kg，接着是第二周的第8天的2mg/kg，且接着是第三周的第15天的2mg/kg。这提供从第1天开始的3周的治疗性周期。可重复该每周给药一次的3周剂量方案。
对于长春氟宁，建议的静脉注射剂量可以在250mg/m2至320mg/m2之间变化。在一个具体实施方式中，长春氟宁的剂量为约320mg/m2。在另一个具体实施方式中，长春氟宁的剂量约为280mg/m2。因此有关长春氟宁的剂量方案作为3周的负荷剂量是250mg/m2至320mg/m2，优选是在第1天的约320mg/m2。接着该给药剂量的可以是在第22天的同样剂量，因此开始新的周期；第22天是第二个治疗周期的第1天。可将第1天以250mg/m2至约320mg/m2，优选320mg/m2的剂量给予一次长春氟宁的3周的周期重复约3至20次，优选重复约3至19次，更优选重复约8次。
可口服、静脉注射、吸入(例如鼻或支气管内)、胃肠道外(除静脉注射外，如腹膜内和皮下注射)，腹膜内，经皮(包括所有经身体表面的给药方式)给予该组合物。优选地，根据本发明所述的联合给药，该组合物的给药通过静脉内实现。
当本发明所述的成分可经同一途径给药时，本发明所述的产品或包可含有经不同于曲妥单抗的途径给药的长春氟宁，例如，一个成分可口服给药，而另一个成分经静脉内给药。在另一具体实施方式中，长春氟宁和曲妥单抗都经同一途径给药，例如静脉注射。其它变化形式对于本领域技术人员是明显的并包括在本发明的范围内。
优选的适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或混悬液和用于即时制备无菌注射液或混悬液的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并必须是液体以达到存在轻松可注射性的程度。其必须在生产和贮存条件下稳定，并必须抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用而保存。在一个具体实施方式中，优选的长春氟宁的可注射组合物见WO2005070425所述。可以从GENENTECH以名称
Figure G2008800174063D00041
商业购得作为无菌的、白色至淡黄色、不含防腐剂的冻干粉末的曲妥单抗，以在用注射用灭菌水重新溶解后静脉内(IV)给药。
实施例：
在开放标识I期中；30名平均年龄是55岁(34-75岁)的患者事先书面同意后进行登记。所有患者患有组织学证实的HER-2阳性乳腺癌。其它合格标准包括：
-具有至少一个可检测损伤的进展性转移性疾病的证据(根据RECIST评价方法学)，
-不超过一种之前对MBC进行的化学疗法，
-年龄大于18岁小于75岁，
-WHO表现状态：0或1
-适当的骨髓、肝脏和肾脏功能，
-正常的ECG和MUGA扫描(LVEF≥50％)。
每3周第1天给予患者长春氟宁280mg/m2(9名患者)或320mg/m2(21名患者)，与曲妥单抗联合使用(于第1天负荷剂量是4mg/kg，并且接下来从第8天开始为2mg/kg/周，并且每周继续用于后续给药)。
于初始长春氟宁剂量(280mg/m2)，0/6的患者产生剂量限制性毒性。在下列6名患者中建立320mg/m2的推荐剂量(RD)。
所有30名患者进行了安全性评价；血液学或非血液学毒性被判断为是可接受的，并且未观察到显著的心脏意外。
根据RECIST方法学，由外部的放射学家评价效能。这些结果归纳在表1中。
表1：联合疗法的效能结果
  长春氟宁280mg/m2   长春氟宁320mg/m2
  n   ％   n   ％
  完全反应(CR)   --  --   1   4.8
  部分反应(PR)   6   66.7   15  71.4
  总反应(OR)＝CR+PR   6   66.7   16  76.2
  病情稳定(SD)   3   33.3   4   19
  病情进展(PD)   --  --   1   4.8
  病情控制(CR+PR+SD)   9   100   20  95.2
在平均周期数为8个周期的时期内，联合使用长春氟宁(320mg/m2，每3周第1天)与每周曲妥单抗(负荷剂量第1天是4mg/kg，接下来是2mg/kg/周)的情况下，总反应(OR)被评价为76.2％。
应注意，观察到以同一剂量、同一方案且在同样的时期内单独使用长春氟宁进行化学疗法，观察到“产生的”或“产出的”总反应大约是30％(Campone等人2006.British Journal of Cancer.95：1161-1166)。
通过本发明所述的联合疗法获得的观察到的OR与单独使用长春氟宁相比其OR增加250％。另一非常重要的参数是该联合物的安全图谱，其被判断为非常好地耐受长春氟宁89％的相对剂量强度。
这些以长春氟宁/曲妥单抗联合疗法治疗MBC的结果在癌症治疗领域确实是很大的进步。

Claims (21)

1、一种治疗有需要的哺乳动物肿瘤的方法，其包括为所述的哺乳动物提供有效量的含有曲妥单抗和长春氟宁的活性成份的联合物。
2、一种治疗根据权利要求1所述的相关肿瘤的方法，其中肿瘤与HER2过表达或扩增相关。
3、根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其中肿瘤选自肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌，头颈部癌或移行细胞癌；宫颈小细胞和大细胞神经内分泌癌。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中肿瘤是乳腺癌。
5、根据权利要求4所述的方法，其中肿瘤是转移性乳腺癌。
6、一种治疗癌症的方案，所述方案包括：
给予一个剂量的长春氟宁；和给予一个剂量的曲妥单抗。
7、根据权利要求6所述的方案，其中癌症与HER2的过表达或扩增相关。
8、根据权利要求6或7所述的方案，其中肿瘤选自肺癌，包括细支气管肺泡癌和非小细胞肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌、头颈部癌或移行细胞癌；宫颈小细胞和大细胞神经内分泌癌。
9、根据权利要求6或8中任一项所述的方案，其中癌症是乳腺癌。
10、根据权利要求6至9中任一项所述的方案，其中癌症是转移性乳腺癌。
11、根据权利要求6所述的方案，其中长春氟宁和/或曲妥单抗是静脉内给药。
12、根据权利要求6所述的方案，其中曲妥单抗是每周给药。
13、根据权利要求6所述的方案，其中长春氟宁每三周给药一次。
14、根据权利要求12所述的方案，其中曲妥单抗在三周的时期内每周给药。
15、根据权利要求12所述的方案，其中曲妥单抗在6至54周，优选在24周的时期内每周给药。
16、根据权利要求13所述的方案，其中长春氟宁在6至54周，优选在24周的时期内每三周给药一次。
17、根据权利要求13所述的方案，其中长春氟宁在24周的时期内给药。
18、根据权利要求6至17中任一项所述的方案，其中长春氟宁的剂量是每三周一次320mg/m2。
19、根据权利要求6至18中任一项所述的方案，其中曲妥单抗的剂量是2mg/kg/周。
20、一种含有作为联合制备物的长春氟宁和曲妥单抗的产品，其用于同时、单独或顺序治疗哺乳动物的肿瘤。
21、一种含有用于一个个体哺乳动物的抗肿瘤疗程的药包，其中该药包含有(a)至少一个单位的长春氟宁和(b)至少一个单位的单位剂量形式的曲妥单抗。
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