JP7098518B2 - 抗fugetactic特性を有する改変されたナチュラルキラー細胞およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年9月18日に出願された米国仮出願番号62/220,857;2016年3月3日に出願された62/303,367;および、2016年3月3日に出願された62/303,364に対して、合衆国法典第35巻第119条(e)の下での優先権を主張するものであり;それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
a)NK細胞を提供するステップ;
b)NK細胞を抗fugetactic剤と接触させることによりNK細胞を改変して、本明細書に記載の改変されたNK細胞を提供するステップ;および
c)癌を治療するように、改変されたNK細胞を患者に投与するステップ、を含む。
別段の定義がされない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者の1人によって一般に理解されるのと同一の意味を有する。
抗fugetactic剤は、当技術分野で知られている任意の薬剤であってよい。一実施態様では、抗fugetactic剤は、米国特許出願公開番号2008/0300165に記載の抗fugetactic剤であり、その全体で参照により本明細書中に援用される。好ましい実施態様では、抗fugetactic剤は、AMD3100(モゾビル/プレリキサフォル;1,1’-[1,4-フェニレンビス(メチレン)]ビス[1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン])またはその誘導体、KRH-1636、T-20、T-22、T-140、TE-14011、T-14012、TN14003、TAK-779、AK602、SCH-351125、タンニン酸、NSC 651016、サリドマイド、GF 109230X、CXCR4に対する抗体、および、fugetacticケモカインに関する受容体の二量体化を妨げる抗体からなる群より選択される。例えば、抗体は、CXCL12、IL-8、CXCR3、またはCXCR4の二量体化を阻害し得る。一実施態様では、抗fugetactic剤は、ケモカインの、その受容体への結合を妨げる抗体である。
ナチュラルキラー(NK)細胞は、ヒトにおけるリンパ球のおよそ10%を典型的に含む、リンパ球のクラスである。NK細胞は、腫瘍および感染した(標的)細胞に対して、先天性の細胞性免疫応答を与える。CD3-/CD56+表現型を有するものとして特徴付けられるNK細胞は、様々な活性化および抑制性の細胞表面受容体を提示する。NK細胞抑制性受容体は、主に、正常細胞の表面上の主要組織適合複合体クラスI(「MHC-I」)タンパク質とエンゲージして、NK細胞の活性化を防ぐ。MHC-I分子は、特定の個体に「属する」ものとして細胞を定義する。腫瘍またはウイルスが感染した細胞の場合に多いような、これらの「自己」MHC-I分子が欠失または欠損している細胞によってのみ、NK細胞は活性化され得ると考えられる。
NK-92細胞株は、非ホジキンリンパ腫を患っている対象の血液中に発見された。NK-92細胞は、正常なNK細胞によって提示される主な抑制性受容体を欠失しているが、活性化受容体の大部分を保持している。NK-92細胞は、NK細胞よりもかなり広範囲の腫瘍および感染した細胞型に対して細胞傷害性であり、しばしば、これらの標的に対してより高いレベルの細胞傷害性を示す。しかしながら、NK-92細胞は、正常細胞を攻撃せず、免疫拒絶反応も誘発しない。加えて、NK-92細胞は、連続的な細胞培養において、容易および安定的に増殖および維持することができ、したがって、c-GMP準拠した品質管理の下で大量に調製することができる。この特徴の組み合わせは、多数のタイプの癌の治療に関して現在行なわれている臨床試験にNK-92が入る結果となっている。
現在または将来に当業者に公知である任意のCARは、本開示によって包含される。一実施態様では、CARは、腫瘍特異的抗原に特異的である。腫瘍特異的抗原は、癌特異的抗原とも呼ばれ得る。一実施態様では、CARは、腫瘍関連抗原に特異的である。腫瘍関連抗原は、癌関連抗原とも呼ばれ得る。腫瘍特異的抗原は、癌細胞に特有のタンパク質または他の分子であり、一方で、腫瘍関連抗原は、特定の腫瘍細胞と高い相関の抗原であり、典型的に、正常細胞と比較して腫瘍細胞上により高いレベルでみられる。腫瘍特異的抗原は、非限定的な例として、米国特許第8,399,645号、米国特許第7,098,008号;WO1999/024566;WO2000/020460;およびWO2011/163401に記載されて、それぞれ、その全体で参照により本明細書中に援用される。
本発明によれば、改変されたNK細胞組成物は、本明細書に記載の方法によって、エクスビボ(すなわち、対象の体外)で調製される
一部の実施態様では、少なくとも1つのさらなる抗癌治療は、改変されたNK細胞と組み合わせて投与される。抗癌治療は、制限されないが、化学療法、放射線(例えば、陽子線療法、近接照射療法、外部ビーム療法など)、免疫療法、ワクチン療法などを含む、癌を治療するために用いられる任意の治療であってよい。
本明細書に記載の改変されたNK細胞組成物は、有効量で患者にインビボで投与される。有効量は、投与モード、治療される特定の状態および所望の成果に依存する。それはまた、状態のステージ、対象の年齢および健康状態、もしあるならば同時的な治療の性質、および、医師によく知られた同様の因子にも依存する。治療的適用については、医学的に望ましい結果を達成するのに十分な量である。
本発明の一態様では、改変されたNK細胞組成物および/または非結合の抗fugetactic剤は、化学療法薬と組み合わせて投与される。化学療法薬は、1つまたは複数のタイプの癌に治療的効果を有する任意の薬剤であってよい。多くの化学療法薬が現在のところ当技術分野で知られている。化学療法薬のタイプは、非限定的な例として、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ(totpoisomerase)阻害剤、分裂阻害剤、コルチコステロイドなどを含む。
本発明の一態様では、改変されたNK細胞組成物および/または非結合の抗fugetactic剤は、放射線療法薬と組み合わせて投与される。放射線療法薬は、1つまたは複数のタイプの癌に対して治療的効果を有する任意のそのような薬剤であってよい。多くの放射線療法薬が、現在のところ、当技術分野で知られている。放射線療法薬のタイプは、非限定的な例として、X線、γ線、および荷電粒子を含む。一実施態様では、放射線療法薬は、体の外側の機械によって届けられる(体外照射療法)。好ましい実施態様では、放射線療法薬は、腫瘍/癌細胞付近の体内に置かれ(近接照射療法)、または、全身性放射線療法である。
本発明の一態様では、改変されたNK細胞組成物および/または非結合の抗fugetactic剤は、さらなる免疫療法薬と組み合わせて投与される。
T細胞は、T細胞受容体を細胞表面に有するリンパ球である。T細胞は、特異的な病原体に対する体の免疫応答を仕立てることにより、細胞が仲介する免疫において中心的な役割を果たす。T細胞、特に、改変されたT細胞は、臨床試験において腫瘍を縮小または除去する見込みが示されている。一般に、そのようなT細胞は、改変されて、および/または、養子細胞移入(ACT)を受ける。ACTおよびその変形は、当技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第8,383,099号および第8,034,334号を参照し、それらの全体で参照により本明細書中に援用される。
また、免疫療法は、抗腫瘍抗体を用いた治療も指す。すなわち、特定のタイプの癌(例えば、標的癌細胞によって発現される細胞表面タンパク質)に特異的な抗体を、癌を有する患者に投与することができる。抗体は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、抗体フラグメント、ヒト抗体、ヒト化抗体、または非ヒト抗体(例えばミューリン、ヤギ、霊長類など)であってよい。治療的抗体は、任意の腫瘍特異的または腫瘍関連抗原に特異的であってよい。例えば、Scott et al.,Cancer Immunity 2012,12:14を参照し、その全体で参照により本明細書中に援用される。
一実施態様では、免疫療法薬は、チェックポイント阻害剤である。免疫チェックポイントタンパク質は、一部のタイプの免疫系細胞、例えば、T細胞、および、一部の癌細胞によって作られる。T細胞が癌細胞を死滅させるのを防ぐことができるこれらのタンパク質は、チェックポイント阻害剤によって標的化される。チェックポイント阻害剤は、癌細胞を死滅させるT細胞の能力を増大させる。T細胞または癌細胞上に見られるチェックポイントタンパク質の例は、PD-1/PD-L1およびCTLA-4/B7-1/B7-2を含む。
一実施態様では、免疫療法薬はサイトカインである。サイトカインは、患者の免疫応答を刺激する。サイトカインは、インターフェロンおよびインターロイキンを含む。一実施態様では、サイトカインはインターロイキン-2である。一実施態様では、サイトカインはインターフェロン-αである。
本発明の一態様では、改変されたNK細胞組成物および/または非結合の抗fugetactic剤は、抗癌ワクチン(癌ワクチンとも呼ばれる)と組み合わせて投与される。抗癌ワクチンは、免疫反応を刺激することによって既存の癌を治療または癌の進行を防止して癌細胞を死滅させるワクチンである。好ましい実施態様では、抗癌ワクチンは、既存の癌を治療する。
改変されたNK細胞組成物および/または非結合の抗fugetactic剤および本明細書に記載の方法を用いて治療され得る癌または腫瘍は、限定されないが:胆管癌;グリア芽腫および髄芽腫を含む脳腫瘍;乳癌(炎症性乳癌を含む);子宮頸癌;絨毛癌;結腸癌;子宮内膜癌;食道癌、胃癌;急性リンパ性および骨髄性白血病を含む血液腫瘍;多発性骨髄腫;AIDS関連の白血病および成人T細胞白血病リンパ腫;ボーエン病およびパジェット病を含む上皮内腫瘍;肝癌(肝細胞癌);肺癌;ホジキン病およびリンパ性リンパ腫を含むリンパ腫;神経芽細胞腫;扁平上皮細胞癌腫を含む口腔癌;上皮細胞、間質細胞、生殖細胞および間葉系細胞から生じるものを含む卵巣癌;膵臓癌;前立腺癌;直腸癌;平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む肉腫;メラノーマ、カポシ肉腫、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌;胚腫瘍(セミノーマ、非セミノーマ[テラトーマ、絨毛癌])、間質腫瘍および胚細胞腫瘍を含む精巣癌;甲状腺癌および髄様癌を含む甲状腺癌;および、腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎癌を含む。重要な実施態様では、免疫認識を回避する癌または腫瘍は、グリオーマ、結腸癌腫、結腸直腸癌、リンパ系細胞由来の白血病、絨毛癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および、メラノーマを含む。
また、本発明は、有効量の本発明の改変されたNK細胞組成物(非結合の抗fugetactic剤を伴うまたは伴わない)、および、1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。本発明の改変されたNK細胞組成物を含む医薬組成物を調製するために、不活性および薬学的に許容できる賦形剤または担体が用いられる。液体医薬組成物は、皮内、皮下、非経口、または静脈内投与に適切な、例えば、溶液、懸濁液、およびエマルションを含む。改変されたNK細胞組成物の滅菌水溶液、または、水、緩衝水、生理食塩水、PBS、エタノール、または、プロピレングリコールを含む溶媒中の改変されたNK細胞組成物の滅菌溶液は、非経口投与に適切な液体組成物の例である。組成物は、生理学的条件に近づけるために、必要に応じて、薬学的に許容できる補助物質、例えば、pH調整剤および緩衝剤、浸透圧調整剤、湿潤剤、洗浄剤などを含んでよい。
本発明の一態様では、それを必要とする患者において、本明細書に記載の改変されたNK細胞組成物の投与によって、癌を治療する方法が提供される。好ましい実施態様では、改変されたNK細胞組成物は、非結合の抗fugetactic剤と組み合わせて投与される。一実施態様では、少なくとも1つのさらなる抗癌剤も投与される。
新鮮に調製および精製されたヒトCD3+T細胞を、健康なドナー末梢血から調製した。20,000のT細胞に、0.1μM~10μMの濃度のAMD3100を、コントロール、走化性またはfugetacticのセッティングで、トランスウェルの上側チャンバーにロードした。遊走した細胞を下側チャンバー内でカウントして、以前に説明したように、遊走を定量化した。Vianello et al.The Journal of Immunology,2006,176:2902-2914;Righi et al.,Cancer Res.;71(16);5522-34、それぞれ、その全体で本明細書中に援用される。
定量的な遊出アッセイのために、精製されたヒトCD3+T細胞(およそ2×104細胞)を、イスコフ改変培地の全容量150μlまで、各ウェル内のトランスウェル(登録商標)インサートの上側チャンバーに添加する。0.5% FCSを含むDMEMにおいて哺乳類の腫瘍から単離された腫瘍細胞を、トランスウェルの下側、上側、または、下側および上側の両方のチャンバーに添加して、化学走性、fugetaxis、および化学運動性の測定を含む細胞遊走の標準的な「チェッカーボード」分析を作成する。
膠芽腫を有する65才の患者からT細胞を単離して、インビトロで拡大してT細胞集団を提供する。T細胞集団を、それから、AMD3100と混合およびインキュベートする。患者は、1.6×107の改変されたT細胞/AMD3100組成物を、腫瘍中への直接的なインフュージョンを介して受け取る。改変されたT細胞およびAMD3100を用いた治療は、併用治療が腫瘍サイズの縮小をもたらすように、相乗効果を有すると考えられる。
Claims (29)
- 改変されたNK細胞を含むエクスビボのナチュラルキラー(NK)細胞集団であって、
前記NK細胞集団は、個々のNK細胞の表面上の受容体を通して、前記集団の前記個々のNK細胞に結合されたAMD3100を含み、
ここで、前記NK細胞集団は、患者に送達された場合に、インビボで、癌に対して全体的な抗fugetactic特性を示す、
細胞集団。 - 請求項1の細胞集団であって、
前記受容体は、CXCR4である、
細胞集団。 - 請求項1または2の細胞集団であって、
前記NK細胞は、アロジェニックNK細胞、自己由来NK細胞、および、不死化NK細胞からなる群より選択される、
細胞集団。 - 請求項3の細胞集団であって、
前記NK細胞は、NK-92細胞である、
細胞集団。 - 請求項1から4のいずれか一項の細胞集団であって、
前記NK細胞は、キメラ抗原受容体を発現するようにさらに改変される、
細胞集団。 - 改変されたNK細胞を含む改変されたNK細胞集団を含む組成物であって、
前記NK細胞集団は、細胞表面上の受容体を通して個々のNK細胞に結合されたAMD3100を含み、
ここで、前記NK細胞集団は、患者に送達された場合に、インビボで、癌に対して全体的な抗fugetactic特性を示す、
組成物。 - 請求項6の組成物であって、
前記受容体は、CXCR4である、
組成物。 - 請求項6または7の組成物であって、
前記NK細胞は、アロジェニックNK細胞、自己由来NK細胞、および、不死化NK細胞からなる群より選択される、
組成物。 - 請求項8の組成物であって、
前記NK細胞は、NK-92細胞である、
組成物。 - 請求項6から9のいずれか一項の組成物であって、
前記NK細胞は、キメラ抗原受容体を発現するようにさらに改変される、
組成物。 - 請求項6から10のいずれか一項の組成物であって、
薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む、
組成物。 - 請求項6から11のいずれか一項の組成物であって、
前記NK細胞と関連しない第2の抗fugetactic剤をさらに含む、
組成物。 - 癌を有する患者におけるNK細胞の腫瘍貫入を高める方法における使用のための、請求項1~6のいずれか一項に記載の細胞集団または請求項7~12のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記方法は、有効量の前記細胞集団または前記組成物を、前記患者に投与するステップを含む、
細胞集団または組成物。 - 請求項13の細胞集団または組成物であって、
治療的に有効量の前記細胞集団または前記組成物を、前記患者に全身性投与するステップをさらに含む、
細胞集団または組成物。 - 請求項14の細胞集団または組成物であって、
前記の治療的に有効な投与量のAMD3100は、前記細胞集団または前記組成物の投与の前に投与される、
細胞集団または組成物。 - 請求項15の細胞集団または組成物であって、
前記の治療的に有効な投与量のAMD3100は、前記細胞集団または前記組成物の投与と同時に投与される、
細胞集団または組成物。 - 請求項14から16のいずれか一項の細胞集団または組成物であって、
前記の治療的に有効量の前記細胞集団または前記組成物は、単回ボーラスとしてまたは時間をかけたインフュージョンによって投与される、
細胞集団または組成物。 - 癌を有する患者を治療する方法における使用のための改変されたNK細胞を含む組成物であって、前記NK細胞は細胞表面上の受容体を通して個々のNK細胞に結合されたAMD3100を有し、
前記方法は、前記癌を治療するように、改変されたNK細胞を前記患者に投与するステップを含む、
組成物。 - 癌を有する患者を治療する方法における使用のための改変されたNK細胞を含む組成物であって、
前記方法は:
a)NK細胞をAMD3100と接触させることによりNK細胞を改変して、改変されたNK細胞を提供するステップ;および
b)前記癌を治療するように、前記の改変されたNK細胞を前記患者に投与するステップ、
を含む、
組成物。 - 請求項18または19の組成物であって、
前記NK細胞は、前記患者由来の自己由来NK細胞である、
組成物。 - 請求項18または19の組成物であって、
治療的に有効量のAMD3100を、前記患者に全身性投与するステップをさらに含む、
組成物。 - 請求項21の組成物であって、
前記の治療的に有効量のAMD3100は、前記の改変されたNK細胞の投与の前に投与される、
組成物。 - 請求項21の組成物であって、
前記の治療的に有効量のAMD3100は、前記の改変されたNK細胞の投与と同時に投与される、
組成物。 - 請求項18から23のいずれか一項の組成物であって、
前記NK細胞は、前記癌に特異的なキメラ抗原受容体を発現するように改変される、
組成物。 - 全体的な抗fugetactic特性を有する改変されたNK細胞組成物を作製するための、インビトロまたはエクスビボ方法であって、
前記方法は、(a)CXCR4受容体を有するNK細胞を提供するステップ、および(b)前記NK細胞集団をAMD3100と接触させて、改変されたNK細胞集団を提供するステップ、を含む、
方法。 - 請求項25の方法であって、
前記NK細胞は、アロジェニックNK細胞、自己由来NK細胞、および、不死化NK細胞からなる群より選択される、
方法。 - 請求項25または26の方法であって、
前記NK細胞は、癌を有する患者から抽出された自己由来NK細胞である、
方法。 - 請求項25から27のいずれか一項の方法であって、
前記NK細胞は、前記AMD3100と接触されて、患者へのその後の投与のために保管される、
方法。 - 請求項25から28のいずれか一項の方法であって、
前記NK細胞は、患者への前記の改変されたNK細胞集団の投与の直前に、前記AMD3100と接触される、
方法。
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