JPWO2020027217A1 - がんの治療及び/又は予防のための医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
(2)免疫チェックポイント阻害剤と、IL-34に対する特異抗体及びその誘導体並びにIL-34に対する阻害性核酸よりなる群から選択される少なくとも1つとの組み合わせを有効成分として含有する、がんの治療及び/又は予防のための医薬。
(3)免疫チェックポイント阻害剤がPD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD80及びCD86よりなる群から選択される少なくとも1つを標的とする、(1)又は(2)に記載の医薬。
(4)免疫チェックポイント阻害剤が抗PD-1抗体及び抗CTLA-4抗体よりなる群から選択される少なくとも1つである、(1)〜(3)のいずれか一項に記載の医薬。
(5)がんが治療耐性がんではない、(1)〜(4)のいずれか一項に記載の医薬。
(6)がんが免疫チェックポイント阻害療法に対する治療耐性を有するがんではない、(1)〜(5)のいずれか一項に記載の医薬。
(7)がんがCSF-1R陰性がんである、(1)〜(6)のいずれか一項に記載の医薬。
免疫チェックポイント阻害剤は、自己に対する免疫応答や過剰な免疫応答を抑制する作用を持つ免疫チェックポイント分子と称される生体分子を標的とし、その分子の発現又は生理活性を阻害又は抑制することができる物質である。免疫チェックポイント分子としては、PD-L1/PD-L2とその受容体であるPD-1、CD80/CD86とその受容体であるCTLA-4、galectin-9とその受容体であるTIM-3、HVEMとその受容体であるBTLA等が知られており、本発明においては、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD80及びCD86よりなる群から選択される少なくとも1つを阻害の標的とすることが好ましい。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、免疫チェックポイント分子の生理活性を阻害する低分子化合物、免疫チェックポイント分子に特異的に結合する抗体、免疫チェックポイント分子の発現を抑制する阻害性核酸等を挙げることができる。本発明において好ましい免疫チェックポイント阻害剤は、免疫チェックポイント分子に対する特異抗体、好ましくは抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体、抗CTLA-4抗体等であり、これらの典型例はニボルマブ(抗PD-1抗体、商品名:オプジーボ)、イピリムマブ(抗CTLA-4抗体、商品名:ヤーボイ)、ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体、商品名:キイトルーダ)等の臨床で既に使用されている抗体である。免疫チェックポイント阻害剤は1種類を単独で使用してもよいが、2種以上の併用がより好ましい。
本発明の医薬は、IL-34の発現を抑制する、IL-34の活性を阻害する及び/又はIL-34に結合することでCSF-1RとIL-34との結合を阻害する物質を含有する。これらの物質は、核酸、抗体、抗体誘導体及び化合物よりなる群から選択することができる。
本発明の医薬は、上記のIL-34の発現を抑制する、IL-34の活性を阻害する及び/若しくはIL-34に結合することでCSF-1RとIL-34との結合を阻害する物質を、又は免疫チェックポイント阻害剤と前記物質との組み合わせを有効成分として含有し、がんの治療及び/又は予防のための医薬として使用することができる。ここで「有効成分として含有する」とは、有効量のかかる物質又はこれを含む組み合わせを含有することを意味する。
本発明はまた、免疫チェックポイント阻害剤、並びにIL-34の発現を抑制する、IL-34の活性を阻害する及び/又はIL-34に結合することでCSF-1RとIL-34との結合を阻害する物質のそれぞれの有効量を、一緒に又は別々に、同時に又は逐次的に、その必要がある対象に投与することを含む、がんの治療及び/又は予防のための方法を別の態様として提供する。
本発明の一実施形態において、IL-34の発現を抑制する、IL-34の活性を阻害する及び/又はIL-34に結合することでCSF-1RとIL-34との結合を阻害する物質は、組み合わされる免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強する作用を有するものと考えられる。したがって、本発明は、IL-34の発現を抑制する、IL-34の活性を阻害する及び/又はIL-34に結合することでCSF-1RとIL-34との結合を阻害する物質を有効成分として含有する、免疫チェックポイント阻害剤の増強剤;並びにIL-34の発現を抑制する、IL-34の活性を阻害する及び/又はIL-34に結合することでCSF-1RとIL-34との結合を阻害する物質の有効量を、免疫チェックポイント阻害剤が投与された又は投与が予定される対象に投与することを含む、免疫チェックポイント阻害剤のがんの治療及び/又は予防の効果を増強する方法を、それぞれ別の態様として提供する。ここで、「免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強する」及び「免疫チェックポイント阻害剤の増強剤」とは、免疫チェックポイント阻害剤が単独で用いられた場合に発揮するがんの治療及び/又は予防の効果を上回る強さの効果を発揮させること、並びにそのための剤をいい、その有効量は前記物質及び組み合わされる免疫チェックポイント阻害剤の種類、用法、対象の年齢、性別、体重、がんの種類その他の条件等に応じて適宜決定される。本態様におけるその他の各用語の意義は先行する別の態様において説明したとおりである。
1)マウスIL-34遺伝子をノックアウトするためのガイドRNAをpCas-ガイドベクター中に組み込んだIL34-gene knockout kit via CRISPR, Mouse (-) (SantaCruz, SC-429354) を、卵巣がん細胞株HM-1(RIKEN RBCより入手)に、FuGENE (登録商標) 6 Transfection Reagent (Promega) を用いてトランスフェクションし、IL-34遺伝子がノックアウトされた卵巣がん細胞株(HM1/IL34KO)を作製した。また、マウスIL-34遺伝子(Gene ID: 76527)をプラスミドベクターpLenti-EF1a-C-Myc-DDK-IRES-PURO(Origene, PS100085)に組み込むことにより作製したIL-34発現ベクターをHM1/IL34KOに導入し、IL-34を過剰発現する卵巣がん細胞株(HM1/IL34OE)を作製した。
1)実施例1の1)と同様にして、大腸がん細胞株CT26(遺伝子病制御研究所 北村秀光先生より分与)から、IL-34遺伝子がノックアウトされた大腸がん細胞株(CT26/IL34KO)及びCT26/IL34KOにIL-34遺伝子を組み込んだIL-34遺伝子過剰発現株(CT26/IL34OE)を作製した。
マウス Il-34
フォワードプライマー 5’- CTTTGGGAAACCAGAATTTGGAG -3’(配列番号1)
リバースプライマー 5’- GCAATCCTGTAGTTGATGGGGAA -3’(配列番号2)
B6C3F1マウスに、HM1、HM1/IL34KO及びHM1/IL34OEをそれぞれ1 × 106個/匹ずつ腹腔内に投与した。投与後7日目からPBS (ヘパリン含)でマウスの腹腔内洗浄液を回収し、単細胞懸濁液とした。これをanti-CD11b(Biolegend)、anti-F4/80(Biolegend)及びanti-CD206(Biolegend)で染色し、フローサイトメトリー解析によりM2マクロファージの含有率(CD11b陽性かつF4/80陽性細胞に対するCD206陽性細胞の割合)を測定した。
BALB/cマウス(雌、7週齢、三協ラボサービス)を10群(KO-NT、OE-NT、KO IgG、OE IgG、KO αPD-1、OE αPD-1、KO αCTLA-4、OE αCTLA-4、KO αPD-1 & αCTLA-4、OE αPD-1 & αCTLA-4;いずれもn=5)に分けた。KO-NT、KO IgG、KO αPD-1、KO αCTLA-4及びKO αPD-1 & αCTLA-4に、マトリゲルに懸濁したCT26/IL34KOを2×105個/匹ずつ皮下移植し、OE-NT、OE IgG、OE αPD-1、OE αCTLA-4及びOE αPD-1 & αCTLA-4に、マトリゲルに懸濁したCT26/IL34OEを2×105個/匹ずつ皮下移植した。
BALB/cマウス(雌、7週齢、三協ラボサービス)を8群に分け、マトリゲルに懸濁したCT26/IL34OEを2×105個/匹ずつ皮下移植した。腫瘍の平均長径が5mm弱となった日(移植後5〜7日目)を初回投与日として、図12に示す投与計画でコントロールIgG(ChromePure Rat IgG, whole molecule, Jackson ImmunoResearch)、抗IL-34抗体(ミリポア、MABT493)、抗PD-1抗体(RMP1-14)、抗CTLA-4抗体(UC10-4F10、順天堂大学医学部免疫講座・八木田秀雄先生より分与)を腹腔内に投与し、通常の飼育環境下で飼育した。抗体投与開始後13日目までの各群のマウスの腫瘍体積(平均値)の変化を図13に、抗体投与開始後13日目の各群の腫瘍体積を図14に示す。図13のグラフ右の表記は、上から下に向けて、13日目の時点で腫瘍体積が大きい順にマウス群を列記したものである。
Claims (7)
- 免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて用いるための、IL-34に対する特異抗体及びその誘導体並びにIL-34に対する阻害性核酸よりなる群から選択される少なくとも1つを有効成分として含有する、がんの治療及び/又は予防のための医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤と、IL-34に対する特異抗体及びその誘導体並びにIL-34に対する阻害性核酸よりなる群から選択される少なくとも1つとの組み合わせを有効成分として含有する、がんの治療及び/又は予防のための医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤がPD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA-4、CD80及びCD86よりなる群から選択される少なくとも1つを標的とする、請求項1又は2に記載の医薬。
- 免疫チェックポイント阻害剤が抗PD-1抗体及び抗CTLA-4抗体よりなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
- がんが治療耐性がんではない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
- がんが免疫チェックポイント阻害療法に対する治療耐性を有するがんではない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬。
- がんがCSF-1R陰性がんである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬。
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