SE426835B - Terapeutisk produkt bestaende av en polymer med vinylbensensulfonatenheter - Google Patents

Description

10 15 20 7700670-8 2 R '___-C ---CH2--: (I) X SOBH vari R är -H eller -CH3 och X är -H, alkyl eller halo och i vilken eventuella övriga enheter är enheter av en eller flera av motsvaran- de amider och/eller estrar och/eller enheter med formeln: -CH(Rl>c(R2> vari Bl och H2 är desamma eller olika och kan vara väte eller (Cl-C6)alkyl, och RB kan vara acyloxi, aroyloxi, karboxi, karbamoyl, cyano (Cl-C6)alkoxi, (Cl-C6)alkoxikarbonyl eller aryl eller av far- maceutiskt acceptabla icke toxiska salter därav, varvid polymeren har en viskositetsmedelmolekylvikt av från 100 000 till 2 000 000 och innehåller mindre än 5 viktprocent polymer med en viskositets- medelmolekylvikt av 20 000 eller lägre.

I det fall sampolymerenheterna är enheter med formeln: ïš i CH C (II) t I; 2 är exempel på grupper Rl och R metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl och pentyl, medan R3 kan betyda acyloxi i form av alkanoloxi med l-18 kolatomer, såsom acetoxí, propionyloxi eller butyryloxi, aroyloxi i form av bensoyl- oxi, (Cl-C6)alkoxi i form av metoxi och etoxi, lägre alkoxikarbo- nyl i form av metoxíkarbonyl och etoxikarbonyl eller aryl i form till exempel av mononukleär aryl, såsom fenyl.

Föredragna är "homopolymerer" eller alternativt segmentpoly- merer eller slumpmässíga "sampolymerer" med en molekylvikt av från 300 000 till ca l 000 000. Föredragna vinylbensensulfonatenheter är enheter med formeln: --CH2*-CH2-- // \\ SO3H 10 15 20 25 50 35 7700670-8 3 Föredragna "sampolymer"-enheter är enheter med formeln: R2 I R4 vari R2 betyder väte eller (Cl-C6)alkyl och Ru betyder acetoxi, karboxi, karbamoyl, lägre alkoxi, lägre alkoxikarbonyl eller fenyl.

"Homopolymererna“ kan vara isotaktiska, syndiotaktiska eller ataktiska.

Som uttrycket “molekylvikt" användes i föreliggande beskriv- ning avser det viskositetsmedelmolekylvikten. För mycket snäva mo- lekylviktsfördelningar ligger viktmedelmolekylvikten nära talmedel- molekylvikten.

Vidare avser i föreliggande beskrivning uttrycket "molekyl- viktsfördelningsförhållande" eller "heterogenitet" förhållandet mellan en polymers viktmedelmolekylvikt (fiw) och denna polymers talmedelmolekylvikt (Én). För en unimodal polymer med endast en molekylviktstyp är MW/Mn=l,0. Högre tal anger bredare eller multi- pelfördelning. Värdet för MW kan bestämmas genom ljusspridning el- ler ultracentrifugering. Mn kan bestämmas med osometri eller mät- ning av annan sammanhängande egenskap som till exempel kokpunkten.

Förhållandet MW/Mn mätes lättast genom gelpermeationskromatografi, vilken metod använts för i föreliggande beskrivning rapporterade värden.

Exempel på specifika monomerer, vilka kan användas vid poly- merisation med antingen sulfonerad vinylbensen eller osulfonerad vinylbensen är alkylakrylater och alkylmetakrylater såsom metyl- akrylat, etylakrylat, metylmetakrylat och etylmetakrylat, vinyl- nitriler såsom akrylnitril, akrylsyra och metakrylsyra, eteniskt omättade anhydrider såsom maleinsyraanhydrid, eteniskt omättade imider såsom N-metylmaleimid, eteniskt omättade olefiner såsom eten, propen och diisobuten, vinylestrar såsom vinylacetat, vinyl- propionat och vinylbensoat samt vinylamider såsom metakrylamid.

Produkterna enligt uppfinningen har visat sig ge utmärkt kon- troll och reglering av sår med användning av vanliga djurmodeller.

Huvudsakligen fullständig kontroll av magsår har erhållits vid för- sök med Shay-råtta samt med en histaminbehandlad råtta. Utmärkt kontroll av duodenalsår har erhållits med histaminbehandlat marsvin såväl som med steroidbehandlad råtta. Fortsatt dosering med från 10 15 25 BO 'sn 7700670-8 u en tredjedel till en fjärdedel av läkande dosen när såret har läkt har visat sig effektivt och givit i huvudsak fullständigt skydd mot nytt uleusuppträdande.

Produkterna enligt uppfinningen har även visat sig effektiva för att inhibera verkan av pepsin på proteolytiska underlag, för att skydda proteiner från pepsinhydrolys samt att belägga slemhinnan för att bilda en skyddande barriär mot syra, pepsin, bakterier, svamp och andra giftiga ämnen.

Produkterna enligt uppfinningen, särskilt poly(natriumvinyl- bensensulfonat), har konstaterats besitta specifik bindningsaffi- nitet till slemhinna i magsäck och duodenum. I dessa fall har polymeren konstaterats kvarhållen i magen fem till tio gånger längre än konventionella icke-retentiva material. Det antas att sulfon- polymererna enligt föreliggande uppfinning kan bindas till eller häfta vid intakt och/eller slipad slemhinnevävnad för att verka såsom en skyddande beläggning eller barriär för att hindra ytterlngr re irritation eller erosion samt tillåta läkning. Det antas vidare att materialet enligt uppfinningen kan samverka med av- söndrat sekret för att förstärka slemhinnan mekaniskt och kemiskt och verka såsom en skyddande barriär. överraskande har det visat sig att vissa polymerer enligt uppfinningen också synes fungera, åtminstone delvis, såsom anti- sekretoriska medel trots att de är icke-systematiska. behandlade marsvin behandlade med en av polymererna enligt upp- finningen har en markerad minskning av utsöndrad syra noterats åtföljt av ökad slemmängd och hindrande av duodenalsår. Som jämförelse uppvisade det histamin-behandlade kontrolldjuret stark syrabildning och allvarlig duodenal sårbildning.

Farmakologiska studier med användning av råttor och hundar I histamin- som försöksdjur indikerar att polymererna och kompositionerna innehållande dessa kan vara effektiva för att stimulera bildning samt utsöndring av mag- och duodenalsekret för att bilda en skyddande barriär på slemhinnan. När polymererna enligt upp- fínningen administreras i terapeutiska doser i konventionella bärare, har de konstaterats befrämja läkning av sår, hindra skada på slem- hinnflyhan samt smörja Lnvmuvnn, Polymererna enligt uppfinningen kan också användas vid andra ulcerösa förhållanden i gastrointestinalkanalen såsom reflux eso- fagit. 10 15 ß.) UT 55 7700670-8 Produkterna enligt uppfinningen har icke till skillnad från mflíhtmrmdc kolhydrater eller sulfaterade glykoproteiner (Lill exempel heparin) konstaterats vara anti-koaguleringsmedel Till skillnad från tidigare tekniks sulfaterade och alkylsulfonerade material härledda varken när de doseras oralt eller intravenöst. från naturprodukter, kan de arylsulfonerade produkterna reproducer-' bart framställas i klart definierade molekylviksintervall och upp- visar hydrolytiskt stabila polymerhuvudkedjor samt stabila bind- ningar kol till svavel. Produkterna enligt uppfinningen kan vara helt stabila mot syra- eller bashydrolys och när de före- ligger såsom natriumsalt, är de termiskt stabila till 20000. Som jämförelse nämnes att sulfaterade polysackarider uppvisar varierande och bred molekylviktsfördelning, de är hydrolitiskt instabila både vad gäller huvudkedja och sulfatbindning samt även termiskt insta- bila.

Produkterna enligt föreliggande uppfinning har icke konsta- Sålunda har oralt administrerade polymerer enligt uppfinningen konstaterats terats absorberas i cirkulerande lymfa- eller blodsystem. vara fullständigt exkreterade i avföringen. Icke någon absorbcrad polymer har konstaterats i vävnader eller organ från behandlade djur.

I litteraturen rapporteras att material såsom degraderat gelatinöst extrakt av karagen och sulfaterat amylopektin orsakar sårbildning och blödning i cekum hos marsvin eller kanin, när de matas vkihöga doseringsnivâer. I motsats härtill har konstaterats att föreningarna wnligt uppfinningen icke visar cekal sårbildning i vanligt marsvin och icke heller orsakar gastrointestinal irritation eller toxicitet i råtta eller hund, när de matas i så höga doser som två gram per kilo i 30 dagar eller mer.

Den amerikanska patentskriften 3.893.890 beskriver sulfonerade polystyrenpolymerer och -sampolymerer med molekylvikter i intervallet från Gow till 7 (100 (mo. de gives till marsvin eller hundar, orsaka oförutsägbara fysio- Dessa polymerer och sampolymerer kan, när logiska reaktioner inkluderande extrem irritation och toxicitet (se tabell II i denna beskrivning). Det har observerats att toxi- citet och irritation är omvänt relaterade till polymerens molekyl- vikt och genom noggrant val av molekylvikt samt molekylviktsför- delning, till exempel genom borttagande av material med låg mole- kylvikt, kan terapeutiskt säkerhet uppnås. Denna upptäckt är helt oväntad, eftersom, som ovan noterats, degraderat gelatinöst 10 15 20 25 30 55 77 00670-8 6 _extrakt av karagen (molekylvikt ca 30 000) samt sulfaterat æmflopädfin (molekylvikt ca 60 X 10 ) rapporeras vara ulceragena när de gives till vanliga marsvin i halter från l till 3 g/kg (se till exempel R. Marcus och J. Watt, Gastroenterology 67,U73, l97H samt P. Grasso m.fl., Fd. Cosmet. Toxicol ll, 555, 1973). Till och med polymerer och sampolymerer med viskositetsmedelmolekylvikter från ca 500 000 till ca 600 000 eller mer kan visa avsevärda grader av toxiciteter vid doser av l g/kg och dag när polymererna uppvisar så bred mole- kylviktsfördelning att de innehåller icke önskade halter av poly- merer med låg molekylvikt.

Denna upptäckt av att toxicitcten beror på närvaron av poly- merer med molekylvikter upp till 50 000 bildar en bas för valet av föredragen klass av polymerer för produkterna enligt upp- finningen. , Vad gäller molekylviktsfördelningen är det uppenbart att ju lägre molekylvikten är, desto lägre bör molekylviktsfördelningen vara, då i annat fall en icke önskat stor mängd material med låg molekylvikt kommer att föreligga. Som ledning har konstaterats att polymerer med en medelmolekylvikt av från 100 000 till 2 000 000 bör uppvisa smal molekylviktsfördelning (dvs Én/fi% = 1,05 - 1,30) vid den lägre viskositetsmedelmolekylvikten, men kan uppvisa en bredare molekylviktsfördelning (dvs fiw/Én = 1,3 - 8) vid den högre medelmolekylvikten. Detta kan åstadkommas genom selektivt avlägsnande av fraktioner med låg molekylvikt, till exempel medelst fraktionell fällningsextraktion, ultrafiltrering eller gelpermea- tion eller genom avsiktlig användning av polymerisationsbetingelser och -förfaranden, vilka i erforderlig grad nedbríngar bildning av material med låg molekylvikt till ett minimum. Dylika tekniker är kända på området och varierar med den särskilda polymer, som skall framställas.

Kompositioner innehållande polymererna enligt uppfinningen såsom aktiv beståndsdel och även själva polymererna är aktiva medel mot ulcus, som kan administreras i en bred variation av tera- peutiska doser i konventionella bärare. Produkterna kan administre- ras i många olika farmaceutiskt godtagbara bärare, till exempel i en smaksatt vattenbaserad lösning uppdelad på ett flertal, vanligen tre eller fyra, doser per dag. Vanliga beredningar innehåller från Ca 10 tíllßa 2Q% av produkten i en lämpligt smaksatt, färgad, förtjockad, konserverad samt vattenbaserad blandning. Den flytande 10 15 20 25 50 55 7700670-8 doseringsformen kan innehålla, förutom vatten, små mängder etanol eller annat farmaceutiskt godtagbart lösningsmedel, eller -god- agbara lösningsmedel. Andra doseringsformer inkluderar geler be- redda med pektin, agar, hydroxietylcellulosa eller andra godkända gelningsmedel, tabletter, kapslar, piller, vilka kan vara mikro- inkapslade eller dragerade för prolongerad verkan.

Dessutom kan beredningarna innehålla kombinationer av läke- medel särskilt lämpade för att läka sår och för att lindra sår- smärta, till exempel antacider, anti-kolinergika och liknande.

Också andra läkemedel kan ingå i kompositionerna enligt uppfinningen.

Det är avsikten att en vuxen patient med genomsnittlig kropps- vikt (7O kg) skall givas en dos av 2 till l0 g av polymer enligt uppfinningen per dag vid akut sjukdom samt 0,5 till 2 g av denna Sålunda kan enhetsdosformer för vuxna innehålla från 0,l till 2 g eller I vilket fall som helst bör enhetsdosformerna vara så avpassade att de åtminstone polymer vid kronisk sjukdom (eller som preventiv dos). till och med mer av polymeren per enhetsdos. täcker ett dosintervall av 10 mg till ca 500 mg/kg kroppsvikt och dag och särskilt 10 mg till 200 mg/kg kroppsvikt och dag, och speciellt ligger intervallet mellan ca 20 mg och 150 mg/kg kropps- vikt och dag. Produkten kan administreras i uppdelade doser i form av skårade tabletter eller kapslar, varvid emellertid flytande dosformer föredrages. Dessa doseringsformer medgiver symptomatískt reglering av dosen för den patient som skall behandlas.

Följande exempel illustrerar framställning av olika komposi- tioner innehållande de aktiva beståndsdelarna enligt uppfinningen. 10 15 20 25 77006 70-8 Exempel A - Tabletter innehållande 500 mg aktiv beståndsdel per tablett Per tablett Poly((natrium-vinylbensensulfonat) M = H00 000,- ñw/Mn = 1,1 500 mg Diabasiskt kalciumfosfat 73 mg Laktos 70 mg Majsstärkelse 50 mg Magnesiumstearat 7 mg 700 mg Varje beståndsdel väges samt passeras genom en sikt med mask- vidd H0 mesh (U.S. Sieve). Beståndsdelarna blandas i en blandare med dubbel mantel i l0 minuter samt komprimeras för att forma tabletter med en vikt av 700 mg per tablett på en tablettmaskin.

Exempel B - Oral elixirdosform innehållande 500 mg verksam beståndsdel per fem ml Per 5 ml Poly(natrium-yinylbensensulfonat) 1 M = H00 000; MW/Mn = 1,1 750 mg Sorbitol-lösning 70% vikt/vikt 1000 mg Etylalkohol 500 mg Propylparaben 5 mg FD & C gul nr 5 0,2 mg Smaktillsats 0,03 mg Renat vatten q.s.

Poly(natriumvinylbensensulfonat) löses i en del av vattnet medelst försiktig omröring. Sorbitolen tillsättes denna lösning.

FD & C gul nr 5 löses i en del av vattnet och sättes till ovannämnda _etylalkoholen. Smak- De tvâetanolhaltiga lösning. Propylparaben löses i en del av tíllsatsen löses i resterande etylalkohol. lösningarna sättes sedan till ovan nämnda vattenbaserade lösning.

Därefter tillsättes under kontinuerlig omröring tillräcklig mängd vatten För att uppnå slutvolymon. l0 15 20 25 50 55 77006 70-8 Exempel C - Oral lösningsform innehållande 500 mg verksam bestånds- del per fem ml Per 5 ml Poly(natrium-yinzlbensensulfonat) M = 800 000; MW/Mn <í1,1 750 mg Propylenglykol 100 mg Sackarinnatrium 0,05 mg Propylparaben 5 mg Smaktillsats 0,03 mg FD & C gul nr 5 0,2 mg Renat vatten q.s.

Poly(natriumvinylbensensulfonat) löses i en mängd vatten med varsam omröring. Sackarinnatrium löses i en liten mängd vatten.

FD % & C gul nr 5 löses i en liten vattenmängd. Dessa två lösningar sättes till polymerlösningen. Propylparaben löses i en liten del av propylenglykolen, och smaktillsatsen löses i resterande mängd propylenglykol. De två propylenglykollösningarna sättes sedan till ovanstående vattenbaserade lösning. Tillräcklig vattenmängd tillsättes därefter för att bringa till slutvolymen under kontinuer- lig omröring. §¿pmpel U - Torrflylldu kapslar innehållande 250 mg verksam bestånds- del per kapsel Per kapsel Poly(natrium-ginylbensensensulfonat M = 220 000; MW/Mn = 1,1 250 mg Magnesiumstearat 2,5 mg 252,5 ms Poly(natriumvinylbensensulfonatet) och magnesiumstearatet väges samt bringas att passera genom en sikt med maskvidd HO mesh. Be- ståndsdelarnu blandas i en blandare med dubbel mantel i 10 minuter.

Gelatinkapslar nr 0 fylles med 252,5 mg blandad produkt.

Polymererna enligt uppfinningen kan beredas enligt ett av två sätt, antingen medelst sulfonering av en polymer innehållande vinylbensenenheterna eller medelst polymerisation av ett salt, en ester eller amid av vinylbensensulfonsyra. Enligt sulfonerings- förfarandet behandlar man polymeren med ett sulfoneringsmedel, till exempel svaveltrioxid, i närvaro av ett komplexbildande medel, till exempel en eter såsom dikloretyleter eller dioxan, en amin såsom pyridin, en amid såsom dimetylformamid, en ester såsom trietyl- fosfat, eller svavelsyra vid en temperatur av från -5000 till 5000 i l/2 till 12 timmar. 10 15 50 35 HO 7700670-8 10 Enligt ett föredraget sulfoneringsförfarande behandlar man en lösning av lineär polystyren i etylendiklorid vid en tempe- ratur av OOC eller lägre med ett komplex bildat av svaveltrioxid (l mol) samt dikloretyleter (2 moler). neutraliseras med en bas såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller Eventuellt saltöverskott avlägsnas sedan från Reaktionsblandningen natriumbikarbonat. den vattenbaserade lösningen, exempelvis genom dialys för att åstadkomma en huvudsakligen ren och vattenbaserad lösning av sul- fonerad polyvinylbensen, vilken lösnimg efter vattenborttagande giver en huvudsakligen ren produkt.

Alternativt kan den sulfonerade produkten filtreras eller centrifugeras från reaktionsblandningen. Eventuellt överskott på sulfoneringskomplex kan avlägsnas genom tvättning med lösningsmedel, till exempel dietyleter. Produkten löses därefter vanligen i vatten samt neutraliseras. Den delvis eller helt neutraliserade produkten kan även isoleras i fast form exempelvis med frystorkning, vakuum- torkning eller spraytorkning. När den fasta produkten är delvis neutraliserad, kan den försättas med tillräcklig basmängd för att åstadkomma fullständig neutralisation vid upplösning. Lämpliga baser inkluderar karbonater eller bikarbonater av alkalimetallerna, särskilt natrium eller kalium. Förfarandet med filtrering före neutraliseringen är föredraget genom att man därvid avlägsnar vissa föreningar med låg molekylvikt.

Graden av molär sulfonering av fenylringen kan regleras genom att man varierar det molära förhållandet hos det använda sulfonerings- medlet. aromatiska merer uppvisar formel I ovan.

Ett andra förfarande för att bereda poly(vinylbensensulfon- Föredragna polymerer är de, i vilka minst 90% av närvarande myrorna) innefattar polymerísation eller sampolymerisation av vlnylbensensulfonsyrasalter genom lösningspolymerísation i vatten eller organiska lösningsmedel såsom alkoholer, glykoler tertiära amíner, amider och blandningar av dessa med användning av fri- radikalkatalysatorer inkluderande ammoniumpersulfater, peroxider och väteperoxider. Redoxsystem kan även användas såväl som ultra- violett strålning. Monomerlösningarna kan ligga i intervallet från 10 till 50 vikt-%. v Vinylbensenpolymerer lämpliga för sulfoneríng kan beredas medelst katjoniska katalysatorer såsom svavelsyra eller bortri- fluoridkomplex, friradikalkatalysatorer såsom bensoylperoxid, ammoniumpersulfat, azobisiobutyronitril, väteperoxid, tert-buty1väte- peroxid eller med anjoniska initiatorer. Friradikalpolymererna kan 10 15 20 25 35 H0 77 006 70- 8 ll beredas med friradikalkatalysatorer i lösning, dispersion, emulsion, eller i massa medelst förfaranden välkända för fackmannen på området, Ett föredraget polymerisationsförfarande är anjonisk polymeri- sation av vinylbensen- eller substituerad vinylbensenmonomer.

Detta förfarande kan direkt giva polymerer med ett förhållande viktmedelmoiekyivikt (mw) tiil taimedeismoiekyivikt (mn) l till 1,5. Polymermolekylvikten regleras genom mängden i tionsblandningen närvarande monomerer och i initiator, dvs av från reak- molekyl- vikten är en funktion av antalet gram av monomer dividerat med antalet moler av initiator. Användbara initiatorer inkluderar lägre alkyllitier, såsom n-butyllitium, natriumalkyler, natrium- aryler såsom natriumnaftalen och litiumaryler såsom fenyllitium, akryletyler som natriumbensofenon samt finfördelat natrium. Lös- ningsmedel, i vilka reaktionen kan förlöpa, inkluderar bensen, toluen, alifatiska etrar såsom dietyleter, alicïkliska etrar såsom dioxan jämte alifatiska kolväten som till exempel heptan. _ En föredragen klass av polymerer är homopolymerer av vinyl- bensen, polymeriserade ned en.anjonisk initiator till ett MW/Mn lägre än 1,5 i molekylviktsintervallet l00 000 till l 000 000 samt eftersulfonerade med komplex svaveltrioxid till en högre sulfo- neringsgrad hos bensenringen än 90%.

Anjonisk polymerisation genomföras företrädesvis i frånvaro av reaktiva kedjeavslutande förmxnámgnn Denna teknik erbjuder vanligen polymerer ned ett förhållande WW/Üg lägre än l,3.

Reaktionen kan genomföras i inert atmosfär såsom torr argon eller torr kvävgas. Både lösningsmedel och monomer, som skall användas, torkas vanligen, befrias från syre samt titreras med en addukt av katalysator och monomer för att avlägsna föroreningar. Den an- joniska polymerisationen genomföres vanligen vid en temperatur i intervallet från ca 0 till BOOC.

Polyvinylbensenerna kan också beredas genom att man använder friradikalkatalysatorer av standardtyp, som till exempel de angivna ovan, under sådana förhållanden att endast partiell omvandling sker. (30 till 80%) av monomer till polymer Genom att man reglerar förhållandet katalysator till monomer samt kontrollerar omvandlinge- gaden, kan ett värde för förhållandet Ü;/Mk, som närmar sig 1,5 uppnås. Detta förfarande beskrivas av J.H. Duerksen och A.E.

Hamieiec, J. P61y.sc. Part o, nr 25, 155-166 (1968) samt L.H. Peebies, Mol.Wt. Dist. in Polymers, Interscience (1971) vilkas innehåll Polymeren kan isoleras medelst härmed upptages i föreliggande text. 10 15 20 25 50 35 Ä0 7700670-8 l2 standardmetoder men isoleras företrädesvis genom de-förflyktigande i en strängsprutmaskin med skruv för att giva väsentligen monomer- fria polymergryn.

De enligt uppfinningen användbara polyvinylbensenerna kan också beredas medelst vanlig lösnings-, massa- eller emulsions- friradikalteknik. I molekylviktsfördelning till exempel från ca*2 till ca 8.Genmnvalav I dessa områden erhålles polymerer med bredare en polyvinylbensen med hög medelmolekylvikt, till exempel kring l x lO , kan den breda molekylviktsfördelníngen från ca 2 till 8 användas för att åstadkomma terapeutiskt säkra polyvínylbensensulfo- nater. Vid en medelmolekylvikt av ca 250 000, kräves molekylvikts- fördelningar av från ca 2,5 till ca 30 för att tillförsäkra om att ett terapeutiskt säkert polyvinylbensensulfonat erhålles.

Anjonísk sampolymerisation kan vanligen endast giva "segment"- polymerisat när ett förhållande MW/fiñ lägre än 1,3 kräves. Två monomerer sampolymeriseras medelst anjonisk mekanism, varvid en monomer reagerar med polymeranjonen hos den andra monomeren, till exempel vid sampolymerisation av styren och metylmetakrylat, en initiator såsom n-butyllitium användes och styrenen polymeriseras till önskad molekylvikt. Metylmetakrylat tillsättes sedan poly- meranjonerna och polymeriseras vid slutet av varje polystyrenkedja för bildning av segmentpolymerer. Mobomerer lämpade för andändning vid anjonisk sampolymerisatíon är de, vilka polymeriserar genom anjonisk mekanisk och icke uppvisar funktionella grupper såsom kaboxi, hydroxi och liknande, som förstör en anjon. Efter-sulfo- nering åstadkommer en sampolymer innehållande segment av polyvinyl- bensensulfonat och poly(metylmetakrylat). W_m När sampolymerer beredes med friradikalkatalysatorer, är be- gränsningen vad gäller typer av användbara sammonomerer mindre strikt än vid anjonisk polymerisation. Vilken som helst monomer som motstår efter-sulfonering, kan användas inkluderande akrylater, metakrylater, vinylnitriler, vinylkarboxylsyror, olefiner, vinyl- estrar samt andra monomerer innefattade i formel II ovan.

Det andra förfarandet för framställning av produkterna (I) en- ligt uppfinningen nämnda ovan innefattar polymerisation eller sampo- lymerisation av salter, estrar eller amider av vinylbensensulfonsyra och därtill hörande derivat. Särskilda exempel på användbara sammono- merer inkluderar akrylater, metakrylater, vinylnítriler, vinylsyror såsom metakryl- och akrylsyra, krotonater, Qlefíner, anhydrider, vi- nylestrar, vünfletfing vüwlüüfier, vinylhalogenider, vínylamider, vi- nylketoner jämte andra vanliga vinyl- och vinylidenmonomerer. 10 15 20 25 30 35 HO 77006 70-8 l5 Föredragna monomerer är metylmetakrylat, metakrylsyra, akrylsyra, metakrylamid, maleinsyraanhydrid, akrylnitril, N-metyl-maleimid samt styren. Vanligen är halten sulfonmonomer minst 50% av monomerenheterna och företrädesvis högre än 60%.

Molekylvikt är en begränsande parameter vad gäller viskosi- teten hos polymerläkemedelslösningarna och i syfte att undvika reaktionsblandningens galning under sulfonering. Sålunda är en praktisk övre gräns för molekylvikt för en osulfonerad polymer eller sampolymer l 000 000.

Inom uppfinningens ram ligger icke-toxiska farmakologiskt godtagbara salter av polymererna. Allmänt ligger vilken som helst bas, som bildar salt med syrorna och vars katjon besitter farma- kologiska egenskaper, som icke orsakar menlig fysiologisk verkan vid upptagande av kroppssystemet, inom uppfinningens ram och lämp- liga katjoner inkluderar sålunda exempelvis katjoner av alkalimetall- och alkaliska jordartsmetaller, zink, aluminium, järn ochlampæfsamt katjonerna av ammoniak, primära, sekundära och tertiära aminer såsom mono-lägre alkylaminer såsom t-butylamin, di-lägre alkylaminer såsom diisopropylamin, tri-lägre alkylaminer såsom trietylamin, kvävehaltiga heterocykliska aminer till exempel piperidin samt alkanolaminer såsom trietanolamin. lnom uppfinningens ram ligger även ester- samt amidderivat av sulfonsyrorna (I) framställda enligt konventionella förfaranden välkända för fackmännen på området och i sådan utsträckning att dessa derivat är både icke-toxiska och fysiologiskt godtagbara för kroppssystemet och representerar en mindre (lägre än 50%) av de totala produktmonomerenheterna samt anses de vara funktionellt likvärdiga med sulfonsyrorna och deras salter.

Poly(vinylbensensulfonsyra) (-syror) äger större tendens att sönderdelas av aktiniskt ljus eller värme än motsvarande saltr och bör icke uppvärmas till högre temperatur än l00°C och bör lagras i ljusskyddade behållare eller stabiliseras lämpligt medelst kemiska metoder.

Följande exempel illustrerar beredningen av några produkter enligt uppfinningen.

Exempel l - Poly(vinylbensen) Steg A - Titrering av n-butyllitium En lösning av n-butyllitium i hexan (2,HM, 2 ml)sätmm v samt och droppvis till en blandning av dietyleter (5 ml) samt destillerat vatten (5 ml) i en Erlenmeyerkolv. När tillsatsen är fullständig, tvättas kolvväggarna med destillerat vatten samt en droppe av l-procentig 10 15 20 25 BO 55 H0 7700670-8 lä (vikt) bromfenolblålösning tillsättes. Lösningen titreras med saltsyra (0,l00N) til”s den blå färgen försvinner.

/Det totala basinnehållet i initiatorn bestämmes på följande sätt: ml av 0,lON HCl (normalitet hos H01) =mmolerav bas per 2 ml n-butyllitium/. Närvarande baser andra än n-butyllitium bestämmes genom tillsats av en lösning av n-butyllitium i hexan (2 ml) till ren och torr'allylbrnmid under kvävgasatmosfär. Destillerat vatten tillsättes sedan tillsammans med en droppe l-procentig bromfenol- blått. Titrering av denna blandning med saltsyra giver koncentra- tionen av den återstående basen, enligt ovanstående ekvation.

Detta giver antalet millimoler av andra närvrande baser.

Eftersom lösningen "2,ÄM" giver ett totalt basinnehåll av 2,63M och ett restbasinnehåll av 0,l5M är det sanna innehållet n-butyllitium 2,U8M, dvs (2,63-0,15).

Steg B -~Anjonisk polymerisation av vinylbensen Bensen (1200 ml) i en torr och rundbottnad, med tre halsar försedd kolv volym 2 liter och utrustad med en trevägs avstäng- ningsventil, återflödeskondensor, magnetisk omrörarstång samt ter- mometer bringas till 6000 under argon. Ä0 ml bensen överföres till en torr 100 ml kolv under argon, varefter vinylbensen (0,H ml, 0,36 g, 5,5 mmol) samt n-butyllitium i hexan (0,5 ml av 2,Ä8M lösning, l,2H mmol) tillsättes. Denna initiatorblandning hålles vid rumstemperatur i ca 15 minuter, under vilken tidsperiod den lysande orange färgen hos vinylbensen- och n-butyllitium-addukten blir synlig. Denna initiatorlösning sättes till den varma bensenen (1 160 ml) till dess en ljust gul färg kvarstår i den varma reak- tionsmiljön under minst 30 minuter för att avlägsna föroreningar.

En mängd av Ä0 ml av renad bensen sättes till en andra torr kolv med volym 100 ml under argon och en andra initiatorlösning beredes enligt ovan. Detta giver en lösning av 0,03lM i initiator. Ben- senen (1 120 ml) kyles till 1000 och vinylbensen (110 ml, 100 g) tillsättes. ning vid 1000 till dess en svagt gul färg kvarstår i 30 minuter.

Den resulterande lösningen värmes till 3000 och 16 ml av ovan nämnda Denna lösning titreras med en nyberedd initiatorlös- 0,03lM initiatorlösning (0,5 mmol initiator) tillsättes snabbt i en portion under kraftig omröring. Inom 10 minuter utvecklas en 3000 exoterm reaktion. Inom 20 minuter är reaktionsblandningen mycket vískös. Den nxterma reaktionen avklingar efter l timme.

Den resulterande vískösa och orange lösningen hålles vid 5000 i 1,5 timmar, och kyles därefter till omgivande temperatur. Ungefär 1 ml isopropanol tillsättes för att kväva reaktionen. Den 10 15 20 25 BO (J) U'ï HO 77006 70~8 15 resulterande färglösa lösningen överföres till en separertratt och sättes långsamt och droppvis till tre liter isopropanol under kraf- tig omröring. God skjuvningsverkan är här nödvändig för att giva ett finfördelat prov. Den vita polyvinylbensenen samlas genom Äterstående isopropanol avlägsnas under vakuum för Analys medelst gel- titrering. att giva 100 g polyvinylbensen (utbyte 100 %). permeatationskromatografi visar ett värde för Üw/Én lika med 1,13 och en molekylvikt av 221 000.

Genom att huvudsakligen följa förfarandet beskrivet i exempel l ovan och användande 100 g vinylbensen samt 2,3, 0,28 och 0,13 mmol n-butyllitium, erhålles polyvinylbensener med en molekylvikt av 49 ooo, 1150 ooo respektive 970 ooo, eemtilw/ían ev 1,17, 1,08 respektive 1,05.

Exempel 2 - Poly(natriumvinylbensensulfonat) (M = 6Ä2 000) 100 g peiyvinyibeneen mean = 321 ooo een law/Mn = 3,8 (Aidrien Chemical Co) sulfoneras genom att man huvudsakligen följer för- farandet enligt exempel 5 för att giva en polymer med en'förutsagd molekylvikt av ca'\*6H2 000 samt förutsagt värde Üw/Mn = 3,8.

Polymeren ultrafiltrerades genom en enhet med 80 000 avskurna ihåliga fibrer.

ExempeL 6 - Poly(natriumvinylhensensulfonat) Svaveltrioxid (ll5,3 g, l,MH moler) sättes till en kyld (-1000) lösning av etylendiklorid (5 liter) samt dikloretyleter (H11 g, 2,88 moler). 0,9 mol) med en viskositetsmedelmolekylvikt av 200 000 samt Üw/Mg = 1,1 i vattenfri etylendiklorid (1000 ml) tillsättes sedan långsamt, varvid tillsatsröret hålles ovanför ytan och temperaturen hâlles mellan -1000 och -500. Efter fullständig tillsats av polystyren- lösningen, medgives reaktionsblandningen att värmas till 1500 och hålles vid denna temperatur under fyra timmar. Avjoniserat vatten ü 000 ml) tillsättes och reaktionsblandningen omröres i 15 minuter.

Vattenbaserad natriumhydroxid (50 %) sättes till ett pH av 7-10 och får Det organiska skiktet En lösning av filtrerad polyvinylbensen (100 g, omröringcn fortsättes i 50 minuter. Reaktionsblandningen undergå fasseparation under ca 12 timmar. avlägsnas, och kvarvarande skikt av vatten samt po1y(vinylbensen- sulfonat)~salt uppvärmes till 5000 under ett partiellt vakuum av ca BUU mm Hg för att avlägsna eventuellt resterande organiskt lös- ningsmudel. Roaktionnblandningen utspädes sedan med en lika volym färst avjoniserat vatten (prouenthalten fasta partiklar vid denna punkt är ungefärligen 2,ü %). Natriumsulfat avlägsnas genom ultra- filtrering, varvid utloppslösningsströmmen recirkuleras till 10 20 25 30 35 H0 7700670-8 16 Färskt avjoniserat vatten sättes till tillförsel- Permeatet samlas tillförseltanken. tanken för att upprätthålla ett konstant tryck. i en separat mottagare och undersökas periodiskt med avseende på polymerinnehåll med användning av en halt av ett kvaternärt salt samt ett oorganiskt salt medelst konduktivitetsmätningar. För det fall en fällning observeras, måste díalysen stoppas och membranet Ultrafiltreringen stoppas när permeatets motstånd mätes med När saltet avlägsnats, utbytas- en konduktivitetsbrygga vid 8-10 000 ohm/cm. koncentreras den resterande lösningen för att giva ett utbyte på 90f95 % av poly(natriumvinylbensensulfonat) med en viskositetsmedel- molekyivikt av ca 1400 000 och MW/Mn lägre än 1,2.

Exempel U - Sampolymer av natríumvinylbensensulfonat och metakrylsyra (M = 615 0OO)(2:l) En lösning av avjoniserat vatten (50 ml) (0,66 g, 0,009? mol, 50 %) i en rundbottnad kolv med volym 500 ml och försedd med tre halsar samt mekanisk omrörare, termometer, dropp- tratt samt återflödeskondensor uppvärmes till 6000 över en period på 10 minuter. En andra lösning av natriumvinylbensensulfonat (6l,8 g, 0,296 mol) samt metakrylsyra (l2,9 g, 0,lH98 mol) i vatten (225 ml) vid UOOC tillsättes reaktionskolven över en period av 17 minuter. Den resulterande lösningen omröres över vatten (20 timmar) vid 6000. Därefter kyles lösningen till rumstemperatur och neutraliseras till pH 7,7 genom tillsats av en natriumhydroxidlös- ning (l0,0 g, 0,125 mol, 50 %). Den neutraliserade lösningen dialyseras i M8 minuter mot rinnande avjoniserat vatten,koncentre- och väteperoxid ras samt frystorkas för att giva 60 g sampolymer i form av en ljust brun fast produkt (M = 615 000, MW/finš2,É) medelst gelpermeationskro- matografi Exempel 5 - Sampolymer av vinylbensensulfonat och metakrylsyra (M = B50 o>oo)(2,117=1) Följande lösning beredes i en kolv samt får stå, under ett täcke av kvävgas, i rumstemperatur i 13 dagar: Natrium-vinylbensensulfonat (duPont) 9l%.... . . . . . . _... 61,8 g, (0,27Ä mol) Metakrylsyra ................l2,9 g, (0,l5 mol) Vatten ......................260 ml Ammoniumpersulfat .......... 0,5 g (0,0022 mol) Lösningen neutraliseras till pH 7,5 genom tillsats av natrium- hydroxidlösning (l9,5 g, 0, l28mol) samt dialyseras mot rinnande avjoniserat vatten i 2ü timmar. Den dialyserade lösningen kon- centreras samt frystorkas för att giva 27,8 g av sampolymeren 10 15 20 30 UO 77006 70-8 I 17 såsom en vit fast produkt (M = 850 000). MW/in = 2,55 medelst gel- permeationskromatografi.

Exempel 6 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakryl- âíïâ M = 628 100 (2,2:l) Kvävgas bubblas genom en lösning av natriumvinylbensensul- fonat (6l,8 g, O,2?ü mol, 91,5 %) samt metakrylsyra (l2,9 g, 0,lÄ98 mol) i avjoniserat vatten (255 ml) i en rundbottnad kolv med volym 500 ml och försedd med tre halsar, mekanisk omrörare, termometer, âterflödeskondensor samt kvävgasbubblare under l timmes tid i syfte att avluft lösningen. Lösningen, under kvävgas, upp- värmes till 5000 och väteperoxid (l,32 g, 0,135 mol, 55 %) tillsättes.

Denna polymerisationsblandning omröres vid 5000 under kväve i 20 timmar, kyles och neutraliseras till pH 7,5 genom tillsats av 50 % vattenbaserad natriumhydroxid (l2,2 g, 0,l525 mol). Den neutraliserade lösningen dialyseras i H8 timmar i rinnande avjonise~ rat vatten, koncentreras till 600 ml samt lyofiliseras i EH timmar för att giva.62,H g sampolymer (M = 628 100).

Genom att i huvudsak följa förfarandet enligt exempel 6 erhålles sampolymerer med följande förhållande och molekylvikt: a. svBs(2)/MAA(1) M = 915 100 b. svBs(2)/MAA(1) M = 686 1150; fiw/lïn = 2,8 Exempel 7 - Po]y(ammoniumvinylbensensulfonat) En lösning av poly(natriumvinylbensensulfonat) föres genom en pelare avAMBERLITE IRJQO i H+-form, för att omvandla polymerens natriumsalt till den fria syran. Lösningen titreras för att bestämma mekv av H+/ml. Denna lösning omröres sedan med en ekvimolär mängd av en 29,8% ammoniumhydroxidlösning i en timme.

Lösningen lyofiliseras för att giva poly(ammoniumvinylbensen- sulfonat). 7 I Exempel 8 - Glycinsalt av poly(vinylbensensulfonsyra) En lösning av poly(vinylbensensulfonsyra) omröres med glycin i en timme, koncentreras samt lyofiliseras för att giva glycin- saltet av poly(vinylbensensulfonsyra).

Exempel 9 - Kalciumsalt av poly(vinylbensensulfonsyra) En lösning av poly(natriumvínylbensensulfonat) i vatten föres genom en pelare ai AMBERLITE2 IR 120, Ca++~fOrm, för att utbyta Na+ mot Ca++. Effluenten från denna pelare koncentreras samt frystorkas för att giva kalciumsaltet av poly(vinylbensensulfonsyra).

Exempel 10 - Magnesiumsalt av poly(vinylbensensulfonsyra) En dialyserad lösning av poly(vinylbensensulfonsyra) från 10 1 É» 20 25 NO 77 006 70- 8 18 exempel 7 (150 mekv) omröres över vatten med magnesiumkarbonat (7,3 g, 129,2 mekv Mg++). Denna lösning filtreras för att avlägsna eventuella fasta olösta partiklar och dialyseras därefter i H8 timmar.

Den resulterande lösningen koncentreras samt frystorkas för att giva magnesiumsaltet av poly(vinylbensensulfonsyra).

Exempel ll - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och etyl- metakrylat (2,5:l) Steg A - Sampolymer av vinylbensen och etylmetakrylat En lösning av vinylbensen (78 g, 0,75 mol), etylmetakrylat (5U,2 g, 0,50 mol), bensoylperoxid (3,0 g, 0,011 mol) samt toluen (70 ml) i en 1 liters rundbottnad kolv försedd med mekanisk om- rörare, termometer, återflödeskondensor samt tillsatstratt, upp- värmes till återflöde (11H°C). vinylbensen (26 g , 0,25 mol), etylmetakrylat (l1,ü g, 0,10 mol) och bensoylperoxid (1,0 g,0,00H mol) i toluen (H00 ml) sillsättes via tíllsatstratten över en period av fyra timmar. Ãterflödet Lösningen indunstas sedan En andra lösning innehållande fortgår under ytterligare två timmar. till torrhet och den glasartade återstoden löses i aceton (500 ml).

Polymeren isoleras genom att acetonlösningen hälles i metanol (5 000 ml) under omröring. Sampolymeren uppsamlas samt torkas över natten i vakuumugn vid HOOC för att giva 110,0 g (utbyte 100%) :u-zlupo l ym rer .

Steg B - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och Étïlmgtakrylat fill en lösning av svaveltrioxid(sulfan B) (ül,5 g, 0,52 mol) i symmetrisk dikloretyleter (lüš g, 1,0 mol) och etylendiklorid (700 ml) vid -1ü°C i en två liters rundbottnad kolv försedd med termometer, mekanisk omrörare samt tillsatstratt sättes en lösning av I en sampolymer av vinylbensen och etylmetakrylat (53 g) i etylendi- klorid (350 ml) vid ~l5°C över en period av 12 minuter. Kylbadet borttages sedan och reaktionsblandningen får stå för att antaga En skär fast produkt Eventuella rumstemperatur över en period av tre timmar. avskiljes genom filtrering och löses i vatten (600 ml). resterande organiska lösningsmedel avlägsnas och lösningen neutraliseras till pH 7,8 genom tillsats av natriumhydroxid- lösning (50 g, 0,625 mol, 50%). lyseras i H8 timmar, koncentreras samt frystorkas för att giva Den neutraliserade lösningen dia- 80,5 g nampolymer med molekylvikt 750 000.

Exempel 12 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och met- akrylsyra (l,0:l,2) En lösning av vatten (50 ml) och ammoniumpersulfat (2,0 g, M7 10 15 20 f n LI| CH 40 7700670-8 19 0,087 mol) i en rundbottnad kolv med tre halsar och volym 500 ml samt utrustad med mekanisk omrörare, termometer, dropptratt och åter- flödeskondensor uppvärmes till 80°C under en period av 30 minuter och en lösning av natriumvinylbensensulfonat (20,6 g, 0,l mol) samt metakrylsyra (8,6 g, 0,1 mol) i vatten (100 ml) tillsättes över en period av 17 minuter. Den resulterande lösningen uppvärmes till 80-8200 i fyra timmar samt får stå över natten för att svalna. Den svalade lösningen neutraliseras till pH 7,1 genom tillsats av natriumhydroxidlösning (8,0 g, 0,1 mol, 50 %). Lösningen dialyseras i H8 timmar mot rinnande avjoniserat vatten, koncentreras till ca 200-250 ml samt frystorkas sedan för att giva 22,9 g (utbyte 78,6%) av sampolymeren i form av en fast vit produkt. NMR-analys bekräfuu'att detta är en polymer med förhållandet l:l,2.

Genom att huvudsakligen följa förfarandet enligt exempel 12, erhålles andra sampolymerer med varierande förhållanden natrium- vinylbensensulfonat (SVBS) och metakrylsyra (MMA) med följande molekylvikter:_ a. nvns (2,u7)/MAA (1) M = 850,ooo MW/Mn 2,55 n. SVBS <2)/MAA <1) M = 52n,ooo MW/M¿ 2,7 c. svns (5)/MAA (1) M = 282,000 7 svßs (H)/MAA (1) M = 250,ooo Exempel 15 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och met- akrylat.

Steg A - Sampolymer av vinylbensen (2,Ä6) och metylmetakrylat(l) Vinylbensen (l0H g, l,O mol), metylmetakrylat (H0 g, O,U mol), bensoylperoxid (0,5 3, 0,002 mol) samt bensen (50 ml) sättes till en kolv med volym 500 ml och försedd med omrörare, vattenkondensor och Benson (100 ml) hälles i tillsatstratten.

I tio minuter under omröring vid rumstempera- tillsatstratt. Systemet övorströmmas av tur. periodisk tillsats av benscn för att reducera viskositeten. Vid kvävgas Blandninfifln uppvärmos till 80”C under kvävgas j ZH timmar med slutet av uppvärmningsperiodcn, kyles reaktionsblandníngen och ut- spüdes med bensen (100 ml). Polymeren isoleras genom att man sätter bensenlösningen till kraftigt omrörd metanol. Den fasta polymeren avlägsnas medelst filtrering, tvättas väl med metanol samt torkas i vakuumusn vid 6000 till konstant vikt för att uppnå 120 g (ut- byte 85,7 %) av produkten såsom en vit fast produkt.

Steg B - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metyl- metakrylat.

Denna sulfonering genomföres huvudsakligen såsom beskrivits i exempel 12 med användning av följande materialmängder: sampolymer 10 20 25 30 -..\ J) UG 7700670-8 20 enligt steg A ovan (}5,6 g, 0,1 mol), 0,89 mol)3u1fan-B(35,4 g, 0,H43 mol), etylendiklorid (1025 ml) samt natriumhydroxid (50 % lösning, 35,0 g, l 400 ml). Ena hälften av den neutraliserade lösningen dialyseras i Ä8 timmar och frystorkas sym-2-kloretyleter (l27 g, sedan för att giva 56,2 g produkt som en fast produkt med benvit färg, molexylvikt = 298 ooo, fiW/lln = 2,1.

Exempel lä - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metyl- metakrylat (3,8:l) Till en lösning av ammoniumpersulfat (H,0 g, 0,0l?5 mol), vatten (150 ml) samt dimetylformamid (25 ml) i en l liters rund- bottnad kolv med tre halsar utrustad med mekanisk omrörare, termo- meter, tillsatstratt jämte återflödeskondensor sättes vid 8000 en lösning av natriumvinylbensensulfonat (ül,2 g, 0,2 mol) metylmet- akrylat (5,0 g, 0,5 mol) i vatten (250 ml) samt dimetylformamid (DMF) (75 ml) droppvis över en period av fyra timmar. Efter denna till- sats tillsättes en "jagare" av ammoniumpersulfat (0,5 g) löst i vatten (l0 ml) och lösningen hålles vid 8000 i ytterligare 16 timmar.

Denna lösning koncentreras under reducerat tryck för att avlägsna vattnet och dimetylformamiden. Den resulterande glasartade poly- meren löses i vatten (500 ml), neutraliseras toll pH 7,5 genom till- sats av natriumhydroxidlösning samt dialyseras i H8 timmar. Den dialyserade lösningen koncentreras till H00 ml och frystorkas för att giva H2,5 g vit fast produkt med molekylvikt 100.700.

Exempel 15 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (2.2:l)M = 350,000.

En lösning av natriumvinylbensensulfonat (82,fl g, 0,36 mol) metakrylamid (l8,9 g, 0,22 mol), ammoniumpersulfat (0,5 g, 0,002 mol) samt vatten (560 ml) i en kolv med volym l liter uppvärmes till 8000 med omröring under kvävgas, samt hâlles vid dessa betingelser i 20 timmar. Vid slutet av denna tidsperiod, kyles reaktionsblandningen till rumstemperatur, neutraliseras till pH 7,5 genom tillsats av ca 0,5 g 25 % natriumhydroxid i H8 timmar, koncentreras till 600 ml samt frystorkas för att giva 83 g vit fast produkt med M = 350.000.

Exempel 16 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (2,2=1) M _= 526.ogg._ Förfarandet enligt exempel l5 följes exakt med undantag för att mängderna dubbleras. Den neutraliserade lösningen dialyseras sedan i H8 timmar. Därefter ultrafiltreras (dia-filtreras) den dialyserade lösningen i två delar med användning av ett XM-300 membran i en an- ordning Amicon TC-l. Betingelserna för ultrafiltrering är följande: Flödeshastighet (över membranet) 1,0-1,6 liter/min, inloppstrydà (över 10 15 2!! 25 30 55 HO 77 ÛÛ67Û-8 21 membranet) 2,1-2,8 kp/omg, filtreríngshastighet = varierande mellan 2 och 30 ml/min, samt lufttryck (på pumpen) 2,1-2,5 kp/cm2. Under denna diafiltrering (avjoniserat vatten tillsättes för att retentera så snart som filtratet avlägsnats i syfte att hålla volymen konstant) är det nödvändigt att periodiskt stoppa ultrafiltreringen och spola membranet med vanligt vatten. Vid ultrafiltreríngens slut, kon- centreras retentatet till ca 600 ml och frystorkas för att giva 92 g produkt 1 form av ett fast vitt ämne. Viskositetsmätningar indikerar en molekylvikt av 526.000 och monomerfördelning 2,2:l medelst NMR- analys.

Exempel 17 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (2,2:l) M = ÜÄ2.6OO Polymerisationsförfarandet är huvudsakligen detsamma som i exempel 15 med användning av följande materialmängderz natriumvinylben- sensulfonat (247,2 g, 1,098 moler), vatten (1 000 ml), metakrylamid (56,7 g, 0,0666 mol), ammoniumpersulfat (1,5 g, 0,0066 mol) samt natriumhydroxid (1,95 g). Efter polymerisationen, neutraliseras lös- ningen, utspädes till volymen ca 19 liter samt dialyseras genom att man pumpar lösningen genom de ihåliga fibrerna hos två Dow b/HFDl dialyskärl (i serie), med en hastighet av 10 ml/min samtidigt som avjoniserat vatten pumpas genom kär1en(runt de ihåliga fibrerna) med en hastighet av 50 ml/min. Retentatet (lösningen, som kvarhålles av fibrerna), koncentreras till ca 1,5 liter och frystorkas för att giva 273 E fast Vit produkt, M = ÅÄÖ-000.

Exempel 18 - Sampolymer av natriumvinylbensensulfonat och metakrylamid (5,752l), M = 539.000¿ En lösning av natriumvinylbensensulfgnat (500,4 g, 1,3215 moler), metakrylamid (76,ü g, 0,88 mol) i vatten (avjoniserat samt avluftat, 1 343,4 g) i en rundbottnad kolv med vdhm15 liter försedd med fyra halsar och mekanisk omrörare, återflödeskondensor, kväve-inloppsrör samt inloppsrör för vätska uppvärmes under kvävgas med omröring till 7500. Denna lösning försättes ned ammoniumpersulfat (3,02 g, 0,01}2 mol) i vatten (avjoniserat, avluftat, 10,7 g) samt omröres i 15 minuter. En tredje lösning beredd av natriumvinylbensensulfonat (362,9 g, 1,586 moler) i vatten (avjoniserat, avluftat, 1 286,6 g) pumpas sedan in i reaktionsblandningen med användning av en membran- pump med varierbar hastighet med följande hastigheter: 25 ml per minut i 15 minuter, 12,5 ml per minut i 60 minuter, 6 ml per minut i 50 minuter samt 3 ml per minut i 30 minuter. Reaktionsblandningen uppvärmes sedan, omröres under kvävgas i ytterligare två timmar samt kyles till rumstemperatur. En tredjedel av reaktionsblandningen 10 15 20 25 30 55 40 . volymen till ca l9 liter. 7700670-8 22 (l,l5 ml) placeras i behållaren av en ultrafiltreringsanordning Amicon ( TCl samt försättes med natriumklorid (306 g) löst i vatten (3,0 liter), varefter ytterligare vatten tillsättes för att bringa den totala Ungefär 38 liter natriumkloridlösning (0,3N) placeras i.diafiltrermediebehållaren och polymerlösningen diafiltreras med användning av ett XM-100 membran till dess att hela mängd volymen av ca 38 liter natriumklorídlösning passerat genom an- ordningen- Diafiltreringen fortsättes med användning av avjoniserat vatten såsom diafiltrermedium till dess att totalt ca 125 liter filtrat uppsamlats. Retentatet (dvs polymerlösning, som icke passerat genom membranet) avlägsnas från anordningen, koncentreras samt lyofiliseras för att giva 195,8 g vit fast produkt. Viskositetsmätningar indikerar en molekylvikt av 559.000.

Exempel_l9 ~ Poly(natriumvinylbensensulfonat) Sex prov.av monodispergerad polyvinylbensen (Pressure Chemical Company) med molekylvikter av 2 200, 20 H00, 37 000, 110 000, 200 000 samt 590 000 samtliga med fiw/Mn lägre än 1,10 sulfonerades huvudsakligen såsom beskrivits av förfarandet enligt exempel 3 för att giva_poly(natriumvinylbensensulfonater) med molekylvikter av H H00, no 800, 7u ooo, 220 ooo, 400 ooo respektive 780 ooo, varvid samtliga uppvisar ett förutsägbart värde för fiwffiñ lägre än 1,10 och även upp- visande en molär sulfoneringsprocenthalt av (provet med molekylvikt H Ä00 icke dialyserat) 97 %, 82 %, 90 %, 9U %, 95 % respektive 91 %.

Exempel 20 - Poly(natriumvinylbensensulfonatI En lösning av natriumvinylbensensulfonat (lüü g) i vatten (100 ml) behandlas med ammoniumpersulfat (0,8 g) samt värmes i 20 timmar vid 8000. Enligt standardbehandling åstadkommas poly(natrium- vinylbensensolfonat) med en viskositetsmedelmolekylvikt av 195 000.

I en oral dos av 50 mg/kg gav produkten 91 % kontroll Shay-rätÜa- Vid 100 mgjkg gav den 36 % kontroll_i histaminmarsvin. Vid 100 mg/kg i steroidråtta gav prodükten Ul % kontroll. När produkten gavs i doser av 10, 50 och 200 mg/kg i sockerlösning till marsvin i 35 dagar, I Speciellt förelåg icke irrita- noterades icke signifikant patologi. tion i gastrointestinalkanalen och icke några döende eller döda djur. _Exempel 21 - Kolinpolystyrensulfonat Natriumpolvstyrensulfonat~(20,6 g)_1öses i vatten (15 vikt-% lösning). Till denna sättes 13,96 g vattenfri kolinklorid för att bilda kolinpolystyrensulfonatet. I _ ' Genom att i huvudsak följa förfarandet beskrivet ovan och er- sättande 15,96 g kolinklorid med 7,0 g kolinklorid erhåller man natrium/kolinpolystyrensulfonat. _ _ g ell, u- 10 15 20 BO 55 HO 77 006 70-8 23 Följande data i tabell I illustrerar föreliggande produkters aktivitet mot ulcus. Fyra försöksmodeller valdes för att undersöka föreningarna . 1 §11orusligaterad_råtta (16 timmars försök med Shay~ råtta) Pylnrusligaturer bildades i anustesiterado honrâttor (200- 220 g) omedelbart följt av en oral dos av försökrsförening med 50 mg/ råtta i en total volym av 2,0 ml vatten. Kontroll- eller jämförande försöksdjur erhöll 2,0 ml vatten. 16 timmar senare avlivades djuren.

Deras magsäckar borttogs, öppnades utmed den större kurvaturen och det icke-glandulära partiet av magsäcken undersöktes med avseende på sår bildningens svårighetsgrad medelst ett godtyckligt klassningssystem från 0 till Ä. 2. Steroidbehandlad råtta 0 Honråttor (175-190 g) inrymdes individuellt samt gavs mat och vatten ad libitum. Varje djur injicerades sedan subkutant dagligen under tre på varandra följande dagar med l0 mg Prednilsolone suspen- derad i 0,2 ml 0,5 % Methocellösning, Samtidigt med Predinsolone- injektionerna mottog varje djur 100 mg av testföreningen i l ml vatten B.I.D. oralt. Råttorna avlivades den fjärde dagen, magsäckar- na borttogs, öppnades utmed den större kurvaturen varjämte det glandulära partiet klassades med avseende på förekomst och svårig- hetsgrad av sårbildning. 5. Histamininducerat sår i marsvin Vuxna albinomarsvin av hankön (400-500 g) gavs en enda intra- muskulär injektion av histaminsyrafosfat med 10 mg/kg suspenderad i en blandning av bivax : jordnötsolja (l:9). Djuren gavs sedan orala doser av angiven förening vid 100 mg/G.P., B.I.D (f.m.-e.m.) umkm två på varandra följande dagar. Marsvinen dödades den tredje dagens morgon. Magsäckarna med ca 10 cm duodenum fäst därtill borttogos.

Dessa duodena undersöktes med avseende på perforeringar och sår samt klassades med avseende på förekomst och svårighetsgrad av sårbildning medelst ett godtyckligt klassningssystem med värden från 0 till H.

U. Histamininducerat duodenalsår i råttor Honråttor (220-225 g) injicerades subkutant med histamin-2 H01 med 350 mg/råtta i en total volym av 1,0 ml. Omedelbart åtföljande histaminlnjcktioncn gavs varje råtta en oral dos av 2 ml av en lös- ning innehållande 50 mg av testföreningen. 2U timmar senare bort- togs magsäckarna med vidhängande duodenum samt undersöktes med avseende på sårbildníng.

BERÄKNING AV % INHIBERING l. 16 timmars försök avseende aktivitet mot ulcus och utfört på 77 006 70-8 21: Shay-råtta.

Magsäckarna borttogs samt öppnades utmed den större kurvaturen.

Magsäckarna klassades sedan enligt följande schema.

- Total frånvaro av hemorragi och sår; - en eller två små områden av hemorragi och/eller sår; - ungefär 25 % av magsäcken med sårbildning; - 25 till 50 % av magsäcken med sår och - perforering och/eller omfattande sårbildning i hela slemhinnan.

. Försök avseende histamininducerat duodenalsår i råttor. fU-IEWRJIHO Duodenum med vidhängande magssäck avlägsnades och öppnades.

Duodenum inspekterades sedan med avseende på sårbildning. Resultaten rapporteras såsom antalet med duodenalsår beräknat på basis av samtliga eller inga. Inhiberingen anges såsom jämförelse mellan be- handlade djur och djur i kontrollgrupp med duodenalsår.

Sf Histamíninducerat duodenalsår i marsvin Djuren avlivades och skars upp och magsäckar med vidhängande duodena (längd ca 10 cm) borttogs försiktigt. Duodena undersöktes sedan med avseende på perforeringar och/eller tydliga sår samt klassa- des enligt följande: 0 - frånvaro av stor patologi; l - l-Ä mycket små duodenalsår; 2 -;> H små områden med sårbildning; 5 - allvarlig sårbildning och/eller sammanhängande nekrotiska områden i duodenum samt 4 - perforering.

Sårklassning = Totalt antal duodena klassades som 3 eller N Totalt antal klassade duodena M. Beräkningar avseende försök med steroidinducerat akut sår Genomsnittlig ' “_ sårklassning = Totalt antal sår + förekomst och svårighetsgrad* Antal testade djur *Svårighetsgrad - 5 0 - icke något klart synligt sår; l - l till H klart synliga sår; 2 - 5 till 9 klart synliga sår samt 3 - 10 eller fler klart synliga sår.

Följande kriteria har antagits för aktivitet mot ulcus enligt- mätningar i fyra experimentella djurmodeller. Medel vilka icke visar aktivitet mot ulcus i Shay-modellen och ej heller i en avfmqdellerna för duodenalsår anses såsom inaktiva medel mot ulcus. 1. 75-85 % eller högre inhibering av magsår i l6 timmars- försöket på Shay-råtta vid en enkeldos av 50 mg/råtta, peroraltg \.Y1 10 15 20 25 ÉÜ 7700670-8 25 2. 25-50 % eller högre inhiberíng av duodenalsår i 2ü timmars- modeller med histaminbehandlad råtta vid en enkeldos av 50 mg/råtta, peroralt; 3. 25-H0 % eller högre inhibering av duodenalsår i Ä8 timmars- modellen med histaminbehandlat marsvin vid en daglig dos av 100 mg/djur, peroralt, B.I.D. i två dagar, utan toxicítet eller cekalpatologi samt H. 25-HO % eller högre inhibering av magsår i tredagarsmodellen med steroidbehandlad råtta vid en dos av 100 mg/råtta, peroralt, B.I.D. under tre på varandra följande dagar utan toxicitet eller cekal patologi.

% Inhibering = Sårklassning av kontrolldjur - sårklassning av behandla- de djur X 100 ' Sårklassning av kontrolldjur Det har konstaterats att polymerer med låg molekylvikt är toxiska när de doseras till marsvin med histamininducerade sår och till råttor uppvisande steroidinducerade sår. (Polymerer med låg molekylvikt visar icke toxicitet i vanliga råttor.) När polymererna med låg molekylvikt gives i dos av av l g/kg och dag till vanliga marsvin orsakar dessa pølymerer vanligen blodig cekum eller leder till döden inom sju dagar. Hundar är också speciellt känsliga för polymerer med låg molekylvikt i dos av 1 g/kg och dag visande gastro- intestinal blödning, diarré, intestinal sårbíldning samt lever- Dessa symptom kvarstår ofta till och med när för- Polymerer med höga molekylvikter kan givas till komplikationer. söket avslutats. vanliga marsvin och hundar i 50 till 90 dagar utan signifikant pato- logi. Icke någon sekundär patologi uppstår när polymererna enligt föreliggande uppfinning gives till ulcererade djurmodeller.

Följande data i tabell II visar toxiciteten hos föreningarna med låg molekylvikt. Med toxicitet menas att föreningarna orsakar cekal blödning í några av försöksdjuren (kaniner eller marsvin) samt allmän sårbíldning i gastrointestinalkanalen och blödningar i andra försöksdjur, vilket kan leda till djurens död. 26 Cohswø fiww xmflxoë + 7700670-8 1 1 1 00 AN .xmv 000.000 1 mm mm mm 000.000 1 00 00 00 000.000 1 _ 00 00 00 A000.xm0 000.000 00 1 00 00 An0.xmv 000.000 00 _ 1 _ 00 00 A00.000 000.000 00 _ _ 1 00 00 A0 .wmv 000.000 1 00 00 00 A0~.xm0 000.000 00 1 00 00 A0 .xmv 000.000 00 _ 00 00 00 000.000 00 __ 1 00 00 A0 .xmv 000.000 00 00 00 00 000.000 1 _ 00 00 00 A00.xmv 000.000 H0 00 00 00 000.000 1 00 00 00 _ 000.000 00 000 00 00 000.000 00 00 00 00 _ 000.00 00 00 00 00 000.00 + >0000c0 00 + >0000:0 00 000.0 Qflbmhmë .w .Hmm dßvmh .w .HWmHdGwUOSU .mßvmh ..n .Hmm MPPWLH 050520 Pßàwofiñfififlflëdvmflm Pßàwøfiüflfiüflëdßmfim ...Mmäw väflflfiöfiOhwum lhflßm. _ IHhNQHOE Ammuwzouflßmcwmsmnfiænfi>Esfinumnvzflom >m msoflfi poë pwpfl>flux< H QQmm 7700670- 8 27 HNDhw>M®wDO QOWWG ÜÅOH h®ßfi®>fiwmDO COWWC ÜMOH fiflDfiw>fi®WQO COHWC QNUH fimnmw>nwmQo uowmc mxoH | mmQnw>hmmno Qowwü wxoH m:wu\w O» m:fiø\w o>.A L:w@\w Q» + pmsfifiwm pmsfinßm pmsfifiwm pmsfiflwm pmsflëwm wGflhUQmvMfl> ofl\c ofi\o w\o m\m fifl\m ofl\m æ\> w\m Umm wwofloumm øcsm flmofiovmm _:fi>mhmE vwflHQw> flmofiopmm Unsm I :fl>mhmE uwfiHcm> flmofiopmm øcsm wwofioumm wssm | n«>wLmE vwHHCm> | :fi>mhmE umfifiEm> J :fl>mhmE uwflHQm> I cfl>whmE uwfificm> cfl>wmmE HH\w umfiøcmnmnnfiëmumwm | cfl>mLmE uwflHcm> I muumhnøflommum | muumh|øflonmpm Efixmo hßwøwxßmhmm wfiøofim wx\mE wx\mE noxom> ooæ ooæ N M mmw.o wx\w H wx\mE ooæ moxow> N M wmfi.o.wx\w fl noxow> N H wmU.o wx\m H wx\ws cow wx\ws som wx\mE cow wx\wE ooæ wx\wa Qom wx\wE cow mmm ooH.wmw OoH.æmm ooø.omw ^flNfl.Nmv ooO.omæ OoO.mHm OoO.oo: OoO.oow 000.00: Ooo.ONN Ooo.:> ooo.o: Ooo.o: Ooo.: OoO.: pxfl>H>xwHoE mflwwflfiümhwm uxfi>HmxmaoE mn: umë mmnwäæflom mxflfiæu :oo uxfl>fl>xmHoE wmfi Uwä ^hmvwQomfi:mQmw:mn |Hmnfl>E5fih@mcvæHoQ >m nmæwëmflomëmm Sao |oEoQ Gmflfiwë wmHwhmMEmwmvwuflofixoB HH.Qqmm<æ mmmmø mm nmwmfl N hmwmø om mmwmu N nmmmw om fimwmø om noxow> =. acxum> n nmmmu mfi nmwmø mfi noxoø> J Moxow> 1 noxow> : noxow> z flwflmfi mumxmwhwm

Claims (11)

7700670-8 28 PATENTKRAV

1. Terapeutisk produkt k ä n n e t e c k n a d av att den består av en homo- eller sampolymer, i vilken minst 50% av de totala monomerenheterna är vínylbensensulfonatenheter med formeln: R I _ _.. _.... C *_------ -. -iï l s, 3 vari R är -H eller -CH3 och X är -H, alkyl eller halo och i vil- ken eventuella övriga enheter är enheter av en eller flera av motsvarande amider och/eller estrar och/eller enheter med formeln: -cH(R1)c(R2)(R3)- vari Rl och RZ är desamma eller olika och kan vara väte eller (Cl-C6)alkyl, och RS kan vara acyloxi, aroyloxi, karboxí, karba- moyl, cyano (Cl-Cöjalkoxí, (Cl-C6)alkoxikarbonyl eller aryl eller av farmaceutiskt acceptabla icke toxiska salter därav, varvid polymeren har en vískositetsmedelmolekylvikt av från 100 000 till 2 000 000 och innehåller mindre än 5 víktprocent polymer med en viskosítetsmedelmolekylvikt av 20 000 eller lägre.

2. Produkt enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av att den har minst 60% vinylbensensulfonatenheter.

3. Produkt enligt krav Z, k ä n n e t e c k n a d av att den har minst 90% vinylbensensulfonatenheter.

4. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren har en viskositetsmedelmolekyl- vikt av från 300 000 till 1 000 000.

5. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren har en molekylviktsfördelning av från 1,01 till 8.

6. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att R är -H, X är -H och R1, om den är när- varande, är -H.

7. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att Rl är -H och R3 är acetoxi, karboxi, kar- 7700670- 8 29 bamoyl (Cl-C6)alkoxi, (Cl-Cójalkoxíkarbonyl eller fenyl.

8. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren innehåller mindre än 5% polymer med en viskosítetsmedelmolekylvikt av 50 000 eller lägre.

9. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att polymeren innehåller enheter av en eller flera av: vinylbensen, alkylakrylat, alkylmetakrylat, viny1ni~ tril, akrylsyra, metakrylsyra, etenískt omättad aldehyd, eteniskt omättad ímid, eteniskt omättad olefin, vinylester och vínylamid.

10. Produkt enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller enheter av en eller flera av: metylmetakrylat, maleinsyraanhydríd, metakrylamid och metakrylsyra.

ll. Produkt enligt något av föregående krav, k ä n n e- t e c k n a d av att den består av vinylbensenenheter, av vilka mer än 90% är natriumvinylbensensulfonatenheter, varvid polymeren har en vískositetsmedelmolekylvikt av från 400 000 till S00 000 samt en molekylviktsfordelning av 3 eller lägre. ANFURDA PUBLIKÅTIONER: US 3 893 890 (195-104), 3 961 045 (424-78)