Acides polyvinylbenzènesulfoniques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments.
L'invention concerne des polymères hydrosolubles y compris les homopolymères et les copolymères des acides vinylbenzènesulfoniques, les méthodes de préparation de tels polymères, les compositions contenant lesdits produits en tant
que principes actifs et leur application pour le traitement des ulcères gastriques.
Des études pharmacologiques utilisant des rats, des cochons d'inde et des chiens comme animaux d'expérience indiquent que les produits de l'invention, s'ils sont administrés à des doses thérapeutiques dans des véhicules conventionnels sont sans danger et efficaces pour le traitement des ulcères gastriques.
La recherche continue d'un médicament efficace contre l'ulcère est démontrée par les nombreux brevets et publications parus. Un certain nombre de ces publications concerne des macroanions sulfatés et sont décrits dans "Advances in Drug Research" vol 8, Académie Press, p 205 - 334, voir aussi le brevet US N[deg.] 3 487 150 "Traitement des ulcères peptiques par du sulfate de dextrane", le brevet US N[deg.] 3 518 243 -Dérivés sulfonatés d'un glycopeptide extrait d'organes d'animaux utiles comme médicaments et leur procédé de préparation" ;
le brevet US N[deg.] 3 637 657 "Complexe d'aluminium de polysaccharide sulfaté et son procédé de préparation" ; et le brevet de la République Sud-Africaine n[deg.] 683 394 "Compositions et méthodes pour enrayer les ulcères peptiques".
Aucun, toutefois, ne mentionne des composés dans lesquels
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Le brevet US N[deg.] 3 893 890 "Procédé d'inhibition de l'activité de la pepsine" mentionne l'utilité des polystyrènes sulfonatés en tant qu'inhibiteurs de pepsine Cependant, les produits de ce brevet ont été testés seulement in vitro (voir colonne 3 ligne 43).
L'étiologie des ulcères gastriques est inconnue. (Pour une revue, voir Rhodes J., gastroenterology 63, 171, 1972). On sait que leur formation demande une sécrétion gastrique d'acide et de pepsine qui sont normalement maîtrisées par des interactions neuro-hormonaleso
On a trouvé que certains composés contenant des motifs de formule (I), ci-dessous, sont efficaces dans le traitement des ulcères peptiques.
Les polymères de cette invention peuvent être des "homopolymères", terme par lequel on entend des polymères dans lesquels tous les motifs sont des vinylbenzènes ou des vinylbenzènesalkylés ou halogénés, sulfonatés ou non. Ils peuvent être aussi des copolymères de ces motifs avec d'autres motifs. Dans tous les cas,les polymères ont une masse moléculaire viscosimétrique moyenne de 100 000 à 2 000 000, et au moins
50% du total des motifs monomères sont des vinylbenzènesulfonatés de formule :
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dans laquelle R est -H ou -CH3 et X est -H, alkyle ou halogène, ces polymères contenant moins de 5% en poids de polymère de masse moléculaire viscosimétrique moyenne de 20 000 ou moins, de préférence 50 000 ou moins. Sont aussi inclus dans le champ de cette invention des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés et leurs amides et esters.
Dans le cas des "copolymères",' les motifs copolymères ont des motifs de formule
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n-butyle, isobutyle et tertio-butyle, pentyle ; R peut être
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des alkoxycarbonyles inférieurs, comme méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle, ou aryle par exemple un aryle mononucléaire comme phényleo
Les composés préférés sont les "homopolymères" ou les "copolymères" alternés, séquencés ou statistiques ayant une masse moléculaire de 300 000 à environ 1 000 000 <EMI ID=6.1>
la formule
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Des motifs "copolymères" de formule
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alkoxy carbonyles inférieurs ou phényle. Les "homopolymères" peuvent être isotactiques, syndiotactiques ou atactiques.
Dans le cadre de la présente demande de brevet, le terme "masse moléculaire" signifie la masse moléculaire moyenne déterminée par viscosimétrie.
Pour un éventail étroit de distributions de la masse moléculaire, la masse moléculaire moyenne en poids et la masse moléculaire moyenne en nombre sont tout à fait comparables.
Aussi, conformément aux buts de l'invention "le rapport de la distribution de la masse moléculaire" signifie le rapport
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Des nombres plus élevés indiquent des distributions plus
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de la lumière ou par ultra centrifugationo
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de toute autre propriété colligative comme le point d'ébullition. C'est par chromatographie par perméation de gel que l'on
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sée pour obtenir les valeurs données dans cette description
Des exemples de monomères spécifiques qui peuvent être employés dans la polymérisation avec soit des vinylbenzènes sulfonatés soit des vinylbenzènes non sulfonatés comprennent des acrylates alkylés et des méthacrylates alkylés comme le méthylacrylate, l'éthylacrylate, le méthylméthacrylate et l'éthylméthacrylate, des nitriles vinyliques comme l'acrylonitrile, l'acida acrylique et l'acide méthacrylique, des anhydrides éthyléniquement insaturés tel que l'anhydride maléique,
des imides irsaturés comme le N-méthyl maléimide, des oléfines éthyléniquement insaturées comme l'éthylène, le propylène et
le diisobutylène, des esters vinyliques comme l'acétate de vinyle, le propionate de vinyle et le benzoate de vinyle et des amides vinyliques comme le méthacrylamide.
Les produits de l'invention ont montré un excellent effet sur l'évolution et la guérison des ulcères chez des animaux testés. Essentiellement, on a effectué un contrôle complet des ulcères gastriques par des tests sur un rat Shay et un rat soumis à une épreuve à l'histamine. On a obtenu un excellent contrôle des ulcères du duodénum chez un cochon d'Inde soumis
à une épreuve à l'histamine ainsi que sur un rat après stimulation aux corticostéroïdes. En continuant la posologie du
1/3 ou du 1/4 de la posologie nécessaire à la guérison, après que l'ulcère ait été guéri, on a provoqué une protection pratiquement complète et efficace contre le retour de l'ulcère.
On a aussi trouvé que les produits de cette invention
sont des inhibiteurs de l'action de la pepsine sur les substrats protéolytiques, protègent les protéines de l'hydrolyse par la pepsine, et recouvrent la muqueuse d'une couche protectrice contre l'acide, la pepsine, les bactéries, les fungi et autres agents néfastes.
On a établi que les produits de l'invention, en particulier le polyvinylbenzènesulfonate de sodium, ont une affinité spécifique pour la muqueuse de l'estomac et du duodénum. Dans ces cas, on a trouvé que le polymère se maintenait dans l'estomac de 5 à 10 fois plus longtemps que des matériaux courants non retenus. On pense que les polymères sulfoniques de l'invention peuvent se lier ou adhérer à la muqueuse saine et/ou érodée, pour agir comme recouvrement protecteur ou barrière pour prévenir une irritation ou érosion ultérieure et permettre la guérison. On pense de plus que'les matériaux de l'invention peuvent interagir avec le mucus secrété pour le renforcer mécaniquement et chimiquement et agir comme barrière protectrice.
D'une manière surprenante, certains polymères de l'invention paraissent agir, du moins en partie, comme agents antisecréteurs bien que l'on pense qu'ils nesoient pas "systémiques". On a remarqué, sur les cochons d'Inde soumis à une épreuve
à l'histamine traités avec l'un des polymères de l'invention, une diminution marquée de l'acide sécrété, accompagnée d'une augmentation de la production de mucus et la prévention de l'ulcère duodénal.
Par contre, la régulation de la sécrétion d'histamine s'accompagne d'une sécrétion élevée d'acide et de graves ulcérations duodénales.
Des études pharmacologiques, sur des rats et des chiens, en tant qu'animaux d'expériences,indiquent que les polymères
et compositions les contenant peuvent être efficaces par stimulation de la formation et de la .sécrétion du mucus gastrique et duodénal peur former une barrière protectrice sur la muqueuse. Quand ils sont administrés à des doses thérapeutiques dans des véhicules habituels, on trouve que les polymères
de cette invention favorisent la guérison des ulcérations, préviennent l'attaque de la surface de la muqueuse et lubrifient les intestins.
On peut aussi employer les polymères de l'invention dans d'autres conditions ulcératives du tube digestif comme dans le reflux gastrooesophagien.
Nous n'avons pas trouvé que les produits de l'invention, bien différents des carbohydrates-sulfatés ou des glycoprotéines sulfatés (par exemple l'héparine) soient anti-coagulants qu'ils soient administrés per os ou par voie intraveineuse. Ainsi, contrairement aux produits sulfatés et alkylsulfonatés de l'art antérieur, dérivés de produits naturels, on peut
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des domaines de masse moléculaire définis et ils possèdent des chaînes polymériques stables à l'hydrolyse et des liaisons carbone-soufre stables.
Les produits de l'invention peuvent être totalement stables à l'hydrolyse acide ou basique et, même, quand ils' agit de.. sels de sodium,sont thermiquement stables à 200[deg.]C. Par contre, les polysaccharides sulfatés qui ont une distribution en poids moléculaire variable et large, possèdent à la fois une chaîne et une liaison sulfate sensibles à l'hydrolyse. Ils sont aussi thermiquement instables. Nous n'avons pas trouvé que les produits de l'invention soient absorbés de manière systémique par la lymphe ou le sang circulant. Ainsi, on a trouvé que les polymères de l'invention administrés par voie orale sont entièrement éliminés dans les matières fécales. Nous n'avons pas trouvé de polymère absorbé dans aucun des tissus ou organes des animaux traités.
On arapporté dans la littérature que des matériaux tels que la carraghénine dégradée et l'amylopectine sulfatée provoquent des ulcères et des hémorragies du caecum chez le cochon d'Inde ou le lapin lorsqu'on leur administre des quantités importantes. Par contre, on a trouvé que les produits de l'invention ne provoquaient ni ulcération caecale chez le cochon d'Inde sain, ni irritation gastrointestinale ou toxicité chez le rat ou chez le chien quand on leur administre des doses.de 2g/kg pendant 30 jours ou plus.
Le brevet US N[deg.] 3893890 mentionne des polymères, polystyrènes sulfonatés et copolymères ayant des poids moléculaires dans le domaine de 600 à 7 000 000,
Quand on administre à des cochons d'Inde ou des chiens, ces polymères et copolymères, on peut provoquer des réactions physiologiques imprévisibles comprenant une irritation et une toxicité extrêmes(voir Tableau II de cette demande de brevet). Nous avons découvert que la toxicité et l'irritation soit inversement proportionnelles à la masse moléculaire et que, par sélection, soigneuse de la masse moléculaire et de la distribution'de là masse moléculaire,-en éliminant par exemple les composés de bas poids moléculaire, on peut obtenir des produits thérapeutiquement sûrs. Cette découverte était entièrement inattendue, car, comme il a été dit ci-dessus aussi bien la. carraghénine dégradée (P.M. d'environ 30 000) que
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comme générateurs d'ulcères quand on les administre à des cochons d'Inde normaux à des quantités de 1 à 3 g/kg. (voir
par exemple R. Mercus et J. Watt, Gastroenterology 67, 473,
(1974) et P. Grasso et al., Fd; Cosmet. Toxicol, 11, 555 (1973�.
Des polymères et copolymères de masse moléculaire viscosimétrique moyenne d'environ 500 000 à 600 000 ou plus peuvent montrer des degrés significatifs de toxicité lorsqu'ils sont
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mères possèdent une si large distribution en masse moléculaire qu'ils contiennent des quantités indésirables de polymères à bas poids moléculaire.
La découverte que la toxicité est due à la présence de polymères ayant des poids moléculaires s'élevant jusqu'à
50 000, est une base de sélection d'une classe privilégée
de polymères' qui constituent les prodùitsde l'invention.
Tant que la distribution de la masse moléculaire est concernée, il apparaît que plus le poids moléculaire moyen
est bas, plus la distribution de la masse moléculaire doit être faible, sinon une importante quantité indésirable de produits de bas poids moléculaire sera présente. Comme guide, nous avons trouvé que les polymères ayant une masse moléculaire moyenne de 100 000 à 2 000 000 doivent avoir des distributions
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pour les masses moléculaires viscosimétriques moyennes les plus faibles, mais peuvent avoir une distribution des masses
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plus hautes masses moléculaires moyennes. Ceci peut être effectué en éliminant sélectivement les fractions de bas poids moléculaire, par exemple, par précipitation fractionnée, par ultrafiltration, ou filtration sur gel, ou par l'utilisation adéquate de conditions de polymérisation et de procédés, qui minimise la formation, jusqu'à la quantité voulue, des produits de bas poids moléculaire. De telles techniques sont connues par les gens de l'art et varie selon le polymère particulier. qu'on prépare.
Les compositions contenant les polymères de l'invention comme agents actifs ainsi que les polymères eux-mêmes sont
de- agents anti-ulcéreux qui peuvent être administrés dans une _rande variété de doses thérapeutiques incorporés à des véhicules habituels. On peut administrer ces produits par une grande variété de vecteurs pharmaceutiquement acceptables,
par exemple dans une solution aqueuse aromatisée, fractionnée en un certain nombre de prises par jour, habituellement 3 ou 4.
Des formules de dosage courantes contiennent d'environ
10 à 20% de produit dans une solution aqueuse convenablement aromatisée, colorée, épaissie et stabilisée.
La formule de dosage du liquide peut contenir en sus
de l'eau, des petites quantités d'éthanol ou autre solvant(s) acceptable(s) pharmaceutiquement. D'autres formules de dosage comprennent des gels préparés avec de la pectine, de l'agar, de l'hydroxyéthylcellulose ou autres agents gélifiants acceptables, tablettes, capsules, pilules
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protectrice libérable dans l'intestin. En outre, les préparations peuvent contenir des combinaisons de médicaments particulièrement valables pour la guérison des ulcères et le soulagement de la douleur ulcéreuse, par exemple : des antiacides, des anti-cholinergiques ou analogues. On peut aussi employer d'autres médicaments dans des compositions de l'invention.
Par là, nous entendons qu'on peut administrer à un malade adulte de poids moyen (70 kg) de 2 à 10 g des polymères de cette invention, par jour, pendant la phase aiguë de la maladie, et de 0,5 à 2 g des polymères de l'invention, par jour, lors d'une maladie chronique (ou comme traitement préventif). Ainsi les formules de dosages unitaires pour adultes peuvent contenir de 0,1 à 2 g, ou même plus, du polymère par dose unitaire. Dans tous les cas, les formules . de dosages unitaires devraient être calculées pour couvrir au
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par poids de corps, par jour, plus précisémment de 10 mg à environ 200 mg par kg de poids corporel. par. jour. où plus précisémment encore une marge s'étendant d'environ 20 mg à
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trer.les produits en doses fractionnées sous forme de comprimés ou de capsules, cependant les formes de dosage liquide apparaissent comme préférables.
Ces formules de dosage permettent d'ajuster le dosage en fonction de la symptomatologie du patient à traiter..'
Les exemples suivants illustrent la préparation de compositions variées contenant les ingrédients actifs de l'invention,
EXEMPLE A.
Comprimés contenant 500 mq de principe actif par comprimé
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Chaque ingrédient est pesé, passé à travers un tamis
de 0,42 mm d'ouverture de maille. On mélange les ingrédients dans un mélangeur à double paroi pendant 10 mn et/ou on les compresse dans une machine à pastiller pour donner des comprimés d'un poids de 700 mg par comprimé.
EXEMPLE B.
Formule de dosage d'un élixir à administrer par voie orale contenant 500 mq de principe actif pour 5 ml
Par 5 ml. Poly(vinylbenzène sulfonate de sodium)
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On dissout dans un peu d'eau le polyvinylbenzènesulfonate de sodium en agitant doucement. On ajoute le sorbitol
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dans un peu d'eau et on l'ajoute à la solution ci-dessus.
On dissout le propylparaben dans un peu d'alcool diéthylique. On ajoute alors les deux solutions alcooliques à la solution aqueuse ci-dessus. On ajoute alors, en agitant continuellement la quantité suffisante d'eau pour obtenir le volume final:
EXEMPLE C.
Formule de dosage d'une solution contenant 500 mq de principe actif pour 5 ml.
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On dissout, en agitant doucement, le polyvinylbenzènesulfonate de sodium dans un peu d'eau" On dissout le sel de sodium de la saccharine dans une petite quantité d'eau.
On dissout le colorant jaune FD & C N[deg.] 5 dans une petite quantité d'eau. On ajoute ces deux solutions à la solution de polymère. On dissout le propylparaben dans un peu de propylèneglycol, on dissout l'agent aromatique dans le reste du propylèneglycol. On ajoute les deux solutions de propylèneglycol à la solution aqueuse ci-dessus. On ajoute alors, en agitant continuellement, la quantité suffisante d'eau pour obtenir le volume finale
EXEMPLE D
Gélules remplies à sec contenant 250 mq de principe actif
par gélule,
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On pèse et tamise le polyvinylbenzènesulfonate de sodium dans un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. On mélange les ingrédients dans un mélangeur à double parois pendant 10 minutes. On remplit chaque capsule en gélatine
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l'invention peuvent être préparés selon l'une des deux voies suivantes, soit une sulfonation du polymère contenant des motifs
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de l'acide vinylbenzènesulfonique.
Le procédé de sulfonation préféré comprend le traitement du polymère avec un agent de sulfonation, par exemple l'anhydride sulrurique en présence d'un agent complexant, par exemple un éther tel que l'éther dichloroéthylique ou le
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que le diméthylformamide ou un ester tel que le tiréthylphosphate, ou l'acide sulfurique, à une température de -30[deg.]C à
30[deg.]C et pendant 1/2 heure à 12 heures.
Un procédé préféré de sulfonation comprend le traitement d'une solution d'un polystyrène linéaire dans le dichloroéthylène à une température -de O[deg.]C ou moins par un complexe d'anhydride sulfurique (1 mole) et d'éther dichloroéthylique
(2 moles).
On neutralise le mélange réactionnel avec une base telle que de l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et le bicarbonate de sodium. On élimine, par dialyse par
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donner une solution aqueuse de polyvinylbenzène sulfonaté, pratiquement pure. Cette solution donne, par élimination de l'eau, un produit pratiquement pur.
Selon une autre variante, le produit sulfonaté peut être receuilli par filtration ou centrifugation du milieu réactionnel. Tout excès de complexe de_sulfonation peut être éliminé par lavage avec un solvant comme l'éther diéthylique. Habituellement, on dissout alors le produit dans l'eau et on le neutralise. Le produit partiellement ou totalement neutralisé peut être isolé sous la forme d'un solide, par lyophilisation par exemple, ou séchage sous vide, ou par pulvérisation. Quand le produit est partiellement neutralisé on peut effectuer une neutralisation totale avec une quantité .suffisante de base. Des bases appropriées comprennent 'les carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, en particulier de sodium et de potassium. Le procédé de filtration avant neutralisation est un procédé préféré car on élimine certaines espèces de bas poids moléculaire.
Le pourcentage molaire de sulfonation du noyau phénylique peut être réglé en faisant varier le pourcentage molaire d'agent de sulfonation employé. On préférera des polymères ayant au moins 90% des monomères aromatiques de formule I ci-dessus. Une deuxième méthode de préparation des acides polyvinylbenzènesulfoniques consiste en la polymérisation ou copolymérisation de sels de l'acide vinylbenzènesulfonique par polymérisation en solution, dans l'eau ou dans des solvants organiques tels que les alcools, les glycols, les amines tertiaires, et amides et mélanges de ceuxci, en employant un générateur de radicaux libres, y compris des persulfates, des peroxydes et hydroperoxydes d'ammonium.
On peut aussi employer des systèmes redox, ainsi que les radiations ultraviolettes. Le domaine des solutions monomères peut être de 10 à 50% en poids.
On peut préparer des polymères de vinylbenzène appropriés à la sulfonation avec des catalyseurs cationiques comme l'acide sulfurique ou des complexes de trifluorure de bore, avec des générateurs de radicaux libres comme le peroxyde de benzoyle, le persulfate d'ammonium, l'azobisisobutyronitrile, l'eau
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anioniques. On peut préparer des polymères porteurs de radicaux libres avec des générateurs de radicaux libres en solution,
en dispersion, en émulsion ou en masse par des procédés bien connus des spécialistes de ce domaine.
La polymérisation anionique du monomère de vinylbenzène ou de vinylbenzène substitué est un procédé de polymérisation préféré. Ce procédé peut produire directement des polymères qui
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sur la masse moléculaire moyenne en nombre M de 1 à 1,3.
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quantité de monomère et la quantité d'initiateur présents dans le mélange réactionnel, c'est-à-dire que le poids moléculaire est une fonction de la quantité en gramme du monomère divisée par le nombre de moles de l'initiateur....
On peut utiliser des initiateurs comme les alkyllithiums inférieurs tel le n-butyllithium, des alkyls sodium, des
aryls sodium comme le naphtalène sodium, des aryls lithium comme le phényllithium, des arylcétyles comme la benzophénone sodium et du sodium finement divisé. On peut faire la réaction dans des solvants comprenant le benzène, le toluène, les
éthers aliphatiques comme l'éther diéthylique, des éthers alicycliques comme le dioxanne et des hydrocarbures aliphatiques comme l'heptane.
Une classe de polymères préférée sont des homopolymères de vinylbenzène polymérisés avec un initiateur anonique jusqu'à <EMI ID=36.1>
compris entre 100 000 et 1 000 000 et qui sont ensuite sulfonatés par un complexe d'anhydride sulfurique avec un taux de sulfonatation du noyau benzènique supérieur à 90%.
Il est préférable d'effectuer la polymérisation anionique en l'absence d'impuretés bloquant la croissance des chaînes. Cette technique donne généralement des polymères dont le
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en atmosphère inerte sous argon sec ou sous azote sec. Le solvant et le monomère utilisés sont généralement séchés désoxygénés et titrés avec un produit d'addition du catalyseur et du monomère pour retirer les impuretés. On effectue généralement la polymérisation anionique à des températures comprises entre 0[deg.] et 30[deg.]C.
On peut aussi préparer des polyvinylbenzènes en utilisant des catalyseurs de radicaux libres classiques comme ceux indiqués ci-dessus dans des conditions telles qu'il ne se produit qu'une conversion partielle (30 à 80%) du monomère
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en réglant le rapport catalyseur sur monomère et en réglant
les taux de conversion. Cette méthode a été publiée par J.H. Duerksen et A.E. Hamielec, J. Poly. Sc. Part C n[deg.] 25, 155-166
(1968) et L.H. Peebles, Mol. Wy. Dist. in Polymers,
Interscience (1971), ces documents étant cités à titre de références. On peut isoler, le polymère par les méthodes habituelles, on l'isole de préférence en le dévolatilisant dans une extrudeuse à vis pour obtenir des pastilles de polymères pratiquement exemptes de monomère,
On peut aussi préparer les polyvinylbenzènes de l'invention par des techniques utilisant des radicaux libres, en solution, en masse ou en émulsion. Dans ce domaine on obtient des polymères dont la distribution de poids moléculaire est
très étendue, par exemple d'environ 2 à environ 8. En choisissant un polyvinylbenzène avec un poids moléculaire moyen élevé
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distribution en poids moléculaire de 2 à 8 pour obtenir des sulfonates de polyvinylbenzène thérapeutiquement sûrs. Pour
un poids moléculaire moyen de 250 000 environ, il est nécessaire d'utiliser une distribution du poids moléculaire de 2,5 à 3
<EMI ID=40.1> polyvinylbenzène utilisables en thérapie.
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copolymérisation anionique peut généralement ne donner que
des copolymères séquencés. On copolymérise deux monomères
par un mécanisme anionique grâce auquel un monomère réagit avec l'anion polymère du second monomère, par exemple dans la copolymérisation du styrène et du méthacrylate de méthyle,
on utilise un initiateur comme le n-butyllithium, on polymérise du styrène pour obtenir le bas moléculaire désiré. On ajoute ensuite du méthacrylate de méthyle aux anions polymères et on polymérise au bout de chaque chaîne de polystyrène pour former des copolymères séquences. Les monomères appropriés à la copolymérisation anionique sont ceux qui pourront polymériser avec un mécanisme anionique et ceux qui ne portent pas de groupements fonctionnels comme les groupements carboxy, hydroxy et analogues susceptibles de détruire un anion. La sulfonation postérieure donne un copolymère comprenant des séquences de
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Quand on prépare des copolymères avec des catalyseurs
de radicaux libres, les restrictions sur le choix du type de comonomères utilisables sont moins. rigoureuses que pour la polymérisation anionique. On peut utiliser tout monomère pouvant être sulfonatés postérieurement, c'est-à-dire acrylates, méthacrylates.,- nitriles vinyliques, les acides carboxyliques
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monomères compris dans la formule II ci-dessus.
La seconde méthode de préparation des produits (1) de ce brevet comme indiqué ci.-dessus fait intervenir la polymérisation ou copolymérisation de sels, d'esters ou d'amides
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dérivent. Des exemples spécifiques de comonomères qui peuvent être utilisés comprennent les acrylates, méthacrylates,
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et acrylique, des crotonates, des oléfines, des anhydrides, des esters vinyliques, des êthers vinyliques, des imides vinyliques, des halogénures vinyliques, des amides vinyliques, des vinylcétones et d'autres monomères vinyliques et vinylidènes typiques. On préfère des monomères comme le méthacrylate de méthyle, l'acide méthacrylique, l'acide acrylique, l'amide méthacrylique, l'anhydride maléique, l'acrylonitrile, le <EMI ID=46.1>
monomère sulfonique est au moins égale à 50% de motifs copolymères et de préférence supérieure à 60%.
Le poids moléculaire est un paramètre critique en ce qui concerne la viscosité des solutions médicales de polymère et pour éviter la gélification du milieu réactionnel pendant la sulfonation. Dans ce but, la limite supérieure du poids moléculaire pour un polymère ou copolymère non sulfonaté est de 1 000 000.
Dans le cadre de l'invention, on doit aussi faire entrer les sels de polymères non toxiques et acceptables du point de vue pharmacologiqueo En général, on peut faire entrer dans
la portée de l'invention toute base qui pourra former un sel avec les acides, le cation de cet acide devra avoir des propriétés pharmacologiques ne provoquant pas un effet physiologique néfaste quand il sera assimilé par l'organisée. Les cations appropriés comprennent par exemple les cations
de métaux alcalins, et les cations des alcalino-terreux, zinc, aluminium, fer et cuivre et les cations ammonium, les cations d'amine primaires, secondaires et tertiaires telles que les
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dialkyl-inférieurs amines comme la diisopropylamine, les trialkyl-inférieurs amines, comme la triéthylamine, les cations d'amines hétérocycliques azotés comme la pipéridine, et des alkanolàmines comme la triéthanolamine.
Entrent dans le cadre de l'Invention, les dérivés esters et amides des acides sulfoniques (I) qui sont préparés par les méthodes habituelles bien connues des initiés, à condition que ces dérivés soient à la fois non toxiques et acceptables du
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qu'ils représentent une proportion faible (moins de 50%) du montant total des motifs monomères, ils sont considérés
comme équivalents du point de vue fonctionnel aux acides sulfoniques et aux sels.
Les acides'polyvinylbenzène sulfoniques sont plus sujets à la dégradation par la lumière actinique et la chaleur que les sels correspondants et ne doivent pas être chauffés au-dessus
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de la lumière et doivent être convenablement stabilisés par des méthodes chimiques.
Les exemples suivants illustrent la préparation de produits de l'invention* <EMI ID=50.1>
d'éther diéthylique (5 ml) et d'eau distillée dans un erlénmeyer. L'addition.terminée, on lave les parois du ballon avec de l'eau distillée et on ajoute une goutte d'une solution à 1 %
(en poids) de bleu de bromophénol. La solution est dosée avec l'acide chlorhydrique (0,100 N) jusqu'à disparition de la couleur bleue / on détermine la teneur totale en base de l'amorceur de la
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d'allyle pur et sec sous atmosphère d'azote. On ajoute alors de l'eau distillée, avec une goutte de bleu de bromophénol à un pour cent . Le dosage de ce mélange avec l'acide chlorhydrique donne la concentration en base résiduelle, en accord avec l'équation ci-dessus . On obtient ainsi le nombre de millimoles des autres bases présentes puisque la solution 2, 4 M donne une teneur en base totale de 2,63 M et une teneur en base rési-
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de 2,48 M, c'est à dire 2,63 - 0,15 .
Etape B : Polymérisation anionique du vinylbenzène Dans un tricol de deux litres, à fond rond, sec, équipé d'un robinet à trois voies, d'un condenseur à�reflux, d'une barre magnétique et d'un thermomètre, on porte sous courant d'argon du benzène (1200 ml) à 60[deg.]C. Sous argon, on transvase
40 ml de benzène dans un ballon sec de 100 ml et on ajoute le
<EMI ID=53.1>
pendant 15 minutes environ, pendant ce temps la couleur orangé ebrillaritëdu produit d'addition du vinylbenzène avec le n-butyllithium devient évidente. On ajoute la solution de l'amorceur au benzène chaud (1 160 ml) jusqu'à ce qu'une couleur jaune faible persiste dans le milieu réactionnel chaud, pendant au moins
30 mn pour éliminer les impuretés. On verse, sous argon, une quantité de 40 ml de benzène purifié dans un deuxième ballon sec-de 100 ml et une deuxième solution d'amorceur préparée <EMI ID=54.1>
benzène (110 ml, 100 g) . On dose cette solution avec une solution fraîche d'amorceur à 10[deg.]C jusqu'à ce qu'une couleur jaune faible persiste pendant 30 minutes. On chauffe à 30[deg.]C la solution résultante 'et on ajoute, rapidement, en une fois, en agitant vigoureusement, 16 ml d'une solution 0,031 M en amorceur (0,5 mmoles d'amorceur). En moins de 10 minutes, il se produit un dégagement de chaleur de 30[deg.]C En moins de 20 minutes le mélange réactionnel est très visqueux.Le dégagement de chaleur cesse au bout d'une heure. On maintient à 50[deg.] C pendant 1,5 heures la solution résultante, visqueuse, orange, puis on refroidit à température ambiante. On ajoute approximativement un ml d'isopropanol pour stopper la réaction.
On transvase la solution résultante incolore dans un entonnoir à décanter, et on l'ajoute lentement, goutte à goutte, à trois litres d'isopropanol en. agitant vigoureusement. Une bonne agitation est nécessaire pour obtenir un échantillon finement divisé. On recueille par filtration le polyvinylbenzène blanc. Le restant d'isopropanol est chassé sous vide pour donner 100 g. de polyvinylbenzène
<EMI ID=55.1>
de 1,13 et une masse moléculaire de 221 000 .
En prenant comme référence le mode opératoire ci-dessus récrit dans l'exemple 1, et en employant 100 g de vinylbenzène
<EMI ID=56.1>
le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, pour obtenir un polymère ayant un poids moléculaire prévu aux environs de
<EMI ID=57.1>
à travers une unité de fibres creuses ayant un seuil de coupure de 80 000 en poids moléculaire .
Exemple 3 : Poly (vinylbenzènesulfonate de sodium)
On ajoute de l'anhydride sulfurique (115,3 g; 1,44 moles) à une solution refroidie à -10[deg.]C de dichloroéthylène (3 litres) et d'éther dichloroéthylique (411 g; 2,88 moles ). On ajoute <EMI ID=58.1>
(1000 ml) en maintenant le tube d'addition au-dessus de la
<EMI ID=59.1>
Après addition complète de la solution de polystyrène, on réchauffe le mélange réactionnel à 15[deg.]C et on maintient cette température pendant quatre heures. On ajoute de l'eau déionisée
(4 000 ml) et on agite pendant 15 minutes le mélange réactionnel. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 50% jusqu'à pH 7 - 10 et on continue d'agiter pendant 30 minutes.
On laisse pendant environ 12 heures le mélange se séparer en
<EMI ID=60.1>
sel de poly(vinylbenzène sulfonate) pour ôter tous les solvants organiques restants. On dilue alors le mélange réactionnel avec un volume égal d'eau déionisée ( le pourcentage de solides à ce point est d'environ 2,4 %). On élimine par ultrafiltration le sulfate de sodium en recyclant la solution extérieure dans le
<EMI ID=61.1>
ionisée au réservoir d'alimentation pour maintenir une hauteur d'eau constante. On recueille le dialysat dans un récipient séparé et on teste périodiquement, par conductimétrie, la teneur .en polymère en utilisant un support à base de sel quaternaire et de sel minéral. Si on note un précipité, on doit arrêter la dialyse et changer les membranes. On arrête l'ultrafiltration <EMI ID=62.1>
rée avec un pont de conductimétrie. Après élimination du sel,
on concentre la solution restante pour donner, avec un rendement.
<EMI ID=63.1>
Exemple 4 : Copolymère de vinylbenzène sulfonate de sodium et
d'acide méthacrylique (M p = 615 000 ) (2 :1)
Dans un tricol à fond rond, de 500 ml, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome
et d'un réfrigérant à reflux, on chauffe à 60[deg.]C pendant 10 minutes une solution d'eau déionisée (30 ml) et d'eau oxygénée
(0,66 g; 0,0097 mole, 50 % ). On ajoute au ballon de réaction, en 17 minutes, une deuxième solution de vinylbenzènesulfonate de sodium (61,8 g; 0,296 mole) et d'acide méthacrylique (12,9 g;
<EMI ID=64.1>
la solution résultante pendant la nuit (20 heures). On refroidit à température ambiante la solution, on neutralise à pH 7,7 par
<EMI ID=65.1>
50 %) . La solution neutralisée est dialysée pendant 48 heures dans de l'eau courante déionisée, concentrés et lyophilisée pour donner 60 g de copolymère sous forme d'un solide jaune clair
(P.M. 615 000 ), Mp/Mn = 2,5 par chromatographie par perméation de gel.
<EMI ID=66.1>
d'acide méthacrylique (P.M : 850 000 ) (2,47 : 1 ) On prépare la solution suivante dans un ballon et on laisse reposer, sous azote, pendant 13 jours à température ambiante .
<EMI ID=67.1>
acide méthacrylique 12,9g (0,l5mdle) eau 260 ml
<EMI ID=68.1>
On neutralise la solution à pH 7,5 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium (19,5 g ; 0,128 mole) et on dialyse pendant 24 heures contre de l'eau courante déionisée. La solution dialysée est concentrée, lyophilisée pour donner
<EMI ID=69.1>
(VBSS) et d'acide méthacrylioue (AMA) (P M 628 100)
(2.2 : 1 )
Dans un tricol à fond rond de 500 ml équipé d'un agitateur mécanique,- d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux, d'un bulleur d'azote, on fait buller de l'azote dans une solution de
<EMI ID=70.1>
et d'acide méthacrylique (12,9g ; 0,1498 mole ) dans de l'eau déionisée (255 ml) pendant une heure pour déaérer la solution.
<EMI ID=71.1>
mélange de polymérisation pendant 20 heures sous azote.On refroidit et neutralise à pH 7,5 par addition d'une solution
à 50 % d'hydroxyde de sodium (12,2g; 0,1525 mole). La solution neutralisée est dialysée pendant 48 heures dans de l'eau courante déionisée, concentrée à 600 ml et lyophilisée pendant 24 heures pour donner 62,4 g de copolymère (PM = 628 100 ) .
En prenant comme référence le mode opératoire de l'exemple 6 ci-dessus décrit, on obtient des copolymères possédant les rapports et poids moléculaires suivants : <EMI ID=72.1> <EMI ID=73.1>
On fait passer une solution de poly(vinylbenzènesulfonate de sodium) dans une colonne d'Amberlite I R - 120 sous forme H+ pour transformer le sel de sodium en l'acide libre. La solution est dosée pour déterminer le nombre de meq de H+/ml. On agite alors, pendant une heure, cette solution avec une quantité équimoléculaire d'une solution à 29,8 % en hydroxyde d'ammonium.
La solution est lyophilisée pour donner du poly(vinylbenzènesulfonate d'ammonium).
Exemple 8 : Sel de glycine de l'acide polyvinylbenzènesulfonique
On agite une solution d'acide polyvinylbenzènesulfonique avec de la glycine pendant 1 heure, on concentre, lyophilise pour donner le sel de glycine de l'acide polyvinylbenzène�sulfonique . Exemple 9 : Sel de calcium de l'acide polyvinylbenzènesulfonique
On fait passer une solution de poly(vinylbenzènesulfonate de sodium) dans une colonne d'Amberlite IR - 120, sous forme
<EMI ID=74.1>
de cette colonne est concentré, lyophilisé pour donner le sel. de calcium de l'acide polyvinylbenzène sulfonique. Exemple 10 : Sel de magnésium de l'acide polyvinylbenzènesulfo= nique
On agite pendant la nuit une solution d'acide polyvinylbenzènesulfonique de l'exemple 7 (130 meq) avec du carbonate .de magnésium (7,3 g; 129,2 meq en Mg ++ ). On filtre cette solution pour éliminer toute particule insoluble, on dialyse pendant 48 heures. La solution résultante est concentrée, lyophilisée pour donner le sel de magnésium de l'acide polyvinylbenzènesulfonique .
Exemple 11 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium et
<EMI ID=75.1>
Etape A : Copolymère de vinylbenzène et de méthacrvlate d'éthyle
Dans un ballon d'un litre, à fond rond; équipé d'un agi-tateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux
et d'une ampoule à brome , on chauffe à reflux (114[deg.]C) une solution de vinylbenzène (78 g; 0,75 mole) et de méthacrylate d'éthyle (34,2g; 0,30 mole ) de peroxyde de benzoyle (3,0 g; 0,011 mole ) et de toluène'(70 ml). On ajoute, par l'ampoule,
une deuxième solution contenant du vinylbenzène (26 g; 0,25 mole); du méthacrylate d'éthyle (11,4 g; 0,10 mole) et du peroxyde de benzoyle (1,0g; 0,44 mole) dans du toluène (400 ml), en l'espace de 4 heures. On chauffe à reflux pendant deux nouvelles heures. Puis on évapore à sec la solution et on dissout le résidu vitreux dans l'acétone (500 ml). On isole le polymère en précipitant,
<EMI ID=76.1>
Le polymère est recueilli et séché, pendant la nuit dans une étuve à vide à 40[deg.]C pour donner 110,0 g (73,5 % Rdt) de copolymère .
Etape B : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et de méthacrylate d'éthyle
Dans un ballon à fond rond, de deux litres, équipé d'un thermomètre, d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à addition, on ajoute une solution d'anhydride sulfurique (Sulfan B)
(41,5 g; 0,52 mole) dans de l'éther dichloroéthylique (143,0g; 1,0 mole) et du dichloroéthylène (700 ml) à -14[deg.]C, une solution de copolymère de vinylbenzène et de méthacrylate d'éthyle (53 g) dans du dichloroéthylène (350 ml) à -15[deg.]C, en 12 minutes, puis on enlève le bain réfrigérant et on laisse revenir à la température ambiante le mélange réactionnel, en l'espacé de trois heures. On recueille par filtration un solide rose que l'on dissout
<EMI ID=77.1>
on neutralise la solution à pH 7,8 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium (50 g; 0,625 mole; 50 %). La solution neutralisée est'dyalisée pendant 48 heures, concentrée et lyophilisée pour donner 80,5 g de copolymère. P M = 730 000 . Exemple 12 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et d'acide méthacrylique (1,0 : 1,2 )
Dans un tricol à fond rond de 500 ml, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un
<EMI ID=78.1>
une solution d'eau (500 ml) de persulfate d'ammonium (2,0.g; 0,087 mole) puis on ajoute, en 17 minutes, une solution de vinylbenzènesulfonate de sodium (20,6g; 0,1 mole) et d'acide méthacrylique (8,6g; 0,1 mole) dans 100 ml d'eau . On chauffe la solution résultante à 80 - 82[deg.]C pendant quatre heures et on laisse refroidir pendant la nuit . On neutralise à pH 7,1 la solution refroidie par addition d'une solution d'hydroxyde de
<EMI ID=79.1>
pendant 48 heures contre de l'eau courante déionisée, concentrée
<EMI ID=80.1>
(78,6 % Rdt) de copolymère sous la forme d'un solide blanc.
<EMI ID=81.1>
En prenant comme référence le mode opératoire de l'exemple 12, on obtient d'autres copolymères avec des rapports variables de vinylbenzènesulfonate de sodium (VBSS) et d'acide méthacry-
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
Exemple 13 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et de méthacrylate de méthyle
Etape A : Copolymère de vinylbenzène (2,46) et de
méthacrylate de méthyle (1)
Dans un ballon de 500 ml, équipé avec un agitateur, un réfrigérant à eau,. et une ampoule à brome, on ajoute du vinylbenzène (104 g; 1,0 mole), du méthacrylate de méthyle (40 g ; 0,4 mole) du peroxyde de benzoyle (0,5 g ; 0,002 mole) et du benzène (50 ml). On met 100 ml de'benzène dans l'ampoule à brome . On purge avec de l'azote le système pendant 10 minutes, en agitant à température ambiante. On chauffe le mélange à
<EMI ID=84.1>
du benzène pour réduire la viscosité. A la fin' de la période de . chauffe, on refroidit le mélange réactionnel et on dilue avec
100 ml de benzène. On isole le polymère en ajoutant la solution _ benzénique à du méthanol vigoureusement agité. Le polymère solide est isolé par filtration, bien lavé avec du méthanol <EMI ID=85.1>
pour donner 120 g (85,7 %) de produit sous forme d'un solide blanc .
Etape B . Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et de méthacrylate de méthyle
On effectue pratiquement cette sulfonation comme cela est <EMI ID=86.1>
décrit dans l'exemple 12, et en utilisant les quantités suivantes de produits : copolymères de l'étape A, ci-dessus, (35,6 g;
0,1 mole); éther dichloroéthylique (127 g; 0,89 mole); sulfan B
(35,4 g; 0,443 mole); dichloroéthylène (1 025 ml) et hydroxyde de .sodium (solution à 50 %; 35.,0 g; 1 440 ml). Une moitié de la solution est dialysée pendant 48 heures et lyophilisée pour donner 36,2 g de produit sous forme d'un solide blanc légèrement <EMI ID=87.1>
Exemple 14 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium et
de méthacrylate de méthyle (3.8 : 1 )
Dans un tricol à fond rond équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un réfrigérant à reflux, on ajoute, goutte ?- goutte, à une solution de persulfate d'ammonium (4,Og ; 0,0175 mole) d'eau (150 ml) et de diméthylformamide (25 ml), une solution de vinylbenzènesulfonate de sodium (41,2 g; 0,2 mole), de méthacrylate de méthyle (5,0 g; 0,5 mole), d'eau (250 ml) et de diméthylformamide (75 ml), en l'espace de 4 heures. Après cette addition, on ajoute du persulfate d'ammonium (0,5 g) dissout dans l'eau (10 ml), on maintient la solution à 80[deg.]C pendant seize nouvelles heures. Cette solution est concentrée sous pression réduite pour éliminer l'eau et le diméthylformamide. On dissout le polymère vitreux résultant dans l'eau (500 ml), on neutralise à pH 7,5 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et on dialyse pendant
48 heures. La solution dialysée est concentrée à 400 ml, lyophi-
<EMI ID=88.1>
Exemple 15 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et de méthacrylamide (2,2 : 1) PM:350 000 Dans un ballon d'un litre on chauffe à 80[deg.]C, en agitant, sous azote, une solution de vinylbenzènesulfonate de sodium
(82,4 g; 0,36 mole) de méthacrylamide (18,9 g; 0,22 mole )
<EMI ID=89.1>
et on maintient ce-s conditions pendant 20 heures. A la fin
de cette période, on refroidit à température ambiante le mélange réactionnel, neutralise à pH 7,5 par addition d'environ 0,5 g d'hydroxyde de sodium à 25 %, on dialyse pendant 48 heures, on
<EMI ID=90.1>
solide blanc PM : 350 000 .
Exemple 16 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et de méthacrylamide (2,2 : 1) PM = 526 000 <EMI ID=91.1>
à cette exception que l'on double les quantités. La solution
<EMI ID=92.1>
est alors ultra-filtrée (dia-filtrée) en deux parties en utilisant des membranes XM 300 dans un appareil AMICON TC.l. les conditions d'ultrafiltration sont les suivantes : vitesse d'écoulement (au-dessus de la membrane) 1,0 à 1,6 litres par minute, pression interne ( au-dessus de la membrane)0,204 à 0,272 atm
<EMI ID=93.1>
et pression d'air ( à la pompe ) = 0,204 à 0,233 atm (30 à 35 -si)= Pendant cette diafiltration (on ajoute de l'eau déionisée au rétentat à la même vitesse que celle de disparition du filtrat de façon à maintenir un volume constant), il est nécessaire d'arrêter périodiquement l'ultrafiltration et de laver la membrane avec de l'eau ordinaire. L'ultrafiltration terminée, le rétentat est concentré à environ 600 ml et lyophilisé pour donner 92 g de produit sous la forme d'un solide blanc. Les mesures de viscosité indiquent un poids moléculaire de 526 000 et le R M N une distribution en monomère de 2,2 / 1 .
Exemple 17 : Copolymère de vinylben zènesulfonate de sodium
et de méthacrylamide (2,2 / 1) PM = 442 600
Le mode opératoire de polymérisation est, pratiquement,
le même que celui de l'exemple 15 en utilisant les quantités
<EMI ID=94.1>
sodium (1,95 g). Après polymérisation, la solution est nèutralisée, diluée à 18,9 litres et dialysée en pompant cette solution à travers les fibres creuses de deux béchers à dialyse en
<EMI ID=95.1>
nute pendant que l'on pompe à une vitesse de 50 ml/minute de l'eau déionisée à travers les béchers (autour des fibres creuses). Le rétentat (solution qui est retenue par les fibres) est concentré à environ 1,5 1 et lyophilisé pour donner 2,73 g d'un solide blanc PM = 443 000 .
Exemple 18 : Copolymère de vinylbenzènesulfonate de sodium
et de méthacrylamide (3,75 : 1) PM = 539 000
Dans un tétracol à fond rond de cinq litres, équipé d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'un réfrigérant à reflux, d'une tubulure d'arrivée d'azote, d'une tubulure d'arrivée de liquide, on chauffe à 75 [deg.]C, en agitant une solution de vinylbenzènesulfonate de sodium (302,4 g; 1,3213 mole), de méthacrylamide (76,4 g; 0,88 mole) et d'eau (déionisée, déaérée
<EMI ID=96.1>
(3,02 g; 0,0132 mole) dans l'eau (déionisée, déarée, 10,7 g) et on agite pendant 15 minutes. Puis on introduit dans le mélange réactionnel, par pompage (en utilisant une pompe à membrane à vitesse variable) une troisième solution préparée avec du vinylbenzènesulfonate de sodium (362,9 g; 1,586 moles) dans de l'eau (déionisée, déarée, 1286,6g, aux vitesses suivantes 25 ml/ minute pendant 25 minutes; 12,5 ml/minute pendant 60 minutes;
6 ml/minute pendant 30 minutes et 3 ml/minute pendant 30 minutes.
On chauffe alors le mélange réactionnel, on agite sous azote pendant 2 nouvelles heures et on refroidit à température ambiante. On met un tiers du mélange réactionnel ( 1,13 ml) dans le réservoir de l'appareil à ultra-filtration AMICON TC 1 auquel on ajoute du chlorure de sodium (306 g), dissout dans
de l'eau (3,0 1) et on ajoute de l'eau pour obtenir un volume
<EMI ID=97.1>
(0,3 N) dans le réservoir du milieu de diafiltration et on dialyse la solution de polymère en utilisant de l'eau déionisée . comme milieu de dialyse jusqu'à ce qu'un filtrat total de <EMI ID=98.1> solution de polymère qui ne passe pas à travers la membrane ) est enlevé de l'appareil, concentre et lyophilisé pour donner
195,8 g d'un solide blanc. Les mesures de viscosité indiquent un poids moléculaire de 539 000 .
<EMI ID=99.1>
Six échantillons de polyvinylbenzène monodispersés
(Pressure Chemical Company ) .ayant des poids moléculaires de
2 200, 20 400, 37 000, 110 000, 200 000 et 390 000, et ayant tous un M /M inférieur à 1,1 sont sulfonatés en opérant -comme décrit dans l'exemple 13 pour donner des poly(vinylbenzènesulfonate de sodium) ayant des poids moléculaires respectifs de
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
tages de sulfonation respectifs' ( pour l'échantillon de PM
<EMI ID=102.1>
On traite une solution de vinylbenzènesulfonate de sodium <EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
et on chauffe pendant 20 heures à 80[deg.]C. Le traitement habituel
<EMI ID=105.1>
léculaire viscosimétrique moyenne de 195 000. Avec une dose orale de 50 mg/Kg il donne un contrôle de 91 % chez le rat Shay. Avec
<EMI ID=106.1>
histaminé. Avec 100 mg/Kg il donne un contrôle de 41 % chez
le rat traité aux stéroïdes. Lorsque l'on nourrit pendant 35 jours des cochons d'Inde avec des doses de 10,50 et 200 mg/Kg dans de l'eau sucrée, on ne note pas de pathologie significative . En particulier, il n'y a pas d'irritation du tractus gastro-intestinal, ni d'animal moribond ou mort .
<EMI ID=107.1>
On dissout dans de l'eau du polystyrènesulfonate de sodium
(20,6 g) (solution à 15 % en poids). On lui ajoute 13,96 g de chlo-
<EMI ID=108.1>
rure de/anhydre pour donner du polystyrènesulfonate de choline .
En prenant comme référence le mode opératoire décrit cidessus et en substituant 7,0 g de chlorure de choline aux 13,96 g de chlorure de choline on obtient le sel de sodium et de choline de polystyrènesulfonate. Les données suivantes du tableau I montrent l'activité antiulcéreuse de ces produits. Quatre expériences types ont été choisies pour tester les produits.
1. Rat dont on a ligaturé le pylore (Rat Shay de 16 heures) On ligature le pylore de rats, femelles , anesthésiés (200 -
220 g), cette ligature est suivie d'une admi.nistration immédiate, par voie orale, d'une dose de produit à tester de 50 mg/rat dans un volume total de 2 ml d'eau. Les animaux témoins reçoivent
2 ml d'eau. 16 heures plus tard on sacrifie les animaux. On prélève leurs estomacs que l'on ouvre selon la grande courbure la. partie non glandulaire de l'estomac étant examinée pour déterminer l'importance de l'ulcération, au moyen d'un système arbitraire de notes allant de 0 à 4.
2[deg.]) Rat traité aux stéroïdes
On loge séparément des rats femelles (175-190g) auxquels on donne de la nourriture et de l'eau ad libitum. On injecte, souscutanément, à chaque animal 10 mg de Prednisolone en suspension dans 0,2 ml d'une solution de Methocil à 0,5%, chaque jour pendant trois jours consécutifs. En même temps que les injections de Prednisolone, chaque animal reçoit,
par voie orale, 100 mg de produit à tester dans un ml d'eau,
B I D (deux fois par jour). On sacrifie les rats le 4ème jour, prélève les estomacs qu'on ouvre selon la grande courbure, et on note la partie glandulaire pour déterminer la fréquence et l'importance de l'ulcération.
3[deg.]) Ulcère induit par de l'histamine chez le cochon d'Inde.
A des cochons d'Inde adultes, mâles, albinos, de 400 - 500 g, on fait une unique injection intramusculaire de 10 mg/kg de phosphate acide d'histamine en suspension dans un mélange de cire d'abeille et d'huile d'arachide (1:3).
Puis on administre, par voie orale, 100 mg par cochon d'Inde, BID, (matin et soir) de produit à étudier pendant deux jours consécutifs. Les cochons d'Inde sont sacrifiés.le mqtin du troisième jour. On prélève les estomacs avec environ 10 cm de duodénum. On examine alors les duodénums pour déterminer
<EMI ID=109.1>
l'importance de l'ulcération au moyen d'un système arbitraire d'unités de 0 à 4.
<EMI ID=110.1>
rats
On injecte, en sous-cutané, à des rats femelles de 220 à
225 g, 350 mg/rat d'histamine 2HC1 solubilisé dans un volume total de 1 ml. immédiatement après l'injection d'histamine, on administre à chaque rat une dose orale de deux ml d'une solution contenant 50 mg de produit à tester. 24 heures plus tard, on prélève les estomacs avec duodénum dont on examine l'ulcération.
Calcul du pourcentage d'inhibition
1[deg.]) Test antiulcéreux chez le rat Shay de 16 heures Les estomacs sont prélevés, et ouverts le long de la grande courbure, les estomacs sont notés en utilisant le système suivant :
0) Absence complète d'hémorragie et d'ulcère
1) une ou deux petites zones d'hémorragie et/ou d'ulcère
2) 25 % de 1!estomac est ulcéré
<EMI ID=111.1>
4) perforation et/ou profonde ulcération de toute la muqueuse.
2[deg.]) Test d'ulcères duodénaux histaminiques induit chez
les rats.
On prélève et ouvre le duodénum attaché à l'estomac. On examine l'ulcération du duodénum. Les résultats sont indiqués avec les notes des ulcères duodénaux sur la base de tout ou rien. On compare l'inhibition des ulcères duodénaux entre les animaux traités et témoins.
3[deg.]) Ulcère duodénal histaminique induit chez le cochon
d'Inde.
On sacrifie les animaux, et on prélève soigneusement les estomacs'avec le duodénum attaché (d'une longueur de 10 cm approximativement). Les duodénums sont examinés pour les perforations et/ou les ulcères francs et notés comme suit :
0) absence d'une pathologie importante
1) de 1 à 4 minutes ulcères duodénaux
2) plus de 4 petites zones d'ulcération
3) forte ulcération et/ou zones nécrotiques liées dans le
duodénum
4) perforation
TOTAL D'ULCERE = Nombre total de duodénums ayant les notes 3 ou 4
Nombre total de duodénums
4[deg.]) Calculs du test d'ulcères aigus provoqués par des
stéroïdes
TOTAL MOYEN D'ULCERE = Nombre total d'ulcère + fréquence et gravit
Nombre d'animaux testés
Nombre d'animaux testés
Gravité 0 pas dé gros ulcère visible
1 de 1 à 4 gros ulcèresvisibles
2 de 5 à 9 gros ulcères visibles
Les critères suivants ont été adoptés pour l'activité antiulcéreuse, mesurée chez quatre animaux témoins. Des agents qui ne montrent pas d'activité antiulcéreuse dans le modèle Shay et dans l'un des modèles d'ulcère duodénal, sont considérés comme agents inactifs.
On donne les notes suivantes :
<1> : 75 à 85% ou plus d'inhibition dans l'ulcère gastrique du
rat Shay de 16 heures pour une dose unique de 50 mg/rat, P.O.
<EMI ID=112.1>
chez un modèle de rat traité à l'histamine pendant 24 heures pour une dose unique de 50 mg/rat, P.O.
3 : 25 à 40% ou plus d'inhibition ou de l'ulcère du duodénum
chez le modèle du cochon d'Inde traité à l'histamine pendant 48 heures pour une dose quotidienne de 100 mg/ animal, P.O, B.I.D. pendant deux jours, avec ni toxicité ni pathologie.
4 : 25 à 40% ou plus d'inhibition de l'ulcère gastrique du
modèle du rat traité au stéroïde pendant trois jours, pour une dose de 100 mg/rat, P.O, B.I.D. pendant trois jours consécutifs, avec ni toxicité,ni pathologie.
% d'inhibition =
Total des ulcères des témoins - total des ulcères soignés x 100
Total des ulcères des témoins
Nous avons trouvé que les polymères de bas poids moléculaire sont toxiques lorsqu'ils sont administrés aux cochons d'Inde ayant des ulcères histaminiques provoqués et aux rats ayant des ulcères provoqués par stéroïde. Lorsqu'on administre un g/kg/jour à des cochons*3'Inde, les polymères de bas poids moléculaire causent généralement des hémorragies caecales, ou la mort en 7 jours.
Les chiens sont aussi particulièrement sensibles aux polymères de bas poids moléculaire pour une dose de un gramme/ kg et par jour et présentent des saignements du tube digestif, des diarrhées, des ulcères intestinaux et des complications au foie.
Ces symptômes durent souvent même après l'arrêt du test.
On peut administrer des polymères de haut poids moléculaire à des cochons d'Inde et des chiens normaux sans noter une pa thologie significative. Aucune pathologie secondaire ne se développe quand on administre les polymères de l'invention à des animaux témoins ayant des ulcères.
Les données suivantes du tableau II montrant la toxicité des produits de bas poids moléculaire. Par toxicité, on entend que les produits causent des hémorragies caecales chez certains des animaux testés (lapins ou cochons d'Inde) et une irritation ou ulcération générale du tube digestif et des saignements chez les autres animaux testésqui peuvent entraîner la mort des animaux.
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
REVENDICATIONS
1 - Nouveau produit doué notamment de propriétés thérapeutiques, comprenant un polymère, caractérisé par le fait qu'au moins
<EMI ID=117.1>
sulfonate de formule
<EMI ID=118.1>
dans laquelle
<EMI ID=119.1>
halogène, ou des sels pharmaceutiquement acceptables non toxiques
de ces dérivés, le polymère ayant une masse moléculaire viscosimétrique moyenne de 100.000 à 2.000.000 et contenant moins de 5 % en poids de polymère de masse moléculaire viscosimétrique moyenne de
20.000 ou moins.