JPH09508102A - ポリチオ尿素を含む薬剤処方剤及びその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明のオリゴマー類は、陰イオン基で置換された芳香族ジアミン類から誘導される３〜50個の繰り返し単位を有している、そして10,000未満の数平均分子量を有する、ポリチオ尿素である。これらのオリゴマー類は水溶性であり、好ましくは剛性の骨格を有しており、製薬上受入れられる。これらのオリゴマーは、エイズ（AIDS）の処置及び／又は診断の為に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ポリチオ尿素を含む薬剤処方剤及びその使用方法 本発明は、ポリチオ尿素オリゴマーを含んでいる製薬処方剤及びその使用方法 に関する。ポリチオ尿素オリゴマー類は、特に重要な抗ヒト免疫不全ウイルス活 性を有する陰イオン性の化合物類であり、従って、これらのオリゴマー類は後天 的免疫不全症候群（AIDS）の処置に有用である。発明の背景 人及び動物に於けるウィルス感染の処置及び治療法を開発するために多くの研 究が現在なされている。注目すべきことに、人のエイズ及びエイズ関連併発症（ ＡＲＣ）の発生例が驚くべき速度で増加している。エイズにかかった人の５年間 生存率は意気消沈させるものであり、感染によって免疫系がひどく損われたエイ ズ患者は、カポジ肉腫及びニューモシスティス カリニ（Pneumocystis carninn i）肺炎を含めた数多くの日和見感染にかかる。エイズの治療法は知られておら ず、現在の処置は主として効能が適切に実証されていないものであって、数多く の望まれない副作用を有する。病気に対する恐れは、病気を有する人又は有する 疑いのある人に対する社会的な追放及び差別を生じている。 1990年10月31日発行の南アフリカ特許90/0094に、ヘパリンの精製形即ち硫酸 化多糖類（ポリサッカライド）が、細胞認識の役割をするウィルス蛋白質に対す る相互作用を通じて結合し、そして宿主細胞感染の制限された抑制を与えること が開示されている。しかしながらヘパリンは、幾つかの副作用を生じ、顕著には 出血及び血液凝固形成の時間の増加並びに血小板減少症を生じる。ヘパリンの使 用は、盛んに出血している患者又は血友病、紫斑病、血小板減少症、頭蓋内出血 、細菌性の心内膜炎、活性な結核、増加した毛細管の透過性、胃腸管の潰瘍性の 病巣、ひどい高血圧症、切迫流産、又は内臓癌を有する患者には禁忌されている 。血友病患者による使用に対する禁忌は、特にそのような人の多くが現在ＨＩＶ 陽性であるので特にきがかりなことである。 ある種の合成水溶性重合体が広い生物活性スペクトラムを示すことが以前から 認識されている［R.M.オッテンブライト「重合体の生物学的活性」Amer．Chem． Soc．Symp．Ser.，No.182，205-220頁，C.E.カラハー及びC.G.ジェベレイン編(1 982)］。そのような水溶性重合体の作用の機構は知られていないが、一つの仮説 は、その重合体がウィルスの膜にイオン性吸引力を通じて結合し、従ってそのウ ィルスが宿主細胞を感染できなくするというものである。不幸にして、これらの 重合体の極端な毒性が、それらの臨床的な使用を妨げている。また、これ らの重合体は高分子量を有し、腎臓膜を通過することが出来ない。 低分子量（1,000〜10,000）の脂肪族重合体の合成によって、毒性と排泄の問 題を回避する試みが成されてきた［R.M.オッテンブライト「重合体の生物学的活 性」Amer．Chem．Soc．Symp．Ser.，No.182，205-220頁，C.E.カラハー及びC.G. ゲベレイン編(1982)］そのような重合体は、毒性はより少ないが、抗ウィルス活 性がずっと小さいことがわかった。これらの低分子量脂肪族重合体は、「ランダ ムコイル」重合体として分類され得る。そのような重合体は、骨格（バックポー ン）結合基の柔軟性の為に、予想できない形状を有する。溶液中のランダムコイ ル重合体の形状は一般に球状であるといえる。これらのランダムコイル重合体の 抗ウィルス活性が小さいのは、重合体とウィルス膜との結合親和性が低い為であ ると信じられる。 ランダムコイル重合体での問題を克服する一つの方法は、数度の自由度しか有 さない剛性の骨格を有する重合体を提供することであろう。 ヘパリン及び既知の重合体によって示される、副作用なしにウィルスの複製を 阻止する、あるカイラル陰イオン性オリゴマー類がここに見いだされた。これら の陰イオン性オリゴマー類は、規則正しい陰イオン間隔を有し、剛性の骨格を有 し、水溶性である。ポリ分散化された混 合物としての陰イオン性オリゴマー類は、1991年６月10日に出願された米国特許 出願番号第710,370の我々の継続中の出願、及び1981年７月８日に出願された対 応するPCT、出願番号PCT/US91/04804中に記載されており、それらの開示は参照 によりここに含める。狭いポリ及びモノ分散性オリゴマーとしての陰イオン性オ リゴマーが、1992年１月９日に出願された米国特許出願番号818,753中に開示さ れており、その開示は参照により本明細書に含める。 剛性の骨格を有し、数度しか自由度を有さないある種の非キラル性陰イオン性 ポリウレアオリゴマー類が、同時に出願された出願中に記載されている。 ある種のポリチオ尿素が、1956年７月31に発行されたベルギー特許544,868中 に抗ウィルス活性を有するものとして開示されている。発明のまとめ ポリチオ尿素オリゴマー類が抗ヒト免疫不全ウィルス活性を有し、従ってＡＩ ＤＳ及びＡＲＣの処置に有用であることが、ここに発見された。オリゴマー類は 、それらの製薬上受入れられる塩を含んでいる。 従って本発明は、式 H₂N-X-NH₂ （Ｉ） ［式中Ｘは二価の芳香族ヒドロカルビレン基（二価の芳香族炭化水素基）であっ て、少なくとも１個のスルホン 酸基で置換されているものである］によって表される化合物から誘導される繰り 返し単位を含んでいる、水溶性の剛性骨格のポリチオ尿素オリゴマーに関する。 本発明のオリゴマー類は、規則正しい陰イオン間隔を陰イオン性のスルホン酸 基の間に有している。オリゴマー類の数平均分子量Ｍnは10,000未満である。発明の詳細な記載 本発明のオリゴマー類は、次の式によって表される。 ［式中、Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、又は、0〜2個のＲ¹基及びク ロロ又はブロモ原子又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から独立に選択される３個迄の置換 基で置換されたフェニルであり、Ｒ¹は-SO₃R²、-CO₂R²、-PO₃R²、又は-OPO₃R²で あり、Ｒ²は水素又は製薬上受入れられる陽イオンであり、Ｒ³は-R又は-X-NHRで あり、ここでＲは上に定義した通りであり、Ｘは であり、Ｙは−ＣＯ₂−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、 であり、 ｍは０又は１の整数であるが、但しｍが０である時はＲ¹は水素原子であるこ とを条件とし、そしてｎは３〜50の整数である］ 式Ｉに対する好ましい用語は以下の通りである。 Ｒ及びＲ³が4-メチルフェニル基 ｍが１ ｎが３〜15；そして Ｘが であり、一方、特に好ましいものは 「製薬上受入れられる陽イオン」という用語は、製薬用途に受入れられる陽イ オンを意味する。所望効果を達成するのに投与される適量に於て、実質的に毒性 でなく、有意義な薬理学的活性を独立に有しないもは、この用語「製薬上受入れ られる陽イオン」に含まれる。例示すると、これらの塩はアルカリ金属、例えば ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウ ム、アンモニウム、アルミニウムを含めた第IIIA族の軽金属、及び有機第１級、 第２級及び第３級アミン、例えばトリエチルアミンを含めたトリアルキルアミン 類、プロカイン、ジベンジルアミン、N,N'-ジベンジ ルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、N-(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルピペリ ジン及び任意の他の適当なアミンが含まれる。ナトリウム及びカリウム塩が好ま しい。 「製薬上受入れられる」という用語は、温血動物、特に人に投与するのに適し ていることを意味し、無毒であること、例えば製薬用途に適している意味を含み 、温血動物に対し毒性でないことを意味する。本発明のオリゴマーの製薬上受入 れられる陽イオンは、慣用のイオン交換法により、又はＲ¹酸を適当な塩基で処 理することにより、製造される。 薬剤以外の用途が本発明のオリゴマーの目的である時は、製薬用途に受入れら れることのない塩も用いることが出来る。そのような追加的な塩の例には、バリ ウム、亜鉛、及びチタンが含まれる。 「規則正しい間隔」又は「陰イオン基の間の規則正しい間隔」は、陰イオン性 のスルホン酸基が重合体の骨格中に使用される出発物質試薬によって決定される 間隔で存在することを意味し、そして陰イオン基の出現は予測できる方法で制御 されることを意味している。いかなる理論にも拘束されないことを希望するが、 オリゴマーのスルホン酸基はＨＩＶ及び／又は細胞膜に結合する部分であると信 じられ、それによってウィルスが複製する能力を中断すると信じられる。 本明細書で使用する「オリゴマー」という用語は、ｎ に対する全ての可能な値を包含し、例えば３〜50である。オリゴマー類は好まし くは線状であり、ｎは整数３〜50、好ましくは３〜20、より好ましくは３〜15に 等しい。勿論、ｎの値は生じるオリゴマーの分子量と比例している。これらのオ リゴマー類が腎臓の排泄膜を通過するために十分な低分子膜であって、しかもＨ ＩＶウィルスを阻止することができることが必須である。平均分子量は、試薬の 化学量論によって支配される。数平均分子量（Ｍn）は10,000より小さく（＜10, 000）、好ましくは約500〜約10,000、そして最も好ましくは約1,000〜約6,000で ある。 本発明の目的の為には、本明細書に記載されるオリゴマー類及び生理学的に受 入れられるその塩は、均等であると考えられる。生理学的に受入れられる塩は、 Ｒ¹基の少なくとも１つの酸基と塩を形成し、そして本明細書に記載されるよう に投与される時に有意義な生理学的な悪影響を生じない塩基の塩をさしている。 適当な塩基には、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、 及び重炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、 炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウムなど、アンモニア、第１級、 第２級及び第３級アミン類などが含まれる。特に好ましい塩基は、アルカリ金属 水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ金属重炭酸塩である。生理学的に 受入れら れる塩は、慣用のイオン交換工程によって、又はＲ¹酸を適当な塩基で処理する ことによって製造できる。追加の塩の例は、本明細書に記載されている。 本発明の処方剤は、固体又は液体形である。これらの処方剤は、成分が適当な 使用前の時間に混合されるキットの形態であり得る。プレミックスであれキット であれ、処方剤は通常は製薬上受入れられる担体又は助剤を必要としている。 本発明のオリゴマー類は水及び塩溶液中に、特に生理学的なpHに於いて溶解し 、そして食塩溶液中に溶解する。従って、本発明のオリゴマー類は、適当な水性 の製薬適量形に容易に処方される。また、本発明のオリゴマー処方が投与された 後は、そのオリゴマーは生体内で可溶なままである。 揮発性アミンのアンモニウム塩としての溶液中に揮発性弱酸-オリゴマーの塩 を添加することによって、例えば溶液を揮発性弱酸のアルカリ金属塩で処理する ことによるナトリウム又はカリウム塩などの、より好ましい製薬上受入れられる 塩に変換することが出来る。溶液を蒸発又は凍結乾燥によって濃縮すると、アミ ン及び弱酸は除去され、オリゴマー類はそれらのアルカリ金属塩として単離され る。この段階で変換できる適当なアンモニウム塩の例は、アンモニア、モノエチ ルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、又はジメチルアミンの塩 である（本明細書では「アンモニウム塩」と呼ぶ）。アルカリ金属塩の例は、水 酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム、酢 酸ナトリウム又は酢酸カリウム、蟻酸ナトリウム又は蟻酸カリウム、プロピオン 酸ナトリウム又はプロピオン酸カリウムである。陰イオン性オリゴマーの製造 陰イオン性重合体は、二つの方法を用いて製造される。第一の方法は、オリゴ マー類の多分散性（polydisperse）混合物を生じる非特異的な方法であって、ジ アミンをチオ尿素前駆体、例えばチオホスゲン又はチオカルボニルジイミダゾー ルと一緒にすることを含んでいる。場合によっては単一官能基末端キャップ試薬 、反応pHを制御する酸受容体、及び水混和性溶媒が存在することもある。この方 法はまた、単一官能性のアミン反応性試薬を用いて、又は、非キャッピング重合 体を、アミン含有単一官能性末端キャッピング試薬及びチオ尿素前駆体と一緒に することによって、アミン末端を有する非キャッピング化ポリチオ尿素をキャッ ピングされた重合体に変換するためにも記載されている。 第二の方法は、ビスイソチオシアネートとジアミンの連続的な添加によって、 重合鎖の段階的な形成を伴う。この方法は、より骨が折れるが、狭分散性（narr ow disperseity)を有しているポリチオ尿素が作られる。 ポリチオ尿素を製造する方法は、以下に更に説明される。 ジアミン類： 本発明のジアミン類は、主として芳香族であり、前の節に記載された式を有し ている。そのようなジアミンは、中性pHに於いて、好ましくはスルホネートによ る電荷をもつ少なくとも一つの基で置換されている。一価の脂肪族置換基は許さ れ得る。芳香族基を一緒に結びつける脂肪族連結基の小さな組、例えばトランス 置換エチレン及びアセチレンを使用することが出来る。好ましいジアミン類は、 炭素-窒素結合が平行であることを強制されているもの、例えば2,5-ジアミノ-1, 4-ベンゼンジスルホン酸、4,4'-ジアミノ-(1,1'-ビフェニル)-2,2'ジスルホン酸 、トランス-2,2'-(1,2-エチレンジイル)ビス（5-アミノベンゼンスルホン酸)、 及び2,5-ジアミノベンゼンスルホン酸である。 チオ尿素前駆体： 種々のチオ尿素前駆体、例えばチオホスゲン（チオカルボニルジクロライド） 、チオカルボニルジブロマイド、及び他の尿素前駆体、例えばチオカルボニルジ イミダゾール、ヘキサクロロチオアセトン、Cl₃CSCO₂CCl₃、CCl₃CSCl、及びCl₃O CSClを使用することが出来る。 酸受容体： 種々の無機塩基を使用出来、例えば水酸化アルカリ金 属、又は水酸化二価金属、炭酸アルカリ金属又は炭酸二価金属、重炭酸アルカリ 金属又は重炭酸二価金属、燐酸アルカリ金属又は燐酸二価金属を使用できる。緩 衝能力を有している酸受容体は、二官能性の親電子試薬の添加前に全ての塩基が 加えられる時は好ましい。トリアルキルアミンなどの有機塩基も使用できるが、 好ましくない。 一官能基末端キャップ試薬： 種々のそのような分子量制限試薬を使用できる。そのような試薬は、ジアミン 類又は二官能性親電子試薬と反応する脂肪族又は芳香族化合物であり得る。適当 な一官能性試薬の例は、アミン類、例えばアニリン、メチルアニリン、メチルア ミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びN-メチル アニリンである。一官能性アミン反応性試薬の例は、塩化ベンゾイル、塩化メチ ルベンゾイル、塩化アセチル、メチルイソシアネート、メチルイソチオシアネー ト、フェニルイソシアネート、フェニルイソチオシアネート、p-トリルイソチオ シアネート、及びフェニルクロロホルメートである。これらの末端キャップ試薬 はまた、ある種の荷電した置換基、例えばカリウム2-スルホフェノール、又はカ リウム4-スルホアニリンを含有し得る。 種々雑多な添加物： 表面活性剤の添加は、必要でも好ましくもなく、単離工程を複雑にし得る。 溶媒： 反応温度に於いて二官能性親電子試薬が液体である時には単一溶媒である水が 好ましい。そのような二官能性親電子試薬はホスゲンである。固体である時には 水溶性の反応体が使用され、少量の水非混和性の共溶媒が望ましい。そのような 水非混和性の共溶媒の例は、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、及び塩化メ チレンである。有機物対水性溶媒の典型的な比は0〜1であり、0〜0.1が好ましい 。 この反応は反応進行を可能とする温度、典型的には約０〜100℃で実施される 。好ましい温度は０〜25℃である。チオホスゲンが使用される時は、良好な混合 が重要である。小実験室規模の実験がミクソール（Mixxor）^TM、即ち、手動操作 される単純なガラス装置中で実施され、この中で反応体は細い溝を通って前後に 動かされる。圧力は重要ではなく、典型的には大気圧が用いられる。反応のpHは 、最適方法であるためには注意深く維持されなければならない。一つの考慮すべ き点は、荷電したジアミン類が４未満の酸性pH値に於いては限られた溶解度しか 有さないことである。また、低いpH（＜６）では反応は非常に遅く、一方高いpH （＞10）では、二官能性の親電子試薬は水酸化物又は他の塩基による攻撃に対し 不安定である。ポリチオ尿素の分解も、高いpHでは起こり得る。pHは好ましくは ６と９の間に維持される。 末端キャップ試薬が使用されない時は、分子量制御は反応体の化学量論の注意 深い調節、又は第二の方法を使用することによって達成できる。ジアミン又は二 官能性親電子試薬のいずれかを過剰で、例えば１〜100モル％過剰で使用できる 。この化学量論は、ジアミンとの反応前に加水分解によって破壊される二官能性 の親電子試薬の為でなければならない。例えば、高いpHでチオホスゲンが使用さ れる時は、それを破壊してしまう水酸化物との速い反応を補償するのに、大過剰 が要求される。この副反応の程度は、制御するのが困難であるので、分子量を制 御するために一官能性の末端キャップ試薬を使用するのが好ましい。述べられた 技術は、第一の方法が使用される時には数平均分子量を制御するために使用でき るが、生成物はある分布によって特徴づけられる幾つかの分子量を有する重合体 の混合物である。 反応体の添加の順序は臨界的ではないが、好ましい順序は二官能性親電子試薬 を最初に加えることである。緩衝液でない酸受容体、例えば水酸化物が使用され る時は、所望pHを達成するために最初に一部を添加し、そして次に二官能性の親 電子試薬と同時に残りを添加するのが最も好ましい。 濃度は臨界的ではなく、溶媒重量に対するジアミン重量として表現する0.5〜5 0重量％であり得る。好ましい範囲は0.5〜５重量％の範囲である。 狭分散性（narrow dispersity）を有するポリチオ尿素を生じるために設計さ れた第二の方法は、以下に示される。この方法に於いて、鎖の長さは二段階のサ イクルが繰り返される度毎に、二つの繰り返し単位だけ増加する。説明するため に、出発物質が単純なジアミン（一番上の式で、n=0）である場合を考える。こ のジアミンは、チオホスゲンなどのチオ尿素前駆体でビス-イソチオシアネート （真ん中の式でn=0）に変換される。このビスイソチオシアネートを過剰のジア ミンで処理すると、二つの繰り返し単位を有しているチオ尿素オリゴマーを与え る（下の式でn=2）。この順序を繰り返して、配列が0,2,4,6などの鎖の長さを作 っていく。 この方法に於いて、各段階に対する条件は、多分散性（polydisperse）チオ尿 素が作られる第一の方法について上に記載したものと類似である。主な違いは、 前の方法に於いては反応体の化学量論が1:1に近かったことである。この方法で は、添加される試薬、即ち第一の段階でのチオ尿素、及び第二の段階でのジアミ ンは大過剰で添加される。成長する鎖の添加された試薬に対するモル比は、およ そ1:3〜1:50であって、好ましい範囲は1:5〜1:10である。 どんな段階に於いても、成長する鎖を単離する必要はない。好ましい方法は、 そのジアミン（又はアミン末端を有するオリゴマー）を、チオ尿素前駆体の過剰 で、アミン末端をイソチオシアネートに完全に変換するのに十分な時間処理する ことである。次に、過剰のチオ尿素前駆体は、塩化メチレンなどの水非混和性溶 媒中に抽出されることによって除去される。そのビスイソチオシアネートの水溶 液を次に過剰のジアミンで処理する。しかし、実施例で記載される一つの場合に 於けるように、ビスイソチオシアネートを単離することも可能である。 水混和性であるが生成物に対し難溶性である溶媒中に於いて反応溶液を沈殿さ せることによって、生成物を単離できる。そのような溶媒の例は、アセトン、メ タノール、エタノール、イソプロパノールである。処方剤と使用方法 抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーは、ＨＩＶ−Ｉウイルス又はｇｐ１２０表面蛋 白質を有する他の関連ウィルスに感染した細胞中のシンシチウム形成を防止する のに使用できる。抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーは、レトロウイルスＨＩＶ−Ｉ またはｇｐ１２０表面蛋白質を有する他の関連ウィルスによって生じる、エイズ およびＡＲＣおよび他の病気を処置するのに使用することが出来る。 ＨＩＶ感染細胞中のシンシチウム形成を防止するのに必要とされる抗ＨＩＶ陰 イオン性オリゴマーの量は、任意の有効量である。実験的に１０μｇ／ｍｌの水 性処方剤の濃度で用いられた時に、抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーはシンシチウ ム形成の完全な抑制を生じ、並びにウイルス複製の指示薬としてのｐ２４抗原の 存在を300pg/ml以下に減少した。エイズ、ＡＲＣまたはＨＩＶ感染で生じる他の 病気を処置する為に投与される抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーの量は、用いられ る特定の単位投与形、処置の期間、処置される患者の年令と性、および処置され る病気の性質と程度、および医学分野の当業者によく知られた他の因子に従って 広く変化しうる。さらに抗ＨＩＶオリゴマーは、レトロウイルス病の処置で有用 であることが知られている他の試薬、およびレトロウイルスで生じる病気と症状 と関連する症状および併発症を処置するのに有用であることが知られた試薬と組 合せて使用できる。 本発明にしたがって投与されるべき抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーの抗ＨＩＶ 有効量は、一般に、患者の体重キログラムあたり約0.1mg〜500mgの範囲であり、 一日あたり１又はそれ以上の回数投与できる。 抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーは、慣用の投与単位形を使用して経口的又は非 経口的のいずれかで製薬上の単体と共に投与できる。 経口的投与用には、抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーを固体もしくは液体の製剤 、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、粉末、溶液、懸 濁液、または乳化液、に処方することができる。固体の単位投与量形は、例えば 表面活性剤、潤滑剤、および乳糖、庶糖、ソルビトール、燐酸カルシウム、およ びコーンスターチ等の不活性充填剤を含有している通常の硬質または軟質殻のゼ ラチンでありうるカプセルであってよい。他の態様では、本発明の陰イオン性オ リゴマーを、例えば乳糖、庶糖、およびコーンスターチ等の慣用の錠剤基材と共 に、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチン等の結合剤、例えば 馬鈴薯澱粉、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーガム等の投与後の錠剤 の崩壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えば滑石、ステアリン酸、またはス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステアリン酸亜鉛 の如き錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠剤ダイおよびパンチに対する錠 剤物質の付着を防止するための潤滑剤、並びに錠剤の美的性質を強化しそして患 者が摂取し易くするための染料、着色剤、香味剤と一緒にして錠剤にすることが できる。経口的な液体投与量形で使用するための適当な賦形薬には、製薬上許さ れる表面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加したまたは添加していない、希釈 剤、例えば水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、お よびポリエチレンアルコール類が包含される。 本発明の抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーは非経口的に、すなわち皮下に、静脈 内に、筋肉内に、または腹腔内に、製薬担体を含む生理学的に許される希釈剤中 の陰イオン性オリゴマーの注射可能な投与形として投与することもでき、ここで 該担体は、例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許される表面活性剤、例えばペ クチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、もしくはカルポキシメチルセルロースの如き懸濁剤、または乳化剤および他 の製薬助剤を添加したまたは添加していない、滅菌液体または液体類の混合物、 例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連している糖溶液、アルコール 、例えばエタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール、グリ コール類、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセ ロールケタール類、例えば2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エー テル類、例え ばポリ（エチレングリコール）400、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリ セリド、またはアセチル化された脂肪酸グリセリドでありうる。 本発明の非経口的処方剤中で使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性ま たは合成源のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油 、オリーブ油、石油、および鉱油である。適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステ アリン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステル類は例 えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には 脂肪酸のアルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩類が包含 され、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモ ニウムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミンア セテート類、アニオン系洗剤、例えばアルキル、アリール、およびオレフィンス ルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフ ェート類、並びにスルホスクシネート類、非イオン系洗剤、例えば脂肪酸アミン オキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類、およびポリオキシエチレンポリプロ ピレン共重合体、並びに両性洗剤、例えばアルキル-β-アミノプロピオネート類 、および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物が包 含される。本発明の非経口的組成物は典型的に は溶液中に約０．５〜約２５重量％の抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーを含有して いるであろう。防腐剤および緩衝剤も使用すると有利である。注射位置における 刺激を最少にするかまたは排除するためには、該組成物は約１２〜約１７の親水 性親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性表面活性剤を含有することがで きる。そのような処方剤中の表面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である 。表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であってもよく、または希望する ＨＬＢを有する２種以上の成分類の混合物であってもよい。非経口処方剤中で使 用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類群、例え ばソルビタンモノオレエートである。 本発明の陰イオン性オリゴマーは、予防的に即ち感染した個人から非感染標的 へのウィルスの伝播を予防する為に使用できる。ウィルスは血液の交換を経て比 例的に広がるが、他の体液の交換によっても同じ様に移り得る。従って本発明の オリゴマーは洗浄に使用する為の、特に感染した人々の血液生成物が取り扱われ る研究所や臨床実験室及び病院に於ての洗浄用の標準洗剤製品と共に処方出来る 。本発明のオリゴマーを含有している処方剤は医療／外科用具及び容器並びにヘ ルスケア作業員の手及び他の皮膚区域を洗浄するのに使用できる。本発明のオリ ゴマーはまた液体又は粉末組成物として、ユーザーに よって又は販売前に予防的製品製造業者によって、コンドーム等の性的予防製品 の表面に適用することも出来る。本発明のオリゴマーは、感染した個人との性的 接触前に使用の為の女性によって使用される灌注組成物に処方できる。本発明の オリゴマーはまた潤滑剤及び殺精子ジェリー及びローションに処方出来る。最後 に本発明のオリゴマーはホットダブ、渦巻きバス及び水泳プールに潜在的なウィ ルス活性を不活性化させるために加えられるべき組成物としても処方できる。 本発明は更に次の実施例を考慮することによって明らからにされるが、実施例 は本発明の純粋な例示であることが意図される。定義 この実施例で使用される用語は、他に述べていない限り以下のように定義され 、そして例えば適当な装置又は樹脂の例を表わすが、類似の装置又は異なるパラ メータ又は樹脂を使用できる。 ＴＣＩＤ50＝組織培養感染性投与量、即ち感染から７日後における細胞の５０ ％を感染させるのに有効な培養流体の量（50%細胞病理効果）。 ＭＴＴ＝テトラゾリウム還元試薬；3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5- ジフェニルテトラゾリウムプロマイド。 ＲＰＭＩ＝細胞培養培地。 ＲＦ及びＧＢ８はＨＩＶ−Ｉウイルス系統を意味する。 ＭＴ４，Ｃ８１１６及びＪＭ＝細胞ライン。 Ｐ２４試験−アボットは、アボット社によって現在販売されている検定キット を用いたウイルスのコア抗原の検定を意味する。実施例１Ａ 特定方法を使用するポリチオ尿素の製造 ビス-イソシオチアネートの製造 4,4'-ジアミノビフェニル-2,2'-ジスルホン酸（1.2g，3.48mmole）を15mLの水 及び600μLのチオホスゲンと共に３時間激しく攪拌した。追加のチオホスゲン（ 250μL）を加え、反応物を更に14時間攪拌した。生成物を中程度の多孔性の焼結 ガラスフィルター漏斗を通して濾過することにより単離し、70mgの残留不溶性モ ノマーを生じた。透明な紫色の濾液を５０℃未満でおよそ１０ｍｍＨｇで蒸発さ せ、真空で３時間乾燥し、1.35gの31.5mmoleのビスイソチオシアネートジハイド レートを、薄いラベンダー色の潮解性の固体として生じた。生成物はプロトン及 びカーボン核磁気共鴫吸収、並びに燃焼分析によって特性を決定した。キャッピングされていないポリチオ尿素の製造 過剰の4,4'-ジアミノビフェニル-2,2'-ジスルホン酸（6.0g，46.5mmole）を、 二当量のNaHCO₃（8.2g，97.6mmole）と混合し、pHを7.5に上昇させた。この攪拌 溶液に10分間をかけて上で製造したビス-イソチオシアネート（2.17g，4.67mmol e，pH1.5）の溶液（30mL）を加えた。添加完了後、pHは6.5に下がり、反応を14 時間攪拌した。pHを次に12M HClで1.8に調節し、８時間後生成する白色固体を濾 過し、25mLの冷たい0.1M HClで洗浄した。固体を真空乾燥し、12.0gの未処理出 発物質（4,4'-ジアミノ-ビフェニル-2,2'-ジスルホン酸）を白色固体として得た 。濾液を蒸発すると、10.0gの暗い紫色の固体を得た。この濾液は分光光度計で ほとんど純粋なポリチオ尿素であることが同定された（II，n=0 少量の出発ジア ミン（4,4'-ジアミノビフェニル-2,2'-ジスルホン酸） 及びNaClで汚染されている）。キャッピングされていないポリチオ尿素の精製 115gのファルマシアセファデックス^(R) G-10（40-120μmビーズ寸法）樹脂を 、およそ500mLの蒸留水中で１時間膨潤させることによって、ゲル濾過カラムを 調製した。懸濁液を1Lの目盛り付きシリンダー中で沈降させた後に、樹脂混合物 から微粉を傾斜した。ガラスカラムをその樹脂でスラリー充填し、500 mLの蒸留 水をカラムに通し、2.5×50cmの床を生じた。一定の流速をギルソン・ミニパル ス（Gilson Minipuls）蠕動ポンプ（流速約３〜４mL/分）を使用して、カラム全 体に渡って維持した。溶出物は生成物の存在について310nm（イスコモデルUA-5 紫外線検出器）でモニターした。 上で製造したポリチオ尿素オリゴマー50mgの溶液を、2.5mLの蒸留水中に溶解 し、注意深くそのカラムの上部に適用した。カラムを蒸留水で溶離し、そして三 つの生成物フラクシヨン（各々15mL）を集めた。HPLCによるフラクションの分析 は、最初のフラクションがポリチオ尿素を含有していることを示し、この部分に は出発ジアミン及び塩が含まれていなかった。実施例１Ｂ チオホスゲンを用いる非特異的な方法によるキャッピングされていないポリチオ 尿素の製造 4,4'-ジアミノビフェニル-2,2'-ジスルホン酸（100mg，0.29mmole）の試料を5 0mLの水に加え、およそ4mLの0.1M NaOHをゆっくりと加えて固体を溶解した。溶 液のpHは6.8に上昇した。この溶液を非混和性の液体の都合良い激しい混合を可 能とする装置である、ミクソール（Mixxor）^TMに加え、そして10mLのクロロホル ム中のチオホスゲン（100μL）の原溶液2.21mL（チオホスゲン0.29mmole）を加 えた。２分間混合後、溶液のpHをおよそ2.5mLの0.1M NaOHの添加によって６〜７ に調節した。溶液を45℃の湯浴中で16時間加熱し、溶媒を蒸発させた。生じた固 体のHPLCによる分析は、ポリチオ尿素オリゴマーの混合物が製造されたことを示 す。実施例１Ｃ チオカルボニルジイミダゾールを使用するキャッピングされていないポリチオ尿 素の製造 再結晶化された4,4'-ジアミノビフェニル-2,2'-ジスルホン酸（1.00g，2.91mm ol）をスラリーとして50mLの水に加え、続いて重炭酸ナトリウム（489mg，5.82m mol）を添加した。固体が溶解した時にpH6.5の生成物を達成した。チオカルボニ ルジイミダゾール（600mg，3.37mmol，アルドリッチ・ケミカル・カンパニー製 ）を激しく攪拌しながら攪拌溶液に添加し、鮮やかな黄色の色を生じた。５分以 内に色は薄くなって消え、反応物を24時間攪拌した。この時点に於いて、HPLCに よって観測されるオリゴマー類の分布は時間と共に変化しなかった。溶媒を真空 （T=35℃）で蒸発させ、1.8gの粗製チオ尿素オリゴマーを生じ、これはHPLCによ る最大成分として、n=4を含有していた（n=4は、254nmに於いて9.9面積％）。キャッピングされていないオリゴマーからのキャッピングされたポリチオ尿素オ リゴマーの製造 上で記載されるように製造される、キャッピングされていないポリチオ尿素オ リゴマー（400mg）を、15mLの水中に溶解した。pHを4.5に調節するために、5％ の塩酸を使用した。チオカルボニルジイミダゾール（100mg，アルドリッチ・ケ ミカル・カンパニー）を攪拌しながら添加し、pH6.6が15分間攪拌した後に得ら れた。HPLC分析はオリゴマーの分布が一連のより親油性の種（末端イソチオシア ネート）に変化したことを表していた。トルイジン（80mg）を加えると即座に白 色沈殿が生じた（トルイジンチオ尿素）。スラリーを20分間（pH7.0）攪拌後、 溶液を濾過し、そして母液を蒸発させ（10^-1mm，35°）、537mgのｐ-トルイジン でキャップしたポリチオ尿素オリゴマー類を得た。HPLC分析は、痕跡量の前駆体 イソチオシアネート末端種があることを示した（トルイジン末端 物質はよりいっそう親油性であって、より長い保持時間に於ける一連の溶出物で ある）。キャップされていないポリチオ尿素オリゴマー類の分画 上記のように製造した粗製キャップなしのポリチオ尿素（500mg）を、2mLの水 中に溶解し、そして溶液を26mm×90cmＧ^-10寸法のエクスクルージョン（排除） ゲルカラム（ファルマシア製）に適用した。集められたフラクション（20mL）を HPLCで分析し、最初の二つのUV活性分画（254nm）は、n=7.2を含有していると評 価された。これらは一緒にし、140mgの¹H NMR分析末端基分析によって測定され る数平均（多）分散性n=7.2のもの140mg与えた。構造は¹³C NMR及び¹H NMR分析 の両方で一致していた。生物学的なデータ 実施例Ｉ シンシチウムの形成、及びJM細胞及びGB8ウィルス系統を使用するP24ウィルスコ ア抗原の発現を防止する抗HIVオリゴマーの能力 本発明のオリゴマーがHIV感染を封じることを示すために、CD4⁺T細胞（JM）を 、HIV-I,GB8のGB8系統に暴露した。ウィルスを、最初オリゴマーと共に15分間培 養し、次に細胞を加えた。２時間の吸着の後、ウィルスの接種物を除去し、細胞 を３回洗浄して痕跡量の入力ウィルスを除去し、細胞を化合物の存在下で培養し た。抗ウィルス活性は、培養三日後に、陰イオン性重合体又は他の試 験化合物のlog₁₀濃度に対し、４つの培養基中に見いだされたシンシチウムの平 均数をプロットすることによって測定した。オリゴマーの効力も、上澄み液体中 のウィルスコア抗原（P24試験-アボット）を検定することによって測定した。ヘ パリン、デキストランサルフェート、rs CD4、ATZ及び／又はddCデータは、次の 表のいずれかに於いて含められている時には、陽性対照として与えられている。 データは表１にまとめられる。 MT-4細胞及びRFウィルス系統を使用するHIV誘発細胞死を防止するための抗-HIV オリゴマーの能力 この実験に於いて、試験化合物を溶解するために、1.5mLのRPMI培地を各試験 管に加えた。ミクロタイタープレートに渡ってその溶液の二倍希釈を作ることに よって、HIV-I活性についての化合物の検定を行った。 5×10⁴細胞及び100 TCID₅₀単位のウィルスを、次に各ウエルに添加し、そのプ レートを37℃で七日間培養した。MTTを各ウエルに添加し、そのプレートを更に ２時間培 養した。青色のフォルマザン結晶が、酸イソプロパノールを使用して溶解され、 吸光度を540nmで測定した。 データは以下の表IIに説明される。 C8166 T細胞ライン中のHIV-I_RFの増殖に対する抗HIVオリゴマー類の効果 プロトコル：C8166細胞は、室温で１時間HIV-I_RFで感染された。これらの細胞 を次にRPMI中で二回洗浄し、異なる濃度の試験化合物を含有している、又は化合 物を含有していない（対照）組織培養プレートのウエル中に分配した。37℃で三 日間培養後、これらの細胞はシンシチウムの存在について観測され、そして細胞 のない上澄み流体はELISAを使用してP24ウィルスコア抗原の水準について検定さ れた。結果は以下の表III及びIVに述べられる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月２３日 【補正内容】 この方法はまた、単一官能性のアミン反応性試薬を用いて、又は、非キャッピン グ重合体を、アミン含有単一官能性末端キャッピング試薬及びチオ尿素前駆体と 一緒にすることによって、アミン末端を有する非キャッピング化ポリチオ尿素を キャッピングされた重合体に変換するためにも記載されている。 第二の方法は、ビスイソチオシアネートとジアミンの連続的な添加によって、 重合鎖の段階的な形成を伴う。この方法は、より骨が折れるが、狭分散性（narr ow disperseity）を有しているポリチオ尿素が作られる。 ポリチオ尿素を製造する方法は、以下に更に説明される。 ジアミン類： 本発明のジアミン類は、主として芳香族であり、前の節に記載された式を有し ている。そのようなジアミンは、中性pHに於いて、好ましくはスルホネートによ る電荷をもつ少なくとも一つの基で置換されている。一価の脂肪族置換基は許さ れ得る。芳香族基を一緒に結びつける脂肪族連結基の小さな組、例えばトランス 置換エチレン及びアセチレンを使用することが出来る。好ましいジアミン類は、 炭素-窒素結合が平行であることを強制されているもの、例えば2,5-ジアミノ-1, 4-ベンゼンジスルホン酸、4,4'-ジアミノ-(1,1'-ビフェニル)-2,2'ジスルホン酸 、トランス-2,2'-(1,2-エチレンジイル)ビス(5-ア ミノベンゼンスルホン酸)、及び2,5-ジアミノベンゼンスルホン酸である。 チオ尿素前駆体： 種々のチオ尿素前駆体又は二官能性親電子試薬、例えばチオホスゲン（チオカ ルボニルジクロライド）、チオカルボニルジブロマイド、及び他の尿素前駆体、 例えばチオカルボニルジイミダゾール、ヘキサクロロチオアセトン、Cl₃CSCO₂CC l₃、CCl₃CSCl、及びCl₃OCSClを使用することが出来る。 酸受容体： 種々の無機塩基を使用出来、例えば水酸化アルカリ金属、又は水酸化二価金属 、炭酸アルカリ金属又は炭酸二価金属、重炭酸アルカリ金属又は重炭酸二価金属 、燐酸アルカリ金属又は燐酸二価金属を使用できる。緩衝能力を有している酸受 容体は、二官能性の親電子試薬の添加前に全ての塩基が加えられる時は好ましい 。トリアルキルアミンなどの有機塩基も使用できるが、好ましくない。 一官能基末端キャップ試薬： 種々のそのような分子量制限試薬を使用できる。そのような試薬は、ジアミン 類又は二官能性親電子試薬と反応する脂肪族又は芳香族化合物であり得る。適当 な一官能性試薬の例は、アミン類、例えばアニリン、メチルアニリン、メチルア ミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、アンモニア及びN-メチル アニリンであ る。一官能性アミン反応性試薬の例は、塩化ベンゾイル、塩化メチルベンゾイル 、塩化アセチル、メチルイソシアネート、メチルイソチオシアネート、フェニル イソシアネート、フェニルイソチオシアネート、p-トリルイソチオシアネート、 及びフェニルクロロホルメートである。これらの末端キャップ試薬はまた、ある 種の荷電した置換基、例えばカリウム2-スルホフェノール、又はカリウム4-スル ホアニリンを含有し得る。 種々雑多な添加物： 表面活性剤の添加は、必要でも好ましくもなく、単離工程を複雑にし得る。 溶媒： 反応温度に於いて二官能性親電子試薬が液体である時には単一溶媒である水が 好ましい。そのような二官能性親電子試薬はチオホスゲンである。固体である時 には水溶性の反応体が使用され、少量の水非混和性の共溶媒が望ましい。そのよ うな水非混和性の共溶媒の例は、クロロホルム、四塩化炭素、トルエン、及び塩 化メチレンである。有機物対水性溶媒の典型的な比は0〜1であり、0〜0.1が好ま しい。 この反応は反応進行を可能とする温度、典型的には約０〜100℃で実施される 。好ましい温度は０〜25℃である。チオホスゲンが使用される時は、良好な混合 が重要である。小実験室規模の実験がミクソール(Mixxor)^TM、 即ち、手動操作される単純なガラス装置中で実施され、この中で反応体は細い溝 を通って前後に動かされる。圧力は重要ではなく、典型的には大気圧が用いられ る。反MT-4細胞及びRFウィルス系統を使用するHIV誘発細胞死を防止するための抗-HIV オリゴマーの能力 この実験に於いて、試験化合物を溶解するために、1.5mLのRPMI培地を各試験 管に加えた。ミクロタイタープレートに渡ってその溶液の二倍希釈を作ることに よって、HIV-I活性についての化合物の検定を行った。 5×10⁴細胞及び100 TCID₅₀単位のウィルスを、次に各ウエルに添加し、そのプ レートを３７℃で七日間培養した。MTTを各ウエルに添加し、そのプレートを更 に２時間培養した。青色のフォルマザン結晶が、酸イソプロパノールを使用して 溶解され、吸光度を540nmで測定した。 データは以下の表IIに説明される。 C8166 T細胞ライン中のHIV-I_RFの増殖に対する抗HIVオ リゴマー類の効果 プロトコル：C8166細胞は、室温で１時間HIV-I_RFで感染された。これらの細胞 を次にRPMI中で二回洗浄し、異なる濃度の試験化合物を含有している、又は化合 物を含有していない（対照）組織培養プレートのウエル中に分配した。37℃で三 日間培養後、これらの細胞はシンシチウムの存在について観測され、そして細胞 のない上澄み流体はELISAを使用してP24ウィルスコア抗原の水準について検定さ れた。結果は以下の表III及びIVに述べられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ // Ａ６１Ｆ 6/04 8620−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 18/38 ＮＤＳ Ｃ０８Ｇ 18/38 ＮＤＳ 8620−4Ｊ 18/71 ＮＦＥ 18/71 ＮＦＥ 7108−4Ｃ Ａ６１Ｆ 5/43 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ミューリンズ，マイケル，ジェイ. アメリカ合衆国 48640 ミシガン州 ミ ッドランド チャタムドライブ 710 (72)発明者 フォーダイス，ウィリアム，エー. アメリカ合衆国 48640 ミシガン州 ミ ッドランド ワシントンストリート 4103 (72)発明者 クルーパー，ウィリアム，ジェイ. アメリカ合衆国 48657 ミシガン州 サ ンフォード バーデンロード 230 (72)発明者 ピート，ノートン，ピー. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナチ チェスターシャードライブ 8028 (72)発明者 カーディン，アラン，ディー. アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シ ンシナチ ハンターズランコート 9903

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 H₂N-X-NH₂ （Ｉ） ［式中Ｘは少なくとも一つのスルホン酸基で置換されている二価の芳香族ヒドロ カルビレン基である］によって表される化合物から誘導された繰り返し部分を含 んでいる、水溶性の剛性の骨格のポリチオ尿素オリゴマー。 ２．数平均分子量が10,000未満である、請求項１に記載のオリゴマー。 ３．そのオリゴマーが、その塩の形態である、請求項１に記載のオリゴマー。 ４．式 ［式中Ｒは水素、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、又は０〜２個のＲ¹基で、及び 独立にクロロ又はブロモ原子、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキル基から選択される３個まで の置換基で置換されたフェニルであり、Ｒ¹は-SO₃R²、-CO₂R²、-PO₃R²、又は-OP O₃R²であり、Ｒ²は水素又は製薬上受入れられる陽イオンであり、Ｒ³は-R又は-X -NHRであり、ここでＲは上に定義した通りであり、Ｘは であり、Ｙは−ＣＯ₂−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、 を表し、mは０又は１の整数であるが、但しmが０の時はＲ¹は水素原子であるこ とを条件とし、nは整数３〜50である。］に対応する請求項１に記載のオリゴマ ー。 ５． Ｒが水素であり、mが１であり、ＲとＲ³が4-メチルフェニルであり、nが ３〜15であり、そしてＸが を表す、請求項４に記載のオリゴマー。 ６． mが１であり、ＲとＲ³が4-メチルフェニルであり、nが３〜15であり、Ｘ が である、請求項４に記載のオリゴマー。 ７． 請求項１又は４に記載のオリゴマーと製薬上受入れられる担体を含んでい る薬剤処方剤。 ８． 請求項１〜６のいずれか一のオリゴマーを洗剤と共に含んでいる薬剤処方 剤。 ９． 液体、粉末、注水剤（douche）、ジェリー又はローションとしての請求項 ７に記載の薬剤処方剤。 10． 請求項７の薬剤処方剤の有効量を温血動物に投与することからなる、温血 動物の病気の症状を診断及び／又は処置する方法。 11． 病気の症状がエイズ及び／又はARC（エイズ関連の併発症）である、請求 項10に記載の方法。 12． 芳香族ジアミンを、カルボニルジイミダゾールと 反応させることを含んでいる、ポリチオ尿素オリゴマーを製造する方法。 13． 芳香族ジアミンを酸受容体の存在下で二官能性親電子試薬と反応させるこ とを含む、ポリチオ尿素オリゴマーを製造する方法。