JPH07509446A - 狭多分散系及び単分散系陰イオン性オリゴマー及びそれらの用途，処方剤及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 狭量分散系及び単分散系陰イオン性オリゴマー及びそれらの用途、処方剤及び方 法 本発明は、狭量分散系及び単分散系陰イオン性オリゴマー、それらの製造、処方 剤、及び貴重な抗人免疫不全ウィルス活性剤としての用途に間する。従フて、こ れらの単分散系陰イオン性オリゴマーは後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の処 置及び単純庖疹ウィルス（ＨＳＶ）１型及び２型及びサイトメガロウィルスによ り生じる病気の処置に有用である。

人及び動物に於けるウィルス感染、特にＨ５Ｖ　ｌ型及び２型及びエイズ（ＡＩ ＤＳ）及びエイズ関連併発症（ＡＲＣ）の処置及び治療を開発するために多くの 研究が現在なされている。エイズ及びエイズ関連併発症（ＡＲＣ）の人に於ける 発生例が顕著に驚くべき速度で増加している。エイズを有する人に対する５年間 の生存率は意気消沈させるものであり、感染によフてひどく損われた免疫系を有 するエイズ患者は、カボジ肉腫及びニューモンステイス　カリニ（Ｐｎｅｕｍｏ ｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｎｉｎｎｉ）肺炎を含めた数多くの日和見感染にかかる。

治療法は知られておらず、現在の処置は主として効能が適切に実証されていない ものであって、数多くの望まれない副作用を有する。

病気に対する恐れは、病気を有する人又は有する疑いのある人に対する社会的な 追放及び差別を生じている。

レトロウィルスは逆転写酵素を使用して相補ＤＮＡ（ｃ　Ｄ　Ｎ　Ａ　）のスト ランドを形成し、そこから二本鎖プロウィルスＤＮＡを生じることによって複製 されるリボ核＃（ＲＮＡ）ウィルスの類である。このプロウィルスＤＮＡは次に ランダムに宿主細胞の染色体ＤＮＡ中に組み込まれ、間み込まれたウィルスゲノ ムからのウィルス伝令を後で翻訳することによって、ウィルスの複製を可能にす る。

知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫瘍発生性である。事実発見 された最初の二つの人のレトロウィルスは、人工細胞白血病ウィルス■及び■又 はＨＴＬＶ−１及び■と命名されているが、これらはＴリンパ球に感染した後に 稀に人白血病を生じることがわかっている０発見された第三のそのような人ウィ ルスであるＨ　Ｔ　Ｌ　Ｖ−ｍは現在ＨＩＶと呼ばれているが、Ｔリンパ球の感 染後に細胞を死なせ、ＡＩＤＳ　（エイズ）及びＡＲＣの原因物質として同定さ れている。

ＨＩＶのエンヘローブ蛋白質は１６０ｋＤａの糖蛋白質である。この蛋白質は、 蛋白分解酵素によって解裂され、１２０ｋＤａの外部蛋白質ｇｐ１２０及び膜を 貫く糖蛋白質、ｇｐ４１を与える。ｇｐ！２０蛋白質は人工−ヘルパー（Ｔ４） 細胞上のＣＤ４抗原を認識するアミノ酸配列を含有している。

探索された一つの方法は、ＨＩ　Ｖのその標的、即ち人のＴ４細胞への結合を防 止することである。これらのＴ４１１胞は、ｇｐ　１２０と相互作用する特異的 な領域、即ちＣＤ４抗原を有する。もしこの相互作用が撹乱できれば、宿主細胞 感染は抑制できる。

ウィルスエンベロープ糖蛋白質の形成に干渉することは、初間のウィルス−宿主 細胞相互作用を防止することが出来、又はその後の融合を防止することができ、 又はウィルス膜の完成に要する適正な糖蛋白質の構築を防止することによってウ ィルスの複製を防止することができる。非特異的なグリコジル化阻害剤である２ −デオキシ−Ｄ−グルコース、及びβ−ヒドロキシノルバリンがＨＩＶ糖蛋白質 の発現を妨げ、シンシチウムの形成を封じると報告されている［　Ｈ，Ａ、プロ ー等、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃａｍ５．　＋４１（Ｉ）、　３３−３８　（１９８６）］。これらの試薬で処 理されたＨ　Ｉ　Ｖ感染細胞のウィルス複製は停止されるが、これは恐らくウィ ルス膜形成の為に必要とされるに！蛋白質の人手不可能なことによるものと考え られる。別の報告に於ては［−、マクトウエル等、Ｂｉｏｃｈｅ＋ｗｉｓｔｒｙ 　２４（２７）！　８１４５−５２（＋９８５）］、グリコジル化阻害剤である ２−デオキシ−２−フルオロ−Ｄ−マンノースがウィルス膜蛋白質のグリコリル 化を防止することによってインフルエンザ感染細胞に２．１するウィルス活性を 抑制することが分かった。この報告は、２−デオキシグルコース及び２−デオキ シ−２−フルオログルコースの抗ウィルス活性も調べ、それぞれが異なる機構に よってウィルス蛋白質グリコジル化を抑制することを見出している。しかし、他 の既知のグリコジル化阻害剤は抗ウィルス活性を有しないことが示された。

従って、グリコジル化阻害剤の、ウィルス一般に対する抗ウィルス活性及び特定 のウィルス活性は全く予想がつかない。

単純庖疹ウィルス（Ｈ５Ｖ）１型及び２型の処置及び治癒を生しる研究が世界し ゅろで行なわれている。ＨＳＶｌ型も２型も外胚葉絹織への感染を好み、外胚葉 組織で、ウィルスによるそのような感染は、皮膚、口腔、腟、血膜、及び神経系 に病巣を生しる。一般にＨ３Ｖ　ｌ型（Ｈ５ＶＩ）による感染は口、顔面及び目 の病巣と聞達する。Ｈ５Ｖ２型（Ｈ５Ｖ２）による感染は一般に性殖器及び肛門 の病巣を生しる。Ｈ３Ｖ感染は処置されないまま放置されると、しばしば盲目、 新生児の死亡及び脳炎につながる。Ｈ５Ｖ２型の感染は米国では性交による伝播 から生しる流行病の水準にある。二千万を越える人が現在この国でこの病気にか かっており、新しい症例及び再発は毎年五十万人を越えている。Ｈ９Ｖ感染の診 断と処置に対する毎年の費用は実質的な経済的損失を与えている。人口の殆と、 即ち９０％までもがウィルス仁こざらされているので、Ｈ３Ｖの流行病学的な抑 制は乏し０゜人はＩＩ　Ｓ　Ｖ　ｌ型及び２型に対する天然の宿主役をし、ウィ ルスは密接な人間の接触を通じて伝播する。　）（ＳＶｌ型及び２型による最初 の、即ち一次的な感染は粘膜の破れを通じて行なわれる。公然明白な病気がない 閏に於いてさえも、Ｗａなキャリアー中でウィルスは涙、唾液、腟その他に於け る分泌物の中から単離される。粘膜から、これらは複製出来、体のリンパ節に広 がる０時折これらのウィルスはへモボイエチン系（ｈａｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ　 ｓｙｓｔｅｍ）の細胞に感染することがあり、ウィルス血症を生じることがある 。

ＨＳＶ感染を処置する困難性は、一部にはこれらのウィルスが潜伏した、即ち休 止形で持続することが出来る能力に起因する。−次感染が静まり又はおさまった とき、一般にウィルスは、−次感染場所の神経刺激を行なったところの感覚神経 の神経節で潜伏彫で存在する。Ｈ５Ｖｌ型による目又は口の感染に於いては、ウ ィルスは一般に三叉神経の神経節に存在する。ＨＳＶ２型では、一般にウィルス は、性殖器と下腹部に仕える仙骨の神経節に存在する。熱、寒冷、日光、ホルモ ン及び感情的な撹乱により、又は免疫抑制剤により潜伏期間が覆されて一般には 再ｇ染を生しるということを除いて、ＨＳ　Ｖウィルスの潜伏性のはっきりした 期間は知られていない。

Ｈ５Ｖ！３！ｉ染の処置は多くは効果が無い、ウィルスを停止させる多くの戦略 が開発された。これらの試薬はく１）吸着、（２）アンコーティング（殻脱ぎ） 、（３）転写、（４）蛋白質合成、（５）核酸複製、（６）マチュレーション、 及び（７）放出、等の幾つかの特定のウィルスの機能の何れか一つを阻止するも のである。

Ｈ５Ｖｇ染を処置するのにこれまで使用されてきた抗ウィルス剤の多くは、ウィ ルスのＤＮＡに干渉する化合物である。これらの化合物には、イドクスリジン（ ｌｄｏｘｕｒ山ｎｅ）　、シトシンアラビノシト、アデニンアラビノシト、及び トリフルオロチミジンが含まれる。そのような試薬は同様な宿主機能にも干渉し てしまい、細胞毒性及び人の全身的使用での一般的な問題を生じる。Ｉｘ在デア シクロビル強力な抗ウイルス効果と、無視できる毒性の為に、ＨＳ　Ｖ　１及び １１　Ｓ　Ｖ　２での感染を処置するのに好ましい薬物である。高い投与量に於 ける溶解度の悪さ、及び薬物耐性ウィルスの出現によってこの薬物の使用が限定 されてしまう。

幾つかのＲＮＡ及びＤＮＡ含有ウィルスは、ウィルスをコートするグリコペプチ ドが入れられたエンベロープ（封筒）を有している。ＨＳＶとサイトメガロウィ ルスは二つのそのようなエンベロープウィルスである。エンベロープウィルスに よる宿主細胞の感染は、宿主細胞表面上の種々の受容体と、ウィルスの膜のエン ベロープ糖蛋白との相互作用による。その後、ウィルス及び細胞膜は融合し、ヴ イリオンの内容物が宿主細胞の細胞質中に放出される。ウィルスの糖蛋白含有エ ンベロープは、ヴイリオンと宿主細胞の最初の相互作用、及びその後のウィルス と宿主細胞膜との融合の両方に重要な役割を果している。ウィルスのエンベロー プは細胞膜に由来するよってあるが、特異性はウィルスのコートされた糖蛋白に よるものである。従ってウィルスに特異的な膜の形成に干渉することの出来る阻 害剤は感染性のウィルス子孫の形成を防止し得る。

１９９１年１月９日に公開されたヨーロッパ出ｉｌｌ　０４０６５１２に於て、 ヘパリンの精製された形態、サルフェート化ポリサッカライドが細胞認識に責任 を負っているウィルス蛋白質に対し相互作用を通じて結合し、宿主細胞感染の制 限された抑制を提供することが開示されている。しかし、ヘパリンは幾らかの副 作用を生し、出血及び凝塊形成回数増加並びに血小板減少症が顕著である。ヘパ リンの使用は、活発に出血している患者又は血友病、紫班病、血小板減少症、頭 蓋骨内出血、細菌性心内膜炎、活性の結核、増加した毛管透過性、胃腸管の潰瘍 性病巣、重い高血圧症、切迫した堕胎（流産）、又は内臓の癌の患者には禁忌さ れている。血友病患者による使用に対する禁忌：ｉ、特にそのような個人が＋− ＺＶＶＡ性である人が多いので、心配である。

ある種の合成水溶性重合体が広いスペクトラムの生物活性を有することがずっと 以前から認められている［　Ｒ、Ｍ。

オッターバース「重合体の生物活性Ｊ　、Ａｗｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ。

Ｓｙｗｐ、　Ｓｅｒ、　Ｎｏ、１８２２０５−２２０頁、Ｃ３ε、カラエル及び Ｃ，Ｇ。

ゲベライン（１９８２）］。ジビニルエーテルと無水マレイン酸の共重合体は幾 つかのウィルスに対し活性であることが示されており、その癌化学療法に於ける 使用が何年も研究されてきた［プレスローＤ、Ｓ、、Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａ　１ ｉｅｄ　Ｃｈｅ＋ｍ、　４６．１０３　（１９７６）］。ポリアクリル系、ポリ メタクリル系及び種々の他の脂肪族骨格水溶性重合体も生物活性の広いスペクト ラムを有することが示されている［Ｗ、レゲルソン等Ｎａｔｕｒｅ　１８６．７ ７８　（１９６０）］、不幸にして、これらの重合体の極端な毒性はそれらの臨 床的使用を妨げた。またこれらの重合体は高い分子量を有し、腎臓膜を通過する ことが出来ない。

低分子１１（１，０００〜１０，０００）の脂肪族重合体の合成によって毒性及 び分泌問題を解決する為の試みがなされている［Ｒ，Ｍ、オツテンブライト「重 合体の生物活性（Ｂ　ｉ　ｏ　Ｉ　ｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　ｏｆ 　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）Ｊ　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｒａ、　Ｓｏｃ、　５ｙＩｌｐ、 　Ｓｅｒ、　Ｎｏ、１８２．２０５−２２０頁、Ｃ，Ｅ、カラヘル及びＣ，Ｇ。

ゲベライン（１９８２）！！　］。そのような重合体は毒性がより少ないが、ず っと少ない抗ウィルス活性しか有しないことが分かった。これらの低分子量脂肪 族重合体はｒランダムコイル」重合体として分類されうる。そのような重合体は 骨格連結基の柔軟性の為に予想できない立体配置を有している。溶液中のランダ ムコイル重合体の立体配置は、一般に球状であると記載され得る。そのような水 溶性重合体の作用の機構はしられていないが、提案されている一つは、重合体が ウィルス膜、例えば転心筋炎を生しるウィルスの膜にイオン性の吸引力を通じて 結合し、そのようにしてウィルスが宿主細胞を感染出来なくするということであ る。

それ以外の合成重合体の方法としては、より限定された結合構造の性質を示す重 合体の骨格上にイオン性の基を入れることである。上記の脂肪族重合体よりもよ り線状の結合構造を水溶液中で示す数多くの非イオン性合成重合体の例が存在す る［、１．　Ｍａｃｒｏｍｏｌ、　Ｓｃｉ−Ｒｅｖｉｅｗｓ　ｉｎＭａｃｒｏｓ ｏｌ、　Ｃｂｅｍ、　Ｐｈｙｓ、Ｃ２（ｉ（’Ｉ）、　５５１（１９８６）Ｌこ の非ランダムコイル構造を生しる関係因子は複雑で殆と理解されていない。一般 にそのような重合体は重合体の軸に平衡でない非常に限定された数の回転可能な 結合を有するか、又は線状の構造を出来やすくする水素結合又は双極相互作用が 存在する。これらの重合体は「剛性骨格（リジンドパツクボーン）」を有すると 呼ばれる。テレフタル酸及びｐ−ジアミノヘンゼンから誘導されるポリアミド（ デュポン社から供給される商品名ケブラー（登録商標）として知られる〉は、そ のような重合体の良く知られた例である。

合成された水溶性の剛性重合体はずっと一般的ではないが幾つかの高分子量の例 が知られている（例えば米国特許４，８２４，９１６及び４，８９５，６６０） 　、このクラスの重合体の非ランダムコイル構造は与えられた分子量及び濃度に 対し高い溶液粘度を生じる。

本発明で、ヘパリン及び既知の重合体により示される副作用を生じることなしに ウィルス副生を抑制するある種の陰イオン性オリゴマーが発見された。このオリ ゴマーは規則正しい陰イオンの間隔を有しており、剛性の骨格を有しており、水 溶性である。このオリゴマーは多分散混合物としてそして１９９２年９月９日に 公開されたヨーロッパ特許出願０４６７＋８５に記載されている。種々の陰イオ ン性オリゴマーがこれらの出願に開示されているが、全ての陰イオン性オリゴマ ーは異なる分子量の混合物である。

明らかに、副作用が最少であるか又は副作用がない、そして薬剤として用いられ た以前の重合体よりも明白な改良を構成する、ＡＩＤＳ、、ＡＲＣｌ及びＨ５Ｖ （７）治療法及び処置法を見出すことは望ましいことであろう、またそのような オリゴマー類は好ましくは、狭い分子量範囲、低い毒性を有し、容易に特性を決 めることが出来る。

添付の図１〜４に於て、垂直軸は紫外線吸光度であり、水平軸は時間（分）であ る。

図１は出発物質として幅広い多分散性を有する式Ｉの組長分散系スルホン化ポリ 尿素を示している。

図２は図１からの粗製多分散系スルホン化ポリ尿素から、１１頁に定義される段 階ｌの後に、幾つかのフラクションのうちの一つとして、狭量分散系スルホン化 ポリ尿素へ、分散度が減少したことを示している。

図３は、図１の組長分散化オリゴマーのゲル濾過クロマトグラフィからのフラク ション７〜１７の、図２からのフラクションの再朝合せとしての、組合せを示し ている。

図４は逆相液体クロマトグラフィを使用する図１の粗製多分散化オリゴマーから の単分散化スルホン化ポリ尿素オリゴマーを示している。

図５〜９て、垂直軸は吸光度であり、水平軸は時間（分）である。

図５は式ｌのポリ尿素の種々のＨＰＬＣプロフィールを示している。

図６はｉＷ　１１１剤として水性トリエチルアミンアセテート（Ｅｔ３ＮＨＯＡ ｃ）を使用する式１の狭量分散化ポリ尿素のＨＰＬＣプロフィールを示している 。

図７は溶離剤として水性テトラブチルアンモニウムホスフェート［（ｎ−８１１ ，ＩＮ　）Ｐ　Ｏａ］を使用する式ｌの狭量分散化ポリ尿素のＨＰＬＣプロフィ ールを示している。

図８は溶離剤として水性テトラブチルアンモニウムホスフェート［（ｎＢ　ｕＮ 　）Ｐ　Ｏａコを使用する図６からの式ｌの単分散化ポリ尿素フラクションのＨ ＰＬＣプロフィールを示している。

図９は式１の多分散化及び単分散化されたポリ尿素の種々のオリゴマーフラクシ ョンのＩＣ６０抗ウィルス濃度のヒストグラムを示す。

本発明はカルボニル連結部分によって結合されている３〜５０の繰返し単位を含 んでいる狭量分散系及び単分散系水溶性オリゴマー類に間し、このオリゴマー類 は陰イオン基を有し、主として水性媒体中で陰イオン基の間に規則正しい間隔が 存在するように線状の結合構造を有している。本発明の好ましいオリゴマーは以 下の式Ｉ〜１ｖの任意の一つによって表わされる。本発明の方法は、以下の段階 によって、本発明の、特に下の式Ｉ〜１ｖで表わされる、狭量分散系及び単分散 系陰イオン性オリゴマーを製造する。

１）粗製多分散系オリゴマー混合物を狭量分散系陰イオン性オリゴマー混合物に 制限する段階、及び／又は２）単分散系陰イオン性オリゴマーを単離する段階、 及び ３）必要なら、段階ｌ）又は２）からの狭量分散系又は単分散系陰イオン性オリ ゴマーの塩を望まれる製薬上受入れられる塩、特にナトリウム塩又はカリウム塩 に変換する段階を含んでもよい。

上記の方法に於て、次の段階の組合せが意図される。

段階１又は２が単独でなされること。段Ｆｉｌｌ又は２がなされ、続いて段階３ がなされること。又は全ての三つの段階がなされること。

狭量分散系及び単分散系オリゴマーは有用な抗人免疫不全ウィルス活性物として 、そして抗単純庖疹ウィルス剤として有用であり、従ってこれらのオリゴマーは ＡＩＤＳ、ＡＲＣ，及びＨＳＶの処置に有用である６本発明は狭量分散系及び単 分散系オリゴマー類、それらの処方剤、及びＡＩＤＳ、ＡＲＣｌ及びＨＳ　Ｖの 処置の為の薬剤としての使用、及びそれらを製造する方法を含んでいる。

本発明の狭量分散系及び単分散系陰イオン性オリゴマーは、カルボニル連結部分 によって結合された３〜５０の繰返し単位を含んでいる水溶性のオリゴマーであ り、それらのオリゴマーは陰イオン基を有し、水性媒体中で陰イオン基の間に規 則正しい間隔が存在するように主として線状の形態を有している。好ましくはこ れらのオリゴマーは次の式の一つによって表わされる。

Ａ）／次式のポリウレア： Ｒは水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基、又は１〜２個のＲ１部分及 び３個までのフルオロ、クロロ又はブロモ原子又はＣ１〜Ｃ２Ｏアルキル基から 独立に選択される置換基で置換されたフェニル基を表わし、Ｒ”バーＳ　Ｏ３Ｒ ２、−ＣＯ２Ｒ２、−Ｐ　Ｏ３（Ｒ２）２又は　−〇ＰＯ３Ｒ２を表わし、 Ｒ２は水素原子又は製薬上受入れられる陽イオンを表わし、 ｍはＯ又は１の整数であるが、但しｍが０であるときはＲは水素原子であること を条件とし、Ｘは を表わし、 Ｙは−ＣＯ２−１−Ｃ＝Ｃ−、−Ｎ；＝Ｎ−、を表わし、 ｎは３〜５０の整数であり、 Ｒ３は−Ｒ又ｉ、之−Ｘ　−Ｎ　Ｒ２を表わし、ここてＲとＸは上に定義の通り である〕。

Ｂ）次の式のポリカーボネート： Ｘとｎは上記式Ｉて定義した通りであり、ｘｌは　ＨＯ−Ｘ−基を表わし、ここ てＸは上の式Ｉて定義した通りであるか又はＣ１〜Ｃ４アルキル基、フェニル基 又は１〜２個のＲ１部分及び３個までのフルオロ、クロロ、ブロモ原子又はＣ１ 〜Ｃ２０アルキル基から独立に選択される置換基で置換されたフェニル基を表わ し、そして Ｘ２は水素原子又は−ＣＯ２Ｘ’を表わし、ここてＸｌは上に定義した通りであ る。〕 Ｃ）次の式のポリエステル： Ｘとｎは上記式■で定義した通りであり、Ｒ４は式■で定義された通りの−Ｒ２ であるか、または式１１て定義された通りの−Ｘ１であって、を表わし、ここて Ｒ４は上の式Ｉ１１で定義した通りであるか又はＲ２が上の式■で定義した通り の−Ｒ２であり、てあり、ここでＲ１とＹは上の式Ｉて定義した通りである。〕 又は、 Ｄ）次の式のポリアミド： Ｘ及びｎは土の式Ｉて定義した通りであり、Ｘ３は土の式１１１で定義した通り であり、Ｒ’は、Ｈ２Ｎ　−Ｘ　−Ｎ　Ｈ−１Ｒ２０−１ＲＮＨ−、マタはＲ− Ｃ（０）−Ｎ　Ｈ−Ｘ　−Ｎ　Ｈ−テ、％す、こコテＲ、Ｒ２、及びＸは式Ｉて 定義した通りであり、 Ｒ７は水素原子、 物、特に人に投与するのに適していることを意味し、無あり、 ｘ３は上の式１１１て定義した通りである。

本出願で使用される用語は以下の様に定義される。

「Ｃ０〜Ｃ２０アルキル」という用語は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」を含めて、直 鎖及び分枝鎖の基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｎ−デ シル、ｎ−ドデシル等を含んでいる。

「製薬上受入れられる陽イオン」という用語は、製薬用途に受入れられる隅イオ ンを意味する。所望効果を達成するのに投与されるａｌｌに於て、実質的に毒性 でなく、有意義な薬理学的活性を独立に有しないもは、この用語「製薬上受入れ られる陽イオン」に含まれる６例示すると、これらの塩はアルカリ金属、例えば ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウ ム、アンモニウム、アルミニウムを含めた第１１！Ａ族の軽金属、及び第１級、 第２級及び第３級アミンから誘導される有機陽イオン、又はアルキルアンモニウ ム、特に第３級アンモニウム塩から誘導される陽イオンを含む。これらの例には トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミ ン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、Ｎ− （Ｃ、〜Ｃ４）アルキルピペリジン及び任意の他の適当なアミンが含まれる。ナ トリウム及びカリウム塩が好ましい。「製薬上受入れられる」という用語は、温 血動ヨンＪ　Ｌ、Ｈ，スペルリング編、ジョン　ウィリーアン毒であること、例 えば製薬用途に適している意味を含み、トサンズ出版（１９８５）８１〜８３頁 ］数平均分子量Ｍｎに対する比によって測定される（Ｇ、オディアン「重合の原 理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」第２編２ ０〜２５頁、ジョン　ウィリー　アンド　サンプ、１９８１を参＠）、本発明の 目的には「粗製多分散系」重合体試料はＭ　、／　Ｍ　１．ｌ≧１．３である（ 図１を参照〉０本発明の目的の為には、オリゴマーは、Ｍユ／Ｍｒｌ＝１．０か ら１．３のときく図２を参照）、好ましくは１．０〜１゜２のと、そしてより好 ましくは１．０−１．１５のときは、「狭量分散系」オリゴマーである。狭量分 散系オリゴマーは、粗製多分散系オリゴマー混合物からつくられた０本発明の目 的にはＭ。／Ｍ、＝１．０−１．　１（図４を参照）のときにｒ単分散系」オリ ゴマーであり、これは狭量分散系の範囲の中の狭い範囲である。「狭い分子量範 囲」という用語は、前の試料と比較しである量だけ多分散比が減少していること を指している。

「剛性骨格」という用語は、繰返し単位が、鏡軸からそれる回転を制限する基で 優勢的に構成されていることを意味する０例えばｐ−フェニレン及びアミド基− くＣ（０）−Ｎ　Ｒ−）は鎖の軸からそれる方向に容易に曲らない。

限られた数の屈曲基は鎖の軸中に許容される０例えば■−フェニレン及び尿素で ある。本発明のオリゴマーは好ましくはそのような剛性の骨格を有している。

任意の望まれるｎフラクションの各単分散フラクション純度は少なくとも７５％ 、好ましくは約８５〜１００％である。純度とはＨＰＬＣにる分析上で観測され る全てのピークの面積に対する所望のオリゴマーの面積比として定義される。

本明細書で使用する「オリゴマー」という用語は、全ての可能なｎに対する値、 例えば３〜５０を包含する。

オリゴマーは好ましくは線状であり、ｎは３〜６０の整数に等しく、好ましくは ３〜１５、より好ましくは６〜ｌＯ１最も好ましくは６〜９である。もちろん分 子量は生じるオリゴマーのｎ　１Ｍと直接関連している。これらのオリゴマーは 、腎臓の分泌膜を通過する為に十分に低い分子量のものであるが、またＨＩＶを 阻止することが出来るものであることが必須である。

本発明の目的には、本明細書に記載したオリゴマーと生理学的に受入れられるそ の塩とは、均等と考えられる。

生理学的に受入れられる塩とは、Ｒ１基の少なくとも一つの酸基と塩を形成する 塩基との塩であって、そして本明細書に記載される様に、投与された時に重大な 悪い生理的な影響を生じることのない塩を指している。適当な塩基には例えばア ルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩、例えば水 酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カリウム、重炭酸ナ トリウム、炭酸マグネシウムなど、アンモニア、第１級、第２級及び第３級アミ ン類などが含まれる。特に好ましい塩基はアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩及び 重炭酸塩である。生理学的に受入れられる塩は、慣用のイオン交換方法によりま たはＲ１酸を適当な塩基で処理することにより製造できる。追加的な塩の例は本 明細書に記載されている。

本発明の処方剤は固体又は液体形である。これらの処方剤は成分が使用前の適当 な時間に混合されるようにキット形でありうる。プレミックスであれ、キット形 であれ、処方剤は通常製薬上受入れられる担体又は助剤を必要とする。

本発明のオリゴマーは水溶性であり、塩溶液に、特に生理的なｐＨて、可溶性で あり、食塩溶液中で可溶である。

従って本発明のオリゴマーは適当な水性の製剤投与形ζこ容易に処方出来る。ま た本発明のオリゴマー処方剤が処方された後では、オリゴマーは生体内で可溶性 のままである。

以前に記載した式１〜１ｖに対する好ましい用語は以下の通りである。

ＲとＲ３は４−メチルフェニル基、 Ｒ４とＲ５は水素、 Ｘ冒ｉ４−メチルフェニル基、 Ｘ２は−ＣＯ２−（４−メチルフェニルＸは 又は てあり、一方特に好ましｔ）のζよ である。

特に好ましいものはＲとＲ３が４−メチルフェニル基であり、ｍが１であり、ｎ が３〜１５てあり、Ｘが２０３Ｓ であり、Ｒ２が前に定義の通りである式Ｉのポリ尿素である。そのようなポリ尿 素の特定の例は、Ｓ　ｔＤｓ／Ｐ／Ｔ＝ ポリ［イミノ（３−スルホ−１，４−フェニレン）−１，２−エテンジイル−（ ２−スルホ−１，４−フェニレン）イミノカルボニルＬα−（［（４−メチルフ ェニル）アミノカルボニル）−ω−［（４−メチルフェニル〉−アミノ−、モし てＲとＲ３が４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが ポリ［イミノ（２，５−ジスルホ−１，４−フェニレン）−イミノカルボニルコ 、α−（［（４−メチルフェニル）アミノコカルボニル）−口−［（４−メチル フェニル）−アミノ］−１そしてＲとＲ３が４−メチルフェニルであり、Ｒ２が 水素であり、Ｘがである式Ｉにより表わされる。

ＢＰＤＳ／Ｐ／Ｔ＝ ポリ（イミノ［２，２’−ジスルホ−（１，１’−ビフェニル）−４，４’−ジ イル］−イミノカルボニル）、α−（［（４−メチルフェニル）アミノコカルボ ニル）−ω−［（４−メチルフェニル）−アミノ］−、モしてＲが４−メチルフ ェニル、Ｒ２が水素、Ｘがてあり、そして特にｎが５．６．７．８．９又ζよ１ ０であるときの式■により表わされる。

特に好ましいのはｘｌが４−メチルフェニルが一部〇□−（４−メチルフェニル ）であり、ｎ　ｂ１３〜１５であである式１１のポリカーボネート類である。

そのようなポリカーボネートの特定の例は、ＨＢＤＳ／Ｐ／Ｃ＝ ポリ［オキシ（２，５−ジスルホ−１．４−フェニレン）オキシカルボニル］， α−［り４−メチルフェノキシ）カルボニルコーω−（４−メチルフェノキシ） −であって、Ｘｌが４−メチルフェニルてあり、Ｒ２が水素てあり、 であり、ｎが３〜１５の整数である上の式１１で表わされる。

ＨＢＰＤＳ／Ｐ／Ｃ＝ ポリ（オキシ［２．２’−ジスルホ−１，１′−ビフェニル）−４．４’−ジイ ルコオキシ力ルボニル）、α−［（４−メチルフェノキシ）カルボニルコーω− （４−メチルフェノキシ）−であって、Ｘｌが４−メチルフェニルであり、Ｒ２ が水素であり、てあり、ｎが３〜１５の整数であるときの式１１によって表わさ れる。

特に好ましいものはＲ４及びＲ５が水素、Ωが３〜１５、モしてｘ３が であり、モしてＸが である式１１１のポリエステルである。

そのようなポリエステルの特定の例は次のものである。

ＨＢＰＤＳ／ＴＰＣ＝ ポリ（オキシ［２，２’−ジスルホ−１，ビービフェニル）−４，４’−ジイル コオキシ力ルボニル−１，４−フェニレンカルボニル）−であって、Ｒ４とＲ５ が水素、ｘ３がｐ−フェニレン、Ｘがｎが３〜１５の整数である、玉の式Ｉｌ＋ により表わされる。

ＨＢＤＳ／ＴＰＣ＝ ポリ［オキシ［２，５−ジスルホ−１，４−フェニレン）−オキシカルボニル− １，４−フェニレンカルボニル］−であって、Ｒ４とＲ５が水素、ｘ３がｐ−フ ェニレン、Ｘがモしてｎが３〜１５の整数である上の式１１１によって表わされ る。

特に好ましいのはＲ６がフェニル、Ｒ７がメチルベンゾイル、ｎが３〜１５、ｘ ３が ＢＰＤＳ／ＴＰＣ／ＭＢＣ＝ 本発明の狭量分散系及び単分散系陰イオン性オリゴマーを製造する方法に於て、 次のように種々の段階が実施できる。

段階１−　粗製多分散系陰イオン性オリゴマー混合物を狭量分散系陰イオン性オ リゴマー混合物に制限すること、・・・・・・これはゲル濾過、選択的沈殿、膜 透過、又は逆相クロマトグラフィで達成できる。及び／又は段ＰＩ２　−　単分 散系陰イオン性オリゴマーを単離すること、・・・・・・これはゲル電気泳動、 又は逆相クロマトグラフィで達成できる。各所望のｎフラクションの単分散化さ れた純度は少なくとも７５％、好ましくは、約８５〜約１００％である。そして 段Ｆ＠３　−　任意付加的に、段階ｌ及び２からの狭量分散系又は単分散系陰イ オン性オリゴマー塩を所望の製薬上受入れられる塩、特にナトリウム又はカリウ ム塩に変換すること、・・・・・・これは、特にテトラブチルアンモニウム塩が 形成された時に、イオン交換で、又は揮発性の弱酸を添加することによって達成 できる。

本発明の方法に於ては、使用される方法はこの分野で慣用のもの及び既知のもの である。これらの技術は知られているのでこれらの方法の記載の幾つかの実施例 が以下の通り見出される。

ゲルａ過　−「蛋白精製」チャールズＲ，カンドル編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅ ｒｌａｇ、　１９８７、ロバートに、スコープスによる章「溶液の分離」１８８ 〜１９４頁。

選択的沈殿（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）　−ｒ重合体 分画（Ｐｏｌｙｍｅｒ　ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ）ＪマニフエルドＪ、Ｒ， カンドウ編、アカデミツクブレ旧９６７、アキラ　コテラによる意中のｒ分画沈 殿（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ　Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ）Ｊ　４３〜６５頁。

膜透過（＋ａｅｍｂｒａｎｅ　ｐｅｒｍｉａｔｉｏｎ）　−ｒ重合体分画」マニ フェルトＪ、Ｒ，カンドウ編、アカデミツクブレス１９６７．４６２頁。

逆相クロマトグラフ４−　−　Ｊ、Ｃｈｒｏｍ、Ｌｉｂｒａｒｙ＋４１Ａ＋「生 体重合体及び生体オリゴマーの高性能液体クロマトグラフィーＪＯ，マイクス編 、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、　１９８８　Ａ１２７〜Ａ２０８頁　Ａ３０３〜Ａ３９９ 頁。

ゲル電気泳動　−「蛋白精製」チャールス　Ｒ，カンドル編、Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖ ｅｒｌａｇ１９８７．ロバートに、スコープによる章「溶液中ての分離」１９９ 〜２１５頁イオン交換　−ｒＤｏｗｅｘ：：イオン交換」ザダウケミカル　カン パニー、ザ　レイクサイド　プレス１９５８　３９〜６６頁 揮発性の弱酸の添加　−揮発性のアミンのアンモニウム塩としての溶液中のオリ ゴマー類は、その溶液を揮発性の弱酸のアルカリ金属塩で処理することによって 、例えばナトリウムおよびカリウム等のより好ましい製薬上受入れられる塩に変 換できる。蒸発又は凍結乾燥によって溶液を濃縮するとそのアミンおよび弱酸は 除去され、オリゴマーはそれらのアルカリ金属塩として単離される。

適当なアンモニウム塩の例であってこの段階で変換できるものはアンモニア、モ ノエチルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、またはりメチルアミン の塩である（例以律アンモニウム塩と呼ばれる）、アルカリ金属塩の例は水酸化 ナトリウム又はカリウム、重炭酸ナトリウム又はカリウム、酢酸ナトリウム又は カリウム、蟻酸ナトリウム又はカリウム、又はプロピオン酸ナトリウム又はカリ ウムである。

粗製多分散陰イオンオリゴマー出発物質の製造本発明の狭多分散および単分散陰 イオン性オリゴマーを製造する為の、本発明の方法において出発物質として使用 される粗製多分散陰イオン性オリゴマーは、１９９２年９月９日公開のヨーロッ パ特許用［０４６７１８５中に記載される方法によって造られた。これらの多分 散オリゴマーを製造する方法は、２官能性モノマーの一つの部分を１官能性末端 キヤツプ試薬で置き換え、表面活性剤の非存在下で反応を実施することによる、 ケルシュナー（米国特許第４８９５６６０及び以下に更に記載されるもの）の手 順の変法を使用するものである。数平均分子１（Ｍ、）は、反応体の化学量論に よって支配される。

多敢性陰イオン性オリゴマーは以下に記載の種々の反応二二よってつくられる。

（上記式■及び１１１の）多分散ポリ尿素及びポリアミド上の式Ｉ及び１１１の 多分散ポリ尿素及びポリアミドの為の好ましい方法は、この分野で開示されてお り（ケルシュナー米国特許４８２４９１６）そして、さらに以下の様に説明され ている０種々の反応体と条件も記載される。

ジアミン類：　広範囲な芳香族ジアミンが含まれる。

可能なＩｔ置換基範囲も同様に広範囲であり、ヒドロキシル、アルケニル、低級 アルキル部分、カルボキシレート、スルホネート及びハロゲンを含んでいる。置 換基は水中の自然なｐＨで必ずしも陰イオン性ではない。

２官能性親電子物質：　ホスゲン（カルボニルジクロライト）、カルボニルジク ロマイト、Ｃｌ５ＣＯＣＯＣ１、カルボニルジイミダゾール、ＣＩ、Ｃｏｃｏ２ ＣＣ１３、テレフタル酸、イソフタル酸、２，６−ナフタレンジカルボン酸なと の芳香族二塩基酸のジ酸ハロゲン化物酸受容体：　幾つかの塩基、例えば炭酸ナ トリウム、水１ヒナトリウム及びトリブチルアミンが用いられた。

種々雑多な添加物：　種々の表面活性剤を加えることが出来る。適当な表面活性 剤は非イオン性例えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート 、エチレングリコールジステアレート、ポリエチレンオキシ／ポリプロピレンオ キシ重合体である。そのような表面活性剤は、生成物から除去するのが困難であ り、従って表面活性剤の使用は好ましくない。

溶媒：　単一溶媒工程は極性中性溶媒、例えばＮ、Ｈ−ジメチルアセトアミド及 びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いる。また、水と第二の溶媒例えばトルエ ン、四塩化炭素、ベンゼン、アセトン、エチレンジクロライドなどの矧合せも適 用できる。Ｐ＃型的な有機溶媒と水性溶媒との比は、約０．５から約２である。

この記述で記載された方法に於てジ酸ハライドは、他の出発ｖ！Ｊ質の攪拌溶液 又は懸濁溶液に加えられる。ある場合には塩基はジ酸ハライド添加の間に加えら れる。温度は０℃と５０℃、好ましくは２０℃と３０℃の間に維持される０反応 対比（ジアミンのジ酸ハライド）に対するモル比約０．９〜１．２を使用しうる が、本質的に等モル徽が好ましい。

反応物は反応体の混合を達成するのに十分な速度で攪拌される０反応速度は一部 は層の間の界面面積に依存し、従って激しい攪拌が好ましい、市販されているブ レンダーは、この目的に使用しうる。

多分散ポリ尿素を製造するのに使用する方法は、上記の方法の変法である。

ジアミンＵ：　本発明のジアミン類は、前の節で式を記載した主として芳香族の ものである。そのようなジアミンは中性のｐＨで荷電する少なくとも一つの基、 好ましくはスルホネートで置換される。−価の脂肪族置換基は可能である。芳香 族基を一緒に結びつける脂肪族連結器の小さなセット、例えばトランス置換エチ レン及びアセチレンを使用しうる。好ましいジアミン類は、炭素・窒素結合が平 行に強制されているもの、例えば２，５・ジアミンノー１．４−ベンゼンジスル ホン酸（ＰＤＳ）、４．４’・ジアミノ−（＋、トビ−フェニル）・２．２′− ジスルホン酸（Ｂ　Ｐ　Ｄ　Ｓ）、トランス−２，２’−（１，２−エテンジイ ル）ビス（５−アミノベンゼンスルホン酸）（ＳｔＤＳ）、及び２．５−ジアミ ノベンゼンスルホン酸である。

２官能性親電子物質：　ポリ尿素、ホスゲン（カルボニルジクロライド）及びカ ルボニルジクロライドの製造の為には、池の尿素前駆体、例えばカルボニルジイ ミダゾール、ヘキサクロロアセトン、Ｃｌ５ＣＯＣＯ２ＣＣ１３、ＣＣｌ　３Ｃ ＯＣｌ　、ＣＩ　３ＣＯＣＯＣｌを使用することが出来る。

酸受容体：　アルカリ金属又は二価の金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸 塩なとの多様な無機塩基を使用できる。緩衝能力を有する酸受容体は、２官能性 の親電子物質の添加前に全ての塩基が加えられる時に好ましい。

トリアルキルアミンなどの有機塩基を使用できるが、好ましくはない。

ｌ官能性末端キャップ剤二　種々のそのような分子量制限剤を使用できる。その ような試薬はジアミン又は２官能性親電子物質と反応する脂肪族又は芳香族化合 物でありうる。適当なｌ官能性試薬の例は、アミン類、例えばアニリン、メチル アニリン、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ジエチルアミン、アン モニア、Ｎ−’メチルアニリンなと、フェノール及びクレゾールである。

１官能性アミン反応試薬の例は、塩化ヘンソイル、塩化メチルヘンジイル、塩化 アセチル、及びクロロ蟻酸フェニルである。これらの末端キャップ剤はまた、荷 電したａ換基、例えばカリウム２−スルホフェノールまたはカリウム４−スルホ ７ニリンを含有しうる。

雑多な添加物：　表面活性剤の添加は必要ではなく好ましくない。そして単離工 程を複雑化させ得る。

溶媒：　単一、１媒の水が反応温度で２官能性親電子物質が液体である時に好ま しい。そのような２官能性親電子物質の例はホスゲンである。固体である時は、 水不溶性反応体が使用され、少量の水不溶性共溶媒が望ましく１゜そのような水 不溶性共溶媒例は、クロロホルム、四塩化炭素及び塩化メチレンである。有８Ｎ 溶媒の水性溶媒ζこ対する典型的な比率は０〜１てあり、０〜０．１力１好まし 反応の進行を５Ｔ能とする温度、典型的には約０〜１００℃で方法は実行される 。好ましい温度は０〜２５℃である。低沸点出発物質が使用される時、例えｔｆ ホスゲン（沸点６℃）であるときは沸点又はそれ以下の温度で運転するのが有利 である。圧力は重要でなく、典型的ζこζよ環境圧力が用いられる。反応のｐ） ｌはｉｎ工程の為に注意深く維持されなければならない、低いρ）ｌ（＜６）に おいては反応は非常に遅く、一方高いｐｌｌ（＞１０）では２官能性親電子物質 は、水酸化物又は池の塩基による攻撃さに対して不安定である。ポリ尿素の分解 は高いｐＨで起きることができる。そのｐＨは７〜９の間に維持されるのが好ま しい。

末端キャップ剤が使用されない時は、分子量制御は反応体の化学量論の注！１１ ２い調節によって達成できる。ジアミン又は２官能性親電子物質のいずれかは過 剰で例えば１〜１００％モル過剰で使用できる。この化学量論はジアミンとの反 応前に加水分解によって分解される２官能性親電子物質の全てを補償すべきであ る０例えば高ｐＨてホスゲンが使用される時、ホスゲンを分解する水酸化物との 迅速な反応を補償する為に大過剰が必要とされる。

この副反応の程度は、制御が困難であるから、分子量を制御する為に１官能性末 端キヤツプ剤を使用するの力１好ましい。述べられた技術は数平均分子量を制御 するのζこ使用できるが、生成物は′有る分布で特徴つけられる幾つかの分子量 を有する重合体の混合物である。

反応体を添加する順序は臨界的ではない、しかし好ましい順序は、先ず最初に２ 官能性の親電子物質を加えることである。緩衝液ではない酸受容体、例えば水酸 化物か使用される時は、一部を最初に添加し、所望のｐＨを達成し、そして次に 残りを２官能性親電子物質と一緒に加えるのが最も好ましい。

最後に、これらの重合を高い濃度で実施するのが望ましい、高い濃度は、生成物 を単離する為に除去されねばならない溶媒の量を減少させる。またある場合には 、反応の最後近くに反応溶液から生成物が沈殿し、溶媒を単に傾斜させることに よって単離できるかもしれない、酸受容体の反応から生じる１［−機塩の殆どは この方法で除去される。濃度は臨界的ではなく、溶媒の重量に対するジアミンの 重量として表現すると、０．５〜５０重量％である。好ましい範囲は１〜１０重 量％である。

阻多分散系生成物は水混和性ではあるが生成物に対しては良溶媒ではない溶媒で 、反応溶液を沈殿させることによって単離できる。そのような溶媒の例はアセト ン、メタノール、エタノール、イソプロパツールである。

（上の式２及び４）ポリカーボネート及びポリエステルポリ尿素及びポリアミド について以前に記載した方法は、次の例外を除いて使用された。ジフェノール類 がジアミン類の代りに使用された。これは少なくとも一つの置換基を含有する適 当な芳香族ジフェノール類であって、ｐＨ７で陰イオン性のものである。これら のジフェノール類はアミンがヒドロキシル基で置き換えられていることを除いて 、ジアミンのものと同し構造を有している。このジオールを１又は２モルの塩基 で予備処理し、モノ又はシフエノキシトを形成することが可能である。幾つかの 特定の実施例はカリウム４．４′−ジヒドロキシ（１，ビービフェニル）−２， ２’−スルホネート（ＨＢＰＤＳ）及びジカリウム２．５−ジヒドロキシ−１， ４−ベンゼンジスルホネート（ＨＢＤＳ）である。

工程の条件は水溶液中の生成物の不安定さの為にずっと臨界的である。特に重要 なのは、ｐＨの制御である。７以下のｐＨ水準で重合速度は非常に遅く、高いｐ Ｈ（ｐＨ＞　９）においては重合体中のカーボネート又はエステル基は加水分解 を受ける。好ましいｐｕ範囲は７〜８であり、ｐＨを維持する為に自動ｐＨコン トトローラを使用するのが望ましい、ｆｔ合が実施される有用な温度範囲はより 狭く、０〜４０℃で好ましくは０〜２５℃である。

ジ酸クロライドの添加が完了した後、ある時閉、典型的には１５〜１２０分待っ て出発物質の転換が完全であることを確実にすることが望ましい。追加的な塩基 を、この期間の間に加えることが出来るが、ｐＨは決して前に記載した限界以上 に上昇させることは許されない、組長分散系生成物は上記の様に単離される。

使用方法 本発明の挟子分散系および単分散系陰イオン性オリゴマーは、ＨＩＶ−１ウイル ス又は他の関連ウィルスに感染した細胞中のシンシチウム形成を防止するのに使 用できる。抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーは、レトロウィルスＨＩ　Ｖ　−１ま たは他の関連ウィルスによって生じるエイズおよびＡＲＣおよび他の病気を処置 するのに使用することが出来る。本発明の狭い多および単分散系陰イオン性オリ ゴマーは、多分散比が１．３未溝の混合物として、または単分散オリゴマーとし て、例えば式Ｉ〜■の特定の迩択されたｎ　ｌｆｉのものとして、または１を越 える式の混合物、例えば式Ｉと式Ｈの化合物の混合物として、または本発明の抗 ウイルス用途の為の他の知られた試薬、例えば３′−アジド−３′デオキシチミ ジン（ＡＺＴ）との混合物として使用することが出来る。

ＨＩＶ感染細胞中のシンシチウム形成を防止するのに必要とされる抗ＨＩ　Ｖ　 、狭い多および単分散陰イオン性オリゴマーの量は、任意の有効量である。経験 的に１０１ｔ　ｇ　／　ｍ　ｌの水性処方剤の温度で用いられた時に抗ＨＩＶ陰 イオン性オリゴマーはシンシチウム形成の完全な抑制ならびにｐ２４抗原の減少 した存在を生した。エイズ５、へＲＣまたはＨＩ　Ｖ　感染て生じる他の病気を 処置する為に段！テされる抗ＨＩＶ陰イオン性オリゴマーの量は、用いられる特 定の単位投与形、処置の期間、処置される患者の年令と性、および処置される病 気の性質と程度、および医学分野の当業者によく知られた他の因子に従って広く 変化しつる。さらに抗）１１　Ｖ　１１！イオン性オリゴマーは、レトロウィル ス病の処置で有用であることが知られている池の試薬、およびレトロウィルスで 生しる病気と症状と関連する症状および併発症を処置するのに有用であることが 知られた試薬と組合せて使用できる。

本発明にしたがって投与されるべき抗ＨＩＶ狭い多又は単分散陰イオン性オリゴ マーの抗ＨＩＶ有効量は、一般に、患者の体重キログラムあたり約０．１■ｇ〜 ５００ｍｇの範囲であり一日あたりｌ又はそれ以上の回数投与できる。抗ＨＩＶ 陰イオン性オリゴマーは、慣用の投与単位彩を使用して経口的又は非経口的のい ずれかで製薬上の単体と共に投与できる。

本発明の狭い多又は単分散オリゴマーの抗ウィルス剤として作用する能力は、Ｈ ５Ｖウィルスの生育と複製を抑制するそれらの能力により実証できる０本明細書 で使用する「ヘルペスウィルス感染を処置する方法」とは１型または２型のいず れかのヘルペスウィルスで感染した患者およびその患者にウィルス有効量の狭量 分散又は単分散系弐■〜■の化合物の有効量を投与することを指している。さら に「ウィルス感染」という用語は上記患者の細胞又は体中に住んでいるウィルス によって特徴付けられる任意の症状または状態を指している。

本発明のオリゴマーの抗ウィルス活性は、ティムズら１．１．　Ａｎｔｉｍｉｃ ｒｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　８＋　６５４２（１９８１）に以前 に記載されるようにプラーク減少検定で評価できる６手短に言うと、人の狂ｍ維 化ｗ１胞（ＭＲＣ５）を２４個のウェルの組織培養トレー中でイーグルス最少必 須培地（ＭＥＭ）に１０％胎児牛血清を補充したものの存在下で培養する。細胞 モルトイヤーが半分集密化した時にこれらに３０〜５０プラ一ク彫成単位のＨ３ Ｖ２系統ＨＧ５２またはＨ５ＶＩ系統１７１を接種した［ダビソン　アンドウィ ンキー、　Ｊ、Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｖｉｒｏｌｏ　＋５＋３１５−３３１（１９８ １）Ｌ室温において１時間の吸着期間の終りに、感染したモルイヤーを２％胎児 牛血清、０．５％低温ゲル化アガロースおよび濃度範囲の抗ウィルス化合物を含 有するＭＥＭでオーバーレイした。３日培養後細胞を食塩水中の１０％ホルマリ ン中で固定して、その後０．３％メチレンブルーで染色した。投与量応答の線を 存在するプラークの平均数対化合物の濃度の対数からプロットした。５０％有効 投与量（ＥＤ５゜）を、線形回帰分析後、計算した。

人のＨ３Ｖ感染を処置する為に本発明の狭量分散系及び単分散系陰イオン性オリ ゴマーを使用することは非常に重要である。「ヘルペスウィルス感染」という用 語はヘルペスｌ型及びヘルペス２型ウイルスのいずれかて生しる感染を意味する ０本発明で使用する「患者」という用語は、人を含めた霊長類、羊、馬、牛、豚 、猫、ラット及びマウス等の哺乳類を意味するものとする。

投与されるべき本発明の狭量分散系及び単分散系陰イオン性オリゴマーの量は、 使用される特定の投与単位、処置の肋間、処置される患者の年齢及び性、処置さ れる病気の性質と程度、及び選択される陰イオン性オリゴマーに従って広く変化 し得る。更に陰イオン性オリゴマーはＨ５Ｖ及びＣＭＶ惑染の治療に有用なこと が知られている他の試薬、及びウィルスにより生じる病気及び症状と間違する症 状や併発症の処置に有用であることが知られた試薬と間違させて使用出来る。投 与されるべき式■の陰イオン性オリゴマーの抗ヘルペスウィルス及び抗サイトメ ガロウィルス有効量は一般に約１５ａ＋ｇ／ｋｇ〜５００　ｖｘ　ｇ　／ｋｇの 範囲である。単位投与形は　２５〜５００■ｇ／ｋｇの活性成分を含有出来、− 日あたりｌ又はそれ以上の回数摂ることができる。陰イオン性オリゴマーは慣用 の投与単位形を用いて製薬上受入れられる担体と共に、経口的に、非経口的に、 局所的に投与できる。

経口的投与用には、抗ＨＩＶ又は抗Ｈ３Ｖ陰イオン性オリゴマーを固体もしくは 液体の製剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、粉末 、溶液、懸濁液、または乳化液、に調合することができる。固体の単位投与量形 は、例えば表面活性剤、潤滑剤、および乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、およびコ ーンスターチ等の不活性充填剤を含有している通常の硬質または軟質殻付きゼラ チンからなることのできるカプセルであってよい。他の態様では、本発明の化合 物を例えば乳糖、庶糖、およびコーンスターチの如き一般的錠剤基質と共に、例 えばアラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンの如き結合剤、例えばポテ トスターチ、アルギン酸、コーンスターチ、およびグアーゴムの如き投与後の錠 剤の破壊および溶解を助けるための崩壊剤、例えば滑石、ステアリン酸、または ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、もしくはステアリン酸亜 鉛の如き錠剤顆粒の流動性を改良しそして錠剤ダイおよびパンチに対する錠剤物 質の付着を防止するための潤滑剤、並びに錠剤の美的性質を強化しそして患者が 摂取し易くするための染料、着色剤、香味剤と一緒にして錠剤にすることができ る。経口的な液体投与量形で使用するための適当な賦形薬には、製薬上許される 表面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加したまたは添加していない、希釈剤、 例えば水およびアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール、および ポリエチレンアルコール類が包含される。

本発明の抗ＨＩＶ又は抗Ｈ３Ｖ、狭量分散系又は単分散系陰イオン性オリゴマー は非経口的に、すなわち皮下に、静脈内に、筋肉内に、または腹腔内に、製薬担 体な含む生理学的に許される希釈剤中ての化合物の注射可能な投与形として投与 することもでき、ここで該担体は、例えば石鹸もしくは洗剤の如き製薬上許され る表面活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチルセルロース、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロースの如き斐濁剤 、または乳化剤および他の製薬助剤を添加したまたは添加していない、滅菌液体 または液体類の混合物、例えば水、食塩水、水性デキストロースおよび関連して いる＄１ｊ溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパツール、またはヘ キサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリ エチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２．２−ジメチル−１， ３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ（エチレン−グリ コール）４００　、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはア セチル化された脂肪酸グリセリドである。

本発明の非経口的処方剤中で使用できる油類の例は、石油、動物性、植物性また は合成源のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、 オリーブ油、石油、および鉱油である。適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステア リン酸、およびイソステアリン酸が包含される。適当な脂肪酸エステル類は例え ばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適当な石鹸には脂 肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩類が包含され 、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤、例えばりメチルジアルキルアンモニウ ムハライド類、アルキルピリジニウムハライド類、およびアルキルアミンアセテ −）　ＩＩ、アニオン系洗剤、例えばアルキル、アリール、およびオレフィンス ルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテル、およびモノグリセリドサルフ ェート類、並びにスルホスクシネート類、非イオン系洗剤、例えば脂肪酸アミン オキシド類、脂肪酸アルカノールアミド順、およびポリオキシエチレンボリブロ ビレン共重合体、並びに両性洗剤、例えばアルキル−β−アミノプロピオネート 類、および２−アルキルイミダシリン第四級アンモニウム塩類、並びに混合物が 包含される。

本発明の非経口的組成物は典型的には溶液中に約０゜５〜約２５１量％の抗ＨＩ Ｖ陰イオン性オリゴマーを含有しているであろう、防腐剤および緩衝剤も有利に 使用することができる。注射位置における刺激を最少にするかまたは排除するた めには、該組成物は約１２〜約１７の親水性−親油性均衡（ＨＬ　Ｂ　）を有す る非−イオン系表面活性剤を含有することができる。そのような調合物中の表面 活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。

表面活性剤は上記のＨＬ　Ｂを有ずろ単一成分であってもよく、または希望する Ｈ　Ｌ　Ｂを有する２！！以上の成分類の混合物であってもよい。非経口的調合 物中で使用される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類 群、例えばソルビタンモノオレエートである。

本発明の狭量分散系及び単分散系の陰イオン性オリゴマーは、予防的に即ち感染 した個人から非感染標的へのウィルスの伝播を予防する為に使用できる。ウィル スは血液の交喚を経て比例的に広がるが、他の体液の交換によっても同し様に移 り得る。従フて本発明のオリゴマーは洗浄に使用する為の、特に感染した人々の 血液製剤が取り扱われる研究所や臨床実験室及び病院に於ての洗浄用の標準洗剤 製品と共に処方出来る。本発明のオリゴマーを含有している処方剤は医療／外科 用具及び容器並びにヘルスケア作業員の手及び他の皮膚区域を洗浄するのに使用 できる０本発明のオリゴマーはまた液体又は粉末組成物として、ユーザーによっ て・又は販売前に予防的に製造業者によって、コンドーム等の性的予防器具の表 面に適用することも出来る０本発明のオリゴマーは、感染した個人との性的接触 前に使用の為の女性によって使用される潅注組成物に処方できる０本発明のオリ ゴマーはまた潤滑剤及び殺精子シェリー及びローションに処方出来る。最後に本 発明のオリゴマーはホットダブ、渦巻きバス及び水泳プールに潜在的なウィルス 活性を不活性化させるために加えられるべき組成物としても処方できる。

本発明は更に次の実施例を考慮することによって明らからにされるが、実施例は 本発明の純粋な例示であることが意図される。

定義 この実施例で使用される用語は、池に述べていない限り以下のように定義され、 そして例えば適当な装置又は樹脂の例を表わすが、類似の装置又は異なるパラメ ータ又は樹脂を使用できる。

ダイオードアレーデテクター　＝　２８０ｎｍ又は３２０ｎｍ又は３４Ｏｎ＋ｎ 又は５５０ｎｍＵＶであって、４ｒ＋ｍ又は１００バンド幅を有する。

ゲル濾過力うムニセフ７デッスス（登録商標）Ｇ−２５ゲル濾過カラム（３，Ｏ ｃ＋ｎＸ　９４ｃｍ）。

ＨＰ　Ｌ　Ｃ＝高性能澄体クロマトグラフィ。

ＩＣ５ｏ＝５０％のウィルス生育を封しる阻止投与量。

ｉα体クロマ１づラフィ＝ヒューレットバッカード（登録商標）１０９０゜ １０．０００ダルトンカツトオフ（切捨て）を有するメンブレンフィルターニア ミコ製のセントリコン（Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ）−１（Ｌ３．０００ダルトンカツ トオフを有するメンブレンフィルターニアミコ製のセントリコン（Ｃｅｎｔｒ　 １ｃｏｎ１３゜ＭＴ４＝人Ｔ細胞形質転換細胞ライン。

Ｍ　Ｔ　Ｔ　＝テトラツリウム還元試薬；　３−（４，５−ジメチルチアゾール −２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムプロマイト。

襦動ポンプ（Ｐｅｒｉｓｔａｌｔｉｃ　ｐｕｍｐ）＝ギルソンミニバルス（Ｇｉ 　１ｓｏｎ　Ｍｉｎｉｐｕｌｓ（登録商標））蝮動ポンプ。

ρｆｕ＝プラーク形成単位。

逆相クロマトグラフィカラム１＝オールチツクハイパーブレツブ（ＡＩ　Ｎｅｃ ｈ　１ｌｙｐｅｒｐｒｅｐ（登録商標））　１２００　Ｄ　Ｓ。

逆用クロマトグラフィカラム１１＝オールチツクアブソー水スフエア（Ａ１１ｔ ｅｃｈ　Ａｂｓｏｒｂｏｓｐｈｅｒｅ（登録商標））Ｈ３高炭素負荷ＣＩ８゜ ＲＰＭｊ１６４０＝ギブコから得ることが出来る、標準の細胞培養培地。

注射器カートリッジカラム＝オールチックマキシークリーン（Ａ１１ｔｅｃｈ　 Ｍａｘｉ−Ｃｌｅａｎ（登録商標））ＳＣＸＴＣＩＤ５０＝組ｖａ培１に感染性 投与量、■ｐち感染から７日後における細胞の５０％を感染させるのに有効な培 養流体の量（５０Ｉ胞病理性効果）。

ＵＶ検出基＝イスコ（１ｓｃｏ）モデルＵＡ−５紫外線検出器。

町藩物質の調製 実施例Ａ：　ブロモ末端キャップ 四つ首フラスコに注射口、温度計用ウェル、機械攪拌機、ｐａ！極、トライアイ ス凝縮器、及びホスゲンガス導入管を協え付けた。フラスコに８．００ｇ（２３ ，２３ｍモル）の４．４１−ビフェニル−２，２′−ジスルホン酸、０．９６１ ｇ（５，１６２ｍモル）の２−ブロモ−４−メチルアニリン、及び２５０１の水 を仕込んだ。フラスコを１２℃に冷却し、攪拌！！濁液を１１ｍ１の５Ｍ水酸化 ナトリウムで全ての固体が溶解し、ｐＨが！１．５に達するまで攪拌した。混合 物に、１０分間かけて、ｐｕを８と９の間に維持する為に５Ｎ水酸化カリウムの 添加と共に、４．５ｇ（４５ｍモル）のホスゲンを加えた。３時間攪拌後、１０ ０濱Ｉの水と共に１．８４８ｇ（９，９３ｍモル）の追加の２−アコモー４−メ チルアニリンを加えた。次にｐ＋＋を８と９の間にする為の十分な５Ｍの水酸化 ナトリウムと共に、３．７ｇ（３７一モル）の追加のホスゲンを加えた。攪拌を 一夜（約１６時間）続け、次に内容物を＋００（１ｗｌのアセトン中に沈殿させ た。生成物を濾過し、１００１のアセトンで３回洗浄した。フィルターケーキを 次に結晶化皿に移し、−夜５０’Ｃで真空オーブンで乾燥させ、＋＋、２４Ｊの 組成白色粉末を得た。形成された生成物は式 を有し、粗製の多分散度Ｍｗ／Ｍｎ約１．４を有する。

実施例Ｂ： 式１〜１ｖの粗製多分散系オリゴマーの製造方法は、１９９２年９月９日に公開 されたヨーロッパ特許出願０４６７１８５中に記載されている。

粗製オリゴマー混合物の狭量分散系オリゴマー混合物への制限 実施例１：　ゲル濾過 Ａ： 水８．３４ｍ１中の、数平均重合度９を有する（図１に示される、Ｍ　ｎ　＝　 ２３４８、Ｍ　Ｗ＝　３４０８、Ｍ　ｂｒ／　Ｍ　＋＋＝Ｉ　、４５）、出発物 質の実施例Ｂからの弐■の粗製多分散系スルホン化ポリ尿素０．５４２ｇの溶液 を、ゲル濾過カラムを通過させた。

脱イオン水の５．０ｍｌ／分の一定の流れを螺動ポンプを使用して維持した。溶 出液は陰イオン性オリゴマー混合物の存在の確認為にＵＶ検出器によって３１０ ｎ＊でモニターした。４０分後、試料が出現し始め、４．０１フラクシヨンを集 めた０分析的ＨＰＬＣによる分析は、各フラクションの分散度が出発物質のそれ よりもかなり減少していることを示した０例えばフラクション１４（図２に示さ れる）は２５ｍｇの狭多分散系オリゴマー（Ｍ　ｎ＝　２５４９、Ｍ　ｗ　＝　 ２８８０゜Ｍ　ｖ／　Ｍ　ｎ＝１．１３）からなっていた、フラクション７〜１ ７を一緒にして、２７１ＩＩ１ｇの試料（図３に示されるＭ　ｎ＝　２８６０゜ Ｍ　ｗ＝　３８３０．　Ｍ　ｗ／　Ｍ　ｎ＝　ｌ　、３４）であって、減少した 量の仮保持時間不純物を有するものを与えた。

図１〜４に於て０〜３分の時間範囲のピークはキャップされていないオリゴマー を表わし、３ないし６分はモノキャップされたオリゴマーを表わし、５〜１４分 は所望のジキャップされたオリゴマーであって、１４分でＦｌ、１３分てｎ＝２ ．１２分でｎ＝３のものを表わし、同様にｎを右から左に数える。

垂直軸はミリ吸着単位（ｍ　Ａ　Ｕ　）での２８０ｎ■に於けるＵＶ吸光度を表 わす。試料濃度は測定せず、従って試料から試料のピーク寸法変化は意味がない 。

Ｂ　： １１５８のファルマシアセファデックス（登録商標）Ｇ−１０（４０〜１２０μ 躍ビ一ズ寸法）樹脂をおよそ５００ｍ１の蒸留水て１時間膨潤させることによフ てゲル濾過カラムを造った。懸濁液を１リツトルのシリンダー中て静置させた後 に樹脂混合物から微粉を傾斜で除いた。ガラスカラムは樹脂でスラリー充填し、 ５００１の蒸留水をカラムに通し、２．５Ｘ　５０ｃｍのヘットを生じた。螺勤 ポンプ（流速約３〜４ＩＩＩ１分）を使用して、一定の流速をカラムを通じて維 持した。溶出液は狭量分散系陰イオン性オリゴマー混合物生成物の存在について ＵＶ検出器によって３１０ｎａ＋てモニターした。

’　ＮＭＲて測定されるＭｎ＝２７３０を有する出発物質の実施例日からの式Ｉ の多分散系陰イオン性ポリ尿素５０ＩＩ１ｇの溶液を２．５ｍｌの蒸留水中に溶 解し、カラムの頂部に適用した。この物質を蒸留水で溶出し、各々２５１のフラ クションを３つ集めた。ＨＰＬＣによるフラクションの分析は、フラクション１ はより高い分子量のオリゴマーに冨んでいる一方、フラクション２及び３は出発 物質と比べてより低い分子量のオリゴマーに冨んでいることが示された。

Ｃ： １０１の水中の、出発物質の実施例Ａからの上で製造したブロモ末端キャップ生 成物１．０７８ｇの粗製混合物の溶液をゲル濾過カラムを通過させた。脱イオン 水の５１／分の一定流を螺勤ポンプを使用して維持した。溶出液は、オリゴマー 混合物の存在についてＵＶ検出器によって３１００ｍでモニターした。４０分後 、試料が表われ始め、３．０１フラクシヨンを集めた０分析的ＨＰＬＣによる分 析で、各フラクションの分散性が出発物質の分散性よりもかなり減少していた。

フラクション８ないし１１を一緒にし、減少した量の低保持時閉不純物を有する 約３００ｍｇのブロモ末端キャップ試料を与えた。従って、純度の改良されたブ ロモ末端キャップ多分散系オリゴマーが単離された。

実施例２：　選択的沈殿 ４０．０ｓ＋ｌの水中の、数平均重合度６を有する出発物質の実施例日からの式 Ｉの粗製多分散系スルホン化ポリ尿素混合物３．９３ｇの溶液を造った。この溶 液に、４０．０−１のアセトンを加え、沈殿を生じ、これを遠心分離で除いた。

可溶部分を蒸発させ、約平均重合度４を有する狭多分散系フラクション０．８２ ｇを得た。

実施例３：　膜透過（ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）数平均重合度 ６を有する出発物質の実施例日からの式■の多分散系スルホン化ポリ尿素のｌｏ −ｇ／ｍｌ溶液の１６７μＩの粗！！混合物を、遠心分離を利用して１００００ ダルトンカツトオフを有するメンブレンフィルターを通過させた。

フィルターを通過した部分を３０００ダルトンのカットオフを有するメンブレン を使用して同様に分画した。この一連の分離は、各フラクションの分散度が出発 物質の分散度よりもかなり減少したオリゴマーの混合物を生じ、そして所望重合 度よりも低い及び高い分子部分は存在しなかった０図５は式■の粗製多分散系ポ リ尿素を一番上のトレースで示し、及び＋００００ダルトンフイルターを通過し たが、３０００ダルトンフイルターでは保持された物質の第二のトレースを示す 。

実施例４：　逆相クロマトグラフィ ダイオードアレー検出器（２８０ｎｓ＋）を備えた液体クロマトグラフィを２５ ０μｍの試料ループで変更した。　１０μ−粒子で充填した逆相クロマトグラフ ィカラム（９，４ｃ■Ｘ５０■）を使用し・た、　２．６５ｍ１の水中の、数平 均重合度６を有し、出発物質の実施ＩＭＢからの式Ｉの多分散系スルホン化ポリ 尿素３．８ｇの溶液を２００μｍづつ注入した。二つの溶出物、５−門水性（ｎ −Ｂ　ｕ３Ｎ　）Ｐ　Ｏ４及びアセトニトリル４５：５５（ｖ／ｖ）の一定比を 使用し、幅広いピークが観測され、これを手動で分画した。フラクションの各々 をＨＰＬＣで分析し、粗製物質のものより狭い多分散性を有するオリゴマーの混 合物であることが示された。

単分散系オリゴマーのアンモニウム塩としての単離；ｒ実施例５：　逆相クロマ トグラフィ Ａ　： ダイオートアレイ検出器（３２０ｎｍ）を備えた液体クロマトグラフィを２５０ μｍ試料ループで変更した。逆相クロマトグラフィカラム（ｌｏｍｍＸ　２５０ ｍｍ）に、３μｍ粒子を充填したものを使用した。１８．０＋ｉｌの水中の数平 均重合度６を有する出発物質Ｂからの式■の多分散系スルホン化ポリ尿素９０５ ．２ｍｇの粗１１混合物の溶液を２００μｉづつ注入した。１゜５１／分てポン プ送りされる溶出液は水性５■門のＥｔｓＮＨＯＡｃ、アセトニトリル及びテト ラヒドロフランの養鶏であった。３成分の比率は８０：２０：Ｏ（ｖ／ｖ／ｖ） と述べられ、そして２１．５分でそれが７０：３０：Ｏ（ｖハハ）になる迄線形 に変更され、そして２７分に於てそれが３０：４０：３０（Ｖハハ）になるまで 線形に変更された。そしてこれは３６分迄一定に保たれ、その時点て実験を終了 させた。５分後追加の試料を注入した。溶出液をワラクシ３ンコレクタを使用し て集めた。連続溶出約２４時間後、フラクションを分析した。

２〜９個の繰返し単位を有するオリゴマー（８５〜１００面横１０度）を含有し ている幾つかのフラクションを得た。

これらのフラクションを約２０　ｒｓ　ｍ　ｔｌ　ｇで約５０〜５５℃に於て蒸 発させ、次に真空オーブンで５０℃で一夜乾燥した。明るい琥珀色のガラスとし てポリ尿素のトリエチルアンモニウム塩を１０〜３０−ｇの収量で得た。

Ｂ： ダイオードアレイ検出器（３２０ｎ＋ａ）を備えた液体クロマトグラフィを２５ ０μｍ試料ループで変更した。逆相クロマトグラフィカラム（ＩＯｍ＋ｍＸ　２ ５０ｍｍ）に、３μｍ粒を充填したものを使用した。実施例ＩＣからの粗混合物 の溶液を−Ｉの水中に溶解し濾過した。７５μｍの注入寸法を使用した。

１．５ｍｌ／分でポンプ送りされる溶出液は、水性５０■ＭＥｔ３ＮＨＯＡｃと アセトニトリルの溶液であった。二つの成分の比率は７０：３０（ｖ／ｖ）と述 べられ、１０分間一定のままであり、そして１５分てそれが６０＋４０（ｖ／ｖ ）迄線形的に変更され、そこで比率は２５分間迄一定に保たれ、その時点で実験 を終了させた。５分後、追加の試料を注入した＊　ｉ１ｙ出液をフラクションコ レクタを使用して集めた。連続運転約２４時間後にフラクションを分析した。１ 〜９個の繰返し単位を有するオリゴマー＜９５〜ｌＯＯ面積％純度）を含有する ９つのフラクションを集めた。これらのフラクションを２０ｍ僻１（ｇて５０〜 ５５℃で蒸発させ、次に室温で真空オーブン中で一夜乾燥した。Ｎ１　ｗ／　Ｍ 　ｎ＝　１．１未満の単分散系ポリ尿素のトリエチルアンモニウム塩を明るい琥 珀色のガラスとして５〜１１０ｌｌ１の収量で得た。

Ｃ： ダイオードアレイ検出器（３４０ｎｍ）を備えた液体クロマトグラフィを２５０ μｍ試料ループで変更した。７μｍの粒を充填した逆相クロマトグラフィカラム （ｌ　ｌ　）　（ｌｏ＋ｍｍ　Ｘ　２５０ｍ）を使用し・た。実施例ＩＣと類似 のものにした式ＩＶ（Ｍｎ＝約１３００）のポリアミドの粗製混合物２００＋３ の溶液を、３１の水中に溶解しＵ過した。７５μｍの注入寸法を使用した。１． Ｏｍｌ／分てポンプ送りされる溶出液は水性５０…ＨのＥｔａＮ　１］ＯＡ　ｃ とアセトニトリルの溶液であった。二成分の比率’ｉ７２：２８（ν／Ｖ）であ った。溶出液はフラクションコしフタを使用して集めた。連続運転約２４時間後 にフラクションを分析した。１〜４繰返し単位を有するオリゴマーを含有するフ ラクションを得た。これらのフラクションを約２０　ｒａ　ｍ　Ｈｇで６０℃で 蒸発させ、真空オーブン中で５０’Ｃで一夜乾燥させた。単分散系ポリアミドの トリエチルアンモニウム塩を白色固体として得た。出来た生成物は式％式％ ： 分離をＥｔ３ＮＨＯＡｃの存在下で実施した時に、保持時間の増加と共にオリゴ マーの鎖長が減少し、一方溶出の逆の順序が、分離をテトラブチルアンモニウム ホスフェートの存在下で実施した時に得られ、即ち鎖長が時間と共に増加した。

図６はＥ　Ｌ３Ｎ　ＨＯＡ　ｃでのＨＰＬＣプロフィールを示している。図７は テトラブチルアンモニウムホスフェートでのＨＰＬＣプロフィールを示している 。図８は図６のものの精製した単分散成分のＨＰＬＣプロフィールを示している 。

テトラブチルアンモニウムホスフェートでの他のＨＰＬＣクロマトグラフィを実 験した０式Ｉのポリ尿素のオリゴマーの種々のフラクションを図８に示す０図８ で一番上のトレースは粗製多分散系オリゴマーの出発物質を表わしている。子の 成分の鎖長は時間の増加と共に増加する（図７と一致する）、二番目のトレース は粗陰イオン性オリゴマー混合物を狭多分散系陰イオン性オリゴマー混合物にメ ンブレンフィルターの使用により実施例３の方法で、寸法分布を３０００〜＋０ ０００ダルトンの間に制限した後のオリゴマーである０個々のオリゴマーフラク ションを集め、次に第三ブチルアンモニウムホスフェートでＨＰ　Ｌ　Ｃに再度 かけ、図８の他の別のプロフィール中に示される結果を得たが、ここで各単分散 系のｎ＝１〜９が示されている０図８の最後のプロフィールはｎ＝Ｉｏ〜１３の オリゴマー混合物を示している。

オリゴマーアンモニウム塩の対応ナトリウム塩への変換段ＰＩ３ 実施例６：　イオン交喚 Ａ　； 実施例５からの試料を個々に約２１の脱イオン水中に溶解し、そして酸型のスル ホン化架橋ポリスチレン０．５ミリ当量を充填した注射器カートリッジカラムを 通過させた。カラムは２回１１の水で濯いだ。蒸発の後全ての試料をプロトンＮ ＭＲて分析し、これはトリエチルアンモニウムイオンが完全に除去され、水素で 置き換えられたことを示した。

一繰返し単位を越えるオリゴマーを含有している試料はジアステレオマーの混合 物であった。これらのフラクションは単一成分であるようにみえるが、これらは 実際にはジアステレオマーの異性体混合物であり、繰返し単位中のビフェニル基 の掌性（ｃｈｉｒａｌ　ｎａｔｕｒｅ）の結果である。典型的なＨＰＬＣ分析が 図４に示され（Ｍ　Ｗ＝　２９５０゜Ｍ　ｎ＝　２８００、Ｍ　ｖ／　Ｍ　ｎ＝ 　Ｉ　、０５）　、これは単一ピークが優勢であることを示している。この試料 に於て小さな初期の保持時間ピークがモノキャップされたオリゴマー系であり、 これは単離の間に主要成分の加水分解から生じる。

オリゴマーのＭｎは、”ＩＩＮＭＲでの末端上のメチル基の面積の積分と、芳香 族ＷＬ域のそれとを比較することによフて計算された。選択された試料は飛行時 閉質量スペクトロスコピー（ｔｉｍｅ　ｏｆ　ｆｌｉｇｈｔ　ｍａｓｓ　５ｐｅ ｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）でも分析され、これはＮＭＲの測定を確認した。

Ｂ： 酸型のスルホン化架橋ポリスチレン０．５ミリ当量を充填された注射器カートリ ッジカラムを２−１の５ＭのＮａＣｌで予鴎処理し、　５ｍｌの水で濯いだ、実 施例５Ｂからの試料を個々に約２１の脱イオン水中に溶解し、これらのカラムを 通過させてＥ　ｔ３Ｎ　Ｈゝ陽イオンをＮ　ａ”ｌＪＩイオンと交換させた。カ ラムを１１の水で２回濯いだ、蒸発の後全ての試料をプロトンＮＭＲて分析し、 これはトリエチルアンモニウムイオンが除去されていたことを示した。

選択された試料は飛行時間マススペクトトスコピー（ｔｉｔｘｅ　ｏｆ　ｆｌｉ ｇｈｔ　ｍａｓｓ　５ｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）でも分析し１これはＮ　Ｍ　Ｒ の測定を確認した。

Ｃ： 注射器カートリッジカラムを実施例６Ａに記載されるように使用し、実施例５Ｃ からのポリアミドのトリエチルアンモニウム陽イオンを対応するナトリウム塩に 変換した。

実施例７：　揮発性弱酸の塩の添加 式■の凍結乾燥ポリ尿素オリゴマー（ＢＰＤＳ及びトルイジンから調製し、Ｅ　 ｔ３Ｎ　ＨＯＡ　ｃ緩衝液を使用して分離用！−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃによって単離し た）を脱イオン水に溶解し、酢酸ナトリウムで処理した。酢酸ナトリウムの当量 をオリゴマー中のスルホネートの当量あたり加えた。溶液を２０時間凍結乾燥し て水、トリエチルアミン、及び酢酸を除去した。

ｎ＝９のすリボマーフラクション、６３Ｉｌ１ｇを１０１の水、１９５μｍの１ ゜目の酢酸ナトリウム溶液（ＮａＯＡｃ）中に溶解した。溶液を凍結乾燥し、５ ７ｍｇのオリゴマーを回収した。

同様の方法で、ｎ＝７のフラクション８２ｍｇをｌ０ｍ１の水と２５０７Ｊｌの １．１ＭのＮ　ａ　ＯＡ　ｃ中の溶液に溶解した。溶液を凍結乾燥し、、７９ｍ ｇのオリゴマーを回収した。

１＝５のすリボマーフラクション１６２Ｂを１０１の水及び２７７μｍの１．１ ＭのＮａ０Ａｃ溶液に溶解した。溶液を凍結乾燥し、１４４１１ｇのすリボマー を回収した。

実施例１：　ＭＴ４細胞及びＨＩＶ−１系統ＲＦを用いる、ウィルス誘発細胞死 を防止する、種々の抗ＨＩＶオリゴマーの能力 式ｌのポリ尿素の種々の単分散系オリゴマーの抗ウィルス活性を標準のテトラゾ リウム還元検定によって測定した［ナカシマ等、Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、　Ｍｅｔｈ ｏｄｓ　２６．３＋９−３３０（１９８９）］。オリゴマーをＲＰＭＩ中に標準 濃度へ溶解しく１００μｇ／ｍ１）−次に抗ＨＩＶ活性について、９６個のウェ ルのミクロ力価プレートにわたる溶液の重複した希釈物を造ることによって検定 した。各ウェルに５Ｘ　１０’のＭＴ４細胞と１００Ｔ　ＣＩ　Ｄ　５０ウイル ス（）ＩＩＶ−１系統ＲＦ）を加え、プレートを３７℃で７日間培養した。ＭＴ Ｔを各ウェルに加え、プレートを更に二時間培養した。青色のフォルマザン結晶 を酸性イソプロパツールを用いて溶解し、吸光度を５４０μｍで測定した。結果 は表１に与えられる。

表１ ＭＴＴ検定 実施例ＩＩ：　ＪＭ細胞とＨＩＶ−１のＧＢ８系統を使用する、種々のオリゴマ ーで細胞を処理しモしてＨＩＶ−１感染を封しる能力 式Ｉのポリ尿素の種々の単分散系オリゴマーの抗ウィルス活性を標準のシンシチ ウム検定によって評価した［カーディン等、Ｔｒａｎｓ、　Ａｓ５ｏｃ、　Ａｍ ｅｒ、　Ｐｈｙｓ、　Ｃ，１０１−１０９（１９８９）及びカーディン等、ｊ、 　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　２６６、１３３５５ｉ３３６３（＋９８１）］。Ｊ ＭＩＩ胞を３７℃で異なる化合物で種々の濃度（μ８／１）で処理するか、又は 未処理のままとした。

ＲＰＭＩ培地中の細胞を室温で二時間ＨＩＶ−１（ＧＢ８）で感染させた。細胞 を次にＲＰＭＴ培地中で２回洗浄し、そして、二重のウェルに分配して３７℃で 培養するに先立って、分画したオリゴマーを含有している新たな培地中に再懸濁 した。三日後、シンシチウムが記録された。結果は表２に与えられる。

表２ シンシチウム検定 図９は種々のオリゴマーフラクションのＩＣ５ｏ抗ウィルス濃度のヒストグラム を示している。抗ウィルス効力はｎ＝９迄、オリゴマー鎖の長さの増加と共に増 加する。

多分散系フラクションの抗ＨＩＶ−１活性及びｎ＝ＩＱ−１３フラクシヨンの混 合物の抗ＨＩＶ−１活性はおよそ等しい効力であるが、これらのフラクションの 両方共、単分散系オリゴマーフラクションのｎ＝６からｎ＝９のフラグジョンの 各々よりも効力が小さかった。

実施例Ｉｌｌ：　Ｈ３Ｖ−２複製に対する式Ｉの狭量分散系及び単分散系ポリ尿 素の効果 へ口細胞を２４個のウェルの組織培養プレート中で集密まて生育した。細胞を５ Ｏ−ｐｆｕ／ウェルの感染多重度に於てＨＳ　Ｖ−２で感染させた。感染は化合 物の異なる濃度の存在又は非存在下で実施された。化合物はＢＰＤＳ／Ｐ／Ｔて あり、ポリ（イミノ［２，２″−ジスルホ−（１，１’−ビフェニル）−４，４ ’−ジイルゴーイミノカルボニル）、α−（［（４−メチルフェニル）アミノコ カルボニル）−ω−［（４−メチルフェニル）−アミノコ−と命名され、Ｒが４ −メチルフェニル、Ｒ２が水素であり、Ｘが ｎが表１に述べられるように定義されるものである請求項１に於ける式■によっ て表わされる。室温で二時間吸着後、接種物を除去し、細胞を適当な濃度の化合 物を含有し・ているアカロースのオーバレイと共に培養した。３７℃で三日後、 細胞を固定し、メチレンブルーで染色した。

プラークを係数し、阻止％を化合物の各濃度について計算した。各化合物のＩＣ ５ｏを線形回帰分析を用いて計算し、結果を表３に与える。

表３ 単純庖疹２型 本発明の他の具体例は、この明細書を考慮すること又は本明細書に開示された発 明の実施によって当業者に明らかである。明細書及び実施例は例示のみのもので あることが！図され、真の発明の範囲及び精神は次の特許請求の範囲に示される 。

補正書の写しくＶＳ訳文）提出書（特許法＠　１８４条の８）平成６年７月１０ ■

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．陰イオン基を有し、水性媒体中で陰イオン基の間に規則正しい間隔が存在す る為に線状の結合構造が優勢である、カルボニル連結部分で結合された３〜５０ の繰返し単位を含む狭多分散系又は単分散系水溶性オリゴマー。 ２．次式のいずれか一で表わされる狭多分散系又は単分散系水溶性オリゴマー Ａ）次式のポリウレア： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中 Ｒは水素原子、Ｃｔ〜Ｃ２０アルキル基、フェニル基、又は１〜２個のＲ１部分 及び３個までのフルオロ、クロロ又はブロモ原子又はＣ１〜Ｃ２０アルキル基か ら独立に選択される置換基で置換されたフェニル基を表わし、Ｒ１は−ＳＯ３Ｒ ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＰＯ３（Ｒ２）２又は−ＯＰＯ３Ｒ２を表わし、 Ｒ２は水素原子又は製薬上受人れられる陽イオンを表わし、 ｍはＯ又は１の整数であるが但しｍがＯであるときはＲは水素原子であることを 条件とし、 ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼を表 わし、 Ｙは−Ｃｏ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝Ｎ−、又は▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま す▼を表わし、 ｎは３〜５０の整数であり、 Ｒ３は−Ｒ又は−Ｘ−ＮＨ２を表わし、ここでＲとＸは上に定義の通りである〕 。 Ｂ）次の式のポリカーボネート： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中 Ｘとｎは上記式１で定義した通りであり、Ｘ１はＨＯ−Ｘ−基を表わし、ここで Ｘは上の式１で定義した通りであるか又はＣ１〜Ｃ２０アルキル基、フェニル基 又は１〜２個のＲ１部分及び３個までのフルオロ、クロロ、ブロモ原子又はＣｔ 〜Ｃ２０アルキル基から独立に選択される置換基で置換されたフェニル基を表わ し、そして Ｘ２は水素原子又は−ＣＯ２Ｘｔを表わし、ここでＸ１は上に定義した通りであ る。〕 Ｃ）次の式のポリエステル： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中 Ｘとｎは上記式１で定義した通りであり、Ｒ４は式Ｉで定義された通りの−Ｒ２ であるか、または式ＩＩで定義された通りの−Ｘ１であって、Ｒ５は ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲ４は上の式ＩＩＩで定義した通りであるか又はＲ２が上の式 １で定義した通りの−Ｒ２であり、ｘ３は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼（又は），▲数式、化学式、表等があります▼であり、こ こでＲ１とＹは上の式１で定義した通りである。〕又は、 Ｄ）次の式のポリアミド： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中 Ｘ及びｎは上の式Ｉで定義した通りであり、Ｘ３は上の式ＩＩＩｌで定義した通 りであり、Ｒ６は、Ｈ２Ｎ−Ｘ−ＮＨ−、Ｒ２０−、ＲＮＨ−、またはＲ−Ｃ（ Ｏ）ＮＨ−Ｘ−ＮＨ−であり、ここでＲ、Ｒ２、Ｘは式１で定義した通りであり 、 Ｒ７は水素原子、 ▲数式、化学式、表等があります▼；▲数式、化学式、表等があります▼又は▲ 数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲとＲ２は上の式Ｉで定義した通りであり、 Ｘ３は上の式ＩＩｌで定義した通りである。 ３．ｎが３〜１５である請求項２に記載のオリゴマー。 ４．ｎが５〜１０である請求項３に記載のオリゴマー。 ５．ｎが６〜９である請求項４に記載のオリゴマー。 ６．ｎが３〜１５であり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、化学 式、表等があります▼， を表わし、Ｒ２が請求項２に定義の通りである式Ｉのボリ尿素である請求項２に 記載のオリゴマー。 ７．ＳｔＤＳ／Ｐ／Ｔであって、ポリ［イミノ（３−スルホ−１，４−フェニレ ン）−１，２−エテンジイル−（２−スルホ−１，４−フェニレン）イミノカル ボニル〕，α−｛［（４−メチルフェニル）アミノカルボニル｝−ω−［（４− メチルフェニル）−アミノ−と命名され、そしてＲとＲ３が４−メチルフェニル 、Ｒ２が水素、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ そしてｎが請求項３の式Ｉで定義される場合の請求項２の式Ｉより表わされる、 請求項６に記載のオリゴマー。 ８．ＰＤＳ／Ｐ／Ｔであり、ポリ［イミノ（２，５−ジスルホ−１，４−フェニ レン）−イミノカルボニル］，α−｛［４−メチルフェニル）アミノ］カルボニ ル｝−ω−［（４−メチルフェニル）−アミノ］−と命名され、そしてＲとＲ３ が４−メチルフェニルであり、Ｒ２が水素であり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが請求項３の式Ｉで定義される、請求項２の式１により表わされる、 請求項６に記載のオリゴマー。 ９．Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ２が請求項２に定義の通りである請求項６に記載のオリゴマー。 １０．ＢＰＤＳ／Ｐ／Ｔであり、ポリ｛イミノ〔２．２′−ジスルホ−（１，１ ′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］−イミノカルボニル｝，ａ−｛［（４− メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−ω−［（４−メチルフェニル）−アミ ノ］−と命名され、そしてＲが４−メチルフェニル、Ｒ２が水素、Ｘが▲数式、 化学式、表等があります▼ であり、そしてｎが請求項３の式Ｉで定義ざれる請求項２の式Ｉで表わされる請 求項９に記載のオリゴマー。 １１．ｎが５である請求項１０に記載のオリゴマー。 １２．ｎが６である請求項１０に記載のオリゴマー。 １３．ｎが７である請求項１０に記載のオリゴマー。 １４．ｎが８である請求項１０に記載のオリゴマー。 １５．ｎが９である請求項１０に記載のオリゴマー。 １６．ｎが１０である請求項１０に記載のオリゴマー。 １７．Ｒが１〜２個のＲ１部分と３個までのブロモ置換基で置換された請求項６ に記載のオリゴマー。 １８．ｎが３〜１５であり、Ｘが請求項２に定義の通りである式ＩＩのポリカー ボネートである請求項２に記載のオリゴマー。 １９．ＨＢＤＳ／Ｐ／Ｃであり、ボり［オキシ（２，５−ジスルホ−１，４−フ ェニレン）オキシカルボニル］，α−〔（４−メチルフェノキシ）カルボニル］ −ω−（４−メチルフェノキシ）−と命名ざれ、Ｘ１が４−メチルフェニルであ り、Ｒ２が水素であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘが，▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ２がであり、ｎが請求項３に定義の通りである請求項２の式ＩＩで表わされる請 求項６に記載のオリゴマー。 ２０．ＨＢＰＯＳ／Ｐ／Ｃであり、ポリ｛オキシ［２，２′−ジスルホ−（１， １′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］オキシカルボニル｝，α−［（４−メ チルフェノキシ）カルボニル］−ω−（４−メチルフェノキシ）−と命名され、 Ｘ１が４−メチルフェニルであり、Ｒ２が水素であり、 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘが，▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ２がであり、ｎが請求項３に定義の通りである、請求項２の式ＩＩで表わされる 請求項１９に記載のオリゴマー。 ２１．Ｒ４及びＲ５が水素で、ｎが３〜１５で、Ｒ２が請求項２に定義の通りで あり、そしてＸ３が ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、化学式、表 等があります▼ である式ＩＩＩのポリエステルである請求項２に記載のオリゴマー。 ２２．ＨＢＰＤＳ／ＴＰＣであり、ポリ｛オキシ［２，２′−ジスルホ−１，１ ′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］オキシカルボニル−１，４−フェニレン カルボニル｝−と命名され、Ｒ４とＲ５が水素、Ｘ３がｐ−フェニレン、Ｘが▲ 数式、化学式、表等があります▼ ｎが請求項３に定義の通りである、請求項２の式ＩＩＩで表わされる請求項２１ に記載のオリゴマー。 ２３．ＨＢＤＳ／ＴＰＣであり、ポリ［オキシ［２，５−ジスルホ−１，４−フ ェニレン）−オキシカルボニル−１，４−フェニレンカルボニル］−と命名され 、Ｒ４とＲ５が水素、Ｘ３がｐ−フェニレン、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼， そしてｎが請求項３に定義の通りであり、Ｒ２が請求項２に定義の通りである請 求項２の式ＩＩＩによって表わされる、請求項２１に記載のオリゴマー。 ２４．ｎが３〜１５、Ｒ２が請求項２に定義の通り、Ｘ３が▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，であり、そしてＸが ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，又は▲数式、 化学式、表等があります▼ である式ＩＶのポリアミドである請求項２に記載のオリゴマー。 ２５．ＢＰＤＳ／ＴＰＣ／ＭＢＣであり、ポリ｛イミノ［２，２４１１−ジスル ホ−（１，１′−ビフェニル）−４，４′−ジイル］イミノカボニル−１，４− フェニレンカルボニル｝，α−｛［（４−メチルフェニル）アミノ］カルボニル ｝−ω−［（４−メチルフェニル）−アミノ］−と命名され、Ｒ６がＲ−Ｃ（Ｏ ）−ＮＨ−Ｘ−ＮＨ−であり、Ｒが４−メチルフェニルであり、Ｒ２が水素であ り、Ｒ７が４−メチルベンゾイルであり、Ｘ３がｐ−フェニレンであり、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ｎが請求項３に定義の通りである請求項２の式ＩＶで表わされる請求項 ２４に記載のオリゴマー。２６．多分散比１．０〜１．３を有する請求項２、６ 、１０又は１７に記載の狭多分散系オリゴマー。 ２７．多分散比１．０〜１．２を有する請求項２、６、１０又は１７に記載の狭 多分散系オリゴマー。 ２８．多分散比１．０〜１．１を有する請求項２、６、１０文は１７に記載の単 分散系オリゴマー。 ２９．多分散比１．０５を有する請求項１０又は１７に記載の単分散系オリゴマ ー。 ３０．狭多分散系又は単分散系の請求項１〜２９の一に記載のオリゴマーと製薬 上受けいれられる担体を含んでいる製薬処方剤。 ３１．請求項３０の処方剤の有効量を温血動物に投与することからなる、混血動 物の病気の診断及び／又は処置方法。 ３２．病気がＡＩＤＳ（後天的免疫不全症候群）及び／又はＡＲＣ（エイズ関連 併発症）、又はＨＳＶである請求項３１に記載の方法。 ３３．請求項３０に請求される処方剤の有効量を患者に投与することからなる必 要とする患者のウィルス感染を処置する方法。 ３４．予防法として請求項３３に請求される処方剤の有効量の使用。 ３５．３〜５０の繰返し単位を含み、カルボニル連結部分で結合され、陰イオン 基を有し、水性媒体中で陰イオン基の間に規則正しい間隔が存在する為に線状の 結合構造が優勢である、水溶性の狭多分散系又は単分数系陰イオン性オリゴマー の製造方法であって、 １）対応する粗製の多分散系陰イオン性オリゴマー混合物を、狭多分散系陰イオ ン性オリゴマー混合物に制限する段階、及び／又は ２）単分数系陰イオン性オリゴマーに単離する段階、及び、 ３）任意付加的に含まれることも出来る、段階１）又は２）からの狭多分散系又 は単分散系陰イオニ性オリゴマー塩を所望の製薬上受入れられる塩に変換する段 階、 以上の段階を含んでいる方法。 ３６．３〜５０の繰返し単位を有し、カルボニル連結部分で結合され、陰イオン 基を有し、水性媒体中で陰イオン基の間に規則正しい間隔が存在する為に線状の 結合構造が優勢であり、請求項２の式１〜ＩＶの任意の一つにより表わされる、 水溶性の狭多分散系又は単分散系陰イオン性オリゴマーの製造方法であって、 １）式１〜式１Ｖの一つオリゴマーの対応ずる粗製の多分散系陰イオン住オリゴ マー混合物を、狭多分散系陰イオン性オリゴマー混合物に制限する段階、及び／ 又は２）単分数系隙イオン性オリゴマーに単離する段階、及び、 ３）任意付加的に含まれることも出来る、段階１）又は２）からの狭多分散系又 は単分散系陰イオニ性オリゴマー塩を所望の製薬上受人れられる塩に変換する段 階、 以上の段階を含んでいる方法。 ３７．オリゴマーが式Ｉのポリ尿素でありｎが３〜１５の単分散系フラクション である請求項３６に記載の方法。 ３８．オリゴマーが式１のポリ尿素でありｎが５〜１０の単分散系フラクション である請求項３７に記載の方法。 ３９．オリゴマーが式Ｉのポリ尿素でありｎが６〜９の単分散系フラクションで ある請求項３８に記載の方法。 ４０．塩がアンモニウム、ナトリウム、又はカリウム塩である請求項３６に記載 の方法。 ４１．段階１がゲル濾過、選択的沈殿、膜透過（ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｅｒｍｅ ａｔｉｏｎ）、又は逆相クロマトグラフィで達成される請求項３６に記載の方法 。 ４２．段階２が逆相クロマトグラフィ又はゲル電気泳動で達成される請求項３６ に記載の方法。 ４３．段階３がイオン交換又は揮発性弱酸の塩の添加で達成される請求項３６に 記載の方法。 ４４．単分散系物質が少なくとも７５の純度である請求項３７に記載の方法。 ４５．単分散系フラクションの純度が約８５から約１００％である請求項４４に 記載の方法。 ４６．オリゴマーの多分散比が１．０から１．３である請求項３６又は３７に記 載の方法。 ４７．オリゴマーの多分散比が１．０から１．２である請求項４６に記載の方法 。 ４８．オリゴマーの多分散比が１．０から１．１である請求項４７に記載の方法 。