JPH07504190A - ウイルス病治療用のスルホン酸誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　ウィルス病治療用のスルホン酸誘導体類発明の背景 人及び動物に於けるウィルス感染の処置及び治療を開発するために多くの研究が 現在なされている。ｒ、イス及びエイズ関連併発症（ＡＲＣ）の人に於ける発生 例が顕著に驚くべき速度で増加している。エイズを有する人に対する５年間の生 存率は意気消沈させるものであり、感染によってひどく損われた免疫系を有する エイズ患者は、カボジ肉踵及びニューモジステイス　カリニ（Ｐｎｅｕｗｏｃｙ ｓｔｉｓ　ｃａｒ旧ｎｎ１）肺炎を含めた数多くの日和見感染にかかる。

エイズの治療法は知られておらず、現在の処置は主として効能が適切に実証され ていないものであって、数多くの望まれない副作用を有する。病気に対する恐れ は、病気を有する人又は有する疑いのある人に対する社会的な追放及び差別を生 じている。

レトロウィルスは逆転写酵素を使用して相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）のストランドを 形成し、そこから二本鎖プロウィルスＤＮＡを生しることによって複製されるリ ボ核酸（ＲＮＡ）ウィルスの類である０次に、このプロウィルスＤＮＡは宿主細 胞の染色体ＤＮＡ中に絹み込まれ、絹み込まれたＤＮＡの転写及びウィルスメツ センジャーＲＮＡの蛋白質への翻訳によフて、ウィルスの複製を可能にする。新 たなウィルスＲＮＡが蛋白質コアに組入れられ、細胞から放出されると、感染性 のウィルスの子孫の形成が生じる。

知られているレトロウィルスの多くは、発癌性又は腫瘍発生性である。事実発見 された最初の二つの人のレトロウィルスは、人Ｔｗ１胞白血病ウィルスＩ及び■ 又はＨＴＬＶ−１及び■と命名されているが、これらはＴリンパ球に感染した後 に積に人白血病を生じることがわかっている。発見された第三のそのような人ウ ィルスであるＨ　Ｔ　Ｌ　Ｖ−ｍは現在ＨＩ　Ｖと呼ばれているが、Ｔリンノ（ 球の感染後に細胞を死なせ、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ＞及びエイズ関連 併発症（ＡＲＣ）の原因物質として同定されているゆ ＨＩＶのエンヘローブ蛋白質は１６０ｋＯａの糖蛋白質である。この蛋白質は、 蛋白分解酵素によって解裂され、１２０ｋＤａの外部蛋白質ｇｐ　Ｉ　２０及び 膜を貫く糖蛋白質、ｇｐ４１を与える。ｇｐ１２０蛋白質はＣＤ４陽性人Ｔ−ヘ ルパー（Ｔ４）細胞上のレセプターを認識するアミノ酸配列を含有している。本 発明者等は、スルホン酸基を有するスルホン化スチルヘン類の一群がＨＩＶに対 して活性であることを発見した。単純庖疹ウィルス（Ｈ５Ｖ）１型及び２型並び にサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）は機能的に関連する糖蛋白質被膜を有してお り、これらのウィルスにより生じる感染も本発明のスルホン化スチルベンの使用 によって消失又は除去できる。

発明のまとめ 本発明は新規な式Ｉ化合物類を提供している。

式中Ｂは−ＣＨ＝Ｃ１１−（シス又はトランス）、−Ｃ）１２Ｃ１＋２−又もよ 結合であり； ＸはＮＨ又は酸素てあり： Ｙは酸素又は硫黄であり； ＺはＮＨ，ＣＩ＋２、酸素、又は硫黄であり；Ｒ１は水素、Ｃｔ−Ｃａアルキル 、−（ｊ１２−Ａｒ、又は−Ａ「てあって、ここでＡ「はフェニル又はナフチル 基であり、フェニル又はナフチル基はＣ１・Ｃ４アルキル又は５０３Ｍ３基装置 １負されることもでき； Ｍｌ、Ｍ２、及びＭ３は各々独立に水素又は製薬上受入れられる陽イオンである 。

発明の詳細な説明 ４個の炭素原子の飽ｆ■直鎖又は分枝鎖ヒドロカノレビノト基を指し、メチル、 エチル、プロビル、イソブロビノレ、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を 包含する．用語「Ａ「』はフェニル、ベンジル、ナフチノし（αとβ）、及びメ チルナフチル（αとβ）を意−味し、ここでフェニル、ベンジル、ナフチル、及 びメチルナフチル基は任意の利用可能な芳香族炭素原子上で、アルキル基又はス ルホニル基で置換されているものであることができる。ｍ２「Ａ「」の範囲に特 定的に含まれているものは、フェニル、ベンジル、ナフチル（αとβ）、ナトリ ウムｐ−フェニルスルホネート、ナトリウム■−フェニルスルホネート、ｐ−ト リル、胃−トリル、及びナトリウム４−ナフチルスルホネートである。！！薬薬 麦受入られる陽イオンのＭいＭ２、及びＭ３は所望の効果を達成するのに投与さ れる適量において実質的に毒性でなく、独立に有意の薬理活性をもたないような 陽イオン類である０例として、これらの塩類はアルカリ金属、例えばナトリウム とカリウム；アルカリ土類金属、例えばカルシウムとマグネシウム；アルミニウ ムを含めた第■＾族の軽金属；及び有機第一級、第二級及び第三級アミン類、例 えばトリエチルアミンを含めたトリアルキルアミン類、プロ力イン、ジベンジル アミン、Ｎ、Ｎ’−ジヘンジルエチレンジアミン、ジヒドロアビエチルアミン、 Ｎ−（低級）アルキルピペリジン、及びその他江意適当なアミンとの塩類を包含 する。ナトリウム塩類が好ましい。

ＸがＮ）１．　Ｙが酸素又は硫黄、及びＺがメチレン、酸素又はＮＨである場合 の式■化合物類は、当業者に周知の手順及び手法を利用して調製できる。これら の化合物を調製するための一般的な合成経路を反応経路Ｉに示す、ここで池に注 意がなければ、置換基はすでに定義されている通りである。

反応経＃１１ ↓ 式中Ｙ＝酸素又は硫黄、シー素、メチレン又はＮＨ。

Ｙと２が酸素である場合の式ｒ化合物類は、室温で、トリエチルアミンを伴った ５０％ジオキサン水溶液のような適当な水性溶媒中で、構造ｌの適当なジアミノ 化合物を、例えば２当量の２−（第三ブトキシカルボニロキシイミノ）−２−フ ェニルアセトニトリルと反応させることによってｒＩｆ！！！でき、構造２て定 義される所望のジカルバメートを生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚがメチレンである場合の式！化合物類は、適当な構造ｌのジアミ ノ化合物を、例えば過剰量の適当に置換された無水物［（ＲＩＣＯ）２０１と、 加熱しながら反応させることによフて調製でき、構造２で定義される所望のジア ミドを生ずる。

Ｙが酸素で、ＺがＮＨである場合の式Ｉ化合物類は、ピリジンのような乾燥有機 溶媒中で、構造ｌの適当なジアミノ化合物を、例えば２当量の適当に置換された イソシアネー）　（Ｒ，）ＩＣＯ）と反応させることによってｒＩｑＩ！でき、 構造２て定員される所望のシュリアを生ずる。

Ｙが硫黄て、ＺがＮＨである場合の式夏化合物類は、ピリジンのような轄燥有ｎ 溶媒中で、構造１の適当なジアミノ化合物を、例えば２当量の適当に置換された イソチオシアネート（Ｒ１ＮＣ５）と反応させることによってｒ１４Ｉ！でき、 構造２て定義される所望のジチオユリアを生ずる。

Ｘが８８で、Ｙが酸素又は硫黄、及びＺがＮＨ、メチレン、又は硫黄である場合 の式Ｉ化合物類は、当業者に周知の手順及び手法を利用して調製てきる。これら の化合物を調製するための一般的な合成経路を反応経路１１に示す。

ここで他に注意がなければ、置換基はすでに定義されている通りである。

反応経路１１ 式中Ｙ＝酸素又は硫黄、Ｚ　＝　ＮＨ，ＣＨ２、酸素又は硫黄。

Ｙが酸素、ＺがＮＨである場合の式■化合物類は、室温で、ピリジンのような、 予め乾燥した有機溶媒中で、構造３の適当なジイソシアネートを２当量の適当に 置換されたアミノ化合物（Ｒ１ＮＨ２）と反応させることによってｒＡｌｌてき 、構造４て定義される所望のシュリアを生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚが硫黄である場合の式■化合物類は、室温で、ピリジンのような 予め乾燥した有機溶媒中で、構造３の適当なジイソシアネートを２当量の適当に 置換されたメルカプタン（Ｒ，５ｌｌ）と反応させることによってｒＪ４Ｉ！で き、構造４て定義される化合物を生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚが酸素である場合の式Ｉ化合物類は、室温で、ピリジンのような 予め乾燥した有機溶媒中で、構造３の適当なジイソシアネートを２当量の適当に 置換されたアルコール化合物（Ｒ１０Ｈ）と反応させることによってｖ４ｍでき 、構造４て定義される所望のジカルバメートで、５０％ピリジン水溶液のような 湿性溶媒中で、構造３の適当なジイソチオシアネートを２当量の適当に置換され たアミノ化合物（Ｒ，Ｎ）Ｉ２）と反応させることにょフてｒ１４＆１でき、構 造４て定義された所望のジチオアミドを生ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚがメチレンである場合の式Ｉ化合物類は、−７５℃で、２当量の へキサメチルホスホルアミドを伴ったテトラヒドロフランのような予め乾燥した 有機溶媒中で、構造３の適当なジイソチオシアネートを２当量のアルキルリチウ ム（Ｒ１１）と反応させることによって調製でき、構造４で定義される所望のジ チオアミドを生ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚが硫黄である場合の式■化合物類は、室温で、５０％ピリジン水 溶液のような湿性溶媒中で、構造３の適当なジイソチオシアネートを２当量の適 当に置換されたメルカプタン化合ｍ　（Ｒ，ＳＲ）と反応させることによフて調 製でき、構造４で定義された化合物を生ずる。

Ｙが硫黄で、Ｚが酸素である場合の弐■化合物類は、ピリジンのような予め乾燥 した有機溶媒中で、構造３の適当なジイソチオシアネートを２当量の適当に置換 されたアルコール（Ｒ，ＯＨ）と反応させることによって調製でき、構造４て定 義された所望の化合物を生ずる。

Ｘが酸素で、Ｙがａ！！素又は硫黄、及びＺがＮＨ、メチレン、酸素、又は硫黄 である場合の式Ｉ化合物類は、当業者に周知の手順及び手法を利用してｙｌ製で きる。これらの化合物を調製せるための一般的な合成経路は、反応線ｌ　ＩＩ＋ によって記載されている。ここで、他に注意がなければ、すべての置換基はすで に定義されている通りである。

反応経路１１１ ↓ 式中Ｙ＝酸素又は硫黄、そしてＺ　＝　ＮＨ，ＣＨ２、酸素、又は硫黄。

Ｙが酸素て、ＺがＮＨである場合の式■化合物類は、ピリジンのような予め乾燥 した有機溶媒中で、構造６の適当なジフェノールを２当量の適当に置換されたイ ソシアネー）　（Ｒ，ＮＣ０）と、最小限の加熱をしながら反応させることによ って調製でき、構造６で定義される所望のジカルバメートを生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚがメチレンである場合の式■化合物類は、室温で、ピリジンのよ うな予め乾燥した塩基性有機溶媒中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の 適当に置換された酸塩化物（Ｒ１Ｃ０ＣＩ）と反応させることにょフて：ＦＩ１ １てき、構造６て定義された所望のジエステルを生ずる。

Ｙが酸素て、Ｚが酸素である場合の式■化合物類は、室温で、ピリジンのような 予め乾燥した塩基性有機溶媒中で、構ｉ！’５の適当なジフェノールを２当量の 適当に置換されたクロロフォルメー）　（Ｒ１０ＣＯＣＲ）と反応させることに よって調製でき、構造６て定義される所望のジカーボネートを生ずる。

Ｙが硫黄で、ＺがＮＨである場合の式Ｉ化合物類は、５０％ピリジン水溶液のよ うな湿性溶媒中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当に置換されたイ ソチオシアネート（Ｒ，ＮＣ３）と、最小限の加熱をしながら反応させることに よって：Ｐｌｕてき、構造６て定義された化合物を生ずる。

Ｙｆ）Ｉ硫黄で、Ｚが硫黄である場合の式■化合物類は、ＭＩ＝で、ピリジンの ような乾燥した塩基性有機溶媒中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適 当に置換されたクロロジチオホルメート（Ｒ１５Ｃ５ＣＩ）と反応させることに よって調製でき、構造６て定義された化合物を生ずる。

Ｙｂｌ硫黄て、Ｚが酸素である場合の式ｒ１ヒ金物類は、室温で、ピリジンのよ うな乾燥した塩基性有機溶媒中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当 に置換されたクロロチオノホルメー）　（Ｒ１０Ｃ５ＣＩ）と反応させることに よって調製でき、構造６で定義される化合物を生ずる。

Ｙが酸素で、Ｚが硫黄である場合の式夏化合物類は、室温で、ピリジンのような 乾燥した塩基性有１１１溶媒中で、構造５の適当なジフェノールを２当量の適当 に置換されタクロロチオフォルメート（Ｒ，５ＣＯＣＩ）と反応させルコとによ って調製でき、構造６て定義される化合物を生ずる。

反応経路ＩＶ ↓５ 式中Ｂ　’＝　ＣＨ２ＣＨ２又はＣＩ（＝Ｃ）１反応経路■〜（１１に概略を述 べた一般的合成手順に使用される出発材料は、当業者に容易に入手できる６反応 経路１ｖの段ｐＪａに述べであるように、適当に置換されたｐ−二トロトルエン スルホン酸（ＧＯ１，１６４，７５２，１９６９年９月２４日）を、ジエチレン グリコールのようなプロトン性溶媒中で、次亜塩素酸ナトリウムと水酸化ナトリ ウムでの処理によって三量化でき、構造８の適当に置換されたジニトロ化合物を 生ずる０段ＰＩｂで、還流下に、ジエチレングリコールのようなプロトン性溶媒 中で、化合物８をヒドラジン水和物及び水酸化カリウムのようなアルカリで処理 すると、Ｂ　’＝　ＣＨ＝Ｃ）ｌの場合の構造９の適当に置；灸されたジアミノ 化合物を生ずる。段階すて、還流下にジエチレングリコールのようなプロトン性 溶媒中で、アルカリの不在下に化合物８をヒドラジン水和物で処理すると、Ｂ” ＝　ＣＨ２ＣＨ２の場合の構造９の適当に置換されたジアミノ化合物を生ずる［ ファン・ミンロン（Ｈｕａｎｇ−Ｍｉｎｌｏｎ）　、Ｊ、Ａ＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ ｃ、（１９４８年）７０巻２８０２頁］　。水酸化ナトリウムのようなアルカリ を加えた水中で、構造９の適当なジアミノ化合物をチオホスゲン又はホスゲンで 処理すると、Ｙ＝それぞれ硫黄又は酸素の場合の構造１００適当に置換された化 合物を生ずる［シップ・ニス（５ｈｉｐ、　Ｓ、＞　ら、Ｊ、　Ｍｅｂｒａｎｅ 　Ｂｉｏｌ。（１９７７年）３３巻３１１構造１１の４．４′−ジヒドロキシ化 合物は、構造９の適当に置換された化合物を、還流下に水中で、水酸化ナトリウ ムのようなアルカリと反応させることによってｒ１４！１できる。

Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２基である場合の式Ｉ化合物類を出願人らは好ましいと考え る。また、Ｂが−ＣＨ＝Ｃｌｌ−基の場合のもの、特にトランス立体配置のもの が、いっそう好ましいと考える。出願人らはまた、ＸとＺが各々Ｎ）ｌで、Ｙが 酸素、又はいっそう好ましくは硫黄である場合の式！化合物類を好ましいと考え る。また、Ｒ１が傾−フェニルスルホネート又はｐ−フェニルスルホネート基で ある場合の式Ｉ（ヒ合物類も好ましい。更に出願人らは、Ｍｌ、Ｍ２、及びＭ　 ３が存在する場合は、これらが各々独立に水素又はナトリウム陽イオンである場 合の式■化合物類を好ましいと考える。

本発明の好ましい化合物類は以下のものである。

２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５４［（４−スルホフェニル）アミ ノ］−チオキシメチル］アミノ］ヘンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［［（３−スルホフェニル）ア ミノコーチオキソメチル］アミノコベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； ２．２’−（１，２−エタンジイル）ビス［５−［［（４−スルホフェニル）ア ミノ］−チオキシメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； ２．２’−（１，２−エタンジイル）ビス［５−［［（３−スルホフェニル）ア ミノ］−チオキシメチル］アミノ］ヘンゼンスルホン酸四ナトリウム塩； ２．２°−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［メチルカルボニル］アミノコ ーベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩；２．２’−（１，２−エタンジイル）ビ ス［５−［［（４−メチルフェニル）アミノコ・チオキソメチルコアミノ］ヘン ゼンスルホン酸二ナトリウム塩；及び ２．２’−（１，２−エタンジイル）ビス［５４ｍ（４−メチルフェニル）アミ ノコーチオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩。

本発明のスルホン化スチルベン類は、ＨｒＶでの細胞の感染、及び確立し・たＨ ＋ｖｇ染を有する細胞中のシンシチウム形成を防止するのに、又はｇ　９１２０ 表面蛋白質を有する他の関連ウィルス、並びに単純庖疹ウィルス（ＨＳＶ）Ｉ型 及びＩＩ型、及びサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）に対し使用できる。スルホン 化スチルベン類は、エイズおよびＡＲＣおよびレトロウィルスＨＩＶまたはｇ　 ｐ　１２０表面蛋白質を有する他の関連ウィルスによって生じる他の病気、並び に、単純庖疹ウィルス（ＨＳＶ）Ｉ型及び１１型、及びサイトメガロウィルス（ ＣＭ　Ｖ）によって生じる病気を処置するのに使用することが出来る。

ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ感染細胞中のシンシチウム形成を防止するのに必要とさ れる式１のスルホン化スチルヘン類の量は、任意の有効量である。経験的に５０ 〜１００μｇ／ｗ＋ｌの濃度て用いられた時に、スルホン化スチルベン類は、シ ンシチウム彩成の完全な抑制、ならびに、Ｈ１■ウィルス複製の指示薬としての Ｐ２４抗原の減少した存在を生じた。エイズ、ＡＲＣまたはＨＩＶ感染で生じる 他の病気、並びにＨＳＶ及びＣＭＶで生じる病気を処置する為に投与されるスル ホン化スチルベン類の量は、用いられる特定の単位投与形、処置の期間、処置さ れる患者の年令と性、および処置される病気の性貢と程度、および適当な分野の 実施者によく知られた他の因子に従って広く変化しうる。さらに式ｌのスルホン 化スチルベン類は、レトロウィルス病の処置で有用であることが知られている池 の試薬、およびレトロウィルスで生じる病気と症状と関連する症状および併発症 を処置するのに有用であることが知られた試薬と組合發で使用できる。投与され るべき式Ｉのスルホン酸スチルヘン類の抗ウイルス有動量は、約１５ｍｇ／ｋｇ 〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲である。単位適量は２５〜５００＋Ｈのスルホン酸ス チルベン類を含有出来、−日あたりｌ又はそれ以上の回数投与されることができ る０式Ｉのスルホン化スチルベン類は、慣用の投与単位形を使用して経口的又は 非経口的のいずれかで製薬上の単体と共に投与できる。

経口的投与用には、式１のスルホン化スチルベン類を固体もしくは液体の製剤、 例えばカプセル、丸薬、錠剤、トローチ、ロゼンジ、融解物、粉末、溶液、懸濁 液、または乳化液、に処方することができる。固体の単位投与量形は、例えば表 面活性剤、潤滑剤、および乳糖、庶糖、燐酸カルシウム、およびコーンスターチ 等の不活性充填剤を含有している通常の硬質または軟質膜ゼラチンのカプセルで あってよい。他の！！ｌ！様では、本発明の化合物を例えば乳糖、庶糖、および コーンスターチなどの慣用錠剤基材と共に、例えばアラビアゴム、コーンスター チ、またはゼラチンなとの結合剤、例えば馬鈴薯澱粉、アルギン酸、コーンスタ ーチ、およびグアーガムなどの投与後の錠剤の破壊および溶解を助けるための崩 壊剤、例えば滑石、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、ステアリ ン酸カルシウム、もしくはステアリン酸亜鉛なとの錠剤顆粒の流動性を改良しそ して錠剤ダイおよびパンチに対する錠剤物質の付着を防止するための潤滑剤、並 びに錠剤の美的性質を強化しそして患者が摂取し易くするための染料、着色剤、 香味剤と一緒にして錠剤にすることができる。経口的な液体投与量形で使用する ための適当な賦形剤には、製薬上杵される表面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を 添加したまたは添加していない、希釈剤、例えば水およびアルコール類、例えば エタノール、ベンジルアルコール、およびポリエチレンアルコール類が包含され る。

本発明の式ｌのスルホン化スチルベン類は非経口的に、すなわち皮下、静脈内、 筋肉内、または腹腔内に、製薬担体を含む生理学的に許される希釈剤中の化合物 の注射可能な投与形として投与することもでき、ここて該担体は、例えば石鹸も しくは洗剤の如き製薬上杵される表面活性剤、例えばペクチン、カルボマー類、 メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシ メチルセルロースの如き懸濁剤、または乳化剤および他の製薬助剤を添加したま たは添加していない、滅Ｍ液体または液体の混合物、例えば水、食塩水、水性デ キストロースおよび７達している糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソ プロパツール、またはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレ ングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば ２．２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル類、例え ばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグ リセリド、またはアセチル化された脂肪酸グリセリドである６本発明の非経口的 処方剤中で使用できる油類の例は、ペトロラタム、動物性、植物性または合成源 のもの、例えば南京豆油、大豆油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ 油、石油、お、よび鉱油である。

適当な脂肪酸類にはオレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が包含 される。適当な脂肪酸エステル類は例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸 イソプロピルである。適当な石鹸には脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、およ びトリエタノールアミン塩類が包含され、そして適当な洗剤にはカチオン系洗剤 、例えばりメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルビリジニウムハ ライド類、およびアルキルアミンアセテート類、アニオン系ｉ先剤、例えばアル キル、アリール、およびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エ ーテル、およびモノグリセリドサルフェート類、並びにスルホスクシネート類、 非イオン系洗剤、例えば脂肪酸アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類 、およびポリオキシエチレンボリブロビレン共重合体、並びに両性洗剤、例えば アルキル−β−アミノプロピオネート類、および２−アルキルイミダシリン第四 級アンモニウム塩類、並びに混合物が包含される。本発明の非経口的組成物は典 型的には溶液中に約０．５〜約２５重量％のスルホン化スチルベンを含有してい るであろう。防腐剤および緩衝剤も有利に使用することができる。注射位置にお ける刺激を最少にするかまたは排除するためには、該組成物は約１２〜約１７の ＨＬＢを有する非−イオン系表面活性剤を含有することができる。そのような処 方剤中の表面活性剤の量は約５〜約１５重量％の範囲である。

表面活性剤は上記のＨＬＢを有する単一成分であフてもよく、または希望するＨ ＬＢを有する２種以上の成分類の混合物であってもよい、非経口処方剤中で使用 される表面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばソ ルビタンモノオレエート、及びエチレンオキシドと水性基剤との高分子アダクト であって水性基剤がプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合によって 形成されるものである。

また、本発明の１Ｌ合物類は局所的に投与できる。これは、好ましくはエタノー ルやりメチルスルホキシド（■ＳＯ）のような経皮吸収を促進することが知られ ている溶媒を使用して、またその他の付形剤を加えて、又は加えずに、単に投与 化合物の溶液を調製することによって達成できる。好ましくは、局所投与は貯液 型や多孔性Ｍ型、又は固体基剤変形型のバッチを使用して達成されよう。

適当な幾つかの経皮デバイスは合衆国特許第３，７４２，９５１号、第３，７９ ７，４９４号、第３，９９６，９３４号、及び第４，０３１，８９４号に記載さ れている。これらのデバーイスは、一般に片面を構成する裏張り材、他方の表面 を構成する活性剤透過性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも一つ の活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分布す る複数のミクロカプセル中に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯 液層又はミクロカプセルから、膜を通して、受容者の皮膚や粘膜と接触している 活性剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれる。活性剤が皮膚を通して吸収される場 合、活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与される。ミクロカプセルの 場合、カプセル到人剤も膜として機能しろる。

本発明に従って化合物類を経皮投与するためのもう一つのデバイスでは、製薬活 性化合物は基材中に含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速度で 送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れによる化合物の放出に対して 透過性である。放出は、速度制御的である。膜を必要としない、このような系は 、合衆国特許第３．９２１．６３６号に記載されている。これらのデバイスでは 、少なくとも二つの型の放出が可能である。基材が非多孔性の時に、拡散による 放出が起こる。製薬上有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製薬 上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれる時には、ミクロ多孔性の 流れによる放出が起こる。

次の特定の実施例は反応経路１〜Ｉ１１に記載の典型的な合成を与える。これら の実施例はいかなることがあっても本発明の範囲を制限するものと解釈されるべ きでない。

本明細書で使用される以下の用語は指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを 指す、「ＩＩｇ」はミリグラムを指す。「−−０１」はミリモルを指す、「爾Ｌ 」又は「１」はミリリットルを指す、「℃」は摂氏の度を指す、「μｉ」はミク ロモル濃度を指す、ｒｎＭｊはナノモル濃度を指す。

実施例１ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［［（４−スルホフェニル）ア ミノコチオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩の７１！！ スルファニル酸（Ｆ３４ｖａｇ、　０．４３＋ａａｏｌ）と４，４′−ジイソチ オシアナト−２，２′−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩（１０６ｍｇ、 　０．２１＋ａａｏｌ）を水（１，５ｓＬ）とピリジン（＋、５＠Ｌ）の混合物 と一緒にする。２４時間かきまぜる０反応物を濾過し、真空下に濃縮する。生成 物を高真空下に９０℃で２０時間乾燥すると、表題化合物（１０４■８，５２％ ）をサビ色固体として生ずる０分析（Ｃ２５Ｈ３ａＮ４Ｎａ２０ｔｅＳｅ）計算 １１１　：　Ｃ，３３，７４；　）ｌ、　３．２４；　Ｎ、　５．６２；測定［ ：　Ｃ，３３，６８；　Ｈ，３，４６：　Ｎ、　５．６Ｇ。

実施例２ ３．３’−（１，２−エテンジイル）ビス［６−［［（４−スルホフェニル）ア ミノ］チオキシメチル］アミノコベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 ４．４゛−ジイソチオシアナト−３，３″−スチルベンジスルホン酸二ナトリウ ム塩、反応経路ＩＶ、段階ａの調製；ｐ−ニトロトルエン１−スルホン＠　（５ ｇ、　２７ｇ＋＋ｗｏｌ）とジエチレングリコール（３０＊Ｌ）を−緒にし、４ ０−５０℃に暖める。これにかきまぜながら、次亜塩素酸ナトリウム（５％利用 可能塩素、５０■Ｌ）と水酸化ナトリウム溶液（水８ｓＬ中６ｇ）の溶液との混 合物を徐々に加える。添加後、温度を５０−５５℃に維持し、３５分かきまぜる ０反応物を冷却し、濾過すると、　４．４’−ジニトロスチルベン−３，３′− ジスルホン酸二ナトリウム塩を生ずる。これを団塩酸処理によってジ酸に転化し 、濾過し、真空下に濃縮すると、４．４′−ジニトロスチルベン−３，３′−ジ スルホン酸を生ずる。

反応＆回路１ｖ、段階ｂ ４．４′−ジニトロスチルヘン−３，３′−ジスルホン酸（Ｉｇ、２゜３２−ｍ ｏｌ）をジエチレングリコール（４０■Ｌ）　、ヒドラジン水和物（２，５園り 、　８０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２ｇ）と−緒にし、３０分還流する。

冷却器を除き、反応物を蒸発によって濃縮させる６反応温度を約２００℃に上昇 させる。

反応物が暗色溶液からほぼ簾色ないし薄茶色に変わるまで、この温度で１−３時 間還流させる０反応物を冷却し、水（２０■Ｌ）で希釈し、濃塩酸で酸性にする ０反応物を濾過し、沈殿物を冷水（５ｓＬ）ですすぐ、沈殿物を集め、２当量の 重炭酸ナトリウムと一緒に水（ｌｏｍＬ）に溶解する。

溶）夜を濾過し、真空下に濃縮すると、４，４′−ジアミノスチルベン−３，３ ′−ジスルホン酸二ナトリウム塩を生ずる。

反応経路＋Ｖ、段階Ｃ： ４．４′−ジアミノスチルベン−３，３′−ジスルホン酸二ナトリウム塩（４１ Ｂ、　０．１ｍｍｏｌ）を０．１％塩化ナトリウム（２ｓＬ）に溶解する。この 溶液を室温で３０分チオホスゲン（０，５畦）で激しく攪拌しながら処理する。

エーテルで繰返し抽出し、過剰のチオホスゲンを除く。水層を濾過し、沈殿物を ０．ＯＩＮ　ｔｌｃＩ（０，５ｓＬ）と冷水（０，５ｓＬ）で濯ぐ、沈殿物を２ 当量の重炭酸ナトリウムと共に水（２ｓＬ）に溶し、濾過し、真空下濃縮し、４ ．４“−ジイソチオシアナト−３，３′−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム 塩を生ずる。

スルファニル酸（７８ｍｇ、　０．４０＊５ｏｌ）と４．４′−ジイソチオシア ナト・３，３′−スチルヘンジスルホン酸二ナトリウム塩（１００ｍｇ、　０． ２０＋＋ｍｏｌ）を水（１，５ｓＬ）とピリジン（１，５ｓＬ）の混合物と一緒 にする。２４時間かきまぜる０反応物を濾過し、真空下に１縮すると、表題化合 物を生ずる。

実施ｆ１１３ ２．２’−（＋、、２・エテンジイル）ビス［５−［［（３−スルホフェニル） アミノ］チオキシメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩のｇ４製 メタニル酸（７３Ｂ、　０．４２＊ｍｏｌ）を水（１，５■Ｌ）中で、重炭酸ナ トリウム（３５ｍｇ＋　０．４２＊＊ｏｌ）と−緒にする。この溶液に、４．４ ′−ジイソチオシアナト−２，２′−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム（１ ０４ｍｇ、　０．２１＊＊ｏｌ）を加え、続いてピリジン（１，５■Ｌ）を加え る。反応物を２４時間がきまぜ、濾過し・、真空下に濃縮する。生成物を真空下 に９０℃で２０時間乾燥すると、表題化合物（１０８＋ｓｇ、　５８％）を薄茶 色の固体として生ずる。

実施例４ ２．２’−（１，２−エタンジイル）ビス［５４［（４−スルホフェニル）アミ ノコチオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 ４．４′−ジイソチオシアナト−２，２′−ジヒドロスチルヘンジスルホン酸二 ナトリウム塩（２０５■ｇ、　０．４１■厘０１）とスルファニル酸ナトリウム 塩（１６０ｍｇ、　０．８２＋＊ｍｏｌ）を水（５箇し）ととリジン（５■Ｌ） の混合物と一緒にする０反応物を７２時間かきまぜ、濾過し、高真空下に濃縮す る。　２０％ジエチルエーテル／メタノールから残留物を再結晶させる。固体を ７０℃で真空下に乾燥すると、表題化合物（１１５■ｇ、３２％）を生ずる。

実施例５ ３．３’−（１，２−エタンジイル）ビス［６−［［（４−スルホフェニル）ア ミノ］チオキシメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム塩の調製 ４．４゛−ジイソチオシアナト−３，３′−ジヒドロスチルベンスルホン酸二ナ トリウム塩の調製、反応経路ＩＶ、段階ｂ４．４′−ジアミノスチルヘン−３， ３′−ジスルホン酸（Ｉｇ、２゜７ｍｍｏ　ｌ　）を実施例２に述べたとおりに 、ジエチレングリコール及びヒドラジン水和物（’４ｍＬ、　１２８ｍ５＋ｏｌ ）と−緒にする０反応物を３０分還流させる。冷却器を除き、反応物を蒸発によ って濃縮させる。反応温度を約２００℃に上昇させる１反応物が暗色溶液からほ ぼ無色ないし薄茶色に変わるまで、この温度で１３時間還流させる０反応物を冷 却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、濃塩酸で酸性にする。反発物を濾過し、沈殿物 を冷水（５■Ｌ）ですすぐ、沈殿物を集め、２当量の重炭酸ナトリウムと一緒に 水（ｌｏｍＬ）に溶解する。溶液を濾過し、真空下に濃縮すると、４　、４’− ジアミノジヒドロスチルヘン−３，３′−ジスルホン酸二ナトリウム塩を生ずる 。

反応経路１ｖ、段階Ｃ ４，４′−ジアミノジヒドロスチルヘン−３，３′−ジスルホン酸二ナトリウム 塩（４２１１ｇ＋　０．Ｉｎ＋ｎｏｌ）を０．１％塩化ナトリウム（２■Ｌ）に 溶解する。この溶ｉαをチオホスゲン（０，５■Ｌ）て、室温て３０分激しくか きまぜながら処理する。エーテルで繰返し抽出し、過剰のチオホスゲンを除く。

水層を濾過し、沈殿物を冷たいＯ，ＯＩＮ　ＨＣＩ　（０，５■Ｌ）と冷水（０ ，５■Ｌ）て濯ぐ。沈殿物を２当量の重炭酸ナトリウムと一緒に水（２■Ｌ）に 溶解し、濾過し、真空下に濃縮すると、４．４′−ジイソチオシアナ）−３，３ ’−ジヒドロスチルヘンジスルホン酸二ナトリウム塩を生ずる。

スルファニル酸（７８ｍｇ、　０．４０ｍ澤０１）と４，４′−ジイソチオシア ナ）−３，３°−ジヒドロスチルヘンジスルホン酸二ナトリウム塩（１００ｍｇ 、　０．２０＊＊ｏｌ）を水（１，５■Ｌ）とピリジン（１，５■Ｌ）の混合物 と一緒にする。２４時間攪拌する。

反応物を濾過し、真空下に濃縮し、表題化合物を生ずる。

実施例６ ２．２’−（１，２−エタンジイル）ビス［５−［（３−スルホフェニル）アミ ノ］チオキシメチル］アミノ］ベンゼンスルボン酸四ナトリウム塩の調製 ４．４′−ジイソチオシアナト−２，２′−ジヒドロスチルベンジスルホン酸二 ナトリウム塩（２１３ｍｇ、　０．４３＊＊ｏｌ）とメタニル酸（１４７Ｂ、　 ０．８５＊＊ｏｌ）を水（６■Ｌ）とピリジン（６■Ｌ）との混合物中で、重炭 酸ナトリウム（７２ｍｇ、　０．８５１１１＋ｎｏ　Ｉ　）と−緒にする。反応 物を７２時間がきまぜ、真空下に１縮する。残留物をメタノール（３０ｍＬ）に 溶解し、濾過する。濾液を真空下に濃縮し、残留物を３０％エタノール／ジエチ ルエーテルから再結晶すると、７０’Ｃで真空下に乾燥後、表題化合物（１３３ ｍｇ、　３５％）を生ずる。

実施例７ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−（１，１−ジメチルエトキシ） カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製 ４．４°−ジアミノ−２，２′−スチルベンジスルホン酸（ｌｏｏｑ。

０．２７ｍｍｏｌ）を５０％ジオキサン水溶液（：３＊Ｌ）中に溶解する。トリ エチルアミン（０，１１＋ｗＬ、　０．８１ｍｍｏｌ）と２−（第三ブトキシカ ルボニロキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（１４５■ｇ、　０．５９ ｗｍｏｌ）を加える０反応物を室温で４時閏かきまぜる。水（３０閣し）を加え 、ジエチルエーテル（２Ｘ３０１Ｌ）ですすぐ０重炭酸ナトリウム（４３閣ｇ、 　０．５４■ｏｆ）を加え、溶液を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物 を生ずる。

実施例日 ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［［（フェニルメチル）チオ］ チオキシメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩のｖ４製 ４．４′−ジイソチオシアノスチルヘン−２，２′−ジスルホン酸二ナトリウム 塩（１００ｍｇ、　０．２０ｍｍｏｌ）を水（５＋ｓＬ）とピリジン（５■Ｌ） の混合物に溶解する。ヘンシルメルカプタン（０，０５ｉＬ、　０．４０ｍ＊ｏ ｌ）を加え、室温で２４時間かきまぜる０反応物を濾過し、高真空下に濃縮する と、表題化合物を生ずる。

実施例９ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［メチルカルボニル］アミノコ ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製４．４′−ジアミノ−２，２′−スチ ルベンジスルホン酸二ナトリウム塩（１，０４ｇ、　２．８１１■０１）を水（ ２０ｉＬ）に溶解し、かきまぜながら重炭酸ナトリウム（０，４７ｇ、　５．６ ２−−ｏｆ）で処理する。溶媒を高真空下に除去する。残留物に無水酢酸（１５ ０＊Ｌ）を加え、１６時閏還流させる０反応物を冷却し、沈殿物を集めるために 吸引濾過する。沈殿物をジエチルエーテル（２００＊Ｌ）に懸濁し、吸引濾過す る。すすぎ過程をもう一度くり返す、沈殿物を集め、７０℃で真空下に４８時間 乾燥すると、表題化合物（１，０５ｇ、　７５％）を薄い淡褐色の粉末として生 ずる。

実施例１０ ４．４°−［１，２−エテンジイル［（３・スルホ−４，１−フェニレン）イミ ノカルボッチオイルイミノ］］ビス−１−ナフタレンスルホン酸四ナトリウム塩 の調製 水（５＊Ｌ）とピリジン（５＊Ｌ）の混合物中に４，４′−ジイソチオシアノス チルベン−２，２′−ジスルホン酸二ナトリウム塩（１００Ｂ、　０．２０ｍｍ ｏｌ）を溶解する。４−アミノ−１−ナフタレンスルホン酸ナトリウム塩（９８ Ｂ、　０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間かきまぜる。反応物を濾過し 、高真空下に濃縮すると、表題（Ｌ合物を生ずる。

実施例１１ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［（フェニルアミノ）カルボニ ルコオキシコヘンゼンスルホン酸二ナトリウム塩のＸＦＩＩ！ ４．４′−ジアミノ−２，２゛−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩（４ｇ 、　９．ｆ３６ｍｍｏｌ）を水（５０ｉＬ）に溶解する。水酸化ナトリウム（４ ｇ、　１０（１ｗｍｏｌ）を加え、反応物を３０時間加熱還流させる。反応物を 冷却後、■＋１ｃＩで酸性化し、酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出する。有機 抽出液を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。残留 物を水（５０ｉＬ）中の重炭酸ナトリウム（２当量）で処理する。溶液を濾過し 、真空下に濃縮すると、４　、４’−ジヒドロキシ−２，２′−スチルベンジス ルホン酸二ナトリウム塩を生ずる。

４．４′−ジヒドロキシ−２，２′−スチルベンジスルボン酸二ナトリウム塩（ １００ｎ＋Ｈ，０，２４ｍｍｏｌ）とフェニルイソシアネート（０，０５ｉＬ、 　０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３＊Ｌ）中で一緒にする。２４時間がき まぜる０反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例１２ ２．２″−（１，２−エテンジイル）ビス［５−（フェニルアミノ）チオキソメ トキシ］ヘンゼンスルホン酸二ナトリウム塩のｒＡ　製 ４．４′−ジヒドロキシ−２，２′−スチルベンジスルポン酸二ナトリウム塩（ ｌｏｏ＋ｇｇ、　０．２１１ｎａ＋ｏｌ）　’を乾燥ピリジン（３＊Ｌ）中でフ ェニルイソチオシアネート（０，０６＋ｍＬ、　０．４８ｍｍｏｌ）と−緒にす る。２４時間がきまぜる０反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると１表題化合物 を生ずる。

実施例１３ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［（フェニルメトキシ）カルボ ニル］オキシ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製 ４．４゛−ジヒドロキシ−２，２′−スチルヘンジスルホン酸二ナトリウム塩（ １００ｎ＋ｇ、　０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３ｍＬ）中で室温でベン ジルクロロフォルメート（０，０７１１Ｌ、　０．４８＋＋ｎｏりと一緒にする １反応物を４８時間がきまぜる。反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題 化合物を生ずる。

実施例１４ １．２−エタンジイルヒス（３−スルホ−４，１−フェニレン）ヘンゼン酢酸二 ナトリウム塩の調製 ４．４゛−ジヒドロキジー２，２゛−スチルヘンジスルホン酸二ナトリウム塩（ １００ｍｇ、　０．２１１ｍｎ＋ｏｌ）を乾燥ピリジン（３ｍＬ）中で室温でフ ェニルアセデルクロライＦ’　（０，０６ｍし、０．４８ｍｍｏ　ｌ　）と−緒 にする。２４時間かきまぜる。反応物を濾過し、高真空下にａ縮すると、表題化 合物を生ずる。

実施例１５ ２．２゛・（１，２−エテンジイル）ビス［５−［（フェニルアミノ）カルボニ ル］アミノ］ヘンゼンスルホン酸二ナトリウム塩４．４゛−シフ　ミ／−２．２ ’−スチ）Ｌ、　／＜　ンジスルホン酸（１００＋ｉｇ。

０．２７ａ＋５ｏｌ）を乾燥ピリジン（３ｍＬ）に溶解する。フェニルイソシア ネート（０，０８＊Ｌ、　０．５４■ｏｌ）を加え、室温で２４時間かきまぜる ０反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例１６ ４．４′−ビス［［（フェニルアミノ）チオキソメチルコアミノ］−［１，ビー ビフェニル］−２．２°−ジスルホン酸二ナトリウム塩４．４′−ジアミノ−２ ，２′−ビフェニルジスルホン酸二ナトリウム塩（１００ｍｇ、　０．２６＋ｓ ｍｏｌ）を水（３剛し）とピリジン（３ｍし）との混合物中で、フェニルイソチ オシアネート（０，０Ｇ＋ｉＬ、　０．５２ｗ＋ｍｏｌ）と−緒にする。室温で ２４時間かきまぜる０反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生 ずる。

実施例１７ ２．２″−（ｌ、２−エタンジイル）ビス［５−［［（４−メチルフェニル）ア ミノ］チオキシメチル］アミノコヘンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の：Ａ！！ ４．４′−ジイソチオシアノジヒトロスチルヘン−２，２′−ジスルホン酸二ナ トリウム塩（１８３ＩＩＩｇ、　０．３７ｍｍｏｌ）を水（１０讃Ｌ）に溶解す る。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に続いてｐ−）ルイジン（１５３Ｂ、　１． ４６ｍ翔０１〉を加え、窒素下にかきまぜながら８０℃に３時間加熱する。反応 物を冷却し、トルエン（４×２５ｍＬ）てすすぐ、真空下に水相を濃縮すると、 表題化合物（１８９＋ｇ、　７１％）を生ずる。

実施例１８ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［：［（４−メチルフェニル） アミノ］チオキシメチル］アミノゴベンゼンスルボン酸二ナトリウム塩の調製 水（ｌｏｍＬ）とテトラヒドロフラン（５■し）の混合物に４゜４゛−ジイソチ オシアノスチルベン−２，２′−ジスルホン酸二ナトリウム塩’（２０？ｎ＋ｇ 、　０．４２ａ＋１ｏｌ）を溶解する。ρ−トルイジン（１７３ｍｇ、　１．６ ６ｍｍｏｌ）を加え、反応物をかきまぜながら８０℃に２時間加熱する０反応物 を冷却し、トルエン（３×１０ｍＬ）とジエチルエーテル（２５＊Ｌ）ですすぐ 、水相を真空下に濃縮すると、表題化合物（１０６ｍｇ、　３５％）を生ずる。

実施例１９ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［［（フェニルメチル）チオ］ カルポニルコアミノコベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製 ４．４′−ジイソシアノスチルベン−２，２１−ジスルボン酸二ナトリウム塩（ １００ｗｇ、　０．２１ｍｗｏｌ）を無水ピリジン（３＊Ｌ）Ｌ　ｆｌ解し、ベ ンジルメルカプタン（０，０５ｗＬ、　０．４２＋ｇｗｏｌ）を加える。２４時 間かきまぜる０反応物を濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

実施例２０ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−（トチオキソペンチル）アミノ コベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩のＥ１ｍ！１４．４′−ジイソチオシアノ スチルベン−２，２′−ジスルホン酸二ナトリウム塩（１００ｍｇ、　０．２０ ｗ＊ｏｌ）を無水ピリジン（３■Ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下にかきまぜながら 、−２０℃に冷却する。注射器経由で、ｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン 溶ＫＩ　０．２５１１１．０．０４＋ｍ１ｌＩＯ＋）を加える。１時間後、ＩＭ 　ＨＣＩ　（！ＯｍＭ）を加え、酢酸エチル（５Ｘ２５１１１）で抽出する。− 緒にした有機抽出液を無水ＷＲ酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮 する。残留物に水（３＊Ｌ）を加え、重炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、　０．４０ ｍ慣０１）で処理する。溶液を濾過し、真空下に濃縮すると、表題化合物を生ず る。

実施例２１ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５・［（フェニルチオ）チオキソメ トキシコベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩のｒＡ製 ４．４′−ジヒドロキシ−２，２′−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩（ １００ｍｇ、　０．２４ｓ園０１）を乾燥ピリジン（３■Ｌ）中で室温でフェニ ルクロロジチオフォルメート（９０■８゜０．４８＠ｍｏｌ）と−緒にする。２ ４時間かきまぜる０反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ず る。

実施例２２ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［（フェニルチオ）カルボニル ］オキシ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製 ４．４′−ジヒドロキシ−２，２′−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩（ １００＠ｇ、　０．２４１−０１）を乾燥ピリジン（３＊Ｌ）中で室温でフェニ ルクロロチオフオルメー）　（８３−８，０゜４８ｍｍｏｌ）と−緒にする。２ ４時閏かきまぜる０反応物を濾過し、高真空下に濃縮すると、表題化合物を生ず る。

実施例２３ ２．２’−（１，２−エテンジイル）ビス［５−（フェノキシチオキソメトキシ ）ヘンゼンスルホン酸二ナトリウム塩の調製４．４′−ジヒドロキシ−２，２′ −スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩（１００ａ＋ｇ、　０．２４ｍ５ｏｌ ）を乾燥ピリジン（３＊Ｌ）中で室温でフェニルクロロチオノフオルメー）　（ ０，０７ｍＬ。

０．４８ｍｍｏｌ）と−緒にする。２４時間かきまぜる０反応物を濾過し、高真 空下に濃縮すると、表題化合物を生ずる。

補正書の写しくＵ訳文）提出書く特許法第１８４条の８）平成６年８月１９日

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中 Ｂは−Ｃ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−ＣＨ２ＣＨ２−又は結合であり； ＸはＮＨ又は酸素であり； Ｙは酸素又は硫黄であり； ＺはＮＨ、ＣＨ２、酸素、又は硫黄であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＨ２−Ａｒ、又は−Ａｒであって、ここでＡｒはフェニル又はナフチル基で あり、フェニル又はナフチル基はＣ１−Ｃ４アルキル又はＳＯ３Ｍ３基で置換さ れることもでき、 Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３は各々独立に水素又は製薬上受入れられる陽イオンである 。〕の化合物。
2. ２．Ｂが−Ｃ＝Ｃ−基である、請求項第１項の化合物。
3. ３．ＸとＺが各々独立にＮＨであり、Ｙが硫黄である、特許請求の範囲第１項の 化合物。
4. ４．Ｒ１がｍ−フェニルスルホネート又はｐ−フェニルスルホネートである、特 許請求の範囲第１項の化合物。
5. ５．Ｍ１とＭ２が各々独立に水素又はナトリウム陽イオンである、特許請求の範 囲第１項の化合物。
6. ６．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［［（４−スルホ フェニル）アミノ〕チオキソメチル〕アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム 塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。
7. ７．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［６−［［（４−スルホ フェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム 塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。
8. ８．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［［（３−スルホ フェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウム 塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。
9. ９．化合物が２，２′−（１，２−エタンジイル）ビス［５−［［（４−スルホ フェニル）アミノ〕チオキソメチル〕アミノ〕ベンゼンスルホン酸四ナトリウム 塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。
10. １０．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［メチルカルボ ニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸ニナトリウム塩である、特許請求の範囲第１ 項の化合物。
11. １１．化合物が２，２′−（１，２−エタンジイル）ピス［５−［［（４−メチ ルフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸ニナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。
12. １２．化合物が２．２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−〔［（４−メチ ルフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸ニナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。
13. １３．処置を必要とする患者のウイルス感染の処置用薬剤としての、特許請求の 範囲第１−１２項のいずれか一に記載の化合物の用途。
14. １４．薬剤としての特許請求の範囲第１−１２項のいずれか一に記載の化合物の 用途。
15. １５．不活性担体と混合した特許請求の範囲第１−１２項のいずれか一に記載の 化合物を含めてなる組成物。
16. １６．上記の不活性担体が製薬担体である、特許請求の範囲第１５項に記載の組 成物。
17. １７．宿主となる可能性のある細胞中でのＨＩＶ、ＨＳＶ、及びＣＭＶから選ば れるウイルスによる感染を防止する方法であって、該細胞の表面を、式▲数式、 化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中 Ｂは−Ｃ＝ＣＨ−（シス又はトランス）、−ＣＨ２ＣＨ２−又は結合であり； ＸはＮＨ又は酸素であり； Ｙは酸素又は硫黄であり； ＺはＮＨ、ＣＨ２、酸素、又は硫黄であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、 −ＣＨ２−Ａｒ、又は−Ａｒであって、ここでＡｒはフェニル又はナフチル基で あり、フェニル又はナフチル基はＣ１−Ｃ４アルキル又はＳＯ３Ｍ３基で置換さ れることもでき、 Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３は各々独立に水素又は製薬上受入れられる陽イオンである 。〕の化合物と接触させることからなる方法。
18. １８．Ｂが−Ｃ＝Ｃ−基である、特許請求の範囲第１７項の方法。
19. １９．ＸとＺが各々独立にＮＨであり、Ｙが硫黄である、特許請求の範囲第１７ 項の方法。
20. ２０．Ｒ１がｍ−フェニルスルホネート又はｐ−フェニルスルホネートである、 特許請求の範囲第１７項の方法。
21. ２１．Ｍ１とＭ２が各々独立に水素又はナトリウム陽イオンである、特許請求の 範囲第１７項の方法。
22. ２２．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−〔［（４−スル ホフェニル）アミノ］チオキソメチル〕アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１７項の化合物方法。
23. ２３．化合物が２，２′−（１，２−エデンジイル）ビス［６−［［（４−スル ホフェニル）アミノ〕チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１７項の化合物。
24. ２４．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［〔（３−スル ホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１７項の化合物。
25. ２５．化合物が２，２′−（１，２−エタンジイル）ビス［５−〔〔（４−スル ホフェニル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］ベンゼンスルホン酸四ナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１７項の化合物。
26. ２６．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス［５−［メチルカルボ ニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸ニナトリウム塩である、特許請求の範囲第１ ７項の化合物。
27. ２７．化合物が２，２′−（１，２−エタンジイル）ビス［５−［［（４−メチ ルフェニル）アミノ〕チオキソメチル〕アミノ］ベンゼンスルホン酸ニナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１７項の化合物。
28. ２８．化合物が２，２′−（１，２−エテンジイル）ビス〔５−〔〔（４−メチ ルフェニル）アミノ］チオキソメチル〕アミノ］ベンゼンスルホン酸二ナトリウ ム塩である、特許請求の範囲第１７項の化合物。