KR100964908B1 - 신장질환의 예방 또는 치료제 - Google Patents

신장질환의 예방 또는 치료제 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 우수한 메산기움 세포의 증식 억제 효과 및 요단백량의 감소 효과를 갖고, IgA신증, 당뇨병성 신증, 네프로제 증후군 등의 각종 신장질환의 예방 또는 치료에 유용한, 일반식
Figure 112004043164602-pct00141
[식중의 R1은 수소원자 또는 치환가능한 알킬기이고; R2는 디알킬 아미노기, 알킬기, 시클로알킬기, 치환가능한 아릴기 등이고; T는 산소원자, 유황원자 등이고; Q는 수소원자 또는 치환가능한 알킬기이고; Z는 수소원자, 수산기 등임]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신규한 의약조성물을 제공하는 것이다.
메산기움 세포, 요단백, 신증, 네프로제 증후군, 신장질환.

Description

신장질환의 예방 또는 치료제{PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR KIDNEY DISEASE}
본 발명은, 신장질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
더욱 상세하게 말하면, 본 발명은, 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
현재, 신장병 영역에서, 말기 신부전 환자를 비롯하여, 혈액투석을 필요로 하는 유지 투석 환자가 계속 증가되고 있는 것이 염려되고 있다. 또, 혈액투석 도입은, IgA신증으로 대표되는 만성 신증 및 당뇨병성 신증을 그 2대 원인 질환으로 들 수 있고, 생활 습관의 변화에 따라, 특히 당뇨병성 신증은 비약적인 증가 경향에 있다.
이들 신장질환의 병태로서는, 예를 들면 IgA신증을 비롯한 각종 사구체신염에서는, 메산기움 세포나 세포외 기질의 증가가 확인된다. 당뇨병성 신증에서는, 초기에 미량 알부민 소변이 확인되고, 병태가 진전되고, 소변중에의 단백 배설량이 증가하면, 네프로제 증후군에 이를 위험성이 있다.
이하, 각종 신장질환에 대한 예방 치료제의 개발을 향해서, 여러 약제에 대 해 예의 연구가 추진되고 있다(문헌 1∼8 참조). 그렇지만, 상기의 현상황을 감안하여, 그 중요성이나 필요성은 이후 점점 높아지고, 각종 신장질환에 대한 신규한 예방 치료제의 조기개발이 크게 요구되고 있다.
문헌 1: Jpn. J. Phamacol. Vol, 75, pp. 59-64(1997);
문헌 2: Exp. Nephrl., Vol. 8, pp. l35-143 (2000);
문헌 3: FASEB Journal, Vol. 14, pp. 439-447(2000);
문헌 4: Kidney Int., Vol. 59, p. 2282(2001);
문헌 5: Kidney Int., Vol, 55, p. 613(1999);
문헌 6: Kidney Int., Vol, 60, p. 7l5(2001);
문헌 7: Diabetes Care, Vol. 13, p. 1114(1990);
문헌 8: Kidney Int., Vol, 45, p. 794(1994)
본 발명자들은, 신규한 신장질환의 예방 또는 치료제를 찾아내기 위해 예의 연구한 결과, 어떤 종류의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체가 우수한 메산기움 세포의 증식 억제 효과 및 요단백량의 감소 효과를 갖는다는 놀라만한 발견을 하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은, 각종 신장질환의 예방 또는 치료에 유용한 신규한 의약조성물을 제공하는 것이다.
즉 본 발명은,
1) 일반식
Figure 112004043164602-pct00001
[식중의 R1은 수소원자 또는 하기의 치환기 군 (A)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며,
(A) -COORA, -CONRBRC, 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기 및 옥소기 또는 저급 알킬기를 갖고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
[식중의 RA는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기, 또는 하기의 치환기 군 (i)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며,
(i) -COORA1(식중의 RA1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -OCORA2(식중의 RA2는 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -OCOORA3(식중의 RA3은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -ORA4(식중의 RA4는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -CONRA5RA6(식중의 RA5 및 RA6는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 -NRA5RA6가 환상 아미노기를 형성함), 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
RB 및 RC는 독립적으로 수소원자 또는 하기의 치환기 군 (ii)으로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이거나, 또는 -NRBRC가 환상 아미노기를 형성하며,
(ii) -COORB1(식중의 RB1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -CONRB2RC2(식중의 RB2 및 RC2는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 -NRB2RC2가 환상 아미노기를 형성함), 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 5∼10원환의 방향족 헤테로환기]
T는 산소원자, 유황원자 또는 술포닐기이거나, 또는 TR1으로 -SO2NRB3R C3(식중의 RB3 및 RC3는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기임)을 나타내고,
R2는 디저급알킬 아미노기, 저급 알킬기, 3∼10원환의 시클로알킬기, 하기의 치환기 군 (B)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 또는 하기의 치환기 군 (C)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기이며,
(B) 옥소기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, -Y-RD, 할로겐 원자, 니트로 기, 아미노기, -COORE, 카르바모일기, 술파모일기, 저급 알킬 술포닐기, -COORF를 갖고 있어도 좋은 모노 저급 알킬 술파모일기, 및 저급 알킬 술포닐아민 저급 알킬기
[식중의 Y는 산소원자 또는 유황원자이며, RD는 수소원자, 할로 저급 알킬기 또는 -COORD1(식중의 RD1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며, RE는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기이며, RF는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임]
(C) 저급 알킬기, 아미노기 및 -COORG
(식중의 RG는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임)
Q는 수소원자 또는 하기의 치환기 군 (D)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며,
(D) -ORH, -COORI, -CONRJRK, 하기의 치환기 군 (iii)으로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 및 하기의 치환기 군 (iv)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
[식중의 RH는 수소원자 또는 -ORH1(식중의 RH1은 수소원자 또는 저급 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며, RI는 독립적으로 RA와 동일한 의미를 가지고, RJ 및 RK는 독립적으로 수소원자, 카르바모일기를 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 하기의 치환기 군 (v)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기, 또는 하기의 치환기 군 (vi)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이거나, 또는 -NRJRK가 하기의 치환기 군 (vii)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 환상 아미노기를 형성하며,
(iii) 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, -ORL(식중의 RL은 수소원자 또는 저급 알킬기임) 및 -COORM(식중의 RM은 수소원자 또는 저급 알킬기임)
(iv) 할로겐 원자, 옥소기, 저급 알킬기 및 페닐기
(v) 할로겐 원자, 저급 알킬기, 카르바모일기 및 -COORJ1(식중의 RJ1은 수소원자 또는 저급 알킬기임)
(vi) -ORJ2(식중의 RJ2는 수소원자 또는 저급 알킬기임) 및 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
(vii) 수산기, 저급 알킬기, 히드록시 저급 알킬기, 카르바모일기, 디저급 알킬 아미노기, 저급 아실기 및 -COORJ3(식중의 RJ3은 수소원자 또는 저급 알킬기임)]
Z는 수소원자, 수산기 또는 -COORN이며,
[식중의 RN은 할로 저급 알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 또는 하기의 치환기군 (viii)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며,
(viii) -ORN1(식중의 RN1은 수소원자 또는 저급 알킬기임), -COORN2[식중의 RN2는 -COORN21(식중의 RN21은 저급 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기임], -CONRN3RN4(식중의 RN3 및 RN4는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 -NRN3RN4가 환상 아미노기를 형성함), -OCORN5[식중의 RN5는 -OCORN51(식중의 RN51은 저급 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기임], 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 6∼10원환의 아릴기]]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
2) Q가 수소원자이고, Z가 수소원자를 제외하는 기이다, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
3) R1이-COORA[식중의 RA는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기, 또는 하기의 치환기 군 (i)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기임]을 갖는 저급 알킬기이며,
(i) -COORA1(식중의 RA1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -OCORA2(식중의 RA2는 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -OCOORA3(식중의 RA3는 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -ORA4 (식중의 RA4는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임), -CONRA5RA6 (식중의 RA5 및 RA6는 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 -NRA5R A6가 환상 아미노기를 형성함), 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
R2가 하기의 치환기 군 (B)로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기이며,
(B) 옥소기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, -Y-RD, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, -COORE, 카르바모일기, 술파모일기, 저급 알킬 술포닐기, -COORF를 갖고 있어도 좋은 모노 저급 알킬 술파모일기, 및 저급 알킬술포닐아미노 저급 알킬기
[식중의 Y는 산소원자 또는 유황원자이며, RD는 수소원자, 할로 저급 알킬기 또는 -COORD1(식중의 RD1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며, RE는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬 기 또는 저급 알킬기이며, RF는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임]
T가 산소원자이고, Z가 수산기인, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
4) R1이-COORA10(식중의 RA10은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임)을 갖는 메틸기이고, R2가 술파모일기, 저급 알킬 술포닐기 및 모노 저급 알킬 술파모일기로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기인, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
5) R1이-COORA10(식중의 RA10은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임)을 갖는 저급 알킬기이고, R2가 술파모일기, 저급 알킬 술포닐기 및 모노 저급 알킬 술파모일기로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기이고, Q가 수소원자이고, T가 산소원자이고, Z가 수소원자인, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
6) 식
Figure 112004043164602-pct00002
으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
7) 식
Figure 112004043164602-pct00003
으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
8) 식
Figure 112004043164602-pct00004
으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약 리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제;
9) 식
Figure 112004043164602-pct00005
으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는, 신장질환의 예방 또는 치료제; 및
10) 신장질환이 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성 신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 질환인, 상기 1)∼9)중 어느 하나에 기재된 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
또, 본 발명은,
11) 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 신장질환의 예방 또는 치료 방법;
12) 신장질환이 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 질환인, 상기 11) 기재의 예방 또는 치료 방법;
13) 신장질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물을 제조하기 위한, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 사용; 및
14) 신장질환이 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 질환인, 상기 13) 기재의 사용에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은,
15) (a) 상기 일반식 [I]로 표시되어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 (b) 부신피질 호르몬, 혈소판 응집 억제제, 아데닐레이트 사이클라제 활성화제, PGF2α 길항제, 시클로옥시게나제 저해제, 아데노신 길항제, GPIIb/IIIa 길항제, 항응고 선용제, 면역억제제, 에리트로포에틴, 어유, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 글리케이션 저해제, 프로테인키나제C 저해제, 알도스 환원효소 저해제, 엔도세린 수용체 길항제, 엔도세린 변환효소 저해제, 중성 엔도펩티다제 저해제, 트론복산A2 합성 저해제, 트론복산A2 수용체 길항제 및 PGI2 작동제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 조합하여 이루어지는, 신장질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물;
16) (a) 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 (b) 부신피질 호르몬, 혈소판응집 억제제, 아데닐레이트 사이클라제 활성화제, PGF2α 길항제, 시클로옥시게나제 저해제, 아데노신 길항제, GPIIb/IIIa 길항제, 항응고 선용제, 면역억제제, 에리트로포에틴, 어유, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 글리케이션 저해제, 프로테인키나제C 저해제, 알도스 환원효소 저해제, 엔도세린 수용체 길항제, 엔도세린 변환효소 저해제, 중성 엔도펩티다제 저해제, 트론복산A2 합성 저해제, 트론복산A2 수용체 길항제 및 PGI2 작동제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 약제를 유효량 투여하는 것으로 이루어지는, 신장 질환의 예방 또는 치료 방법; 및
17) 신장질환의 예방 또는 치료용의 의약조성물을 제조하기 위한, (a) 상기 일반식 [1]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염, 및 (b) 부신피질 호르몬, 혈소판 응집 억제제, 아데닐레이트 사이클라제 활성화제, PGF2α 길항제, 시클로옥시게나제 저해제, 아데노신 길항제, GPIIb/IIIa 길항제, 항응고 선용제, 면역억제제, 에리트로포에틴, 어유, 안지오텐신 변환효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 글리케이션 저해제, 프로테인키나제C 저해제, 알도스 환원효소 저해제, 엔도세린 수용체 길항제, 엔도세린 변환효소 저해제, 중성 엔도펩티다제 저해제, 트론복산A2 합성 저해제, 트론복산A2 수용체 길항제 및 PGI2 작동제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종 의 약제의 사용에 관한 것이다.
더욱 상세하게 기술하면, 본 발명자들은, 인간 활성화 혈액응고 제X인자 유발의 배양 인간 메산기움 세포증식에 대한 약리시험에 있어서, 본 발명의 화합물이 의미있게 그 증식을 억제하는 것을 확인했다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은, 강력한 메산기움 세포의 증식 억제 효과를 갖고 있고, 또 속발하는 메산기움 세포에 의한 콜라겐 축적에 기초하는 세포외 기질의 확대를 방지 할 수 있어, 메산기움 세포의 증식이 확인되는 각종 신장질환의 예방 또는 치료에 극히 유용하다.
다음에 본 발명자들은, 자연발증 당뇨병 마우스로서 db/db 마우스를 사용한, 소변중 알부민량을 지표로 하는 신증 진전에 대하는 효과 확인 시험에서, 본 발명의 화합물은, 소변중에의 알부민 배설을 의미있게 억제하는 것을 확인했다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은, 강력한 요단백량의 감소 효과를 갖고 있어, 요단백량의 증가가 확인되는 각종 신장질환의 예방 또는 치료에 극히 유용하다.
이상과 같이, 본 발명의 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물은, 메산기움 세포증식 억제 작용 및 요단백량의 감소 작용을 갖고 있어, 메산기움 세포의 증식 또는 요단백량의 증가가 확인되는 각종 신장질환의 예방 또는 치료에 유용하다. 이러한 신장질환으로서는, 예를 들면 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성 진행성신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스신염, 자반병성 신염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명자들은, 자연발증 당뇨병 마우스로서 db/db 마우스를 사용한, 응고계 항진에 대한 효과 확인 시험에서, 본 발명의 화합물은, 응고계의 항진을 의미있게 억제하는 것을 확인했다. 그 때문에, 본 발명의 화합물은, 이 응고계 항진에 대한 강력한 억제 효과에 기초하여, 응고계 항진을 병발하는, 예를 들면 당뇨병성 신증 등의 신장질환의 예방 또는 치료에 극히 유용하다.
본 발명의 신장질환의 예방 또는 치료제는, 유효성분으로서 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 것이다. 그렇지만, 본 발명에서는, 유효성분으로서 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 이외에 하기 약제를 적어도 1종 적당히 조합하여 사용할 수 있다. 상기 일반식 [I]의 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 약제로서는, 예를 들면 부신피질 호르몬, 혈소판응집 억제제, 아데닐레이트 사이클라제 활성화제, PGF2α 길항제, 시클로옥시게나제 저해제, 아데노신 길항제, GPIIb/IIIa 길항제, 항응고 선용제, 면역억제제, 에리트로포에틴, 어유, 안지오텐신 변환효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 글리케이션 저해제, 프로테인키나제C 저해제, 알도스 환원효소 저해제, 엔도세린 수용체 길항제, 엔도세린 변환효소 저해제, 중성 엔도펩티다제 저해제, 트론복산A2 합성 저해제, 트론복산A2 수용체 길항제, PGI 2 작동제 등을 들 수 있다.
상기 일반식 [I]의 화합물과 상기 약제를 1종류 또는 그것 이상 조합하여 사용하는 경우, 본 발명은, 단일 제제로서의 동시 투여, 개별 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 동시투여, 및 개별 제제로서의 동일 또는 다른 투여경로에 의한 간격을 비키어 놓은 투여 모든 투여 형태를 포함하고, 상기 일반식 [I]의 화합물과 상기 약제를 조합하여 이루어지는 의약과는, 상기와 같이 단일제제로서의 투여 형태나 개별 제제를 조합시킨 투여 형태를 포함한다.
상기 일반식 [I]의 화합물은, 1종류 또는 그 이상의 상기 약제와 적당하게 조합하여 사용함으로써, 상기 질환의 예방 또는 치료상 상가(相加)효과 이상의 유리한 효과를 얻을 수 있다. 또는, 동일하게, 단독으로 사용하는 경우에 비해 그 사용량을 감소시키거나, 또는 병용하는 상기 약제의 부작용을 회피 또는 경감시킬 수 있다.
조합하여 사용되는 약제의 구체적인 화합물을 하기와 같이 예시하지만, 본 발명의 내용은 이것들에 한정되는 것은 아니고, 그 자유체, 및 또는 그 밖의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
부신피질 호르몬으로서는, 아세트산 코르티존, 프레드니졸론, 숙신산프레드니졸론나트륨, 인산프레드니졸론나트륨, 메틸프레드니졸론, 아세트산메틸프레드니졸론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 메타술포벤조산덱사메타존나트륨, 인산덱사메타존나트륨, 베타메타존, 인산베타메타존나트륨, 프라스테론, KSR-592 등을 들 수 있다.
혈소판응집 억제제로서는, 염산딜라제프, 디피리다몰, 실로스타졸, 알프로스타딜, 이로프로스트, 클로리크로멘, 트리풀루살, TA-993 등을 들 수 있다.
아데닐레이트 사이클라제 활성화제로서는, 염산티클로피딘, 염산코르홀신달 로파트, 글루카곤, PACAP-38 등을 들 수 있다.
PGF2α 길항제로서는, 염산트리메타디딘 등을 들 수 있다.
시클로옥시게나제 저해제로서는, 아스피린, 케토프로펜, 티치아프로펜산, 알루미노프로펜, 이부프로펜피코놀, 플루르비프로펜, 잘토프로펜, 필프로펜, 테녹시캄, 록소프로펜나트륨, 옥사프로진, 수프로펜, 페노프로펜, 톨페남산, 푸라노프로펜, 드록시캄, 암톨메틸구아실, 숙신산피록시캄, 나부메톤, 모페졸락, 인도부펜, 롤녹시캄, 엘테낙, 케토롤락트로메타몰, 브롬페낙나트륨 수화물, 아세클로 페낙, 디클로페낙나트륨, E-4018(cizolirtine citrate), ML-3000(licofelone), S-14080, D-1158, NMI-377, NMI-172, NMI-246, NMI-267, DP-103, MX-1094 등을 들 수 있다.
아데노신 길항제로서는, 황산클로피도그렐, E-3080 등을 들 수 있다.
GPIIb/IIIa 길항제로서는, 아브식시맙, 염산티로피반, 엡티피바티드, 디브라피반, 아세트산록시피반, 간토피반, 크로마피반, 에라로피반, YM-337, T-250, DMP-802, UR-3216, YM-68128, HMR-1794, TAK-024, CRL-42796 등을 들 수 있다.
항응고 선용제로서는, 헤파린, 와파린, 우로키나제 등을 들 수 있다.
면역억제제로서는, 아자티오플린, 시클로포스파미드, 미졸리빈, 시클로스폴린, 타크로리무스 수화물, 클로람부실, 로벤잘리드2나트륨, 오라노핀, 알프로스타딜, 염산구스페리무스, 바이오신소부, 무로모납, 알라페셉트, 펜토스타틴, 데클리즈맙, 시로리무스, 미코페놀산모페틸, 레플루노마이드, 바실릭시맙, 돌루나제α, 빈달리드, 클라드리빈, 피메크로리무스, 이로데카킨, 세데리즈맙, 에파리즈맙. 에베로리무스, 아니스페리무스, 가비리모맙, 파라리모맙, 크로파라빈, 시푸리즈맙, 자령탕, LDP-03, CD4, SR-43551, SK&F-106615, IDEC-114, IDEC-131, FTY-720, TSK-204, LF-080299, A-86281, A-802715, GVH-313, HMR-1279, ZD-7349, IPL-423323, CBP-1011, MT-1345, CNI-1493, CBP-2011, J-695, LJP-920, L-732531, ABX-RB2, AP-1903, IDPS, BMS-205820, BMS-224818, CTLA4-1g, ER-49890, ER-38925, ISAtx-247, RDP-58, PNU-156804, LJP-1082, TMC-95A, TV-4710, PTR-262-MG, AGI-1096 등을 들 수 있다.
안지오텐신 변환효소 저해제로서는, 리시노프릴, 라미프릴, 포시노프릴, 말레산에나라프릴, 카푸토프릴, 아라세프릴, 염산데라프릴, 염산베나제프릴, 키나프릴라드, 염산이미다프릴, 조페노프릴칼슘, 호시노프릴나트륨, 실라자프릴, 염산테모카프릴, 염산스피라프릴, 염산키나프릴, 페린도프릴엘부민, 염산모엑시프릴, 토란돌라프릴, MDL-100240, SA-7060, E-4030, GW-660511 등을 들 수 있다.
안지오텐신II 수용체 길항제로서는, 로살탄칼륨, 발살탄, 일베살탄, 칸데살탄 실렉세틸, 메실산에플로살탄, 텔미살탄, 올메살탄, Dup753, PD123177, EXP-3174, EXP-3312, KT-3-671, RU-64276, GA-Ol13, CS-088 등을 들 수 있다.
글리케이션 저해제로서는, 염산피마게딘, ALT-711, EXO-226, KGR-1380, ALT-711 등을 들 수 있다.
프로테인키나제C 저해제로서는, 미도스타우린, 페리호신, LY333531, KW-2401, ISIS-3521, ISIS-5132 등을 들 수 있다.
알도스 환원효소 저해제로서는, 에팔룰레스태트, 리사레스태트, 피다레스태트, 톨레스태트, 조폴레스태트, 미날레스태트, 가몰레산 아스코르빌, 린돌레스태 트, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, IDD-598, JTT-811 등을 들 수 있다.
엔도세린 수용체 길항제로서는, 보센탄, 시탁스센탄나트륨, 달센탄, 아트라센탄, 테조센탄나트륨, 암비리센탄, BMS-207940, BMS-193884, S-0139, BQ-610, TA-0201, SB-215355, SB-234551, SB-247083, J-104132, RO-61-1790, PD-180988, LU-302872, TBC-3214, TBC-3711, RPR-118031A, ABT-546, ATZ-1993, YM-598 등을 들 수 있다.
엔도세린 변환효소 저해제로서는, SLV-306, CGS-35066, SM-19712 등을 들 수 있다.
중성 엔도펩티다제 저해제로서는, 오마파트릴레이트, 파시도톨릴, 에카도톨릴, 삼파트릴레이트, MDL-100240, SA-7060, SLV-306, E-4030, GW-660511X 등을 들 수 있다.
트론복산A2 합성 저해제로서는, 오자그렐나트륨, 염산오자그렐, 이스보그렐, 테르보그렐, 이미트로다스트나트륨, 살리실산 이미다졸, NM-702, S-32080, NIK-639 등을 들 수 있다.
트론복산A2 수용체 길항제로서는, 에구알렌나트륨, 셀라트로다스트, 라마트로반, 에포프로스테놀나트륨, 도미트로반칼슘 수화물, 이부딜라스트, 푸탈라디놀, KT-2-962, Z-335, S-18204, YM-158, S-32080, S-36496, S-35120 등을 들 수 있다.
PGI2 작동제로서는, 베라프로스트나트륨, 이로프로스트, 쿠린프로스트, 피밀프로스트, TY-11223 등을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분인 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물에서, 치환기 R1은, -CO0RA(식중의 RA는 상기와 같은 의미를 가짐)을 갖는 저급 알킬기가 바람직하고, -COORA10(식중의 RA10은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 저급 알킬기임)을 갖는 메틸기가 더 바람직하다. 치환기 R2는, 상기의 치환기 군 (B)로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기가 바람직하고, 치환 위치는 p자리가 바람직하다. 게다가, 술파모일기, 저급알킬술포닐기 및 모노 저급 알킬 술파모일기로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기가 바람직하고, 저급 알킬 술포닐기를 갖는 페닐기가 가장 바람직하다. 치환기 Q는 수소원자가 바람직하다. 치환기 T는 산소원자가 바람직하다. 치환기 Z는, 수산기 또는 -COORN(식중의 RN은 상기와 동일한 의미를 가짐)이 바람직하고, 수산기가 더욱 바람직하고, 이들 치환기를 갖는 화합물 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 경구흡수성이 양호한 화합물이다. 또, 구체적으로는, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물로서, 예를 들면, [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸, [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산이소프로필, [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산n-부틸 및 [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 시클로헥실이 바람직하고, [4-[2-[2-히드록시-5- (N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 이소프로필, [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산n-부틸 및 [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 시클로헥실이 더욱 바람직하다.
본 발명에서, 저급 알킬기란, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 헥실기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기된 형상의 알킬기를 말한다. 저급 알킬 술포닐기란, 메탄 술포닐기, 에탄 술포닐기, 프로판 술포닐기, 이소프로판 술포닐기, 부탄 술포닐기, 이소부탄 술포닐기, sec-부탄 술포닐기, 펜탄 술포닐기, 이소펜탄 술포닐기, 네오펜탄 술포닐기, 헥산 술포닐기 등의 상기 저급 알킬기를 갖는 술포닐기를 말한다. 모노 저급 알킬 술파모일기란, 상기 저급 알킬기로 모노 치환된 알킬 술파모일기를 말한다. 디저급 알킬 아미노기란, 동종 또는 이종의 상기 저급 알킬기로 디치환된 아미노기를 말한다. 저급 알킬술포닐아미노 저급 알킬기란, 상기 저급 알킬 술포닐기로 N-치환된, 아미노기를 갖는 상기 저급 알킬기를 말한다. 히드록시 저급 알킬기란, 수산기를 갖는 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기된 형상의 알킬기를 말한다. 저급 아실기란, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소 부티릴기, 발레릴기, 헥사노일기 등의 탄소수 2∼6의 직쇄상 또는 분기된 형상의 알킬 카르보닐기를 말한다. 저급 알킬렌기란, 메틸렌기, 에틸렌기, 트리 메틸렌기, 프로필렌기 등의 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분기된 형상의 알킬렌기를 말한다.
3∼10원환의 시클로알킬기란, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 또는 시클로헵틸기의 탄소수 3∼7의 단환성 지방족 알킬기, 또는 벤젠환이 축환된 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기를 말한다. 6∼10원환의 아릴기란, 페닐기, 나프틸기, 또는 시클로펜탄환 또는 시클로헥산환이 축환된 페닐기를 말한다.
3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기란, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 환내에 포함하는 3∼7원환의 단환성 헤테로 알킬기 또는 5 또는 6원환의 당해 단환성 헤테로 알킬기에 벤젠환이 축환된 2환성 헤테로 알킬기를 말하고, 예를 들면 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸린, 옥사졸린, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로푸란, 아지리딘, 아제티딘, 인돌린, 이소인돌린, 크로만, 이소크로만 등으로부터 파생도는 1가의 기를 들 수 있다. 또, 옥소기를 갖는 헤테로 시클로알킬기로서는, 2-옥사졸리돈 등으로부터 파생되는 1가의 기를 들 수 있다.
5∼10원환의 방향족 헤테로환기란, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 환내에 포함하는 5 또는 6원환의 단환성 방향족환 또는 당해 5 또는 6원환의 단환성 방향족환과 벤젠환 또는 피리딘환이 축환된 2환성 방향족환을 말하고, 예를 들면 피리딘, 피리미딘, 피라딘, 피리다진, 피롤, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사디아졸, 티오디아졸, 테트라졸, 인돌, 인도리딘, 벤조 푸란, 벤조티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라딘, 나프틸리 딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린 등으로부터 파생되는 1가의 기를 들 수 있다. 또, 옥소기를 갖는 방향족 헤테로환기로서는, 1,3,4-옥사디아졸-2-온 등으로부터 파생되는 1가의 기를 들 수 있다.
환상 아미노기란, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 모르폴리노기, 티오모르폴리노기, 1-피페라지닐기 등의 결합부위의 질소원자의 이외에 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1개의 헤테로 원자를 환내에 갖고 있어도 좋은 5 또는 6원환의 단환성 아미노기를 말한다.
할로겐 원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 옥소원자를 말하고, 할로 저급 알킬기란, 예를 들면 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등의 1∼3개의 상기 할로겐 원자로 치환된 상기 저급 알킬기를 말한다.
본 발명의 유효성분인 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면 상기 일반식 [II]로 나타내어지는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 염을, 할로겐화수소의 존재하, 알콜과 반응시켜(이하, 공정1이라고 함), 암모니아 또는 그 염 또는 히드록실 아민 또는 그 염과 반응시킨 후(이하, 공정2라고 함), 소망에 따라, (1) 에스테르기의 가수분해(이하, 공정3이라고 함), (2) 일반식 RA-OH[III](식중의 RA는 상기와 같은 의미를 가짐)으로 나타내어지는 알콜 화합물을 사용하는 에스테르교환 또는 에스테르화, 또는 일반식 RA-X1[IV](식중의 X1은 할로겐 원자, 톨루엔술포닐옥시기 또는 메탄술포닐옥시기 등의 탈리기이며, RA는 상기와 같은 의미를 가짐)으로 나타내어지는 화합물을 사용하는 에스테르화(이하, 공정4라고 함), (3) 페놀성 수산기에의 보호기의 도입(이하, 공정5라고 말함) 및 (4) 일반식 RNOCO-X2[V](식중의 X2는 할로겐 원자, 4-니트로페녹시 등의 탈리기이며, RN은 상기와 같은 의미를 가짐)으로 나타내어지는 화합물을 사용하는 N-아실화(이하, 공정6이라고 함)로부터 선택되는 1∼4개의 공정을 적당하게 실시한 후, 소망에 따라, 상법을 따라, 페놀성 수산기의 보호기를 제거 또는 O-탈아실화 함으로써 제조할 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서, 상기 일반식 [II]의 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체로부터 상기 일반식 [I]의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체에의 반응의 상세는 하기와 같다.
공정1
상기 일반식 [II]의 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체를 염화수소, 브롬화수소 등의 할로겐화 수소의 존재하에, 메탄올, 에탄올 등의 알콜과 통상 120℃∼실온으로 반응시킴으로써 상당하는 이미데이트 화합물을 얻을 수 있다. 사용되는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 또는 이들 알콜과 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌 또는 N, N-디메틸 포름아미드와의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 따라 변동되지만 대강 1시간∼3일간이다.
공정2
공정1에 의해 얻어진 이미데이트 화합물을 암모니아 또는 탄산암모늄, 염화암모늄, 아세트산 암모늄 등의 암모늄염 또는 히드록실 아민 또는 그 염과 트리에 틸아민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 통상 0℃∼실온에서 반응시킴으로써 상당하는 아미디노 화합물을 얻을 수 있다.
사용할 수 있는 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 따라 변동하지만 대강 1시간∼3일간이다.
공정3
공정2에 의해 얻어지는 아미디노 유도체에 있어서 에스테르기를 갖는 화합물은, 염산, 황산 등의 산을 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서, 또는 수산화나트륨 등의 염기를 사용하여 통상 0℃∼환류 온도에서 처리함으로써 상당하는 카르복실산 화합물로 가수분해 할 수 있다. 사용되는 용매로서는, 물, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 각종 알콜, 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 따라 변동되는데 대강 1시간∼2일간이다.
공정4
1) 공정2 또는 3에 의해 얻어진 아미디노 유도체에서 에스테르기 또는 카르복시기를 갖는 화합물을, 상기 일반식 [III]으로 나타내어지는 알콜 화합물을 사용하고, 염화수소, 황산, 토실산 등의 산의 존재하에, 통상 0℃∼환류 온도에서 에스테르교환 또는 에스테르화 하든지, 2) 공정2 또는 3에 의해 얻어진 아미디노 유도체에서 카르복시기를 갖는 화합물을 상기 일반식 [III]으로 나타내어지는 알콜 화합물을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등의 축 합제의 존재하에, 통상 0℃∼환류 온도에서 에스테르화 하거나, 또는 3) 공정2 또는 3에 의해 얻어진 아미디노 유도체에 있어서 카르복시기를 갖는 화합물을, 상기 일반식 [IV]로 나타내어지는 화합물을 사용하여, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기 또는 탄산은의 존재하에, 통상 0℃∼환류 온도에서 에스테르화 함으로써 상당하는 에스테르 화합물로 변환할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 의해 변동되는데 대강 1시간∼2일간이다.
공정5
공정2∼4에 의해 얻어진 아미디노기를 갖는 화합물을, THEODORAW. GREENE, PETER G.M. WUTS저,JOHN WILEY & SONS, INC. 발행의 PROTECTIVE GR0UPS IN ORGANIC SYNTHESIS 기재의 방법에 따라, 페놀성 수산기를 적당하게 보호함으로써, 상당하는 O-보호된 화합물을 얻을 수 있다.
공정6
공정2∼5에 의해 얻어진 아미디노기를 갖는 화합물을, 상기 일반식 [V]로 나타내어지는 화합물을 사용하여, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기의 존재하에, 보통 0℃∼실온에서 반응시킴으로써 상당하는 카르바메이트 화합물을 얻을 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, N, N-디메틸 포름아미드 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 의해 변동되는데 대강 1시간∼2일간 이다.
수산기의 보호기의 제거는, 통상, THEODORA W. GREENE, PETER G. M. WUTS저, JOHN WILEY & S0NS, INC. 발행의 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 기재의 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물중, 일반식
Figure 112004043164602-pct00006
(식중의 Q, R1, R2 및 T는 상기와 같은 의미를 가짐)으로 나타내어지는 화합물은, 상기 일반식 [II]로 나타내어지는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 염을, 염기의 존재하 또는 비존재하에, 히드록실아민 또는 그 염과 반응시킨 후(이하, 공정9라고 함), 소망에 따라, 상기 일반식 [III]으로 나타내어지는 알콜 화합물을 사용하여 에스테르 교환 또는 에스테르화 하거나, 또는 상기 일반식 [IV]로 나타내어지는 화합물을 사용하여 에스테르화(이하, 공정10이라고 함) 함으로써 제조할 수도 있다. 또한, 출발 물질인 상기 일반식 [II]로 나타내어지는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체가 카르복시기를 갖는 화합물인 경우에는, 상당하는 카르복실산의 무기염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염)으로 변환한 후(이하, 공정8이라고 함), 공정9를 실시하는 것이 바람직하다. 또, 출발 물질인 상기 일반식 [II]로 나타내어지는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체가 에스테르기를 갖는 화합물인 경우에는, 에스테르기의 가수분해(이하, 공정7이라고 함) 및 공정8을 실시한 후, 공정 9를 실시하는 것이 바람직하다.
상기 제조 방법에 있어서, 상기 일반식 [II]의 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰 아미드 유도체로부터 상기 일반식 [Ia]의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체로의 반응의 상세는 하기와 같다.
공정7
상당하는 에스테르기를 갖는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체는, 염산, 황산 등의 산을 사용하여 통상 실온∼환류 온도에서, 또는 수산화 나트륨 등의 염기를 사용하여 통상 0℃∼환류 온도에서 처리함으로써 상당하는 카르복실산 화합물로 가수분해 할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 물, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 각종 알콜, 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 의해 변동하는데 대강 1시간∼2일간이다.
공정8
상당하는 카르복시기를 갖는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체를, 각종 용매중 또는 무용매하에, 수산화 나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 사용하여 통상-20℃∼실온에서 처리함으로써 상당하는 카르복실산 화합물의 무기염으로 변환할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 물, 에탄올, 테트라히드로푸란, 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 의해 변동되는데 대강 l시간∼2일간이다.
공정9
소망에 따라 공정7∼8에 따라 처리된 상기 일반식 [II]로 나타내어지는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체를, 히드록실아민 또는 그 염과 트리에틸아 민 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 통상 50℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 상당하는 아미독심 유도체를 얻을 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 물, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 또는 그것들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 따라 변동되는데 대강 1시간∼3일간이다.
공정10
1) 공정9에 의해 얻어진 아미독심 유도체에 있어서 에스테르기 또는 카르복시기를 갖는 화합물을, 상기 일반식 [III]으로 나타내어지는 알콜 화합물을 사용하여, 염화수소, 황산, 토실산 등의 산의 존재하에, 통상 0℃∼환류 온도에서 에스테르 교환 또는 에스테르화 하거나, 2) 공정9에 의해 얻어진 아미독심 유도체에 있어서 카르복시기를 갖는 화합물을 상기 일반식 [III]으로 나타내어지는 알콜 화합물을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 등의 축합제의 존재하에, 통상 0℃∼환류 온도에서 에스테르화 하거나, 또는 3) 공정9에 의해 얻어진 아미독심 유도체에 있어서 카르복시기를 갖는 화합물을, 상기 일반식 [IV]로 나타내어지는 화합물을 사용하여, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기 또는 탄산은의 존재하에, 통상 0℃∼환류 온도에서 에스테르화 함으로써 상당하는 에스테르 화합물로 변환할 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 테트라히드로푸란 등의 비프로톤성 용매를 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 의해 변동되는데 대강 1시간∼2일간이다.
또, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물중, 일반식
Figure 112004043164602-pct00007
[식중의 R3은-COORA7[식중의 RA7은-CONRA5RA6(식중의 RA5 및 RA6, 또는 -NRA5RA6는 상기와 같은 의미를 가짐)을 갖는 저급 알킬기임] 또는 -CONRBRC(식중의 RB 및 RC, 또는 -NRBRC는 상기와 동일한 의미를 가짐)을 갖는 저급 알킬기이며, R2, Q, T 및 Z는 상기와 같은 의미를 가짐]으로 나타내어지는 화합물은, 일반식
Figure 112004043164602-pct00008
[식중의 R4는 -COORA8(식중의 RA8은 수소원자 또는 -COOH를 갖는 저급 알킬기임)을 갖는 저급 알킬기이며, R2, Q, T 및 Z는 상기와 동일한 의미를 가짐]으로 나타내어지는 화합물 또는 그 염을, 축합제의 존재하에, 일반식 HNRA5RA6 [VI](식중의 RA5 및 RA6, 또는 -NRA5RA6는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내어지는 아민 화합물 또는 그 염, 혹은 일반식 HNRBRC [VII](식중의 RB 및 RC, 또는 -NRBRC는 상기와 동일한 의미를 가짐)으로 나타내어지는 아민 화합물 또는 그 염과 반응시킴으로써(이하, 공정11이라고 함) 제조할 수도 있다.
상기 제조 방법에 있어서, 상기 일반식 [Ic]의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체로부터 상기 일반식 [Ib]의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체로의 반응의 상세는 하기와 같다.
공정11
상기 일반식 [Ic]의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 염을, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 디페닐포스포릴아지드 등의 축합제의 존재하에, 1-히드록시벤조토리아졸 1수화물 등의 활성 에스테르화제나 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 또는 비존재하에, 상기 일반식 [VI]의 아민 화합물 또는 그 염, 또는 상기 일반식 [VII]의 아민 화합물 또는 그 염과 통상 0℃∼실온에서 반응시킴으로써 상기 일반식 [Ib]의 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다. 사용할 수 있는 용매로서는, 염화 메틸렌, N, N-디메틸 포름아미드 등의 용매를 들 수 있다. 반응시간은 사용하는 원료물질이나 용매의 종류나 양에 의해 변동되는데 대강 1시간∼2일간이다.
상기 제조 방법에서 출발 원료로서 사용할 수 있는 상기 일반식 [II]로 나타내어지는 5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체는, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112004043164602-pct00009
[식중의 R5는 하기[식중의 R5는 하기의 치환기 군 (A)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며,
(A) -COORA, -CONRBRC, 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 옥소 기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 옥소기 또는 저급 알킬기를 가지고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
(식중의 RA, 및 RB 및 RC, 또는 -NRBRC는 상기와 동일한 의미를 가짐)
R6는 할로겐 원자, 수산기, 디저급 알킬 아미노기, 저급 알킬기, 3∼10원환의 시클로알킬기, 또는 옥소기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기이며,
R7은 하기의 치환기 군 (C)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기, 또는 하기의 치환기 군 (E)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기이며,
(C) 저급 알킬기, 아미노기 및 -COORG
(식중의 RG는 상기와 동일한 의미를 가짐),
(E) 옥소기, 저급 알킬기, 할로 저급 알킬기, -Y-RD, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, -COORE, 카르바모일기, 술파모일기, -COORF를 갖고 있어도 좋은 모노 저급 알킬 술파모일기, 및 저급 알킬술포닐아미노 저급 알킬기
(식중의 RD, RE, RF 및 Y는 상기와 동일한 의미를 가짐)
R8은 수소원자 또는 저급 알킬기이거나, 또는 R8 끼리가 결합하여 저급 알킬 렌기를 형성하고,
Q1은 하기의 치환기 군 (D)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬기이며,
(D) -ORH, -COORI, -CONRJRK, 하기의 치환기 군 (iii)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 및 하기의 치환기 군 (iv)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
(식중의 RH, RI, 및 RJ 및 RK, 또는 -NRJRK 는 상기와 동일한 의미를 가짐)
(iii) 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, -ORL(식중의 RL은 상기와 동일한 의미를 가짐) 및 -COORM(식중의 RM은 상기와 동일한 의미를 가짐)
(iv) 할로겐 원자, 옥소기, 저급 알킬기 및 페닐기
T1은 산소원자 또는 유황원자이며, X3은 염소원자, 브롬원자 또는 옥소원자이고, X4는 염소원자, 브롬원자 또는 옥소원자이고, Q, R1, R2 및 T는 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정A
상기 일반식 [VIII]의 벤젠술포닐할라이드 유도체와 상기 일반식 [IX]의 페네틸아민 유도체 또는 그 염을 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하 또는 비존재하에, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸 포름아미드 등의 극성 용매 또는 그들 용매와 물과의 혼합 용매중에서, 통상 0℃∼실온에서 축합시킴으로써 상기 일반식 [X]의 벤젠술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다.
공정B
R6가 수산기인 상기 일반식 [X]의 벤젠술폰아미드 유도체를 상기 식 [XI]의 트리플루오로 메탄술폰산 무수물과 N, N-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하에, 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 등의 용매중에서, 통상 0℃∼환류 온도에서 축합시킴으로써 상기 일반식 [XII]의 벤젠술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다.
공정C
상기 일반식 [XII]의 벤젠술폰아미드 유도체 또는 R6가 할로겐 원자인 상기 일반식 [X]의 벤젠술폰아미드 유도체를, 상기 일반식 [XIII]의 보란 화합물과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), 염화[1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센]니켈(II) 등의 촉매나 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에, 테트라부틸암모늄부로미드 등의 상간이동촉매의 존재하에 또는 비존재하에, 톨루엔, 테트라히드로푸란, N, N-디메틸 포름아미드, 물 등의 용매나 그것들의 혼합용매중에서, 통상 실온∼환류 온도에서 축합시킴으로써 상기 일반식 [XIV]의 벤젠술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다.
공정D
상기 일반식 [XIV]의 화합물에 있어서 R7이 저급알킬티오아릴기 및 /또는 T1이 유황원자인 화합물은, 옥손(등록상표), m-클로로 과벤조산 등의 산화제를 사용 하여, 아세톤, 염화 메틸렌 등의 용매나 그들 용매와 물과의 혼합 용매중에서, 통상 0℃∼환류 온도로 처리함으로써 상당하는 술포닐 화합물로 변환할 수 있다.
공정E
상기 일반식 [X] 또는 [XIV]의 화합물, 또는 R7의 저급 알킬 티오아릴기의 유황원자가 산화된 상기 일반식 [XIV]의 화합물에 있어서, T1이 산소원자이고 또한 R5가 벤질기인 화합물은, 수소분위기하에, 팔라듐-탄소, 수산화 팔라듐 등의 팔라듐계 환원제를 사용하여, 에탄올 등의 극성용매중, 통상 실온∼환류 온도, 상압∼가압하에서 접촉 환원을 행함으로써 탈벤질화하고, 상당하는 상기 일반식 [XV]의 페놀 화합물로 변환할 수 있다. 또한, 본 공정은, 하기 공정F 또는 G의 종료후, T1 또는 T가 산소원자이고 또한 R1이 벤질기인 화합물에 대해 동일하게 실시해도 상관없다.
공정F
상기 일반식 [XV]의 화합물을, 상기 일반식 [XVI]의 알킬화제를 사용하여, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, N, N-디메틸 포름아미드 등의 용매중에서, 통상 120℃∼환류 온도에서 N-알킬화 함으로써, 상당하는 알킬화된 화합물을 얻을 수 있다.
공정G
상기 일반식 [XV]의 화합물 또는 공정F에 의해 N-알킬화된 화합물을 N, N-디 메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 등의 용매중, 염화리튬의 존재하에, 통상 100℃∼환류 온도에서 가열하고, 탈메틸화 함으로써, 상기 일반식 [II]의 벤젠술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서 상기 일반식 [XV]로 나타내어지는 화합물에서 R1에 아미드기를 갖는 하기 일반식 [XVb]으로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면 이하의 방법에 의해도 제조할 수 있다.
Figure 112004043164602-pct00010
[식중의 R9은 하기의 치환기 군 (F)로부터 선택되는 기를 갖는 저급 알킬기이며,
(F) -COORA9 또는 -CONRB4RC4
[식중의 RA9은 저급 알킬기이며, RB4 및 RC4는 독립적으로 수소원자 또는 -COORB5(식중의 RB5는 저급 알킬기임)을 갖는 저급 알킬기인(단, 양자가 수소원자인 것을 제외함)]
R10은 하기의 치환기 군 (G)로부터 선택되는 기를 갖는 저급 알킬기이며,
(G) -COOH 또는 -CONRB6RC6
[식중의 RB6 및 RC6는 독립적으로 수소원자 또는 -COOH를 갖는 저급 알킬기인(단, 양자가 수소원자인 것을 제외함)]
R2, R3, RA5, RA6, RB 및 RC, 또는 -NR BRC, 및 T는 상기와 동일한 의미를 가짐]
공정H
상기 일반식 [XVI]의 화합물을, 염산, 황산 등의 산을 사용하여 실온∼환류 온도에서, 또는 수산화 나트륨 등의 염기를 사용하여, 물 또는 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 각종 알콜 등의 함수용매중, 통상 0℃∼환류 온도로 처리함으로써 상기 일반식 [XVa]의 상당하는 카르복실산 화합물로 가수분해 할 수 있다.
공정I
상기 일반식 [XVa]의 화합물을, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 디페닐포스포릴아지드 등의 축합제의 존재하에, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 등의 활성 에스테르화제나 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에 또는 비존재하에, 상기 일반식 [VI]의 아민 화합물 또는 그 염, 혹은 상기 일반식 [VII]의 아민 화합물 또는 그 염과 염화 메틸렌, N, N-디메틸 포름아미드 등의 용매중, 통상 0℃∼실온에서 반응시킴으로써 상기 일반식 [XVb]의 상당하는 아미드 화합물 로 변환할 수 있다.
상기 제조 방법에 있어서 상기 일반식 [XIV]로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면, 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112004043164602-pct00011
(식중의 X5는 브롬원자, 염소원자 또는 옥소원자이며, R5, R7 및 T1 은 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정J
상기 일반식 [XII]의 벤젠술폰아미드 유도체를, 상기 일반식 [XVII]의 할라이드 화합물과 비스(피나콜레이트)디보론 등의 붕산 에스테르나 염화1, 1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 염화 메틸렌 화물 등의 촉매의 존재하에, 디옥산 등의 용매중에서, 통상 실온∼환류 온도에서 축합시킴으로써 상기 일반식 [XIV]의 벤젠술폰아미드 유도체를 얻을 수 있다.
상기 제조 방법에서 상기 일반식 [XV]로 나타내어지는 화합물은, R5가 메톡시메틸기인 상당하는 상기 일반식 [IX]로 나타내어지는 화합물을 출발 물질로서 상기 공정 A, B, C나 J에 준하여 반응시킴으로써 얻어지는 하기 일반식 [XVIII]로 나 타내어지는 화합물을 사용하여, 예를 들면 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure 112004043164602-pct00012
(식중의 X6는 브롬원자, 염소원자 또는 옥소원자이며, R1, R2, R5 , T 및 T1은 상기와 동일한 의미를 가짐)
공정K
상기 일반식 [XVIII]의 화합물을, 염산, 황산 등의 산의 존재하에, 테트라히드로푸란, 이소프로파놀 등의 용매 또는 그것들의 혼합 용매중, 통상 0℃∼환류 온도에서 처리함으로써 상기 일반식 [XVc]의 페놀 또는 티오페놀 화합물로 변환할 수 있다.
공정L
상기 일반식 [XVc]의 화합물을 상기 일반식 [XIX]의 할라이드 화합물과 N, N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기의 존재하에, N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에탄올 등의 용매중에서, 통상 120℃∼환류 온도에서 축합시킴으로써 상기 일반식 [XVd]의 상당하는 O-또는 S-알킬 화합물을 얻을 수 있다.
공정M
상기 일반식 [XVd]의 화합물에서 TI가 유황원자이며, R1이 수소원자 이외의 화합물은, 옥손(등록상표), m-클로로 과벤조산 등의 산화제를 사용하고, 아세톤, 염화 메틸렌 등의 용매나 그것들의 용매와 물과의 혼합 용매중에서, 통상 0℃∼환류 온도로 처리함으로써 상당하는 술포닐 화합물로 변환할 수 있다.
상기 제조 방법에서 사용할 수 있는 상기 일반식 [V]로 나타내어지는 화합물은, 예를 들면 시판의 시약을 사용하거나, 문헌기재의 방법 등에 의해 제조할 수 있는(Michael Fo1kmann, Synthesis, 1159(1990); Jose Alxander, J. Med. Chem., 318-322, 31(1988)).
상기 제법 방법에서, 수산기의 보호기란, THEODORA W.GREENE, PETER G. M. WUTS저, JOHN WILEY & SONS, INC. 발행의 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS에 기재되어 있는, 벤질기, 메톡시 메틸기, 아세틸기 등의 일반적인 유기합성 반응에서 사용할 수 있는 수산기의 보호기를 말한다.
상기 제조 방법에 의해 얻어지는 본 발명의 화합물은, 관용의 분리 수단인 분별 결정법, 침전법, 컬럼크로마토그래피를 사용한 정제 방법, 용매추출법 등에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다.
상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체는, 상법에 따라, 그 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수가 있다. 이와 같은 염으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가 염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔 술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 마론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파프트산 등의 유기산과의 산부가 염, 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 리신 등의 유기 염기와의 염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등의 무기 염기와의 염을 들 수 있다.
또, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물에는, 수화물이나 에탄올 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물중, 부제 탄소를 갖는 화합물에는 R배치의 화합물과 S배치의 화합물 2종류의 광학이성체가 존재하는데, 본 발명에서는 어느쪽의 광학이성체를 사용해도 좋고, 그것들의 광학이성체의 혼합물이라도 상관없다. 또, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 화합물에서 기하이성체나 호변이성체가 존재하는 경우, 본 발명은 어느 기하이성체나 호변이성체도 포함한다.
상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 및 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 실제의 치료에 사용하는 경우, 적당한 의약조성물, 예를 들면 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 드라이시럽제, 주사제, 여과액제, 첩부제, 연고제, 흡입제, 좌제 등으로서 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
이들 의약조성물은, 그 제형에 따라 조제학상 사용되는 수법에 의해 적당한 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 희석제, 완충제 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해보조제 등의 의약품 첨가물과 적당히 혼합 또는 희석·용해하고, 상법에 따라 조제함으로써 제조할 수 있다. 또, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 이외의 약제와 조합하여 사용하는 경우에는, 각각의 활성성분을 동시에 또는 별개로 상기와 동일하게 제제화 함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 유효성분인 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은, 대상이 되는 환자의 성별, 연령, 체중, 질환 및 치료의 정도 등에 의해 적당하게 결정되는데, 경구투여의 경우, 대강 성인 1일당 1∼5000mg, 비경구투여의 경우, 대강 성인 1일당 0.01∼500mg의 범위내에서, 1회 또는 수회로 나누어서 투여된다. 또, 다른 약제와 조합하여 사용하는 경우, 상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그것들의 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은, 다른 약제의 투여량에 따라 감량할 수 있다.
본 발명의 내용을 이하의 시험예, 참고예 및 실시예에서 더욱 상세하게 설명 하는데, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1
인간 활성화 혈액응고 제X인자 유발의 배양 인간 메산기움 세포증식 억제 효과
정상 인간 메산기움 세포를 96구멍 배양 플레이트에 10000세포/200μL 메산기움 세포증식 배지/웰에서 파종하고, CO2 인큐베이터(37℃, O2:CO2=95:5)내에서 배양했다. 파종 1일후, 0.5% 소혈청 알부민을 포함하는 메산기움 세포 기초 배지(증식인자를 포함하지 않음)에서 세정하고, 배지를 알려진 농도의 인간 활성화 혈액응고 제X인자(이하 FXa로 생략, 칼바이오케미사제) 및 피험화합물을 포함하는 0.5% 소혈청 알부민 함유의 메산기움 세포 기초 배지(증식인자를 포함하지 않음)로 치환하여 CO2 인큐베이터(37℃, O2:CO2=95:5)내에서 111시간 배양했다. 배양후, 세포를 행크스 조정 완충액 250μL/웰로 세정하고, 플레이트 마다 DNA량 측정까지-30℃로 동결 보존했다. DNA량 측정에는, 세포증식 측정키트(몰레큘라 프로브사제)를 사용하여, 형광강도(측정 조건: 여기파장 480nm; 측정 파장 520nm)로 평가했다. 그 결과는 표 1과 같고, 화합물 33은 용량의존적으로 FXa에 의한 인간 메산기움 세포의 증식 촉진을 의미있게 억제했다. 또한, 표중의 *는, FXa만 첨가군과 비교한 경우에 유의차(p<0.05)가 있는 것을 나타낸다.
Figure 112004043164602-pct00013
시험예 2
db/db 마우스(자연발증 당뇨병 마우스)의 신증 진전에 대하는 억제 효과
6주령 수컷의 db/db 마우스(20예)와 그 비당뇨병형인 db/+m 마우스(10예)를 사용했다. db/db 마우스는 2군(각 10예)으로 나누고, 한쪽(피험화합물군)에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액에 현탁한 피험화합물 100mg/kg을, 다른쪽(대상군)에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액만을, db/+m 마우스에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액만을 1일 2회 경구투여 했다. 투여를 10주간 계속한 후, 대사 케이지에서 각 개체의 24시간 축요를 행했다. 소변 샘플은 원심분리에 의해 불용성 물질을 제거하고, 소변중 알부민 농도를 소변중 크레아티닌 농도로 보정한 소변중 알부민/크레아티닌 비를 요단백량의 지표로서 평가했다. 또한, 소변중 알부민/크레아티닌 비는 하기의 계산식에 기초하여 산출했다.
Figure 112004043164602-pct00014
소변중 알부민 농도는 마우스 소변중 미량 알부민 정량용 키트(엑소셀사제) 를 사용하여 측정하고, 소변중 크레아티닌 농도는 크레아티닌 측정용 키트(와코쥰야쿠제)를 사용하여 측정했다. 그 결과는 표 2와 같고, 화합물 48은 소변중에의 알부민 배설을 의미있게 억제했다. 또한, 표중의 *는, 대조군과 비교한 경우에 유의차(p<0.05)가 있는 것을 나타낸다.
Figure 112004043164602-pct00015
시험예 3
db/db 마우스(자연발증 당뇨병 마우스)의 응고계 항진에 대한 억제 효과
32주령 수컷 db/db 마우스(11예)와 그 야생형인 +m/+m 마우스(6예)를 사용했다. db/db 마우스는 2군으로 나누어, 한쪽(피험화합물군; 6예)에 피험화합물 100mg/kg을 포함하는 0.5% 메틸셀룰로스 용액을, 다른쪽(대상군; 5예)에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액만을 경구투여하고, +m/+m 마우스에는 0.5% 메틸셀룰로스 용액만을 경구투여 했다. 투여 1시간후에 에테르 마취하에, 하대정맥으로부터 시트르산을 채혈하고, 원심분리에 의해 혈장을 얻었다. 혈장중 트롬빈·안티트론빈 복합체 레벨은, 측정용 EIA(엔자임임노앗세이) 키트(데이도베링사제)를 사용해서 측정했다. 그 결과는 표 3과 같고, 화합물 48은 응고계 항진을 의미있게 억제했다. 또한, 표중의 *는, 대조군과 비교한 경우에 유의차(p<0.05)가 있는 것을 나타낸다.
Figure 112004043164602-pct00016
시험예 4
급성독성시험
7주령 ICR계 수컷 마우스(SLC) 1군 5예를 사용하고, 투여량이 50mg/10mL/kg(방법A) 또는 100mg/10mL/kg(방법B)이 되도록 피험화합물 용액을 조제하고, 꼬리정맥내에 투여 속도 1mL/분으로 투여했다. 투여후 일정시간 마다 관찰을 행하고, 24시간 후의 관찰에서 생사를 판정했다.
그 결과는 표 4와 같고, 사망예는 확인되지 않았다.
Figure 112004043164602-pct00017
참고예 1
7-히드록시크로만-2-온
수소분위기하에, 7-히드록시크로멘-2-온(100g), 10%팔라듐-탄소(10g), 테트 라히드로푸란(500mL) 및 에탄올(800mL)의 혼합물을 65℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉하고, 10% 팔라듐-탄소(10g)의 에탄올(200mL) 현탁액을 가했다. 그 혼합물을 수소분위기하에, 65℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 무색의 7-히드록시크로만-2-온(106.5g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00018
참고예 2
7-벤질옥시크로만-2-온
실온 교반하에, 7-히드록시크로만-2-온(202.4g)과 탄산칼륨(341.0g)의 N, N-디메틸 포름아미드 현탁액에, 염화벤질(153.2mL)을 가하고, 그 혼합물을 실온에서 15시간 교반했다. 감압하에 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-물의 혼합 용액에 가했다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 디이소프로필 에테르-헥산중에서 잘게 부수고, 엷은 갈색 고체의 7-벤질옥시크로만-2-온(266.1g)을 여과하여 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00019
참고예 3
3-(4-벤질옥시-2-히드록시 페닐) 프로피온 아미드
실온하에, 7-벤질옥시크로만-2-온(33,26g)의 테트라히드로푸란(264mL) 용액에 28% 암모니아수(82mL)를 가했다. 실온하에 20분간 교반한 후, 빙욕중에서 반응 혼합물에 1mol/L 염산(654mL)을 가했다. 생긴 현탁액을 물(약 1L)로 희석하고, 석출물을 여과하여 무색 분말의 3-(4-벤질옥시-2-히드록시 페닐)프로피온 아미드(34.8g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00020
참고예 4
3-(4-벤질옥시-2-메톡시메톡시페닐) 프로피온아미드
수냉 교반하에, 60% 유성수소화 나트륨(5.64g)의 N, N-디메틸 포름아미드(628mL) 현탁액에 3-(4-벤질옥시-2-히드록시 페닐)프로피온 아미드(34.8g)를 가하고, 50℃에서 40분간 교반했다. 빙냉하에서, 반응 혼합물에 클로로메틸=메틸=에테르(12.39g)를 가하고, 실온하에서 15시간 교반했다. 감압하에 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고, 잔사를 아세트산에틸(500mL)-톨루엔(100mL)-물(200mL)의 혼합물중에 부었다. 유기층을 분리하고, 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 무색의 고체를 얻었다.
그 고체를 아세트산에틸 디이소프로필 에테르중에서 잘게 부수고, 무색 고체의 3-(4-벤질옥시-2-메톡시메톡시페닐) 프로피온 아미드(35.3g)를 여과하여 얻었 다.
Figure 112004043164602-pct00021
참고예 5
2-(4-벤질옥시-2-메톡시메톡시페닐)에틸아민
65℃에서 3-(4-벤질옥시-2-메톡시메톡시페닐)프로피온아미드(28.42g) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(40.4mL)의 메탄올(895mL) 용액에 N-브로모숙신산 이미드(16.04g)을 가했다. 65℃에서 15분간 교반한 후, N-브로모숙신산이미드(16.04g)를 반응 혼합물에 65℃에서 더 가했다. 얻어진 혼합물을 65℃에서 15분간 교반한 후, 감압하에 농축하고, 용매를 제거했다. 잔사에 물 및 아세트산에틸을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 오일형상 물질을 얻었다. 이 잔사의 에탄올(242mL) 용액에 8mol/L 수산화칼륨(67.6mL)를 가하고, 이 혼합물을 15시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 용매를 제거했다. 잔사에 아세트산에틸(500mL)-톨루엔(50mL)-물(300mL)을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 중압 액체 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산-아세트산에틸)로 정제하여, 무색 오일상의 2-(4-벤질옥시-2-메톡시메톡시페닐)에틸아민 (80.0g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00022
참고예 6
4-(2-아미노에틸)-3-메톡시메톡시페놀
수소분위기하에, 2-(4-벤질옥시-2-메톡시메톡시페닐)에틸아민(18.00g), 10% 팔라듐-탄소(데구사사제: E101 NE/W, 3.6g) 및 에탄올(230mL)의 혼합물을 실온하에 1시간 교반했다. 촉매를 규조토로 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 무색 고체의 4-(2-아미노에틸)-3-메톡시메톡시페놀(12.65g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00023
참고예 7
N -시아노메틸-2,2,2-트리플루오로아세토아미드
아미노아세토니트릴 황산염(50g)과 피리딘(77mL)을 염화 메틸렌(300mL)에 현탁시켜, 빙냉 교반하에 트리플루오로 아세트산 무수물(80mL)을 가하고, 실온에서 29시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 아세트산에틸로 세정후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출후, 유기층을 묽은 염산, 물로 세정했다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류제거하여 N-시아노메틸-2,2,2-트리플루오로에세토아미드(66g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00024
참고예 8
2,2,2-트리플루오로 - N -[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-2-옥소에틸]아세트아미드
빙행하에 아르곤 치환한 1.0mol/L 3염화 붕소-염화메틸렌 용액(250mL)에, 3-이소프로필페놀(28.5mL)의 염화메틸렌(130mL) 용액, N-시아노메틸-2,2,2-트리플루오로아세토아미드(38g) 및 염화알루미늄(14.2g)을 가하고, 실온하에 16시간 교반했다. 빙냉하에서 반응 혼합물에 얼음, 2mol/L 염산을 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. 유기층을 분리하고, 물층을 염화 메틸렌으로 추출했다. 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류제거했다. 잔사에 헥산(100mL)을 가하고, 석출한 결정을 여과하여 취한후, 헥산으로 세정하고, 감압하에 건조시켜서, 2,2,2-트리플루오로 -N-[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-2-옥소에틸]아세트아미드(22.9g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00025
참고예 9
[5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)에틸]페녹시]아세트산 에틸
2,2,2-트리플루오로 -N-[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-2-옥소에틸]아세트아미드(500mg)의 트리플루오로아세트산(2.63mL) 용액에 트리에틸실란(0.94mL)을 가하고, 실온에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 충분히 건조시켰다. 얻어진 잔사와 탄산칼륨(382mg)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 현탁하고, 빙냉교반하에 브로모아세트산에틸(0·288mL)을 가하고, 실온하에 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류제거 했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매:아세트산에틸헥산)로 정제하여, [5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아미노)에틸]페녹시]아세트산에틸(535mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00026
참고예 10
참고예 9와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
2-[5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)에틸]페녹시]프로피 온산에틸
Figure 112004043164602-pct00027
참고예 11
[2-(2-아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸 염산염
[5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)에틸]페녹시]아세트산에틸(26.4g)의 메탄올(300mL)-물(15mL) 용액에 탄산칼륨(30.3g)을 가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사에 35% 염화수소-에탄올 용액(300mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, [2-(2-아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸 염산염(24.8g)의 조생성물을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00028
참고예 12
참고예 11과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
2-[2-(2-아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]프로피온산에틸 염산염
Figure 112004043164602-pct00029
참고예 13
2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드
3-이소프로필페놀(25.39g)과 헥사메틸렌테트라민(26.14g)을 트리플루오로 아세트산(100mL)에 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사에 묽은 염산을 가하고, 30분간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-헥산)로 정제하여, 2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드(6.69g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00030
참고예 14
2-벤질옥시-4-이소프로필벤즈알데히드
2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드(6.69g)와 탄산칼륨(11.26g)을 N, N-디메틸포름아미드(100mL)에 현탁시키고, 실온 교반하에서 벤질브로미드(5.33mL)를 적 하했다. 실온에서 16시간 교반하고, 불용물을 여과 제거했다. 여과액에 물(10mL), 묽은 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-헥산)으로 정제하여, 2-벤질옥시-4-이소프로필벤즈알데히드(10.44g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00031
참고예 15
2-벤질옥시-4-이소프로필-1-(2-니트로비닐)벤젠
2-벤질옥시-4-이소프로필벤즈알데히드(10.44g)와 아세트산 암모늄(4.71g)을 니트로 메탄(100mL)에 가하고, 외부온도 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 유기층을 1mol/L 염산, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-벤질옥시-4-이소프로필-1-(2-니트로비닐)벤젠(9.45g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00032
참고예 16
2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸 아민
수소화 리듐 알루미늄(3.01g)의 무수 디에틸에테르(100mL) 현탁액에, 빙냉 교반하에 2-벤질옥시-4-이소프로필-1-(2-니트로비닐)벤젠(9.45g)의 디에틸에테르(10mL) 용액을 10분간 걸쳐서 적하하고, 1시간 교반했다. 빙냉 교반하에, 2mol/L 수산화나트륨 수용액(63.5mL)을 반응 혼합물에 적하하고, 1시간 교반했다. 무수 황산나트륨을 가하고, 15분간 교반한 후, 불용물을 규조토로 여과 제거했다. 여과액에 물(100mL)을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸 아민(8.56g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00033
참고예 17
N-[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]카르밤산 tert -부틸
2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸 아민(8.56g)과 2탄산디-tert-부틸(7.63g)을 테트라히드로푸란(100mL)에 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-헥산)로 정제하여, N-[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]카 르밤산 tert-부틸(12.00g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00034
참고예 18
N -[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸
N-[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(12.00g)을 에탄올(150mL)에 용해하고, 빙냉 교반하에 10%팔라듐-탄소(1.10g)를 가하고, 30℃로 수소분위기하 상압에서 16시간 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 N-[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(6.66g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00035
참고예 19
4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]부티르산 에틸
N-[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(0.234g)과 탄산칼륨(0.116g)을 N, N-디메틸 포름아미드(5mL)에 현탁시키고, 실온교반하에서 4-브로모부티르산 에틸(0.126mL)을 적하했다. 실온에서 16시간 교반하고, 반응 혼합물에 1mol/L 염산(10mL)을 가하고, 또한 물(20mL)을 가하여 아세트산에틸로 추출했 다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압하에 용매를 증류제거 하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)로 정제하고, 4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]부티르산 에틸(0.283g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00036
참고예 20
4-[2-(2-아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]부티르산에틸 염산염
4-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]부티르산 에틸(0.283g)을 35%염화수소-에탄올 용액(10mL)에 용해하고, 실온에서 5시간 교반했다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 4-[2-(2-아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]부티르산에틸 염산염(0.235g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00037
참고예 21
2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸 아민 염산염
N-[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]카르밤산 tert-부틸(0.300g)의 에 탄올(2mL) 용액에, 실온에서 21% 염화수소-에탄올 용액(2mL)을 가하고, 동일 온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸아민 염산염(0.261g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00038
참고예 22
5-카르바모일-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드
클로로술폰산(1733g)에 빙냉교반하에 4-메톡시벤즈아미드(150g)을 15분간 걸쳐서 조금씩 가했다. 그 혼합물을 실온에서 14시간 교반후, 50℃에서 1.5시간 더 교반했다. 반응 혼합물을 얼음(7kg)에 적하하고, 석출물을 여과하여 취한 후, 물, 헥산으로 세정하여 5-카르바모일-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(230g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00039
참고예 23
5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐클로라이드
5-카르바모일-2-메톡시벤젠술포닐클로라이드(150g)를 아세트산에틸(1800mL)에 현탁하고, 빙냉 교반하에 염화티오닐(219mL)을 적하후, N, N-디메틸 포름아미드(2.3mL)를 가하고, 55℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔 사에 아세트산에틸과 물을 가했다. 분리된 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 용매를 증류제거 했다. 얻어진 조생성물을 아세트산에틸헥산에 의해 재결정하여, 5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(86.8g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00040
참고예 24
2-(메틸티오)페닐 붕산
마그네슘(9.52g)을 테트라히드로푸란(119mL)에 현탁시키고, 2-브로모티오아니솔(3.00g)과 옥소(약 20mg)을 가했다. 드라이어로 가열하여 반응을 개시시킨 후, 2-브로모티오아니솔(72g)을 20분간 걸쳐서 적하했다. 반응 혼합물을 1시간 가열한 후, 테트라히드로푸란(1000mL)으로 희석하고, 0℃까지 냉각했다. 동일 온도에서 붕산 트리이소프로필(102mL)을 가한 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 감압하에 용매를 증류제거했다. 잔사를 2mol/L 염산(500mL)에 가하고, 디지에틸에테르(300mL)로 추출했다. 유기층을 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(500mL)으로 추출하고, 물층에 빙냉하에서 염산을 가해 산성으로 했다. 잔류하는 디에틸 에테르를 감압하에 증류제거하고, 석출물을 여과하여 2-(메틸티오)페닐 붕산(45.95g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00041
참고예 25
아세트산히드록실암모늄
빙냉 교반하에, 50% 히드록실아민 용액(100mL)에 아세트산(86.6mL)을 천천히 가하고, 동일 온도에서 40분 교반한 후, 실온에서 40분 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, 잔사를 에탄올(50mL)에 용해하고, 감압하에 더욱 농축했다. 잔사에 톨루엔을 가하고, 감압하에 농축후, 건조하여 무색 고체의 아세트산히드록실암모늄(76.4g)을 얻었다.
Figure 112008016976405-pct00142
참고예 26
5-시아노- N -[2-(4-히드록시-2-메톡시메톡시페닐)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드
4-(2-아미노에틸)-3-메톡시메톡시페놀(12.3g) 및 탄산수소나트륨(7.9g)을 테트라히드로푸란(133mL)-물(14.4mL)에 현탁시키고, 5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(14.50g)의 테트라히드로푸란(180mL) 용액을 내부 온도 10∼20℃로 유지하 면서 10분 간격으로 18mL씩 가한 후, 실온하에 이 혼합물을 8시간 교반했다. 반응 혼합물을 아미노 프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸)로 정제한 후, 아세트산에틸-디이소프로필에테르로부터 재결정하여, 무색 결정의 5-시아노-N-[2-(4-히드록시-2-메톡시메톡시페닐)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드(21.87g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00043
참고예 27
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸
빙냉 교반하에, [2-(2-아미노에틸)-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸 염산염(326mg) 및 트리에틸아민(0.452mL)의 테트라히드로푸란(10mL)-물(5mL) 용액에 5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(238mg)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(30mL)을 가하고, 아세트산에틸(120mL)로 추출했다. 유기층을 물(100mL) 및 포화 식염수(100mL)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)로 정제하여, [2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5- 이소프로필페녹시]아세트산에틸(343mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00044
참고예 28
참고예 26 또는 27과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
4-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]부티르산 에틸
Figure 112004043164602-pct00045
N -[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]-5-시아노-2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112004043164602-pct00046
2-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]프 로피온산에틸
Figure 112004043164602-pct00047
참고예 29
트리플루오로메탄술폰산 4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3-메톡시메톡시페닐
빙냉 교반하에, 5-시아노-N-[2-(4-히드록시-2-메톡시메톡시페닐)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드(21.87g) 및 N, N-디메틸아미노피리딘(10.21g)의 염화메틸렌(230mL) 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(9.38mL)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 파쇄한 얼음(약 50g)을 가하고, 감압하에 농축하고, 염화메틸렌을 제거했다. 잔사를 아세트산에틸(500mL)-물(200mL)에 붓고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아세트산에틸-디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 무색 분말의 트리플루오로메탄술폰산 4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3-메톡시메톡시페닐(24.75g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00048
참고예 30
5-시아노-2-메톡시- N -[2-(3-메톡시메톡시-2'-메틸티오비페닐-4-일)에틸]벤젠술폰아미드
아르곤 분위기하에, 트리플루오로메탄술폰산 4-[2-(5-시노노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3-메톡시메톡시페닐(24.75g), 2-(메틸티오)페닐 붕산(8.32g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.73g), 테트라-n-부틸암모늄브로미드(728mg), 탄산나트륨(10.00g), 물(48mL) 및 톨루엔(285mL)의 혼합물을 85℃에서 15시간 가열했다. 침전물을 여과하여 취하고, 아세트산에틸 및 물로 순차적으로 세정하여, 황색 분말의 5-시아노-2-메톡시-N-[2-(3-메톡시메톡시-2'-메틸티오비페닐-4-일)에틸]벤젠술폰아미드(19.74g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00049
참고예 31
참고예 30과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
4'-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-메톡시메톡시 비페닐- 2-술폰산 tert -부틸아미드
Figure 112004043164602-pct00050
참고예 32
5-시아노-2-메톡시- N -[2-(3', 4', 5'-트리플루오로 -3-메톡시메톡시 비페닐-4-일)에틸]벤젠술폰아미드
아르곤 기류 분위기하에, 트리플루오로 메탄술폰산=4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술폰아미노)에틸]-3-메톡시메톡시페닐(10.0g), 비스(피나콜레이트)디보론(5.33g), 염화 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 염화메틸렌 화물(467mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)(317mg), 아세트산 칼륨(5.6lg) 및 1,4-디옥산(113mL)의 혼합물을 80℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 1-브로모-3,4,5-트리플루오로벤젠(4,02g), 염화 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 염화 메틸렌 화물(467mg), 인산3칼륨(12.14g) 및 1,4-디옥산(40mL)을 가하고, 아르곤 분위기하에서, 80℃에서 24시간 교반했다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 가하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아미노 프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)으로 정제하 여, 5-시아노-2-메톡시-N-[2-(3',4',5'-트리플루오로 -3-메톡시메톡시비페닐-4-일)에틸]벤젠술폰아미드(10.09g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00051
참고예 33
5-시아노-N-[2-(2'-메탄술포닐-3-메톡시메톡시비페닐-4-일)에틸]-2-메톡시 벤젠술폰아미드
수냉교반하에, 5-시아노-2-메톡시-N-[2-(3-메톡시메톡시-2'-메틸티오비페닐-4-일)에틸]벤젠술폰아미드(26.44g) 및 탄산수소나트륨(35.6g)의 아세톤(530mL)-물(106mL) 현탁액에 옥손(등록상표, 81.5g)을 15분 간격으로 2회로 나누어서 가하고, 동일한 조건하에 3시간 교반했다. 수냉교반하에, 반응 혼합물에 디에틸 에테르(100mL), 물(100mL) 및 포화 아황산나트륨 수용액을 가했다. 얻어진 혼합물을 감압하에 농축하고, 아세톤을 증류제거 했다. 빙냉 교반하에, 이 농축물에 물(300mL) 및 디에틸에테르-헥산을 가하고, 30분간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 물 및 디에틸에테르-헥산으로 세정하여, 백색 분말의 5-시아노-N-[2-(2'-메탄술포닐-3-메톡시메톡시비페닐-4-일)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드(27.1g)를 얻었 다.
Figure 112004043164602-pct00052
참고예 34
5-시아노- N -[2-(3-히드록시-2'-메탄술포닐비페닐-4-일)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드
5-시아노-N-[2-(2'-메탄술포닐-3-메톡시메톡시비페닐-4-일)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드(14.89g)의 이소프로필알콜(30mL)-테트라히드로푸란(90mL) 현탁액에 농염산(11.7mL)을 가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 아세트산에틸(150mL)로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-메탄올)로 정제하여 무색 아몰포스의 5-시아노-N-[2-(3-히드록시-2'-메탄술포닐비페닐-4-일)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드(10.22g)를 얻었다.
Figure 112008016976405-pct00143
참고예 35
참고예 34와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
5-시아노-2-메톡시- N -[2-(3',4',5'-트리플루오로 -3-히드록시비페닐-4-일)에틸]벤젠술폰아미드
Figure 112004043164602-pct00054
4'-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-히드록시비페닐-2-술폰산 tert -부틸아미드
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
Figure 112004043164602-pct00055
참고예 36
참고예 32 및 34와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
4'-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-히드록시비페닐-2-카르 복실산 메틸
Figure 112004043164602-pct00056
참고예 37
[4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸
5-시아노-N-[2-(3-히드록시-2'-메탄술포닐비페닐-4-일)에틸]-2-메톡시벤젠술폰아미드(5.72g)의 N, N-디메틸포름아미드(57mL) 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(2.46mL) 및 브로모아세트산에틸(1.37mL)를 가하고, 50℃에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(100mL)에 붓고, 아세트산에틸(150mL)-톨루엔(20mL)로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아미노프로필화 실리카겔 크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)으로 정제하고, 아몰포스의 [4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤 젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐-3-일옥시]아세트산에틸(2.96g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00057
참고예 38
참고예 37과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세트산에틸
4'-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-에톡시카르보닐메톡시비페닐-2-카르복실산메틸
Figure 112004043164602-pct00059
[2'- tert -부틸 술파모일-4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]비페닐-3-일옥시]아세트산에틸
Figure 112004043164602-pct00060
참고예 39
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(4.52g)의 에탄올 용액에, 2mol/L 수산화나트륨 용액(12.3mL)를 가하여 중화하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축후, 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거 하여[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산(4.16g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00061
참고예 40
참고예 39와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'.4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세트산
Figure 112004043164602-pct00062
참고예 41
[2-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세틸아미노]아세트산에틸
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산(0.3g), 글리신에틸에스테르 염산염(0.107g) 및 1-히드록시벤조토리아졸1수화물(0.103g)의 N, N-디메틸포름아미드 용액에 빙냉교반하에, 트리에틸아민(0.106mL)와 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.146g)을 가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 1mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거 했다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)로 정제하여, [2-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세틸아 미노]아세트산에틸(0.33g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00063
참고예 42
참고예 41과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
3-[2-[4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세틸아미노]프로피온산에틸
Figure 112008016976405-pct00144
참고예 43
2-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트아미드
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시] 아세트산(0.169g), 염화암모늄(41.8mg), 1-히드록시벤조트리아졸1수화물(79.2mg), N, N-디이소프로필에틸아민(0.272mL) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.112g)의 N, N-디메틸 포름아미드 혼합액을 실온에서 27시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류제거 했다. 얻어진 잔사를 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌-아세트산에틸)로 정제하여, 2-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트아미드(151.4mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00065
참고예 44
참고예 43과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
2-[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]- N , N -디메틸아세트아미드
Figure 112004043164602-pct00066
5-시아노- N -[2-[4-이소프로필-2-(2-포르폴린-4-일-2-옥소에톡시)페닐]에틸]- 2-메톡시벤젠술폰아미드
Figure 112004043164602-pct00067
참고예 45
(4-이소프로필페닐)아세토니트릴
빙냉 교반하에, 4-이소프로필벤질클로라이드(100g)의 N, N-디메틸 포름아미드(1500mL) 용액에 시안화나트륨(32,0g)을 가하고, 70℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거 하여, (4-이소프로필페닐)아세토니트릴(96.5g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ ppm:
Figure 112004043164602-pct00068
참고예 46
2-(4-이소프로필페닐)에틸 아민 염산염
빙냉 교반하에, 1.0mol/L 보란-테트라히드로푸란 착체(1000mL)중에 (4-이소프로필페닐)아세토니트릴(79.6g)의 테트라히드로푸란(400mL) 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 빙냉 교반하에, 반응 혼합물에 메탄올(500mL)을 30분간 걸쳐서 가하고, 동일 온도에서 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 이소프로파놀과 2mol/L 염산(500mL)을 가했다. 용매를 감압하에 증류제거 하고, 잔사를 이소프로파놀디이소프로필에테르로 재결정하고, 2-(4-이소프로필페닐)에틸아민 염산염(41.5g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00069
참고예 47
2,2,2-트리플루오로 - N -[2-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드
빙냉 교반하에, 2-(4-이소프로필페닐)에틸 아민(2.59g)의 N, N-디메틸 포름아미드(10mL) 용액에 트리에틸아민(4.0mL) 및 트리플루오로 아세트산 무수물(1.95mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 1mol/L 염산(10mL)을 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 유기층을 합치고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거 했다. 잔사에 헥산을 가하고, 결정을 여과하여, 2,2,2-트리플루오로 -N-[2-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드(2.39g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00070
참고예 48
5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로세틸아미노)에틸]벤젠술포닐클로라이드
2,2,2-트리플루오로 -N-[2-(4-이소프로필페닐)에틸]아세트아미드(1.6g)에 클로로 술폰산(2.05mL)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 물을 가했다. 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조후, 용매를 감압하에 증류제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)로 정제하여, 5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)에틸]벤젠술포닐클로라이드(0.463g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00071
참고예 49
N-[2-(2- tert -부틸술파모일-5-이소프로필페닐)에틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
5-이소프로필-2-[2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)에틸]벤젠술포닐클로라이드(0.463g)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액에 tert-부틸아민(0.500mL)을 가하고, 기밀마개를 하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 물(30mL)과 1mol/L 염산(10mL)에 용해했다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거 하고, N-[2-(2-tert-부틸술파모 일-5-이소프로필페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세토아미드(0.481g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00072
참고예 50
2-(2-아미노에틸)- N - tert -부틸-5-이소프로필벤젠술폰아미드
N-[2-(2-tert-부틸술파모일-5-이소프로필페닐)에틸]-2,2,2-트리플루오로아세토아미드(0.481g)의 에탄올(5mL) 용액에 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(5mL)을 가하고, 실온에서 4시간 방치했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(5mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거 하고, 2-(2-아미노에틸)-N-tert-부틸-5-이소프로필벤젠술폰아미드(0.288g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00073
참고예 51
3-[[2-(2-tert-부틸술파모일-4-이소프로필페닐)에틸]술파모일]-4-메톡시벤즈아미드
5-카르바모일-2-메톡시벤젠술포닐 클로라이드(241mg)과 2-(2-아미노에틸)-N- tert-부틸-5-이소프로필벤젠술폰아미드(288mg)의 N, N-디메틸포름아미드(10mL) 현탁액에 트리에틸아민(0.32mL)을 가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 혼합물에 물(30mL)를 가하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 1mol/L 염산(10mL)를 가하고, 아세트산에틸(20mL)로 3회 추출했다. 유기층을 합치고, 물(30mL)로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거하여, 3-[[2-(2-tert-부틸술파모일-4-이소프로필페닐)에틸]술파모일]-4-메톡시벤즈아미드(426mg)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00074
참고예 52
N-tert-부틸-2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필벤젠술폰아미드
수냉교반하에, 3-[[2-(2-tert-부틸술파모일-4-이소프로필페닐)에틸]술파모일]-4-메톡시벤즈아미드(420mg)의 염화메틸렌(30mL) 용액에, 트리에틸아민(0.480mL) 및 트리플루오로 아세트산 무수물(0.245mg)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(1mL)을 가하고, 동일 온도에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 1mol/L 염산(30mL)을 가하고, 염화 메틸렌(30mL)로 3회 추출했다. 유기층을 합치고, 물 및 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네 슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거 했다. 잔사에 아세트산에틸과 헥산을 가하고, 결정을 여과하여, N-tert-부틸-2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필벤젠술폰아미드(325mg)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00075
참고예 53
[2-[2-[(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일 메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(300mg), 4-클로로메틸-2-메틸-1,3-티아졸 염산염(132mg) 및 탄산칼륨(189mg)의 N, N-디메틸포름아미드(2.0mL) 현탁액을 실온에서 18시간 교반후, 외부온도 50℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 4-클로로메틸-2-메틸-1,3-티아졸 염산염(60mg) 및 탄산칼륨(45mg)을 가하고, 동일 온도에서 2.7시간 교반했다. 반응 혼합물에 4-클로로메틸-2-메틸-1,3-티아졸 염산염(60mg) 및 탄산칼륨(45mg)을 가하고, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물에 N, N-디메틸포름아미드(2mL)을 더 가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 식염수 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거 하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)로 정제하여, [2-[2-[(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일 메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시] 아세트산에틸(311mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00076
참고예 54
2,2-디메틸프로피온산아미노[4-벤질옥시-3-[[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐 메톡시)페닐]에틸]술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸
[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(131mg)의 N, N-디메틸포름아미드(5mL) 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민(0.91mL)을 가했다. 40℃에서 교반하에, 벤질브로미드(0.069mL)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 N, N-디이소프로필에틸아민(0.91mL) 및 2,2-디메틸프로피온산 4-니트로페녹시카르보닐옥시메틸(86mg)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(10mL) 및 포화 식염수(10mL)를 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸헥산)로 정제하여, 2,2-디메틸프로피온산아미 노[4-벤질옥시-3-[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸(99mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00077
참고예 55
참고예 54와 동일한 방법으로, 이하의 화합물을 합성했다.
2-아세톡시-2-메틸 프로피온산 아미노-[4-벤질옥시-3-[[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸]술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸
Figure 112004043164602-pct00078
[4-[2-[5-[아미노(부톡시카르보닐이미노)메틸]-2-벤질옥시벤젠술포닐아미노] 에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일]옥시아세트산에틸
Figure 112004043164602-pct00079
실시예 1
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(화합물 1)
[4-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(4.62g)의 N, N-디메틸포름아미드(40mL) 용액에 염화리튬(1.03g)을 가하고, 140℃에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸(60mL)-톨루엔(6mL)-1mol/L 염산(32mL) 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 유기층을 1mol/L 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 아미노 프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산-아세트산에틸)로 정제하여, 무색 아몰포스의[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3- 일옥시]아세트산에틸(3, 67g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00080
실시예 2
[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(화합물 2)
[2-[2-(5-시아노-2-메톡시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(148mg)의 N, N-디메틸포름아미드(3mL) 용액에 염화리튬(41mg)을 가하고, 140℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 방치하여 냉각후, 감압하에 농축했다. 잔사에 10%시트르산 수용액을 가하여, pH4로 하고, 아세트산에틸(100mL)로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하에 증류제거하여[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(139mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00081
실시예 3
실시예 1 또는 2와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(화합물 3)
Figure 112004043164602-pct00082
4'-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-에톡시카르보닐메톡시비페닐-2-카르복실산 메틸(화합물 4)
Figure 112004043164602-pct00083
[2-[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시] 아세틸아미노]아세트산에틸(화합물 5)
Figure 112004043164602-pct00084
2-[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트아미드(화합물 6)
Figure 112004043164602-pct00085
4-[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]부티르산 에틸(화합물 7)
Figure 112004043164602-pct00086
N-[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]-5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미 드(화합물 8)
Figure 112004043164602-pct00087
2-[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]프로피온산에틸(화합물 9)
Figure 112004043164602-pct00088
2-[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]-N, N-디메틸아세트아미드(화합물 10)
Figure 112004043164602-pct00089
5-시아노-2-히드록시- N -[2-[4-이소프로필-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시) 페닐]에틸]벤젠술폰아미드(화합물 11)
Figure 112004043164602-pct00090
[2'- tert -부틸술파모일-4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(화합물 12)
Figure 112004043164602-pct00091
[2-[2-[(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일 메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(화합물 13)
Figure 112004043164602-pct00092
N - tert -2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필벤젠 술폰아미드(화합물 14)
Figure 112004043164602-pct00093
실시예 4
참고예 37 및 실시예 1 또는 2와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
3-[2-[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세틸아미노]프로피온산에틸(화합물 15)
Figure 112004043164602-pct00094
실시예 5
5-시아노- N -[2-(2-히드라지노카르보닐메톡시-4-이소프로필페닐)에틸]-2-히드록시벤젠술폰아미드(화합물 16)
[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(0.266g)을 에탄올(5mL)에 용해하고, 실온에서 히드라진-수화물(0.087mL)을 가하고, 1시간 가열 환류했다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 5-시아노-N-[2-(2-히드라지노카르보닐메톡시-4-이소프로필페닐)에틸]-2-히드록시벤젠술 폰아미드(0.258g)를 얻었다.
Figure 112008016976405-pct00145
실시예 6
5-시아노-2-히드록시- N -[2-[4-이소프로필-2-(5-옥소-4,5-디히드로[1,3,4]옥사디아졸-2-일 메톡시)페닐]에틸]벤젠술폰아미드(화합물 17)
5-시아노-N-[2-(2-히드라지노카르보닐메톡시-4-이소프로필페닐)에틸]-2-히드록시벤젠술폰아미드(0.258g)를 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고, 빙냉 교반하에 트리포스겐(0.177g)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류제거하여, 5-시아노-2-히드록시-N-[2-[4-이소프로필-2-(5-옥소-4,5-디히드로[1,3,4]옥사디아졸-2-일 메톡시)페닐]에틸]벤젠술폰아미드(0.26g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00096
실시예 7
5-시아노-2-히드록시- N -[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)에틸]벤젠술폰아미 드(화합물 18)
N-[2-(2-벤질옥시-4-이소프로필페닐)에틸]-5-시아노-2-히드록시벤젠술폰아미드(0.203g)의 에탄올 용액에, 교반하에 10%팔라듐-탄소(0.040g)를 가하고, 수소분위기하에 상압에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 5-시아노-2-히드록시-N-[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)에틸]벤젠술폰아미드(0.143g)를 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00097
실시예 8
[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(화합물 19)
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(149mg)의 포화 염화수소-에탄올(1.0mL) 현탁액을 실온하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사의 에탄올 용액(1.0mL)에 초산 암모늄(206mg)을 가하고, 실온하에서 13시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 얻은 백색 고체를 물, 아세트산에틸-에탄올에서 순차적으로 잘게 부수고, 백색분말의[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'- 메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(141mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00098
실시예 9
[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(화합물 20)
[2-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(16.09g)의 37%염화수소-에탄올(200mL) 용액을 실온에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 빙냉 교반하에, 잔사의 에탄올(180mL) 용액에 아세트산 암모늄(27.78g)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 아세트산에틸(10mL), 물(200mL) 및 헥산(40mL)을 순차적으로 가했다. 석출물을 여과하여 취하고, 물(1000mL) 및 헥산(80mL)-아세트산에틸(20mL)로 순차적으로 세정하여, [2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(15.11g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00099
실시예 10
실시예 8 또는 9와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[4-[2-(5-카르바미미도일2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(화합물 21)
Figure 112004043164602-pct00100
3-[2-[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시]아세틸아미노]프로피온산에틸(화합물 22)
Figure 112004043164602-pct00101
4'-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-에톡시카르보닐메톡시비페닐-2-카르복실산메틸(화합물 23)
Figure 112004043164602-pct00102
[2-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세틸아미노]아세트산에틸(화합물 24)
Figure 112004043164602-pct00103
2-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트아미드 아세트산염(화합물 25)
Figure 112004043164602-pct00104
4-히드록시-3-[2-[4-이소프로필-2-(5-옥소-4,5-디히드로[1,3,4]옥사지아졸-2-일 메톡시)페닐]에틸술파모일]벤즈아미딘 염산염(화합물 26)
Figure 112004043164602-pct00105
4-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필 페녹시]부티르산 에틸 염산염(화합물 27)
Figure 112004043164602-pct00106
4-히드록시-3-[2-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)에틸술파모일]벤즈아미딘(화합물 28)
Figure 112004043164602-pct00107
2-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]프로피온산에틸(화합물 29)
Figure 112004043164602-pct00108
2-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필 페녹시]- N , N -디메틸 아세트아미드(화합물 30)
Figure 112004043164602-pct00109
4-히드록시-3-[2-[4-이소프로필-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에톡시)페닐]에틸 술파모일]벤즈아미딘(화합물 31)
Figure 112004043164602-pct00110
[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-술파모일비페닐-3-일옥시]아세트산에틸 아세트산염(화합물 32)
Figure 112004043164602-pct00111
실시예 11
[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 염산염(화합물 33)
[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(290mg)의 아세토니트릴(1.0mL) 용액에 2mol/L수산화 나트륨(0.756mL)을 가하고, 실온하에 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 2mol/L 염산(1.26mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 트리메틸아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 10% 1mol/L 염산-아세토니트릴)로 정제했다. 용출액을 감압하에 농축하여, 백색 고체의 [4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 염산염(260mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00112
실시예 12
실시예 11과 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로비페닐-3-일옥시(화합물 34)
Figure 112004043164602-pct00113
3-[2-[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3',4',5'-트리플루오로피페닐-3-일옥시]아세틸아미노]프로피온(화합물 35)
Figure 112004043164602-pct00114
4'-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-3'-카르복시메톡시비페닐-2-카르복실산메틸 염산염(화합물 36)
Figure 112004043164602-pct00115
[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산 염산염(화합물 37)
Figure 112004043164602-pct00116
[2-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로 필페녹시]아세틸아미노]아세트산(화합물 38)
Figure 112004043164602-pct00117
4-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]부티르산(화합물 39)
Figure 112004043164602-pct00118
2-[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]프로피온산 염산염(화합물 40)
Figure 112004043164602-pct00119
[4-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-술파모일비 페닐-3-일옥시]아세트산 염산염(화합물 41)
Figure 112004043164602-pct00120
실시예 13
[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산(화합물 42)
[2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(50mg)을 1mol/L 염산(3mL)과 아세토니트릴(lmL)에 60℃에서 용해하고, 그 용액을 60℃로 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 얻어진 무색 고체를 1mol/L 염산(3mL)과 아세토니트릴(1mL)에 60℃에서 용해하고, 그 혼합물을 60℃로 4시간 교반후, 실온에서 10시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 무색 고체를 얻었다. 그 고체를 물과 디에틸에테르에서 잘게 부수고, 여과하여 [2-[2-(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-5-이소프로 필페녹시]아세트산(31mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00121
실시예 14
[4-[2-[2-히드록시-5-( N -히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(화합물 43)
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(2.01g)의 포화 염화수소-에탄올(1.OmL) 현탁액을 실온하에 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에탄올(20.0mL)에 녹였다. 이 용액에 아세트산히드록시 암모늄(3.34g)을 가하고, 실온하에 13시간 교반했다. 반응 혼합물을 아세트산에틸-물에 붓고, 유기층을 분리했다. 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸)로 정제하여 아몰포스의 [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥 시]아세트산에틸(1.90g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00122
실시예 15
실시예 14와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[2-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(화합물 44)
Figure 112004043164602-pct00123
실시예 16
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(화합물 45)
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(154g)의 에탄올(1.23L) 용액에 빙냉 교반하에, 2mol/L수산화 나트륨(275mL)을 가하고, 빙냉하 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 2moI/L 염산(275mL)을 적하하고, 에탄올을 감압하에 증류제거 했다. 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 용매를 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하에 증류제거하여, [4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(149g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00124
실시예 17
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 나트륨(화합물 46)
[4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(146g)의 에탄올(580mL) 용액에 빙냉교반하에, 2mol/수산화 나트륨(137mL)을 가한 후, 용매를 감압하에 증류제거 했다. 잔사를 에탄올(1.16L)에 현탁하고, 1시간 환류 교반후, 실온에서 밤새 교반했다. 얻어진 백색 결정을 여과하여, [4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 나트륨(129g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00125
실시예 18
[4-[2-[2-히드록시-5-( N -히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(화합물 47)
방법1) [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(79mg)의 아세토니트릴 현탁액에 1mol/L 수산화 나트륨(0.401mL)을 가하고, 실온하에 30분간 교반했다. 반응 혼합물에 1mol/L 염산(0.401mL)을 가하고, 감압하에 농축했다. 잔사에 물을 가하고, 트리메틸아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 10% 1mol/L 염산-아세토니트릴)로 정제했다. 용출액을 감압하에 농축하고, 잔사를 아세트산에틸중에서 잘게 부수고, 황색 분말의[4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(70mg)을 여과하여 얻었다.
방법2) [4-[2-(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐아미노)에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 나트륨(117g)의 물(1.17L) 용액에 실온교반하에, 50% 히드록실아민 수용액(56g)을 가하고, 70℃에서 4시간 교반했다. 실온하에서, 반응 혼합물에 1mol/L 염산을 적하하고, 동일 온도에서 밤새 교반했다. 얻어진 결정을 여과하여, [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]- 2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(110g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00126
실시예 19
[4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 n -부틸 염산염(화합물 48)
방법1) [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산에틸(1.499g)의 34%염화수소-n-부탄올(20mL) 용액을 60℃에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축후, n-부탄올-디이소프로필에테로 재결정하여, 백색 결정의 [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산n-부틸 염산염(1.472g)을 얻었다.
방법2) [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산(110g)의 14% 염화수소-n-부타놀(1.00L) 용액을 100℃에서 2.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 잔사를 아세트산에틸로 세정하여, 조결정(111g)을 얻었다. 조결정을 n-부타놀디이소프로필에테르로 재결정하여, [4-[2-[2-히드록시-5-(N-히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산n-부틸 염산염 (83.3g)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00127
실시예 20
실시예 19와 동일한 방법에 의해 이하의 화합물을 합성했다.
[4-[2-[2-히드록시-5-( N -히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 시클로헥실(화합물 49)
Figure 112004043164602-pct00128
[4-[2-[2-히드록시-5-( N -히드록시카르바미미도일)벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일옥시]아세트산 이소프로필(화합물 50)
Figure 112004043164602-pct00129
실시예 21
[2-[2-[(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(화합물 51)
[2-[2-[(5-시아노-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(174mg)의 염화수소-에탄올 용액을 실온에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에탄올(3mL)에 용해했다. 수냉교반하에, 아세트산 암모늄(135mg)을 가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 석출물을 여과하여 취하고, 물로 세정하여, [2-[2-[(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(71mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00130
실시예 22
실시예 21과 동일한 방법으로, 이하의 화합물을 합성했다.
5-카르바미미도일-2-히드록시- N -[2-(4-이소프로필-2-술파모일페닐)에틸]벤젠 술폰아미드(화합물 52)
Figure 112004043164602-pct00131
실시예 23
[2-[2-[(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산(화합물 53)
빙냉 교반하에, [2-[2-[(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산에틸(100mg)의 에탄올(0.8mL) 용액에, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(0.183mL)을 가하고, 동일 온도에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축했다. 빙냉 교반하에, 잔사의 아세토니트릴(0.8mL)-물(0.8mL) 용액에, 1mol/L 염산(0.174mL)을 가하고, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 빙냉하에, 1mol/L 염산(0.174mL)을 더 가하고, 동일 온도에서 5분간 교반했다. 석출물을 여과하여 취하고, 물로 세정하여, [2-[2-[(5-카르바미미도일-2-히드록시벤젠술포닐)-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일메틸)아미노]에틸]-5-이소프로필페녹시]아세트산(74mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00132
실시예 24
2,2-디메틸프로피온산아미노-[4-히드록시-3-[[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸]술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸(화합물 54)
빙냉 교반하에, 2,2-디메틸프로피온산아미노-[4-벤질옥시-3-[[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸]술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸(99mg)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에 10% 팔라듐-탄소(9.2mg)를 가하고, 수소분위기하에, 30℃에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과제거하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸-헥산)으로 정제하여, 2,2-디메틸프로피온산아미노-[4-히드록시-3-[[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸]술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸(75mg)을 얻었다.
Figure 112004043164602-pct00133
실시예 25
실시예 24와 동일한 방법으로, 이하의 화합물을 합성했다.
2-아세톡시-2-메틸프로피온산아미노-[4-히드록시-3-[[2-[4-이소프로필-2-(에톡시카르보닐메톡시)페닐]에틸]술파모일]페닐]메틸렌카르바모일옥시메틸(화합물 55)
Figure 112004043164602-pct00134
[4-[2-[5-[아미노(부톡시카르보닐이미노)메틸]-2-히드록시벤젠술포닐아미노]에틸]-2'-메탄술포닐비페닐-3-일]옥시아세트산에틸(화합물 56)
Figure 112004043164602-pct00135
상기 일반식 [I]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 및 그 약리학적으로 허용되는 염은, 강력한 메산기움 세포의 증식 억제 효과 및 요단백량의 감소 효과를 나타낸다. 또, 이들 화합물은, 병발하는 응고계 항진을 억제하는 효과도 나타낸다. 그 때문에, 이들 화합물을 유효성분으로 하는 본 발명의 의약조성물은, IgA신증, 당뇨병성 신증, 네프로제 증후군 등의 각종 신장질환에 대한 우수한 예방 또는 치료제로서 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. 일반식
    Figure 112010014221689-pct00136
    [식중의 R1은 수소원자 또는 하기의 치환기 군 (A)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며,
    (A) -COORA, -CONRBRC, 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 옥소기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖고 있어도 좋은 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
    [식중의 RA는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기, 또는 하기의 치환기 군 (i)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며,
    (i) -COORA1(식중의 RA1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -OCORA2(식중의 RA2는 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -OCOORA3(식중의 RA3은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -ORA4(식중의 RA4는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -CONRA5RA6(식중의 RA5 및 RA6는 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이거나, 또는 -NRA5RA6가 환상 아미노기를 형성함), 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
    RB 및 RC는 독립적으로 수소원자 또는 하기의 치환기 군 (ii)으로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이거나, 또는 -NRBRC가 환상 아미노기를 형성하며,
    (ii) -COORB1(식중의 RB1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -CONRB2RC2(식중의 RB2 및 RC2는 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이거나, 또는 -NRB2RC2가 환상 아미노기를 형성함), 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기]
    T는 산소원자, 유황원자 또는 술포닐기이거나, 또는 TR1으로 -SO2NRB3RC3(식중의 RB3 및 RC3는 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기임)을 나타내고,
    R2는 동종 또는 이종의 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로 치환된 아미노기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 3∼10원환의 시클로알킬기, 하기의 치환기 군 (B)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 옥소기를 갖고 있어도 좋은 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 또는 하기의 치환기 군 (C)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기이며,
    (B) 옥소기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 1~3개의 상기 할로겐원자로 치환된 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, -Y-RD, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, -COORE, 카르바모일기, 술파모일기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖는 술포닐기, -COORF를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로 모노 치환된 술파모일기, 및 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖는 술포닐기로 N 치환된 아미노기를 갖는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기
    [식중의 Y는 산소원자 또는 유황원자이며, RD는 수소원자, 1~3개의 상기 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기 또는 -COORD1(식중의 RD1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며, RE는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며, RF는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임]
    (C) 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 아미노기 및 -COORG
    (식중의 RG는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)
    Q는 수소원자 또는 하기의 치환기 군 (D)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며,
    (D) -ORH, -COORI, -CONRJRK, 하기의 치환기 군 (iii)으로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 및 하기의 치환기 군 (iv)로부터 선택되는 기를 1∼3개 갖고 있어도 좋은 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
    [식중의 RH는 수소원자 또는 -ORH1(식중의 RH1은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며, RI는 독립적으로 RA와 동일한 의미를 가지고, RJ 및 RK는 독립적으로 수소원자, 카르바모일기를 갖고 있어도 좋은 6∼10원환의 아릴기, 하기의 치환기 군 (v)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기, 또는 하기의 치환기 군 (vi)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이거나, 또는 -NRJRK가 하기의 치환기 군 (vii)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 환상 아미노기를 형성하며,
    (iii) 할로겐 원자, 니트로기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, -ORL(식중의 RL은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임) 및 -COORM(식중의 RM은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)
    (iv) 할로겐 원자, 옥소기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기 및 페닐기
    (v) 할로겐 원자, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 카르바모일기 및 -COORJ1(식중의 RJ1은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)
    (vi) -ORJ2(식중의 RJ2는 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임) 및 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
    (vii) 수산기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 히드록시기를 갖는 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 카르바모일기, 동종 또는 이종의 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로 디치환된 아미노기, 탄소수 2~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬 카르보닐기 및 -COORJ3(식중의 RJ3은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)]
    Z는 수소원자, 수산기 또는 -COORN이며,
    [식중의 RN은 1~3개의 상기 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 또는 하기의 치환기군 (viii)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며,
    (viii) -ORN1(식중의 RN1은 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -COORN2[식중의 RN2는 -COORN21(식중의 RN21은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임], -CONRN3RN4(식중의 RN3 및 RN4는 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이거나, 또는 -NRN3RN4가 환상 아미노기를 형성함), -OCORN5[식중의 RN5는 -OCORN51(식중의 RN51은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임], 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 6∼10원환의 아릴기]]로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성 신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  2. 제 1 항에 있어서, Q가 수소원자이고, Z가 수소원자를 제외한 기인 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이-COORA[식중의 RA는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기, 또는 하기의 치환기 군 (i)로부터 선택되는 기를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임]을 갖는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며,
    (i) -COORA1(식중의 RA1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -OCORA2(식중의 RA2는 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -OCOORA3(식중의 RA3는 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -ORA4(식중의 RA4는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임), -CONRA5RA6(식중의 RA5 및 RA6는 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이거나, 또는 -NRA5RA6가 환상 아미노기를 형성함), 3∼10원환의 시클로알킬기, 6∼10원환의 아릴기, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~2개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 3∼10원환의 헤테로 시클로알킬기, 및 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 고리내에 포함하는 5∼10원환의 방향족 헤테로환기
    R2가 하기의 치환기 군 (B)로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기이며,
    (B) 옥소기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, 1~3개의 상기 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기, -Y-RD, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, -COORE, 카르바모일기, 술파모일기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖는 술포닐기, -COORF를 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로 모노치환된 알킬술파모일기, 및 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖는 술포닐기로 N 치환된 아미노기를 갖는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기
    [식중의 Y는 산소원자 또는 유황원자이며, RD는 수소원자, 1~3개의 상기 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기 또는 -COORD1(식중의 RD1은 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)을 갖고 있어도 좋은 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며, RE는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이며, RF는 수소원자, 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임]
    T가 산소원자이고, Z가 수산기인 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이-COORA10(식중의 RA10은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)을 갖는 메틸기이고, R2가 술파모일기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖는 술포닐기 및 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로 모노치환된 알킬술파모일기로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기인 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이-COORA10(식중의 RA10은 3∼10원환의 시클로알킬기 또는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기임)을 갖는 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기이고, R2가 술파모일기, 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기를 갖는 술포닐기 및 탄소수 1~6의 직쇄상 또는 분기상 알킬기로 모노치환된 알킬 술파모일기로부터 선택되는 기를 갖는 페닐기이고, Q가 수소원자이고, T가 산소원자이고, Z가 수소원자인 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  6. 식
    Figure 112010014221689-pct00137
    으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성 신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  7. 식
    Figure 112010014221689-pct00138
    으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성 신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  8. 식
    Figure 112010014221689-pct00139
    으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성 신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 신장질환의 예방 또는 치료제.
  9. 식
    Figure 112010014221689-pct00140
    으로 나타내어지는 5-아미디노-2-히드록시벤젠술폰아미드 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 당뇨병성 신증, IgA신증, 만성 사구체신염, 급성진행성 신염, 네프로제 증후군, 소상사구체 경화증, 막성 신증, 막성 증식성 사구체신염, 반월체 형성성 사구체신염, 루프스 신염 및 자반병성 신염으로부터 선택되는 신장질환의 예방 또는 치료제.
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