WO2003080038A1 - Agent prophylactique ou therapeutique contre des maladies renales - Google Patents

Agent prophylactique ou therapeutique contre des maladies renales Download PDF

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WO2003080038A1
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hydrogen atom
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Takashi Koizumi
Yuji Hoyano
Satoshi Akahane
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing or treating renal disease.
  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for renal disease, comprising a 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • hemodialysis includes chronic nephropathy represented by Ig A nephropathy and diabetic nephropathy as the two major diseases.Due to changes in lifestyle, diabetic nephropathy is particularly rapid. It is increasing.
  • kidney diseases for example, in various glomerulonephritis such as IgA nephropathy, an increase in mesangial cells and extracellular matrix is observed. In diabetic nephropathy, microalbuminuria is observed early, and if the disease progresses and the amount of protein excreted in the urine increases, there is a risk of nephrotic syndrome.
  • IgA nephropathy In diabetic nephropathy, microalbuminuria is observed early, and if the disease progresses and the amount of protein excreted in the urine increases, there is a risk of nephrotic syndrome.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a new agent for preventing or treating renal disease, and as a result, it has been found that a certain 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative has an excellent mesangial cell growth inhibitory effect and urinary protein.
  • the inventor has surprisingly found that it has an effect of reducing the amount, and has accomplished the present invention.
  • the present invention provides a novel pharmaceutical composition useful for the prevention or treatment of various kidney diseases.
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a group selected from the following substituent group ( ⁇ );
  • R A is a hydrogen atom, a 3- to 10-membered cycloalkyl group, or a lower alkyl group which may have a group selected from the following substituent group (i),
  • R Aa and R A6 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, or —NR A5 R A6 forms a cyclic amino group
  • R Aa and R A6 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, or —NR A5 R A6 forms a cyclic amino group
  • R Aa and R A6 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, or —NR A5 R A6 forms a cyclic amino group
  • R Aa and R A6 are each independently a hydrogen atom or a lower alkyl group, or —NR A5 R A6 forms a cyclic amino group
  • 6- to 10-membered aryl group 3- to 10-membered heterocycloalkyl group
  • R B and R c are independently hydrogen atom or the following group of substituents (ii) may have a group selected from a lower alkyl group, or one NR B R e a cyclic amino group Form
  • T represents an oxygen atom, a sulfur atom or a sulfonyl group
  • TR 1 represents one S ⁇ 2 NR B3 R e3 (wherein R B3 and R e3 are independently a hydrogen atom or a lower alkyl group).
  • R 2 may have a di-lower alkylamino group, a lower alkyl group, a 3- to 10-membered cycloalkyl group, or 1 to 3 groups selected from the following substituent group (B) 6 to 10 May have a 3- to 10-membered heterocycloalkyl group which may have a membered aryl group or an oxo group, or may have a group selected from the following substituent group (C) 5 to A 10-membered aromatic heterocyclic group,
  • R G is a hydrogen atom, a 3- to 10-membered cycloalkyl group or a lower alkyl group.
  • Q is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may have a group selected from the following substituent group (D),
  • R H in the formula is a hydrogen atom or a - OR H1 (R H1 in the formula is a hydrogen atom or a lower alkyl group) substituted lower alkyl group optionally having, R 1 is independently R A It has the same meaning as, and R K are have a radical independently selected from a hydrogen atom, Ariru group having 6 to 10-membered ring but it may also have a Kasorebamoiru group, substituent group following (V) A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, or a lower alkyl group optionally having a group selected from the following substituent group (Vi), or —NR J R K forms a substituent group (vii) may have a group selected from cyclic amino groups as described below
  • V ii a hydroxyl group, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a carbamoyl group, a di-lower alkylamino group, a lower acyl group, and —COO 3 (where 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group))
  • Z is a hydrogen atom, a hydroxyl group or one C_ ⁇ _OR N,
  • [R N is ⁇ mouth lower alkyl group in the formula, 6-10 membered Ariru group rings, or the following location substituent group (V iii) may have a group selected from lower alkyl der To
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease which is contained as an active ingredient;
  • R 1 is —COOR A wherein R A is a hydrogen atom, a 3- to 10-membered cycloalkyl group, or a lower group which may have a group selected from the following substituent group (i) An alkyl group).
  • R 2 is a phenyl group having a group selected from the following substituent group (B), and (B) an oxo group, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, one Y- RD , a halogen atom, a nitro group, amino group, one C_ ⁇ _OR E, Karupamoiru group, a sulfamoyl group, a lower alkylsulfonyl group, - C 0_Rei R F may have a mono-lower alkyl sulfamoyl group, and lower alkylsulfonyl ⁇ amino-lower alkyl group
  • R D is a hydrogen atom, a halo-lower alkyl group or —CO ⁇ R D1 (where R D1 is a hydrogen atom, a 3- to 10-membered cycloalkyl group Or a lower alkyl group), R E is a hydrogen atom, a 3- to 10-membered cycloalkyl group or a lower alkyl group, R F is a hydrogen atom, 3 A 5- to 10-membered cycloalkyl group or lower alkyl group] T is an oxygen atom, and Z is a hydroxyl group.
  • R 1 is a methyl group having —COOR A1Q (where R A1Q is a 3- to 10-membered cycloalkyl group or lower alkyl group), and 2 is a sulfamoyl group or a lower alkylsulfonyl group. And a phenyl group having a group selected from mono-lower alkylsulfamoyl groups, and a 5-amidino_2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable derivative thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease comprising a salt as an active ingredient;
  • R 1 is -C ⁇ OR A1 () , wherein R A1Q is a 3- to 10-membered cycloalkyl group or a lower alkyl group, and R 2 is a sulfamoyl group , A phenyl group having a group selected from a lower alkylsulfonyl group and a mono-lower alkylsulfamoyl group, wherein Q is a hydrogen atom, T is an oxygen atom, and Z is a hydrogen atom;
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease comprising as an active ingredient a 5 amidino 2-hydroxybenzenesulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by I];
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease comprising an active ingredient of an amidino 2 hydride derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease which comprises, as an active ingredient, a 5 amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease comprising, as an active ingredient, a 5-amidino-1-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof;
  • a prophylactic or therapeutic agent for renal disease comprising, as an active ingredient, a 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the formula: or a pharmacologically acceptable salt thereof; and
  • Kidney disease is diabetic nephropathy, IgA nephropathy, chronic glomerulonephritis, acute progressive nephritis, nephrotic syndrome, focal glomerulosclerosis, membranous nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis, The prophylactic or therapeutic agent according to any one of 1) to 9) above, which is a disease selected from crescent-forming glomerulonephritis, lupus nephritis and purpura nephritis.
  • a method for preventing or treating renal disease comprising administering an effective amount of a 5-amidino-1-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the above general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof. ;
  • Kidney disease is diabetic nephropathy, IgA nephropathy, chronic glomerulonephritis, acute progressive nephritis, nephrotic syndrome, focal glomerulosclerosis, membranous nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis, The prophylactic or therapeutic method according to 11) above, which is a disease selected from crescent-forming glomerulonephritis, lupus nephritis, and purpura nephritis;
  • Kidney disease is diabetic nephropathy, IgA nephropathy, chronic glomerulonephritis, acute progressive nephritis, nephrotic syndrome, focal glomerulosclerosis, membranous nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis, half The use according to the above item 13), which is a disease selected from lunar forming glomerulonephritis, lupus nephritis and purpura nephritis.
  • Antagonist cyclooxygenase inhibitor, adenosine antagonist, GP II bXl II a antagonist, coagulation solvent, immunosuppressant, erythropoietin, fish oil, angiotensin conversion Enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, glycation inhibitor, protein kinase C inhibitor, aldose reductase inhibitor, endothelin receptor antagonist, endothelin converting enzyme inhibitor, neutral endopeptidase small inhibitor, thromboxane A 2 synthesis inhibitors, are selected from the group consisting of thromboxane A 2 receptor antagonists and PG I 2 agonist It consists of administering an effective amount of Kutomo one drug, a method for the prevention or treatment of kidney diseases; and 17) A method for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating renal disease, comprising: (a) a 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the above general formula [I] or a pharma
  • the present inventors have confirmed in a pharmacological test on human activated blood coagulation factor X-induced cultured human mesangial cell proliferation that the compound of the present invention significantly suppressed the proliferation.
  • the compound of the present invention has a strong mesangial cell proliferation inhibitory effect and can prevent the expansion of extracellular matrix based on collagen accumulation by subsequent mesangial cells. It is extremely useful for the prevention or treatment of various renal diseases in which the proliferation of is recognized.
  • the present inventors conducted a test for confirming the effect on the progression of nephropathy using the amount of albumin in urine as an index using db / db mice as spontaneously diabetic mice. It was confirmed that excretion was significantly suppressed.
  • the compound of the present invention has a strong urinary protein reduction effect, and is extremely useful for the prevention or treatment of various kidney diseases in which an increase in urine protein is observed.
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention has a mesangial cell growth inhibitory effect and a urinary protein amount decreasing effect, and the mesangial cell proliferation or urinary protein amount increase is observed. It is useful for the prevention or treatment of various renal diseases.
  • kidney diseases include, for example, diabetic nephropathy, IgA nephropathy, chronic thread Glomerulonephritis, acute progressive nephritis, nephrotic syndrome, focal glomerulosclerosis, membranous nephropathy, membranous proliferative glomerulonephritis, crescentic glomerulonephritis, lupus nephritis, purpura nephritis, etc.
  • diabetic nephropathy IgA nephropathy
  • chronic thread Glomerulonephritis acute progressive nephritis
  • nephrotic syndrome focal glomerulosclerosis
  • membranous nephropathy membranous proliferative glomerulonephritis
  • crescentic glomerulonephritis lupus nephritis
  • purpura nephritis etc.
  • the present inventors confirmed that the compound of the present invention significantly suppressed the enhancement of the coagulation system in a test for confirming the effect on coagulation enhancement using dbZdb mice as spontaneously diabetic mice. . Therefore, the compound of the present invention is extremely useful for the prevention or treatment of renal diseases accompanied by hypercoagulable system, for example, renal diseases such as glycemic nephropathy, based on this strong inhibitory effect on hypercoagulable system.
  • the agent for preventing or treating renal disease of the present invention comprises a 5-amidinol 2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the above general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is. However, in the present invention, at least one of the following drugs is used as an active ingredient in addition to the 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof. They can be used in combination as appropriate.
  • Examples of the drug which can be used in combination with the compound of the general formula [I] include: adrenocortical hormone, a platelet aggregation inhibitor, an adenylate cyclase activator, a PGF2a antagonist, cyclone Xygenase inhibitor, adenosine antagonist, GPIIb / IIIa antagonist, anticoagulant solvent, immunosuppressant, erythropoietin, fish oil, angiotensin converting enzyme inhibitor, angiotensin II receptor antagonist, glycation inhibitors, Protein kinase C inhibitors, aldose reductase inhibitors, Endoserin receptor antagonist, Endoserin converting enzyme inhibitors, neutral Endo peptidases da one peptidase inhibitor, Toronpokisan A 2 synthesis inhibitors, Toronpokisan A 2 receptor Antagonists, PG12 agonists and the like can be mentioned.
  • the present invention relates to simultaneous administration as a single preparation or simultaneous administration as separate preparations by the same or different administration routes.
  • a pharmaceutical preparation comprising the compound of the general formula (I) and the above-mentioned drug, which comprises any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as separate preparations.
  • It includes all dosage forms and dosage forms combining separate preparations.
  • the compound of the general formula (I) can be used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate to obtain an advantageous effect that is more than an additive effect in preventing or treating the above-mentioned illness. it can. Alternatively, similarly, it is possible to reduce the amount of the drug used in comparison with the drug used alone, or to avoid or reduce the side effects of the above-mentioned drugs used in combination.
  • Corticone hormones include cortisone acetate, prednisolone, prednisolone sodium succinate, prednisolone sodium phosphate, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, triamcinolone, dexamethasone, dexamethasone sodium methasulfobenzoate, dexamethasone dexamethasone Betamethasone, betamethasone disodium phosphate, plasterone, KSR-592 and the like.
  • Examples of the platelet aggregation inhibitor include dilazep hydrochloride, dipyridamole, syrosyl sol, alprostadil, iloprost, chlorichromene, 1, rifflusal, TA-993, and the like.
  • adenylate cyclase activator examples include ticlovidine hydrochloride, colforsin daropate hydrochloride, glucagon, and PCAP-38.
  • Examples of the PGF 2 ⁇ antagonist include trimetazidine hydrochloride and the like.
  • Cyclooxygenase inhibitors include aspirin, ketoprofen, thiaprofenic acid, aluminoprofen, ibuprofen piconol, flurbip oral phen, zaltoprofen, pirprofen, tenoxicam, loxoprofen sodium, oxaprozin, suprofen, phenoprofen, tolfenamic acid, Planoprofen, droxicam, amtormetinguacil, piroxicam succinate, nabumetone, mofuezolac, indobufen, lornoxicam, eltenac, ketorolac trometamol, bromfenac sodium Hydrate, Aceclofenac, Diclofenac sodium, E-4018 (Cizolirtine citrate), ML-3000 (Licofelone), S-14080,
  • adenosine antagonists examples include clopidogrel sulfate, E-3080 and the like.
  • GP II b / IIIa antagonists include abciximab, tilofipan hydrochloride, eptifibatide, sibrafipan, loxifiban acetate, gantofiban, chromafiban, elarofiban, YM-337, T-250, DMP-802, UR-3216, YM-68128, HMR-1794, TAK-024, CRL-42796 and the like.
  • anticoagulant solvent examples include heparin, perhalin, perokinase and the like.
  • Immunosuppressants include azathioprine, cyclophosphamide, mizoribine, cyclosporine, evening chlorimus hydrate, chlorambucil, oral benzaritinina thorium, auranofin, alpros evening gill, gusperimus hydrochloride, biosinsobu, muromonab, alefacebut, Evening Chin, Declizumab, Sirolimus, Mycofenol monomofethyl, Leflunomide, Basiliximab, Donase, Bindalit, Cladlipin, Pimecrolimus, Ilodecaquin, Cederizumab, Efarizumab, Everolimus, Aniparimabu, Gapiraclomab, Gapiraclomab LDP—03, CD4, SR-43551, SK & F—106615, IDEC—114, I DEC—131, FTY—720, TSK—204, LF
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include ricinoburil, ramipril, fosinobulil, enalapril maleate, captopril, arasepril, delapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, quinaprilat, imidabril hydrochloride, zofenopril calcium, fosinopril sodium, cilazapril hydrochloride Ril, spirapril hydrochloride, quinapril hydrochloride, perindopril elpmin, moexipril hydrochloride, trandolapril, MDL_100240, SA-7060, E-4030, GW-660511 and the like.
  • angiotensin II receptor antagonists examples include oral sultan potassium, pulsartan, irbesartan, dydesartan cilexetil, eprosartan mesylate, telmisartan, olmesartan, Dup 753, PD123177, EXP-3174, EXP_3312, and KT-3— 671, RU_64276, GA-0113, CS-088 and the like.
  • Examples of the dilution inhibitors include pimagedine hydrochloride, ALT-711, EXO-226, KGR-1380, ALT-711 and the like.
  • Examples of the protein kinase C inhibitor include midostaurin, perifosine, LY333531, KW-2401, ISIS-3521, ISIS-5132 and the like.
  • aldose reductase inhibitors examples include epalrestat, lisarestat, fidarestat, tolrestat, zopolrestat, minalrestat, ascorbyl gamolenate, lindlerestat, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, IDD-598, JTT-811 and so on.
  • endothelin receptor antagonists include posentan, sitaxsentan sodium, darsentan, 7trasentan, tesosentan sodium, ambilisetan, BMS-207940, BMS-1933884, S-0139, BQ -610, TA-0201, SB-215355, SB-234551, SB-170883, J-1104132, R-161-1790, PD-180988, LU-302872, TBC-3321, TBC-3711, RPR- 1 18031 A, ABT-546, ATZ-1993, YM-598, etc.
  • Examples of the endothelin converting enzyme inhibitors include SLV-306, CGS-35066, SM-19712 and the like.
  • neutral endopeptidase inhibitor examples include omapatrilat, fasidotrile, ecadtolyl, sampatrilat, MDL-100240, SA-7060, SLV-306, E-4030, GW-6605111X and the like. .
  • the Toronpokisan A 2 synthesis inhibitors O The Darrell sodium, hydrochloric Ozagu barrel, Isupodareru, Terupodareru, Imi Toro dust sodium salicylate imidazole, NM 702, S- 32080, the NIK-639 or the like can and Ageruko.
  • Toronpokisan A 2 The receptor antagonist, Eda Allen sodium, Seratoro dust, ramatroban, Epopurosuteno one Luna Bok Riumu, domitroban potassium Residencial ⁇ beam hydrate, Ibujirasu Bok, Futarajinoru, KT 2-962, Z- 335 , S-18204, YM-158, S-32080, S-36496, S-35120 and the like.
  • Examples of the PGI 2 agonist include beraprost sodium, iloprost, crimprost, pimilprost, and TY-11223.
  • the substituent R 1 is a lower alkyl group having —COOR A (where R A has the same meaning as described above).
  • R A has the same meaning as described above.
  • a methyl group having —C ⁇ R A1 () (where R A1Q is 3 to; a cycloalkyl group or a lower alkyl group of an L0 member ring) is more preferable.
  • the substituent R 2 is preferably a phenyl group having a group selected from the above-mentioned substituent group (B), and the substitution position is preferably the —p position.
  • sulfamoyl group, lower alkyl sulfo A phenyl group having a group selected from a phenyl group and a mono-lower alkylsulfamoyl group is preferred, and a phenyl group having a lower alkylsulfuryl group is most preferred.
  • the substituent Q is preferably a hydrogen atom.
  • the substituent T is preferably an oxygen atom.
  • the substituent Z, (the R N in the formula have the same meanings as defined above) hydroxyl group or one C_ ⁇ _OR N rather preferably is more preferably hydroxyl group, the compound and its pharmacologically having these substituents permissible Salts are compounds that have good oral absorption.
  • the lower alkyl group includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl.
  • Lower alkylsulfonyl group means methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, isopropanesulfonyl group, butanesulfonyl group, isopsulfonyl group, sec-butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, isopenesulfonyl group And a sulfonyl group having the lower alkyl group such as a neosulfonyl group and a hexanesulfonyl group.
  • the mono-lower alkyl sulfamoyl group refers to an alkyl sulfamoyl group mono-substituted with the lower alkyl group.
  • the di-lower alkylamino group refers to an amino group di-substituted by the same or different lower alkyl groups.
  • the lower alkylsulfonylamino lower alkyl group refers to the lower alkyl group having an amino group, which is V-substituted by the lower alkylsulfonyl group.
  • the hydroxy lower alkyl group refers to a straight-chain or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms and having a hydroxyl group.
  • the lower acyl group means a linear or branched alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, and a hexanoyl group.
  • the lower alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group.
  • the 3- to 10-membered cycloalkyl group means a monocyclic aliphatic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms of a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, or Refers to a cyclopentyl or cyclohexyl group in which a benzene ring is fused.
  • the 6- to 10-membered aryl group refers to a phenyl group, a naphthyl group, or a phenyl group in which a pen-open ring or a hexane ring is condensed.
  • a 3- to 10-membered heterocycloalkyl group refers to a 3- to 7-membered monocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • morpholine, thiomorpholine, pyrrolidine, imidazoline, oxazoline, pyridine Lysine, piperazine examples thereof include monovalent groups derived from tetrahydrofuran, aziridine, azetidine, indoline, isoindoline, chroman, isochroman and the like.
  • heterocycloalkyl group having an oxo group examples include monovalent groups derived from 2-oxazolidone.
  • a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group is a 5- or 6-membered monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring.
  • a bicyclic aromatic ring in which a non-aromatic ring or the 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring and a benzene ring or a pyridine ring are condensed, for example, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrole, Thiofen, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazol, oxaziazole, thiodizol, tetrazole, indole, indolezine, benzofuran, benzothiophene, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, etc.
  • Cyclic amino group means 1 pyrrolizinyl group, piperidino group, morpholino group, thiomorpholino group, 1 piperidinyl group, etc.
  • a 5- or 6-membered monocyclic amino group which may have a hetero atom in the ring.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • an octa-lower alkyl group means, for example, 1-3 of a trifluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group or the like. Means the lower alkyl group substituted with the above-mentioned halogen atoms.
  • the compound represented by the general formula [I], which is an active ingredient of the present invention may be, for example, a 5-cyano-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [II] or a salt thereof, After reacting with an alcohol (hereinafter referred to as Step 1) in the presence of hydrogen chloride and reacting with ammonia or a salt thereof or hydroxylamine or a salt thereof (hereinafter referred to as Step 2), if necessary, (Hereinafter referred to as step 3), (2) —an alcohol compound represented by the general formula R A — ⁇ H [III] (where R A has the same meaning as described above).
  • RA-X 1 (IV) Tel exchange or esterification, or the general formula RA-X 1 (IV)
  • X 1 in the formula is a halogen atom, toluenesulfonyl O alkoxy group or a leaving group such as a methanesulfonyl O alkoxy group
  • R a is the Esterification (hereinafter, referred to as step 4) using a compound represented by the formula (3), introduction of a protecting group to a phenolic hydroxyl group (hereinafter, referred to as step 5), and (4) general formula R N OC ⁇ —X 2 [V] (wherein X 2 is a leaving group such as a halogen atom or 4-nitrophenoxy group, and R N has the same meaning as described above).
  • step 6 After appropriately performing one to four steps selected from acylation (hereinafter referred to as step 6) If desired, it can be produced by removing or ⁇ -desacylating the protecting group of the phenolic hydroxyl group
  • the 5-cyano-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative of the above general formula [II] is usually mixed with an alcohol such as methanol or ethanol in the presence of hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide at a temperature of about 120 ° C. to room temperature.
  • hydrogen halide such as hydrogen chloride or hydrogen bromide
  • the solvent used include methanol, ethanol, and a mixed solvent of these alcohols with tetrahydrofuran, methylene chloride, or V, N-dimethylformamide.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting material and solvent used, but is generally from 1 hour to 3 days.
  • the imidate compound obtained in Step 1 is treated with ammonia or an ammonium salt such as ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate, or in the presence or absence of hydroxylamine or a salt thereof and a base such as triethylamine, usually 0.
  • ammonia or an ammonium salt such as ammonium carbonate, ammonium chloride, or ammonium acetate
  • a base such as triethylamine, usually 0.
  • the solvent used include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, methylene chloride and the like.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting materials and the solvent used, but is generally 1 hour to 3 days.
  • the compound having an ester group in the amidino derivative obtained in Step 2 is usually heated at room temperature to reflux temperature using an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or usually at 0 ° C to reflux temperature using a base such as sodium hydroxide. By the treatment, it can be hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid compound.
  • the solvent used include water, acetonitril, tetrahydrofuran, various alcohols, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting material and solvent used, but is generally 1 hour to 2 days.
  • a compound having an ester group or a hydroxyl group in the amidino derivative obtained in the step 2 or 3 is converted into a compound such as hydrogen chloride, sulfuric acid, tosylic acid using the alcohol compound represented by the general formula (III). Or esterification or esterification, usually at o ° C to reflux temperature, or 2) a compound having a carboxylic acid group in the amidino derivative obtained in step 2 or 3 is represented by the general formula (III) Using an alcohol compound represented by the formula (I) in the presence of a condensing agent such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -31-ethylcarbodiimide hydrochloride, usually at 0 ° C to reflux temperature.
  • a condensing agent such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -31-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • step 3 the amidino derivative obtained in step 2 or 3 by using a compound having a carboxylic acid group with potassium carbonate and triethylamido using the compound represented by the general formula (IV).
  • a base such as thiol or silver carbonate.
  • the solvent used include a non-protonic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting material and solvent used, but is generally about 1 hour to 2 days.
  • Process 5 According to the method described in PROTECT I VE GROUPS IN O GAN IC SYNTHES IS published by THEODORA W. GREENE, PETER GM WUTS, JOHN WI LEY & SONS, I NC., The compound having an amidino group obtained in steps 2 to 4, By protecting the phenolic hydroxyl group appropriately, the corresponding O-protected compound can be obtained.
  • Process 6
  • the compound having an amidino group obtained in Steps 2 to 5 is treated with the compound represented by the general formula (V) in the presence of a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, usually at 0 ° C to room temperature.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine, usually at 0 ° C to room temperature.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • the solvent used include N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting material and solvent used, but is generally about 1 hour to 2 days.
  • the removal of the protecting group for the hydroxyl group can be generally carried out according to the method described in PROTECT I VE GROUPS IN ORGAN I C SYN THES I S by THEODORA W. GREENE, PETEM M. WUTS, JOHN WI LEY & SONS, INC.
  • step 9 compound represented by the 5-Shiano 2-hydroxy-benzenesulfonic ⁇ bromide derivatives or represented in the previous following general formula [II]
  • step 9 After reacting the salt with hydroxylamine or a salt thereof in the presence or absence of a base (hereinafter, referred to as step 9), if desired, an ester is prepared using an alcohol compound represented by the general formula [III]. It can also be produced by exchange or esterification, or by esterification using the compound represented by the general formula [IV] (hereinafter, referred to as step 10).
  • the starting material in the case where the 5-cyano 2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the above general formula [II] is a compound having a carboxylic acid group, it is converted to the corresponding inorganic salt of carboxylic acid (for example, sodium salt or potassium salt). After that (hereinafter, referred to as step 8), step 9 is preferably performed.
  • the 5-cyano 2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [II] as a starting material is a compound having an ester group, the ester group is hydrolyzed (hereinafter referred to as step 7). After performing Step 8 and Step 8, it is preferable to perform Step 9.
  • the 5-cyano-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative having the corresponding ester group is usually prepared at room temperature to reflux temperature using an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or usually at 0 ° C using a base such as sodium hydroxide. By treating at a reflux temperature, it can be hydrolyzed to the corresponding carboxylic acid compound.
  • the solvent used include water, acetonitrile, tetrahydrofuran, various alcohols, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting materials and the solvent used, but is generally 1 hour to 2 days.
  • a 5-cyano 2-hydroxybenzenesulfonamide derivative having a corresponding carboxylic acid group is prepared by using a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in various solvents or without solvent, usually at ⁇ 20 ° C. to room temperature. Can be converted to the corresponding inorganic salt of a carboxylic acid compound.
  • a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • solvents or without solvent usually at ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the solvent used include water, ethanol, tetrahydrofuran, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting materials and the solvent used, but is generally from 1 hour to 2 days.
  • the corresponding amidoxime derivative is obtained by reacting 2-cyano-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative with hydroxylamine or a salt thereof in the presence or absence of a base such as triethylamine, usually at 50 ° C. to reflux temperature. be able to.
  • a base such as triethylamine
  • the solvent used include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting material and solvent used, but is generally from 1 hour to 3 days.
  • a compound having an ester group or a carboxy group in the amidoxime derivative obtained in Step 9 is converted to an acid such as hydrogen chloride, sulfuric acid, and tosylic acid by using the alcohol compound represented by the general formula (III).
  • an alcohol compound represented by the general formula (II) which is a compound having a carbonyl group in the amidoxime derivative obtained in Step 9.
  • esterification in the presence of a condensing agent such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride, usually at 0 ° C.
  • Step 9 A compound having a carboxylic acid group in the amidoxime derivative obtained by the above method, using a compound represented by the general formula [IV], potassium carbonate, triethylamine, etc.
  • a base or silver carbonate usually it is the child converted to the corresponding ester compound by esterification of 0 ° C ⁇ reflux temperature.
  • the solvent used include aprotic solvents such as tetrahydrofuran.
  • the reaction time varies depending on the type and amount of the starting material and solvent used, but is generally 1 hour to 2 days.
  • R 4 is a lower alkyl group having one CO 0 R A ° (where R A ° is a hydrogen atom or a lower alkyl group having —C ⁇ H), and R 2 QT and Z has the same meaning as defined above) or a salt thereof, in the presence of a condensing agent, in the presence of a condensing agent with the general formula HNR A5 R A6 [VI] (R A5 and R A6 , or one NR A5 R A6 is Amin or a salt thereof with) the same meanings as defined above, or the general formula HNR B R E (VII) (R B and R E in the formula, or one NR B R E is as defined above ) Or a salt thereof (hereinafter referred to as step 11).
  • a 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the above general formula [Ic] or a salt thereof is converted to a compound such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, diphenylphosphoryl azide or the like.
  • a condensing agent in the presence or absence of an active esterifying agent such as 11-hydroxybenzotriazole hydrate or a base such as triethylamine, the amine compound of the general formula (VI) or a salt thereof, or The amide compound of the general formula [VII] or a salt thereof is reacted usually at 0 ° C.
  • Xybenzenesulfonamide derivatives can be obtained.
  • the solvent used include solvents such as methylene chloride and N, -dimethylformamide.
  • the ⁇ time varies depending on the type and amount of the raw materials and the solvent used, but is generally 1 hour to 2 days.
  • the 5-cyano-12-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [II] used as a starting material in the production method can be produced, for example, by the following method.
  • R 5 is a lower alkyl group which may have a group selected from the following substituent group (A),
  • (A) — COOR A , one CO.NR B R C , 3 to: L may have a cycloalkyl group of a 0-membered ring, an aryl group of a 6 to 10-membered ring, or an oxo group 3 to Heteros in a 10-membered ring A 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group optionally having a cycloalkyl group, and an oxo group or a lower alkyl group;
  • R 6 is a halogen atom, a hydroxyl group, a di-lower alkylamino group, a lower alkyl group, 3 to 10 members A cycloalkyl group of a ring, or a 3- to 10-membered heterocycloalkyl group which may have an oxo group,
  • R 7 is a 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group which may have a group selected from the following substituent group (C), or a group selected from the following substituent group (E) Is a 6- to 10-membered aryl group which may have 1 to 3
  • R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 8 bonds to each other to form a lower alkylene group,
  • Q 1 is a lower alkyl group which may have a group selected from the following substituent group (D),
  • T 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 3 is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • X 4 is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • Q, R ⁇ R 2 and T are as defined above. Have the same meaning
  • the benzenesulfonyl halide derivative represented by the general formula [VIII] and the phenethylamine derivative represented by the general formula [IX] or a salt thereof are prepared in the presence or absence of a base such as triethylamine and potassium carbonate in tetrahydrofuran, N, T—
  • the benzenesulfonamide derivative represented by the general formula [X] can be obtained by condensing in a polar solvent such as dimethylformamide or the like or a mixed solvent thereof with water, usually at 0 ° C. to room temperature.
  • a benzenesulfonamide derivative represented by the general formula (X) wherein R 6 is a hydroxyl group is converted to a methylene chloride, tetrahydrofuran or the like in the presence of a base such as trifluoromethanesulfonic anhydride and V, ⁇ -dimethylaminopyridine of the formula (XI).
  • the benzenesulfonamide derivative of the general formula [XII] can be obtained by condensation in a solvent, usually at a temperature of 0 to reflux.
  • the benzenesulfonamide derivative of the above general formula [XII] or the benzenesulfonamide derivative of the above general formula [X] wherein R 6 is a halogen atom can be prepared by combining a borane compound of the above general formula [XIII] with tetrakis (triphenylphosphine) (0), palladium (II) acetate, [1,1-bis (diphenylphosphino) phene] chloride and catalysts such as nickel (II) and bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium phosphate, and triethylamine.
  • benzenesulfonamide derivative represented by the general formula (XIV) can be obtained by condensing at a temperature from room temperature to reflux temperature.
  • the compound wherein R 7 is a lower alkylthioaryl group and 7 or T 1 is a sulfur atom can be prepared by using an oxidizing agent such as Oxone (registered trademark), cycloperoxybenzoic acid, etc.
  • Oxone registered trademark
  • cycloperoxybenzoic acid etc.
  • a solvent such as methylene chloride or a mixed solvent of these solvents and water
  • the compound can be converted to the corresponding sulfonyl compound by treatment at a temperature of usually from 0 ° C. to reflux temperature.
  • T 1 is an oxygen atom
  • R 5 is Compounds that are benzyl groups are contacted under a hydrogen atmosphere using a palladium-based reducing agent such as palladium monocarbon or palladium hydroxide in a polar solvent such as ethanol, usually at room temperature to reflux temperature and normal pressure to pressure. By carrying out the reduction, it can be debenzylated and converted into the corresponding phenol compound of the general formula [XV]. After completion of the following step F or G, this step may be similarly carried out on a compound in which T 1 or T is an oxygen atom and R 1 is a benzyl group.
  • the compound of the general formula [XV] can be prepared by using the alkylating agent of the general formula [XVI] in the presence of a base such as triethylamine or potassium carbonate in a solvent such as N, JV-dimethylformamide.
  • a base such as triethylamine or potassium carbonate
  • a solvent such as N, JV-dimethylformamide.
  • the corresponding TV-alkylated compound can be obtained by -alkylation at 0 ° C to reflux temperature.
  • the compound of the above general formula [XV] or the compound JV-alkylated in the step F is treated with a solvent such as N, -dimethylformamide, N, iV-dimethylacetoamide in the presence of lithium chloride, usually 100 D
  • a solvent such as N, -dimethylformamide, N, iV-dimethylacetoamide in the presence of lithium chloride, usually 100 D
  • the compound represented by the following general formula (XVb) having an amide group at R 1 in the compound represented by the general formula (XV) can be produced, for example, also by the following method. it can.
  • R 9 in the formula is a lower alkyl group having a group selected from the following substituent group (F);
  • R Ag is a lower alkyl group
  • R M and R e4 are independently a hydrogen atom or a lower alkyl group having one COOR B5 (where R B5 is a lower alkyl group) ( However, except that both are hydrogen atoms)]
  • R 1D is a lower alkyl group having a group selected from the following substituent group (G),
  • R B6 and R e6 in the formula is a lower alkyl group having a hydrogen atom or one CO OH independently (and ⁇ , except that both are a hydrogen atom)]
  • R 2 , R u , R A5 , R A6 , R B and R or one NR B R C , and T have the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula [XVI] is converted to water or an aqueous solvent such as acetonitrile, tetrahydrofuran, or various alcohols by using an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at room temperature to reflux temperature, or using a base such as sodium hydroxide.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at room temperature to reflux temperature
  • a base such as sodium hydroxide.
  • Medium usually at 0 ° C. to reflux temperature to hydrolyze to the corresponding carboxylic acid compound of the above general formula (XVa) can do.
  • the compound represented by the general formula [XVa] is treated with 1-hydroxybenzotriazole-water in the presence of a condensing agent such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide hydrochloride or diphenylphosphoryl azide.
  • a condensing agent such as 11- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide hydrochloride or diphenylphosphoryl azide.
  • reaction In the presence or absence of an active esterifying agent such as a solvate or a base such as triethylamine, an amine compound of the above general formula [VI] or a salt thereof, or an amine compound of the above general formula [VII] or a salt thereof and chloride
  • an active esterifying agent such as a solvate or a base such as triethylamine
  • an amine compound of the above general formula [VI] or a salt thereof or an amine compound of the above general formula [VII] or a salt thereof and chloride
  • a solvent such as methylene, N, i-dimethylformamide or the like, usually at room temperature to room temperature, to convert into the corresponding amide compound of the above general formula [XVb].
  • the compound represented by the general formula [XIV] can be produced, for example, also by the following method.
  • the benzenesulfonamide derivative represented by the general formula [XII] is combined with a halide compound represented by the general formula [XVII] and a boric acid ester ⁇ salt ⁇ such as bis (pinacolato) dipolone (dichloro-1,1-bis (diphenylphosphino) ) Hue sen palladium (II)
  • a catalyst such as methylene chloride etc.
  • a solvent such as dioxane
  • the compound represented by the general formula (XV) may be a compound represented by the general formula (IX) wherein R 5 is a methoxymethyl group. It can also be produced, for example, by the following method using a compound represented by the following general formula [XVIII] obtained by reacting according to C or J.
  • T 1 is a sulfur atom
  • the compound represented by the general formula (XV ⁇ II) is usually dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran or isopropanol or a mixed solvent thereof in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compound of the general formula [XVc] is reacted with an octalide compound of the general formula [XIX] and a base such as N, iV-diisopropylethylamine, triethylamine, potassium carbonate, etc., in N, iV-dimethylformamide, tetrahydrofuran.
  • a base such as N, iV-diisopropylethylamine, triethylamine, potassium carbonate, etc.
  • compounds in which T 1 is a sulfur atom and R 1 is other than a hydrogen atom can be obtained by using an oxidizing agent such as Oxone (registered trademark) or a peroxybenzoic acid.
  • an oxidizing agent such as Oxone (registered trademark) or a peroxybenzoic acid.
  • a solvent such as acetone or methylene chloride or a mixed solvent of such a solvent and water, the compound can be converted to the corresponding sulfonyl compound by treatment at a temperature of usually from 0 ° C to reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula [V] used in the production method can be produced, for example, by using a commercially available reagent or by a method described in a literature (Michal Fo 1 kma nn, Syn thesis, 1159 (1 990); Jose A 1 ander, J. Med. Chem., 318—
  • the hydroxyl-protecting group is defined as THEODORA W. GR
  • PROTECTIVE GROUPS I N ORGAN I C Y NTHES I S published by PROTECTIVE GROUPS, a hydroxyl-protecting group used in general organic synthesis reactions such as benzyl group, methoxymethyl group, and acetyl group.
  • the compound of the present invention obtained by the above production method is separated by a conventional separation means. It can be easily isolated and purified by a crystallization method, a precipitation method, a purification method using column chromatography, a solvent extraction method, or the like.
  • the 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [I] can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-Toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid, and other organic acids
  • organic bases such as morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine and lysine
  • salts with inorganic bases such as sodium, potassium and
  • the compound represented by the general formula [I] also includes hydrates and solvates with a pharmaceutically acceptable solvent such as ethanol.
  • the compound having an asymmetric carbon has two types of optical isomers, a compound having a ⁇ configuration and a compound having an S configuration. Any optical isomer may be used, and a mixture of those optical isomers may be used. Further, in the case where the compound represented by the general formula [I] has a geometric isomer or a tautomer, the present invention includes any geometric isomer or tautomer.
  • an appropriate pharmaceutical composition such as a tablet or powder is used. It is orally or parenterally administered as fine granules, granules, capsules, dry syrups, injections, liquids, patches, ointments, inhalants, suppositories and the like.
  • compositions may be prepared by appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffering agents, preservatives, preservatives, Mix appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers Alternatively, it can be produced by diluting and dissolving and dispensing according to a conventional method.
  • a drug other than the 5-amidino-1-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [I] each active ingredient is formulated simultaneously or separately as described above. It can be manufactured by
  • the dose of the 5_amidino 2 -hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [I] or the pharmacologically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the present invention depends on the subject's patient. It is determined according to gender, age, body weight, disease and degree of treatment, but it is generally 1 to 500 mg / day for adults for oral administration, and about 0.0 mg / day for adults for parenteral administration. It is administered once or in several divided doses within the range of 1 to 500 mg.
  • the dose of the 5_amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [I] or a pharmacologically acceptable salt thereof is as follows. However, the dose can be reduced according to the dose of other drugs.
  • Test example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following Test Examples, Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to the content.
  • Test example 1 The content of the present invention will be described in more detail in the following Test Examples, Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to the content.
  • dbZdb mice Six-week-old male dbZdb mice (20 cases) and their non-diabetic dbZ + m mice (10 cases) were used.
  • d bZd b mice were divided into two groups (10 each), one (test compound group) received the test compound l O OmgZkg suspended in 0.5% methylcellulose solution, and the other (subject group) received 0. Only 5% methylcellulose solution was orally administered to dbZ + m mice only 0.5% methylcellulose solution twice a day. After the administration was continued for 10 weeks, each animal was excreted in a metabolic cage for 24 hours. The urine sample is centrifuged to remove insoluble substances, and urinary albumin
  • the urinary albumin ratio in which the urine concentration was corrected by the urinary creatinine concentration, was evaluated as an index of urine protein.
  • the urinary ratio was calculated based on the following formula.
  • Urinary creatinine concentration Urinary albumin concentration was measured using a mouse urine trace albumin quantification kit (manufactured by Exocell), and urine creatinine concentration was measured using a creatinine measurement kit (Wako Pure Chemical Industries). The results are as shown in Table 2. Compound 48 significantly suppressed albumin excretion in urine. Note that * in the table indicates that there is a significant difference (P 0.05) compared to the control group.
  • ddb / db mice spontaneous diabetic mice
  • 32-week-old male dbZdb mice 11 cases
  • wild-type + mZ + m mice 6 cases
  • the dbZdb mice were divided into two groups: one (test compound group; 6 cases) containing 0.5% methylcell ore solution containing 10 OmgZkg of the test compound, and the other (control group; 5 cases) 0.5% Only the methylcellulose solution was orally administered, and + mZ + m mice were orally administered only the 0.5% methylcellulose solution.
  • a 7-week-old ICR male mouse was prepared with a test compound solution using a group of 5 rats at a dose of 50 mgZl OmLZkg (Method A) or 10 OmgZl OmLZkg (Method B).
  • Methodhod A 50 mgZl OmLZkg
  • Methodhod B 10 OmgZl OmLZkg
  • Observations were made at regular intervals after administration, and survival and death were determined 24 hours after the administration. The results are as shown in Table 4, and no deaths were found.
  • reaction mixture was purified by column chromatography on aluminopropylated silica gel (elution solvent: ethyl acetate) and recrystallized from ethyl acetate-diisopropyl ether to give colorless crystals of 5-cyano-iV— [2- (4-hydroxy-2-) Methoxymethoxyphenyl) ethyl] -2-methoxybenzenesulfonamide (21.87 g) was obtained.
  • trifluoromethanesulfonic acid 4- (2- (5-cyano-2-methoxybenzenesulfonamino) ethyl) -13-methoxyoxime xyphenyl (10.0 g), bis (pinacolato) Dipolone (5.33 g), l, 1'-bis (diphenylphosphino) phen-palladium sen palladium (II) methylene chloride salt (467mg), 1,1'-bis (diphenylphosphino) phen A mixture of mouth palladium (II) (317 mg), potassium acetate (5.61 g) and 1,4-dioxane (113 mL) was stirred at 80 for 15 hours. 1-Bromo-3,4,5-trifluorobenzene (4.02 g), 1,1'-bis (diphenylphosphino) chloride, palladium sen palladium (
  • the reaction mixture was diluted with water (5 OmL) and extracted with ethyl acetate (15 OmL). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography on aminopropylated silica gel (elution solvent: ethyl acetate-methanol) to give a colorless amorphous 5-cyano V_ [2- (3-hydroxy-1-2'-methanesulfonate). Rubiphenyl-4-propyl) 1-2-methoxybenzenesulfonamide (10.22 g) was obtained.
  • An aqueous solution of ZL sodium hydroxide (5 mL) was added, and the mixture was left at room temperature for 4 hours.
  • 2mo 1 / L hydrochloric acid (5mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative represented by the general formula [I] and a pharmacologically acceptable salt thereof have a strong growth inhibitory effect on mesangial cells and a decrease effect on urine protein. . These compounds also have the effect of suppressing the concurrent enhancement of the coagulation system. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention containing these compounds as active ingredients can be used as an excellent preventive or therapeutic agent for various renal diseases such as IgA nephropathy, diabetic nephropathy, and nephrotic syndrome.

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Description

明細書 腎疾患の予防又は治療剤
〔技術分野〕
本発明は、 腎疾患の予防又は治療剤に関するものである。
更に詳しく述べれば、 本発明は、 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンス ルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有 する、 腎疾患の予防又は治療剤に関するものである。
〔背景技術〕
現在、 腎臓病領域において、 末期腎不全患者を始め、 血液透析を必要とする 維持透析患者が増加の一途であることが危惧されている。 また、 血液透析導入 は、 I g A腎症に代表される慢性腎症及び糖尿病性腎症がそのニ大原疾患とし て挙げられ、 生活習慣の変化に伴い、 特に糖尿病性腎症は飛躍的な増加傾向に ある。
これらの腎疾患の病態としては、 例えば、 I g A腎症を始めとする各種糸球 体腎炎では、 メサンギゥム細胞や細胞外基質の増加が認められる。 糖尿病性腎 症では、 初期に微量アルブミン尿が認められ、 病態が進展し、 尿中への蛋白排 泄量が増加すると、 ネフ口ーゼ症候群に至る危険性がある。
目下、 各種腎疾患に対する予防治療剤の開発に向けて、 種々の薬剤につき鋭 意研究が推進されている （文献 1〜8参照） 。 しかしながら、 上記の現状に鑑 み、 その重要性や必要性は今後益々高くなり、 各種腎疾患に対する新規な予防 治療剤の早期開発が大いに待望されている。
文献 1 ： Jpn. J. Pharmacol. Vol.75, pp.59-64 (1997)；
文献 2 ： Exp. Nephrol., Vol.8, pp.135-143 (2000)；
文献 3 ： FASEB Journal, Vol.14, pp.439-447 (2000)；
文献 4 ： Kidney Int., Vol.59, p.2282 (2001)； 文献 5 ： Kidney Int., Vol.55, p.613 (1999)；
文献 6 ： Kidney Int., Vol.60, p.715 (2001)；
文献 7 ： Care, Vol.13, p.1114 (1990)；
文献 8 ： Kidney Int., Vol.45, p.794 (1994)
〔発明の開示〕
本発明者らは、 新規な腎疾患の予防又は治療剤を見出すべく鋭意研究した結 果、 ある種の 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体が 優れたメサンギゥム細胞の増殖抑制効果及び尿蛋白量の減少効果を有するとい う驚くべき知見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 各種腎疾患の予防又は治療に有用である新規な医薬組成物を提供 するものである。
即ち、 本発明は、
1) 一般式
〔I〕
Figure imgf000004_0001
〔式中の R1は水素原子又は下記の置換基群 （Α) から選択される基を有してい てもよい低級アルキル基であり、
(Α) — COORA、 -CONRBR\ 3〜 10員環のシクロアルキル基、 6〜 10員環のァリ一ル基、 ォキソ基を有していてもよい 3〜10員環のへテロシ クロアルキル基、 及びォキソ基又は低級アルキル基を有していてもよい 5〜 1 0員環の芳香族へテロ環基
〔式中の RAは水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基、 又は下記の置換基 群 （i) から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
( i) -COORA1 (式中の RA1は水素原子、 3〜； I 0員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） 、 一〇CORA2 (式中の RA2は 3〜10員環のシク 口アルキル基又は低級アルキル基である） 、 — OCOORA3 (式中の RA3は 3~ 10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 一 ORA4 (式中の R
A4
は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、
-CONRA3RA6 (式中の R Aa及び R A6は独立して水素原子又は低級アルキル基 であるか、 或いは— NRA5RA6が環状アミノ基を形成する） 、 3〜10員環のシ クロアルキル基、 6〜 10員環のァリール基、 3〜10員環のへテロシクロア ルキル基、 及び 5 ~10員環の芳香族へテロ環基
RB及び Rcは独立して水素原子又は下記の置換基群（i i)から選択される基を 有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは一 NRBReが環状アミノ基を 形成する
( i i) 一 COORB1 (式中の RB1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル 基又は低級アルキル基である） 、 — C〇NRB2Re2 (式中の RB2及び Re2は独立 して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは一 N RB2 Re2が環状アミノ基 を形成する）、 3〜10員環のシクロアルキル基、 6〜10員環のァリール基、 3〜10員環のへテロシクロアルキル基、 及び 5〜10員環の芳香族へテロ環
Tは酸素原子、 硫黄原子又はスルホニル基であるか、或いは TR1で一 S〇2NR B3 R e3 (式中の R B3及び R e3は独立して水素原子又は低級アルキル基である） を表 し、
R2はジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基、 3〜10員環のシクロアルキ ル基、 下記の置換基群 （B) から選択される基を 1〜 3個有していてもよい 6 〜10員環のァリール基、 ォキソ基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ シクロアルキル基、 又は下記の置換基群 （C) から選択される基を有していて もよい 5〜10員環の芳香族へテロ環基であり、
(B) ォキソ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 — Y— RD、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 アミノ基、 一 C〇〇IT、 カルパモイル基、スルファモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 一 COORFを有していてもよいモノ低級アルキル スルファモイル基、 及び低級アルキルスルホニルァミノ低級アルキル基 〔式中の Yは酸素原子又は硫黄原子であり、 RDは水素原子、 ハロ低級アルキル 基又は一 C〇ORD1 (式中の RD1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） を有していてもよい低級アルキル基であり、 REは 水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、 RFは 水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
(C) 低級アルキル基、 アミノ基及び— COORG
(式中の RGは水素原子、 3〜 10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基 である）
Qは水素原子又は下記の置換基群 （D) から選択される基を有していてもよい 低級アルキル基であり、
(D) —〇RH、 -COOR1, — CONRJRK、 下記の置換基群 （i i i) から 選択される基を 1〜3個有していてもよい 6〜10員環のァリ一ル基、 及び下 記の置換基群 ( i v) から選択される基を 1〜 3個有していてもよい 5〜10 員環の芳香族へテロ環基
〔式中の RHは水素原子又は— ORH1 (式中の RH1は水素原子又は低級アルキル 基である） を有していてもよい低級アルキル基であり、 R1は独立して RAと同じ 意味をもち、 及び RKは独立して水素原子、カソレバモイル基を有していてもよ い 6〜10員環のァリール基、 下記の置換基群 （V) から選択される基を有し ていてもよい 5〜10員環の芳香族へテロ環基、 又は下記の置換基群 （V i) から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、 或いは— NRJ RKが下記の置換基群 （v i i) から選択される基を有していてもよい環状アミ ノ基を形成する
(i i i)ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 一 ORL (式中の RLは水 素原子又は低級アルキル基である）及び— COORM (式中の RMは水素原子又は 低級アルキル基である）
( i v) ハロゲン原子、 ォキソ基、 低級アルキル基及びフエニル基
(v)八ロゲン原子、 低級アルキル基、 力ルバモイル基及び— C〇OR]' (式中 の R nは水素原子又は低級アルキル基である） (v i ) -OR12 (式中の I^2は水素原子又は低級アルキル基である） 及び 5〜 10員環の芳香族へテロ環基
(V i i ) 水酸基、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 力ルバモイ ル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシル基及び—COO 3 (式中の 3は 水素原子又は低級アルキル基である） 〕
Zは水素原子、 水酸基又は一 C〇ORNであり、
〔式中の RNは Λ口低級アルキル基、 6〜10員環のァリール基、 又は下記の置 換基群 （V i i i) から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であ る
(v i i i) — ORN1 (式中の RN1は水素原子又は低級アルキル基である） 、 一 C〇〇RN2 〔式中の RN2は— C〇ORN21 (式中の RN21は低級アルキル基である ) を有していてもよい低級アルキル基である〕 、 — C〇NRN3RN4 (式中の RN3 及び RN4は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、 或いは一 NRN3RM が環状アミノ基を形成する） 、 —〇CORN5 〔式中の RN5は一 OCORN51 (式中 の RN51は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、 3〜 10員環のへテロシクロアルキル基、 及び 6〜10員環のァリール基〕 〕 で表される 5—アミジノ― 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤；
2) Qが水素原子であり、 Zが水素原子を除く基である、 前記一般式 〔I〕 で 表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体または その薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は治 療剤；
3) R1がー COORA 〔式中の RAは水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル 基、 又は下記の置換基群 （i) から選択される基を有していてもよい低級アル キル基である〕 を有する低級アルキル基であり、
( i) 〜CO〇RA1 (式中の RA1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） 、 一〇CORA2 (式中の RA2は 3〜10員環のシク 口アルキル基又は低級アルキル基である） 、 — O C〇O RA3 (式中の RA3は 3〜 1 0員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 一 O RA4 (式中の R Mは水素原子、 3〜1 0員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 - C O N RA5RA6 (式中の RA5及び RA6は独立して水素原子又は低級アルキル基 であるか、 或いは— N RA5RA6が環状アミノ基を形成する） 、 3 ~ 1 0員環のシ クロアルキル基、 6〜1 0員環のァリール基、 3〜1 0員環のへテロシクロア ルキル基、 及び 5〜 1 0員環の芳香族へテロ環基
R2が下記の置換基群 （B) から選択される基を有するフエニル基であり、 (B ) ォキソ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 一 Y— RD、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 アミノ基、 一 C〇O RE、カルパモイル基、 スルファモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 — C 0〇 RFを有していてもよいモノ低級アルキル スルファモイル基、 及び低級アルキルスルホニルァミノ低級アルキル基
〔式中の Yは酸素原子又は硫黄原子であり、 RDは水素原子、 ハロ低級アルキル 基又は— C O〇RD1 (式中の RD1は水素原子、 3〜1 0員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） を有していてもよい低級アルキル基であり、 REは 水素原子、 3〜1 0員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、 RFは 水素原子、 3〜 1 0員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕 Tが酸素原子であり、 Zが水酸基である、 前記一般式 〔I〕 で表される 5—ァ ミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤；
4) R1が— C O O RA1Q (式中の RA1Qは 3〜1 0員環のシクロアルキル基又は低 級アルキル基である） を有するメチル基であり、 ： 2がスルファモイル基、 低級 アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される 基を有するフエニル基である、 前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノ _ 2 ーヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される 塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤；
5 ) R1がー C〇O RA1() (式中の RA1Qは 3〜1 0員環のシクロアルキル基又は低 級アルキル基である）を有する低級アルキル基であり、 R2がスルファモイル基、 低級アルキルスルホニル基及ぴモノ低級アルキルスルファモイル基から選択さ れる基を有するフエニル基であり、 Qが水素原子であり、 Tが酸素原子であり、 Zが水素原子である、 前記一般式 〔I〕 で表される 5 アミジノー 2—ヒドロ キシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤；
6 ) 式
Figure imgf000009_0001
で表される 5 アミジノー 2 ヒ ド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成 含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤；
7 ) 式
Figure imgf000009_0002
で表される 5 アミジノ一 2 ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤；
8 ) 式
Figure imgf000009_0003
で表される 5—アミジノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤；
9 ) 式
Figure imgf000010_0001
で表される 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤；及び
1 0 ) 腎疾患が糖尿病性腎症、 I g A腎症、 慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、 巣状糸球体硬化症、 膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半 月体形成性糸球体腎炎、 ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患で ある、 前記 1 ) 〜9 ) の何れかに記載の予防又は治療剤
に関するものである。
また、 本発明は、
1 1 ) 前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノ一 2—ヒドロキシベンゼンス ルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与すること からなる、 腎疾患の予防又は治療方法；
1 2 ) 腎疾患が糖尿病性腎症、 I g A腎症、 慢性糸球体腎炎、 急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、 巣状糸球体硬化症、 膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半 月体形成性糸球体腎炎、 ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患で ある、 前記 1 1 ) 記載の予防又は治療方法；
1 3 ) 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、 前記一般式 〔 I〕 で表される 5—アミジノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の使用；および 14) 腎疾患が糖尿病性腎症、 I g A腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、 巣状糸球体硬化症、 膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半 月体形成性糸球体腎炎、 ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患で ある、 前記 13) 記載の使用
に関するものである。
更には、 本発明は、
15) (a) 前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベン ゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （b) 副腎皮質ホルモン、 血小板凝集抑制剤、 アデ二レ一トサイクラ一ゼ活性化剤、 PGF 2 a拮抗剤、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤、 アデノシン拮抗剤、 GP I I b/I I I a拮抗剤、抗凝固線溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 グリ ケ一ション阻害剤、プロテインキナ一ゼ C阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、 エンドセリン受容体拮抗剤、 ェンドセリン変換酵素阻害剤、 中性ェンドぺプチ ダーゼ阻害剤、 トロンポキサン A2合成阻害剤、 トロンボキサン A2受容体拮抗剤 および PG 12作動剤からなる群から選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わ せてなる、 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物；
16) (a) 前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベン ゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （b) 副腎皮質ホルモン、 血小板凝集抑制剤、 アデ二レートサイクラーゼ活性化剤、 PGF2 Q!拮抗剤、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤、 アデノシン拮抗剤、 GP I I bXl I I a拮抗剤、 钪凝固線溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 グリ ケーシヨン阻害剤、プロテインキナ一ゼ C阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、 エンドセリン受容体拮抗剤、 エンドセリン変換酵素阻害剤、 中性エンドべプチ ダーゼ阻害剤、 トロンボキサン A2合成阻害剤、 トロンボキサン A2受容体拮抗剤 および PG I 2作動剤からなる群から選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量 投与することからなる、 腎疾患の予防又は治療方法；及び 1 7 ) 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、 （a ) 前記一 般式 〔I〕 で表される 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド 誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （b ) 副腎皮質ホルモン、 血小板凝集抑制剤、 アデニレ一トサイクラ一ゼ活性化剤、 P G F 2 α拮抗剤、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤、 アデノシン拮扰剤、 G P I I b/ I I I a拮扰 剤、 抗凝固線溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテンシン 変換酵素阻害剤、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、グリケ一シヨン阻害剤、 プロテインキナーゼ c阻害剤、 アルド一ス還元酵素阻害剤、 エンドセリン受容 体拮抗剤、 エンドセリン変換酵素阻害剤、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害剤、 ト 口ンポキサン A2合成阻害剤、 ト口ンポキサン A2受容体拮抗剤および P G 1 2作 動剤からなる群から選択される少なくとも 1種の薬剤の使用
に関するものである。
更に詳しく述べれば、 本発明者らは、 ヒト活性化血液凝固第 X因子誘発の培 養ヒトメサンギゥム細胞増殖に対する薬理試験において、 本発明の化合物が有 意にその増殖を抑制することを確認した。 このように、 本発明の化合物は、 強 力なメサンギゥム細胞の増殖抑制効果を有しており、 また続発するメサンギゥ ム細胞によるコラーゲン蓄積に基づく細胞外基質の拡大を防止することができ、 メサンギゥム細胞の増殖が認められる各種腎疾患の予防又は治療に極めて有用 である。
次に、 本発明者らは、 自然発症糖尿病マウスとして d b / d bマウスを用い た、 尿中アルブミン量を指標とする腎症進展に対する効果確認試験において、 本発明の化合物は、 尿中へのアルブミン排泄を有意に抑制することを確認した。 このように、 本発明の化合物は、 強力な尿蛋白量の減少効果を有しており、 尿 蛋白量の増加が認められる各種腎疾患の予防又は治療に極めて有用である。 以上の如く、 本発明の前記一般式 〔I〕 で表される化合物は、 メサンギゥム 細胞増殖抑制作用及び尿蛋白量の減少作用を有しており、 メサンギゥム細胞の 増殖または尿蛋白量の増加が認められる各種腎疾患の予防又は治療に有用であ る。 このような腎疾患としては、 例えば、 糖尿病性腎症、 I g A腎症、 慢性糸 球体腎炎、急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半月体形成性糸球体腎炎、 ループス腎炎、 紫斑病性腎 炎等が挙げられる。
更に、 本発明者らは、 自然発症糖尿病マウスとして d b Z d bマウスを用い た、 凝固系宂進に対する効果確認試験において、 本発明の化合物は、 凝固系の 亢進を有意に抑制することを確認した。 それ故、 本発明の化合物は、 この凝固 系亢進に対する強力な抑制効果に基づき、 凝固系亢進を併発する、 例えば、 糖 尿病性腎症等の腎疾患の予防又は治療に極めて有用である。
本発明の腎疾患の予防又は治療剤は、 有効成分として前記一般式 〔I〕 で表 される 5—アミジノー 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩を含有するものである。 しかしながら、 本発明にお いては、 有効成分として前記一般式 〔I〕 で表される 5 —アミジノー 2 —ヒド ロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外 に下記薬剤を少なくとも 1種適宜組合わせて使用することもできる。 前記一般 式 〔I〕 の化合物と組合わせて使用することができる薬剤としては、 例えば、 副腎皮質ホルモン、 血小板凝集抑制剤、 アデ二レートサイクラ一ゼ活性化剤、 P G F 2 a拮抗剤、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤、 アデノシン拮抗剤、 G P I I b / I I I a拮抗剤、 抗凝固線溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 グリ ケーション阻害剤、プロティンキナーゼ C阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、 ェンドセリン受容体拮抗剤、 ェンドセリン変換酵素阻害剤、 中性ェンドぺプチ ダ一ゼ阻害剤、トロンポキサン A2合成阻害剤、 トロンポキサン A2受容体拮抗剤、 P G 1 2作動剤等を挙げることができる。
前記一般式 〔I〕 の化合物と上記薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用 する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一 又は異なる投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 前記一般式 〔 I〕 の化合物と上記薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤とし ての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
前記一般式 〔I〕 の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わ せて使用することにより、 上記疾恵の予防又は治療上相加効果以上の有利な効 果を得ることができる。 または、 同様に、 単独に使用する塲合に比較してその 使用量を減少させたり、 或いは併用する上記薬剤の副作用を回避又は軽減させ ることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物を下記の通り例示するが、 本発 明の内容はこれらに限定されるものではなく、 そのフリー体、 及びその又は他 の薬理学的に許容される塩を含む。
副腎皮質ホルモンとしては、 酢酸コルチゾン、 プレドニゾロン、 コハク酸プ レドニゾロンナトリウム、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 メチルプレドニ ゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 トリアムシノロン、 デキサメタゾン、 メ タスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリゥム、 リン酸デキサメタゾンナトリウ ム、 ベタメタゾン、 リン酸べタメ夕ゾンナトリウム、 プラステロン、 K S R— 5 9 2等を挙げることができる。
血小板凝集抑制剤としては、 塩酸ジラゼプ、 ジピリダモール、 シロス夕ゾー ル、 アルプロスタジル、 イロプロスト、 クロリクロメン、 1、リフルサール、 T A— 9 9 3等を挙げることができる。
アデ二レートサイクラ一ゼ活性化剤としては、 塩酸チクロビジン、 塩酸コル ホルシンダロパート、グルカゴン、 P A C A P— 3 8等を挙げることができる。
P G F 2 α拮抗剤としては、 塩酸トリメタジジン等を挙げることができる。 シクロォキシゲナーゼ阻害剤としては、 アスピリン、 ケトプロフェン、 チア プロフェン酸、 アルミノプロフェン、 イブプロフェンピコノール、 フルルビプ 口フェン、 ザルトプロフェン、 ピルプロフェン、 テノキシカム、 ロキソプロフ エンナトリウム、 ォキサプロジン、 スプロフェン、 フエノプロフェン、 トルフ ェナム酸、 プラノプロフェン、 ドロキシカム、 アムトルメチングァシル、 コハ ク酸ピロキシカム、 ナブメトン、 モフエゾラク、 インドブフェン、 ロルノキシ カム、 エルテナク、 ケトロラックトロメタモール、 ブロムフエナクナトリウム 水和物、 ァセクロフエナク、 ジクロフェナクナトリウム、 E— 4018 ( cizolirtine citrate) 、 ML— 3000 (licofelone) 、 S— 14080、 D 一 1158、 應卜 377、 蘭 I一 172、 題 1—246、 NM I - 2 67、 DP— 103、 MX— 1094等を挙げることができる。
アデノシン拮抗剤としては、 硫酸クロピドグレル、 E— 3080等を挙げる ことができる。
GP I I b/I I I a拮钪剤としては、アブシキシマブ、塩酸チロフィパン、 ェプティフィバチド、 シブラフィパン、酢酸ロキシフィバン、 ガントフィバン、 クロマフィバン、 エラロフィバン、 YM— 337、 T— 250、 DMP— 80 2、 UR - 3216、 YM— 68128、 HMR— 1794、 TAK— 024、 CRL— 42796等を挙げることができる。 '
抗凝固線溶剤としては、 へパリン、 ヮルフアリン、 ゥロキナーゼ等を挙げる ことができる。
免疫抑制剤としては、 ァザチォプリン、 シクロフォスフアミド、 ミゾリビン、 シクロスポリン、 夕クロリムス水和物、 クロラムブシル、 口ベンザリットニナ トリウム、 オーラノフィン、 アルプロス夕ジル、 塩酸グスペリムス、 バイオシ ンソブ、 ムロモナブ、 ァレファセブト、 ペントス夕チン、 デクリズマブ、 シロ リムス、 ミコフエノ一ル酸モフエチル、 レフルノマイド、 バシリキシマブ、 ド ルナーゼ 、 ビンダリット、 クラドリピン、 ピメクロリムス、 イロデカキン、 セデリズマブ、 エファリズマブ、 エベロリムス、 ァニスペリムス、 ガピリモマ ブ、 ファラリモマブ、 クロファラビン、 シプリズマブ、 紫苓湯、 LDP— 03、 CD4、 SR - 43551、 SK&F— 106615、 IDEC— 114、 I DEC— 131、 FTY— 720、 TSK— 204、 LF— 080299、 A — 86281、 A— 802715、 GVH - 313、 HMR— 1279、 ZD 一 7349、 I PL— 423323、 CBP— 1011、 MT— 1345、 C NI— 1493、 CBP— 2011、 J一 695、 L J P- 920, L- 73 2531、 ABX-RB 2, AP—1903、 I DP S BMS— 20582 0、 BMS— 224818、 CTLA4— l g、 ER— 49890、 ER—3 8925、 I SAt x - 247、 RDP— 58、 PNU - 156804、 L J P - 1082、 TMC - 95A、 TV - 4710、 PTR— 262— MG、 A G I - 1096等が挙げられる。
アンジォテンシン変換酵素阻害剤としては、 リシノブリル、 ラミプリル、 フ オシノブリル、 マレイン酸ェナラプリル、 カプトプリル、 ァラセプリル、 塩酸 デラプリル、 塩酸べナゼプリル、 キナプリラット、 塩酸ィミダブリル、 ゾフエ ノプリルカルシウム、 ホシノプリルナトリウム、 シラザプリル、 塩酸テモカプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸キナプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 塩酸 モエキシプリル、 トランドラプリル、 MDL_ 100240、 SA— 7060、 E— 4030、 GW- 660511等を挙げることができる。
アンジォテンシン I I受容体拮抗剤としては、 口サルタンカリウム、 パルサ ルタン、 ィルベサルタン、 力ンデサル夕ンシレキセチル、 メシル酸ェプロサル タン、 テルミサルタン、 オルメサルタン、 Du p 753、 PD123177、 EXP- 3174, EXP_3312、 KT—3— 671、 RU_ 64276、 GA— 0113、 CS— 088等を挙げることができる。
ダリケーシヨン阻害剤としては、 塩酸ピマゲジン、 ALT— 711、 EXO 一 226、 KG R— 1380、 A L T— 711等を挙げることができる。 プロテインキナーゼ C阻害剤としては、 ミドスタウリン、 ペリホシン、 LY 333531, KW- 2401、 I S I S— 3521、 I S I S - 5132等 を挙げることができる。
アルド一ス還元酵素阻害剤としては、 ェパルレスタツト、 リサレスタツ卜、 フィダレスタツト、 トルレスタツト、 ゾポルレスタツト、 ミナルレスタツト、 ガモレン酸ァスコルビル、 リンドルレスタツト、 AD— 5467、 AS- 32 01、 NZ— 314、 SG— 210、 IDD— 598、 JTT— 811等を挙 げることができる。
エンドセリン受容体拮抗剤としては、 ポセンタン、 シタクスセンタンナトリ ゥム、 ダルセンタン、 7卜ラセンタン、 テゾセンタンナトリウム、 アムビリセ ンタン、 BMS— 207940、 BMS— 193884、 S— 0139、 BQ -610, TA- 0201、 SB- 215355, SB— 234551、 SB 一 247083、 J一 104132、 R〇一 61— 1790、 PD- 1809 88、 LU- 302872, TBC— 3214、 TBC— 371 1、 RPR - 1 18031 A, ABT— 546、 ATZ— 1993、 YM— 598等を挙げ ることができる。
エンドセリン変換酵素阻害剤としては、 SLV— 306、 CGS- 3506 6、 SM— 19712等を挙げることができる。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害剤としては、 ォマパトリラート、 ファシドトリ ル、 ェカドトリル、 サムパトリラート、 MDL— 100240、 S A- 706 0、 SLV— 306、 E— 4030、 GW— 66051 1 X等を挙げることが できる。
トロンポキサン A2合成阻害剤としては、 ォザダレルナトリウム、 塩酸ォザグ レル、 イスポダレル、 テルポダレル、 イミトロダストナトリウム、 サリチル酸 イミダゾール、 NM— 702、 S— 32080、 N I K— 639等を挙げるこ とができる。
トロンポキサン A2受容体拮抗剤としては、 エダアレンナトリウム、 セラトロ ダスト、 ラマトロバン、 ェポプロステノ一ルナ卜リゥム、 ドミトロバンカリレシ ゥム水和物、 イブジラス卜、 フタラジノール、 KT- 2— 962、 Z— 335、 S— 18204、 YM— 158、 S— 32080、 S— 36496、 S— 35 120等を挙げることができる。
PG I2作動剤としては、 ベラプロストナトリウム、 イロプロスト、 クリンプ ロスト、 ピミルプロスト、 TY— 1 1223等を挙げることができる。
本発明の有効成分である前記一般式 〔I〕 で表される化合物において、 置換 基 R1は、 — COORA (式中の RAは前記と同じ意味をもつ） を有する低級アル キル基が好ましく、 _C〇〇RA1() (式中の RA1Qは 3〜； L 0員環のシクロアルキ ル基又は低級アルキル基である） を有するメチル基が更に好ましい。 置換基 R2 は、 前記の置換基群 （B) から選択される基を有するフエニル基が好ましく、 置換位置は _p位が好ましい。 更には、 スルファモイル基、 低級アルキルスルホ ニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される基を有するフェ ニル基が好ましく、 低級アルキルスル 二ル基を有するフエニル基が最も好ま しい。 置換基 Qは水素原子が好ましい。 置換基 Tは酸素原子が好ましい。 置換 基 Zは、水酸基又は一 C〇O R N (式中の RNは前記と同じ意味をもつ） が好まし く、 水酸基が更に好ましく、 これらの置換基を有する化合物及びその薬理学的 に許容ざれる塩は、 経口吸収性が良好な化合物である。 また、 具体的には、 前 記一般式 〔I〕 で表される化合物として、 例えば、 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロ キシー 5— (TV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕—2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸ェチル、 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— （Nーヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' 一メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一ィルォキシ〕 酢酸イソプロピル、 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシ一 5— ( N ーヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸 Λ—プチル及ぴ 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— (iV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼン スルホニルァミノ〕 ェチル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィル ォキシ〕 酢酸シクロへキシルが好ましく、 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシ— 5 - (TV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸イソプロピル、 〔4— 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— （Nーヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一^ Γルォキシ〕 酢酸 Λ—ブチル及び 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— (N ーヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸シクロへキシルが更に 好ましい。
本発明において、 低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 1一メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 低級アルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基、 イソプロパンスルホニル基、 ブタンスルホニル基、 ィ ソプ夕ンスルホニル基、 s e c—ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、 ィソペン夕ンスルホニル基、 ネオペン夕ンスルホニル基、 へキサンスルホニル 基等の前記低級アルキル基を有するスルホニル基をいう。 モノ低級アルキルス ルファモイル基とは、 前記低級アルキル基でモノ置換されたアルキルスルファ モイル基をいう。 ジ低級アルキルアミノ基とは、 同種又は異種の前記低級アル キル基でジ置換されたアミノ基をいう。 低級アルキルスルホニルァミノ低級ァ ルキル基とは、 前記低級アルキルスルホニル基で V—置換された、 アミノ基を 有する前記低級アルキル基をいう。 ヒドロキシ低級アルキル基とは、 水酸基を 有する炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 低級ァシ ル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレ リル基、 へキサノィル基等の炭素数 2 ~ 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキ ルカルポニル基をいう。 低級アルキレン基とは、 メチレン基、 エチレン基、 ト . リメチレン基、 プロピレン基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルキレン基をいう。
3〜1 0員環のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シク口へキシル基又はシク口へプチル基の炭素数 3〜 7の 単環性脂肪族アルキル基、 或いはベンゼン環が縮環したシクロペンチル基又は シクロへキシル基をいう。 6 ~ 1 0員環のァリ一ル基とは、 フエニル基、 ナフ チル基、 或いはシク口ペン夕ン環又はシク口へキサン環が縮環したフエニル基 をいう。
3〜1 0員環のへテロシクロアルキル基とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄 原子から選択される 1〜 2個のへテロ原子を環内に含む 3〜 7員環の単環性へ テロアルキル基或いは 5又は 6員環の当該単環性へテロアルキル基にベンゼン 環が縮環した二環性へテロアルキル基をいい、 例えば、 モルホリン、 チオモル ホリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 ォキサゾリン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テトラヒドロフラン、 アジリジン、 ァゼチジン、 インドリン、 イソインドリン、 クロマン、イソクロマン等から派生する一価の基を挙げることができる。また、 ォキソ基を有するヘテロシクロアルキル基としては、 2—ォキサゾリドン等か ら派生する一価の基を挙げることができる。
5〜1 0員環の芳香族へテロ環基とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子か ら選択される 1〜 4個のへテロ原子を環内に含む 5又は 6員環の単環性芳香族 環或いは当該 5又は 6員環の単環性芳香族環とベンゼン環又はピリジン環とが 縮環した二環性芳香族環をいい、 例えば、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ピロール、 チォフェン、 ォキサゾール、 チアゾール、 イミダゾー ル、 ピラゾ一ル、 ォキサジァゾール、 チォジァゾ一ル、 テトラゾール、 インド ール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 キノリン、 イソキノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シノリン等か ら派生する一価の基を挙げることができる。 また、 ォキソ基を有する芳香族へ テロ環基としては、 1， 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—オン等から派生する 一価の基を挙げることができる。
環状アミノ基とは、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 モルホリノ基、 チ オモルホリノ基、 1一ピペラジニル基等の結合部位の窒素原子の他に窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有していても よい 5又は 6員環の単環性ァミノ基をいう。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいい、 八口低級アルキル基とは、 例えば、 トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2—卜リ フルォロェチル基等の 1〜 3個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アル キル基をいう。
本発明の有効成分である前記一般式 〔I〕 で表される化合物は、 例えば、 前 記一般式 〔I I〕 で表される 5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンァ ミド誘導体またはその塩を、 ハロゲン化水素の存在下、 アルコールと反応させ (以下、 工程 1という） 、 アンモニア又はその塩或いはヒドロキシルァミン又 はその塩と反応させた後 （以下、 工程 2という） 、 所望により、 （1 ) エステ ル基の加水分解 （以下、 工程 3という） 、 （2 ) —般式 RA—〇H 〔I I I〕 ( 式中の RAは前記と同じ意味をもつ） で表されるアルコール化合物を用いるエス テル交換又はエステル化、 或いは一般式 RA—X1 〔I V〕 （式中の X1はハロゲ ン原子、 トルエンスルホニルォキシ基又はメタンスルホニルォキシ基等の脱離 基であり、 RAは前記と同じ意味をもつ） で表される化合物を用いるエステル化 (以下、 工程 4という） 、 （3) フエノール性水酸基への保護基の導入 （以下、 工程 5という） および （4) 一般式 RNO C〇— X2 〔V〕 （式中の X2はハロゲ ン原子、 4—ニトロフエノキシ基等の脱離基であり、 RNは前記と同じ意味をも つ） で表される化合物を用いる V—ァシル化 （以下、 工程 6という） から選択 される 1〜4個の工程を適宜実施した後、 所望により、 常法に従い、 フエノー ル性水酸基の保護基を除去又は σ—脱ァシル化することにより製造することが できる。
前記製造方法において、 前記一般式 〔I I〕 の 5—シァノー 2—ヒドロキシ ベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式 〔I〕 の 5—アミジノ— 2 —ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。 工程 1
前記一般式 〔I I〕 の 5 —シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド 誘導体を塩化水素、 臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、 メタノール、 エタ ノール等のアルコールと通常一 2 0 °C〜室温で反応させることにより相当する イミデート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、 エタノール、 又はこれらのアルコールとテトラヒドロフラン、 塩化メチレン又 はV, N—ジメチルホルムアミドとの混合溶媒等を挙げることができる。 反応 時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね 1時間〜 3日間 である。
工程 2
工程 1により得られたイミデート化合物をアンモニア又は炭酸アンモニゥム、 塩化アンモニゥム、 酢酸アンモニゥム等のアン乇ニゥム塩或いはヒドロキシル ァミン又はその塩とトリェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、 通常 0 〜室温で反応させることにより相当するアミジノ化合物を得ることができる。 用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 塩 化メチレン等を挙げることができる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類 や量により変動するが概ね 1時間〜 3日間である。
工程 3
工程 2により得られたアミジノ誘導体においてエステル基を有する化合物は、 塩酸、 硫酸等の酸を用いて通常室温〜還流温度で、 又は水酸化ナトリウム等の 塩基を用いて通常 0 °C〜還流温度で処理することにより相当するカルボン酸化 合物へ加水分解することができる。 用いられる溶媒としては、 水、 ァセトニト リル、 テトラヒドロフラン、 各種アルコール、 又はそれらの混合溶媒等を挙げ ることができる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動する が概ね 1時間〜 2日間である。
工程 4
1 ) 工程 2又は 3により得られたアミジノ誘導体においてエステル基又は力 ルポキシ基を有する化合物を、 前記一般式 〔I I I〕 で表されるアルコール化 合物を用いて、 塩化水素、 硫酸、 トシル酸等の酸の存在下、 通常 o °c〜還流温 度でエステル交換又はエステル化するか、 2 ) 工程 2又は 3により得られたァ ミジノ誘導体において力ルポキシ基を有する化合物を前記一般式 〔I I I〕 で 表されるアルコール化合物を用いて、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ― 3一ェチルカルポジィミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、 通常 0 °C〜還流温度で エステル化するか、 或いは 3 ) 工程 2又は 3により得られたアミジノ誘導体に おいて力ルポキシ基を有する化合物を、 前記一般式 〔I V〕 で表される化合物 を用いて、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン等の塩基又は炭酸銀の存在下、 通 常 0 °C〜還流温度でエステル化することにより相当するエステル化合物に変換 することができる。 用いられる溶媒としては、 テトラヒドロフラン等の非プロ 卜ン性溶媒を挙げることができる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や 量により変動するが概ね 1時間〜 2日間である。
工程 5 工程 2〜4により得られたアミジノ基を有する化合物を、 THEODORA W. GREENE, PETER G. M. WUTS著、 JOHN WI LEY &SONS、 I NC. 発行の PROTECT I VE GROUPS IN O GAN I C SYNTHES I S記載の方法に従い、 フエノール性水酸基を 適宜保護することにより、 相当する O—保護された化合物を得ることができる。 工程 6
工程 2〜 5により得られたアミジノ基を有する化合物を、 前記一般式 〔V〕 で表される化合物を用いて、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン 等の塩基の存在下、 通常 0 °C〜室温で反応させることにより相当するカルバメ ート化合物を得ることができる。 用いられる溶媒としては、 N， Nージメチル ホルムアミド等を挙げることができる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種 類や量により変動するが概ね 1時間〜 2日間である。
水酸基の保護基の除去は、 通常、 THEODORA W. GREENE, P ETE G. M. WUTS著、 JOHN WI LEY&SONS、 I NC. 発行の PROTECT I VE GROUPS IN ORGAN I C SYN THES I S記載の方法に従い実施することができる。
前記一般式 〔I〕 で表される化合物の内、 一般式
Figure imgf000023_0001
(式中の Q、 RK R2及び Tは前記と同じ意味をもつ） で表される化合物は、 前 記一般式 〔I I〕 で表される 5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンァ ミド誘導体またはその塩を、 塩基の存在下又は非存在下、 ヒドロキシルァミン 又はその塩と反応させた後 （以下、 工程 9という） 、 所望により、 前記一般式 〔I I I〕 で表されるアルコール化合物を用いてエステル交換又はエステル化 するか、 或いは前記一般式 〔IV〕 で表される化合物を用いてエステル化する (以下、 工程 10という） ことにより製造することもできる。 尚、 出発物質で ある前記一般式 〔I I〕 で表される 5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスル ホンアミド誘導体が力ルポキシ基を有する化合物の場合は、 相当するカルボン 酸の無機塩 （例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩） に変換した後 （以下、 工程 8という） 、 工程 9を実施するのが好ましい。 また、 出発物質である前記一般 式 〔I I〕 で表される 5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘 導体がエステル基を有する化合物の場合は、 エステル基の加水分解 （以下、 ェ 程 7という） 及び工程 8を実施した後、 工程 9を実施するのが好ましい。
前記製造方法において、 前記一般式 〔I I〕 の 5—シァノー 2—ヒドロキシ ベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式 C I a ) の 5—アミジノー 2 _ ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。 工程 7
相当するエステル基を有する 5—シァノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホン アミド誘導体は、 塩酸、 硫酸等の酸を用いて通常室温〜還流温度で、 又は水酸 化ナトリゥム等の塩基を用いて通常 0 °C〜還流温度で処理することにより相当 するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。 用いられる溶媒としては、 水、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 各種アルコール、 又はそれらの混 合溶媒等を挙げることができる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量 により変動するが概ね 1時間〜 2日間である。
工程 8
相当する力ルポキシ基を有する 5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ンアミド誘導体を、 各種溶媒中又は無溶媒下、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリ ゥム等の塩基を用いて通常— 2 0 °C〜室温で処理することにより相当するカル ボン酸化合物の無機塩に変換することができる。用いられる溶媒としては、水、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 又はそれらの混合溶媒等を挙げることがで きる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね 1時 間〜 2日間である。
工程 9
所望に応じて工程 7〜 8に従い処理された前記一般式 〔I I〕 で表される 5 ーシァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を、 ヒドロキシルァ ミン又はその塩とトリエチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、 通常 5 0 °C〜還流温度で反応させることにより相当するアミドキシム誘導体を得ること ができる。 用いられる溶媒としては、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。 反応 時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね 1時間〜 3日間 である。
工程 1 0
1 ) 工程 9により得られたアミドキシム誘導体においてエステル基又はカル ポキシ基を有する化合物を、 前記一般式 〔I I I〕 で表されるアルコール化合 物を用いて、 塩化水素、 硫酸、 トシル酸等の酸の存在下、 通常 o °c〜還流温度 でエステル交換又はエステル化するか、 2 ) 工程 9により得られたアミドキシ ム誘導体において力ルポキシ基を有する化合物を前記一般式 Π I I ) で表さ れるアルコール化合物を用いて、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— ェチルカルポジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、 通常 0 °C〜還流温度でエス テル化するか、 或いは 3〉 工程 9により得られたアミドキシム誘導体において 力ルポキシ基を有する化合物を、 前記一般式 〔I V〕 で表される化合物を用い て、 炭酸カリウム、 トリェチルァミン等の塩基又は炭酸銀の存在下、 通常 0 °C 〜還流温度でエステル化することにより相当するエステル化合物に変換するこ とができる。 用いられる溶媒としては、 テトラヒドロフラン等の非プロトン性 溶媒を挙げることができる。 反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量によ り変動するが概ね 1時間〜 2日間である。
また、 前記一般式 〔I〕 で表される化合物の内、 一般式
U b〕
Figure imgf000025_0001
〔式中の ΙΙΰは一 C〇〇RA7 〔式中の RA'は一 C〇NRA5RA6 (式中の RA5及び R A6、 或いは一 NRA5RA6は前記と同じ意味をもつ） を有する低級アルキル基であ る〕 又は一 CONRBRC (式中の Rb及び Rc、 或いは— NRBRcは前記と同じ意 ' 味をもつ） を有する低級アルキル基であり、 R2 Q T及び Zは前記と同じ意 味をもつ〕 で表される化合物は、 一般式 U C ]
Figure imgf000026_0001
〔式中の R4は一 C O 0 RA° (式中の RA°は水素原子又は— C〇〇Hを有する低 級アルキル基である） を有する低級アルキル基であり、 R2 Q T及び Zは前 記と同じ意味をもつ〕 で表される化合物又はその塩を、 縮合剤の存在下、 一般 式 HNRA5RA6 〔V I〕 （式中の RA5及び RA6、 或いは一 NRA5RA6は前記と同じ 意味をもつ） で表されるァミン化合物又はその塩、 若しくは一般式 HNRBRE 〔V I I〕 （式中の RB及び RE、 或いは一 NRBREは前記と同じ意味をもつ） で 表されるァミン化合物又はその塩と反応させる （以下、 工程 1 1という） こと により製造することもできる。
前記製造方法において、 前記一般式 〔I c〕 の 5—アミジノー 2—ヒドロキ シベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式 〔I b〕 の 5—アミジノー 2 —ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りであ る。
工程 11
前記一般式 〔I c〕 の 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミ ド誘導体又はその塩を、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） —3—ェチルカ ルポジイミド塩酸塩、 ジフエ二ルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、 1一 ヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物等の活性エステル化剤や卜リェチルァ ミン等の塩基の存在下又は非存在下、 前記一般式 〔V I〕 のァミン化合物又は その塩、 或いは前記一般式 〔V I I〕 のァミン化合物又はその塩と通常 0°C 室温で反応させることにより前記一般式 〔I b〕 の 5—アミジノ— 2—ヒドロ キシベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。 用いられる溶媒とし ては、 塩化メチレン、 N, —ジメチルホルムアミド等の溶媒を挙げることが できる。 反) δ時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね 1 時間〜 2日間である。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 〔I I〕 で表さ れる 5—シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、 例えば、 以下の方法により製造することができる。
一 OCH3
NC, ヽ S02X3
(V I I I ) nx〕 t1r5 又はその塩
Figure imgf000028_0001
により
4 〔XV I〕
チル化
Figure imgf000028_0002
〔I I ]
〔式中の R5は下記の置換基群 （A) から選択される基を有していてもよい低級 アルキル基であり、
(A) — COORA、 一 CO.NRBRC、 3〜： L 0員環のシクロアルキル基、 6〜 10員環のァリ一ル基、 ォキソ基を有していてもよい 3〜10員環のへテロシ クロアルキル基、 及びォキソ基又は低級アルキル基を有していてもよい 5〜 1 0員環の芳香族へテロ環基
(式中の RA、 及び RB及び RC、 或いは— NRBRCは前記と同じ意味をもつ） R6はハロゲン原子、 水酸基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基、 3〜 10員環のシクロアルキル基、 又はォキソ基を有していてもよい 3〜10員環 のへテロシクロアルキル基であり、
R7は下記の置換基群 （C) から選択される基を有していてもよい 5〜10員環 の芳香族へテロ環基、 又は下記の置換基群 （E) から選択される基を 1〜 3個 有していてもよい 6〜10員環のァリール基であり、
(C) 低級アルキル基、 アミノ基及び一 C OO RG
(式中の RGは前記と同じ意味をもつ） 、
(E) ォキソ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 一 Y— RD、 八ロゲン 原子、 ニトロ基、 アミノ基、 — CO〇RE、 カルパモイル基、スルファモイル基、 一 C OORFを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、 及び低級 アルキルスルホニルァミノ低級アルキル基
(式中の RD、 RE、 RF及び Yは前記と同じ意味をもつ）
R8は水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは R8同士が結合し低級アルキ レン基を形成し、
Q1は下記の置換基群 （D) から選択される基を有していてもよい低級アルキル 基であり、
(D) 一 ORH、 -COOR1, 一 CONRJRK、 下記の置換基群 （i i から 選択される基を 1〜 3個有していてもよい 6〜10員環のァリール基、 及び下 記の置換基群 （i v) から選択される基を 1〜3個有していてもよい 5〜10 員環の芳香族へテロ環基
(式中の： H、 R 及び Rj及び RK、或いは— NRJRKは前記と同じ意味をもつ）
(i i i) 八ロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 一 ORL (式中の： Lは前 記と同じ意味をもつ） 及び一 COORM (式中の RMは前記と同じ意味をもつ）
(i v) ハロゲン原子、 ォキソ基、 低級アルキル基及びフエニル基 T1は酸素原子又は硫黄原子であり、 X3は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子で あり、 X4は塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 Q、 R\ R2及び Tは 前記と同じ意味をもつ〕
工程 A
前記一般式 〔V I I I〕 のベンゼンスルホニルハライド誘導体と前記一般式 〔I X〕 のフエネチルァミン誘導体又はその塩をトリエチルァミン、 炭酸カリ ゥム等の塩基の存在下又は非存在下、 テトラヒドロフラン、 N, T —ジメチル ホルムアミド等の極性溶媒又はそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、 通常 0°C 〜室温で縮合させることにより前記一般式 〔X〕 のベンゼンスルホンアミド誘 導体を得ることができる。
工程 B
R 6が水酸基である前記一般式 〔X〕 のベンゼンスルホンアミド誘導体を前記 式 〔XI〕 のトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物と V, ΛΓ—ジメチルァミノ ピリジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、 通常 0 〜還流温度で縮合させることにより前記一般式 〔X I I〕 のベンゼン スルホンアミド誘導体を得ることができる。
工程 C
前記一般式 〔X I I〕 のベンゼンスルホンアミド誘導体又は R6がハロゲン原 子である前記一般式 〔X〕 のベンゼンスルホンアミド誘導体を、 前記一般式 〔 X I I I〕 のボラン化合物とテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジゥ ム （0) 、 酢酸パラジウム （I I) 、 塩化 〔1, 一ビス （ジフエニルホスフ イノ） フエ口セン〕 ニッケル （I I) 等の触媒や炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 リン酸カリウム、 トリェチルァミン等の塩基の存在下、'テ卜ラプチ ルアンモニゥムプロミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下、 トルエン、 テ卜ラヒドロフラン、 ΛΓ, ΛΓ—ジメチルホルムアミド、 水等の溶媒やそれらの 混合溶媒中で、 通常室温〜還流温度で縮合させることにより前記一般式 〔X I V〕 のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
工程 D 前記一般式 〔X I V〕 の化合物において R7が低級アルキルチオアリール基及 び 7又は T 1が硫黄原子である化合物は、 ォキソン （登録商標） 、 ークロ口過 安息香酸等の酸化剤を用いて、 アセトン、 塩化メチレン等の溶媒やそれらの溶 媒と水との混合溶媒中で、 通常 0 °C〜還流温度で処理することにより相当する スルホニル化合物に変換することができる。
工程 E
前記一般式 〔X〕 又は 〔X I V〕 の化合物、 又は R7の低級アルキルチオァリ —ル基の硫黄原子が酸化された前記一般式 〔X I V〕 の化合物において、 T1が 酸素原子かつ R5がべンジル基である化合物は、 水素雰囲気下、 パラジウム一炭 素、 水酸化パラジウム等のパラジウム系還元剤を用いて、 エタノール等の極性 溶媒中、 通常室温〜還流温度、 常圧〜加圧下で接触還元を行うことにより脱べ ンジル化し、 相当する前記一般式 〔X V〕 のフエノール化合物に変換すること ができる。 尚、 本工程は、 下記工程 F又は Gの終了後、 T1又は Tが酸素原子か つ R 1がべンジル基である化合物に対して同様に実施しても構わない。
工程 F
前記一般式 〔X V〕 の化合物を、 前記一般式 〔X V I〕 のアルキル化剤を用 いて、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム等の塩基の存在下、 N, JV—ジメチル ホルムアミド等の溶媒中で、 通常一 2 0 °C〜還流温度で —アルキル化するこ とにより、 相当する TV—アルキル化された化合物を得ることができる。
工程 G
前記一般式 〔XV〕 の化合物又は工程 Fにより JV—アルキル化された化合物 を N, —ジメチルホルムアミド、 N, iV—ジメチルァセトアミド等の溶媒中、 塩化リチウムの存在下、 通常 1 0 0 DC〜還流温度で加熱し、 脱メチル化するこ とにより、 前記一般式 〔I I〕 のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることが できる。
前記製造方法において前記一般式 〔X V〕 で表される化合物において R 1にァ ミド基を有する下記一般式 〔XV b〕 で表される化合物は、 例えば、 以下の方 法によっても製造することができる。
Figure imgf000032_0001
工程 H 加水分解
Figure imgf000032_0002
工程 1 HN A5 HN B C
(V I) 又は 〔V I I〕
Figure imgf000032_0003
〔式中の R9は下記の置換基群 （F) から選択される基を有する低級アルキル基 であり、
(F) — COORA9又は一 CONR RC4
〔式中の RAgは低級アルキル基であり、 RM及び Re4は独立して水素原子又は一 COORB5 (式中の RB5は低級アルキル基である） を有する低級アルキル基であ る （但し、 両者が水素原子であることを除く） 〕
R1Dは下記の置換基群 （G) から選択される基を有する低級アルキル基であり、
(G) — COOH又は一 CONRB6RC6
〔式中の RB6及び Re6は独立して水素原子又は一 CO OHを有する低級アルキ ル基である （伹し、 両者が水素原子であることを除く） 〕
R2、 Ru、 RA5、 RA6、 RB及び R 或いは一 NRBRC、 及ぴ Tは前記と同じ意 味をもつ〕
工程 Η
前記一般式 〔XVI〕 の化合物を、 塩酸、 硫酸等の酸を用いて室温〜還流温 度で、 又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、 水又はァセトニトリル、 テト ラヒドロフラン、 各種アルコール等の含水溶媒中、 通常 0°C〜還流温度で処理 することにより前記一般式 〔XV a〕 の相当するカルボン酸化合物へ加水分解 することができる。
工程 I
前記一般式 〔X V a〕 の化合物を、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、 ジフエニルホスホリルアジド等の縮合剤の 存在下、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールー水和物等の活性エステル化剤や トリェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、 前記一般式 〔V I〕 のアミ ン化合物又はその塩、 或いは前記一般式 〔V I I〕 のァミン化合物又はその塩 と塩化メチレン、 N, i —ジメチルホルムアミド等の溶媒中、 通常 〜室温 で反応させることにより前記一般式 〔XV b〕 の相当するアミド化合物へ変換 することができる。
前記製造方法において前記一般式 〔X I V〕 で表される化合物は、 例えば、 以下の方法によつても製造することができる。
Figure imgf000033_0001
工程 J X5-R7
(X V I I〕
ホウ酸エステル
Figure imgf000033_0002
(式中の X¾は臭素原子、 塩素原子又はヨウ素原子であり、 R5、 ！^及び！^は前 記と同じ意味をもつ）
工程 J
前記一般式 〔X I I〕 のベンゼンスルホンアミド誘導体を、 前記一般式 〔X V I I〕 のハライド化合物とビス （ピナコラ一ト） ジポロン等のホウ酸エステ ルゃ塩^ (匕 1 , 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （I I ) 塩化メチレン和物等の触媒の存在下、 ジォキサン等の溶媒中で、 通常室温〜 還流温度で縮合させることにより前記一般式 〔X I V〕 のベンゼンスルホンァ ミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において前記一般式 〔X V〕 で表される化合物は、 R5がメトキ シメチル基である相当する前記一般式 〔I X〕 で表される化合物を出発物質と して前記工程 A、 B、 Cや Jに準じて反応させることにより得られる下記一般 式 〔XV I I I〕 で表される化合物を用いて、 例えば、 以下の方法によっても 製造することができる。
Figure imgf000034_0001
工程 脱メ トキシメチル化
より
〕
Figure imgf000034_0002
(Riが水泰原子以外であり.
T1が硫黄原子の場合）
工程 Μ 所望により
硫黄原子の酸化
Figure imgf000034_0003
(式中の X5は臭素原子、 塩素原子又はヨウ素原子であり、 R 1 R2、 R5, T及 び T1は前記と同じ意味をもつ）
工程 前記一般式 〔XV Γ I I〕 の化合物を、 塩酸、 硫酸等の酸の存在下、 テトラ ヒドロフラン、 イソプロパノール等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、 通常 o°c
〜還流温度で処理することにより前記一般式 〔XV c〕 のフエノール又はチォ フエノール化合物に変換することができる。
工程 L
前記一般式 〔XV c〕 の化合物を前記一般式 〔X I X〕 の八ライド化合物と N, iV—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン、 炭酸カリウム等の 塩基の存在下、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 ェタノ —ル等の溶媒中で、 通常一 20 °C〜還流温度で縮合させることにより前記一般 式 〔XVd〕 の相当する 又は 5—アルキル化合物を得ることができる。
工程 Μ
前記一般式 〔XV d〕 の化合物において T1が硫黄原子であり、 R1が水素原子 . 以外の化合物は、 ォキソン （登録商標） 、 ∞一クロ口過安息香酸等の酸化剤を 用いて、 アセトン、 塩化メチレン等の溶媒やそれらの溶媒と水との混合溶媒中 で、 通常 0°C〜還流温度で処理することにより相当するスルホニル化合物に変 換することができる。
前記製造方法において用いられる前記一般式 〔V〕 で表される化合物は、 例 えば、 市販の試薬を使用するか、 文献記載の方法等により製造することができ る （M i c h ae l F o 1 kma n n, Syn t h e s i s, 1159 (1 990) ； J o s e A 1 a n d e r , J. Me d. Ch e m. ， 318—
322, 31 (1988) ) 。
前記製法方法において、 水酸基の保護基とは、 THEODORA W. GR
EENE, PETER G. M. WUTS著、 JOHN WI LEY&SON
S、 I NC. 発行の PROTECT I VE GROUPS I N ORGAN I C S YNTHES I Sに記載されている、ベンジル基、メトキシメチル基、 ァセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をい ラ。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、 慣用の分離手段である分別 結晶法、 沈澱法、 カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、 溶媒抽出法等 により容易に単離精製することができる。
前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ンアミド誘導体は、 常法に従い、 その薬理学的に許容される塩にすることがで きる。 このような塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫 酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コ ハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 モ ルホリン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 リジン等の有機塩基との塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることが できる。
また、 前記一般式 〔I〕 で表される化合物には、 水和物やエタノール等の医 薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
前記一般式 〔I〕 で表される化合物の内、 不斉炭素を有する化合物には ^配 置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、 本発明にお いてはいずれの光学異性体を使用してもよく、 それらの光学異性体の混合物で あっても構わない。 また、 前記一般式 〔I〕 で表される化合物において幾何異 性体や互変異性体が存在する場合、 本発明は何れの幾何異性体や互変異性体も 含む。
前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ンアミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる 場合、 適当な医薬組成物、 例えば、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 ドライシロップ剤、 注射剤、 液剤、 貼付剤、 軟膏剤、 吸入剤、 坐剤などとして 経口的あるいは非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等帳化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 ·溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノ一 2—ヒドロキシベンゼンス ルホンアミド誘導体以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞれの活性 成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することがで きる。
本発明の有効成分である前記一般式 〔I〕 で表される 5 _アミジノー 2 —ヒ ドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される 塩の投与量は、 対象となる患者の性別、 年齢、 体重、 疾患および治療の程度な どにより適宜決定されるが、 経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 1 ~ 5 0 0 O m g、 非経口投与の場合、 概ね成人 1日当たり 0 . 0 1 ~ 5 0 0 m gの範囲 内で、 一回または数回に分けて投与される。 また、 他の薬剤と組合わせて使用 する場合、 前記一般式 〔I〕 で表される 5 _アミジノ _ 2—ヒドロキシベンゼ ンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、 他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の試験例、 参考例および実施例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。 試験例 1
ヒト活性化血液凝固第 X因子誘発の培養ヒトメサンギゥム細胞増殖抑制効果 正常ヒトメサンギゥム細胞を 9 6穴培養プレー卜に 1 0 0 0 0細胞 / 2 0 0 Lメサンギゥム細胞増殖培地 Zゥエルで播種し、 C〇2インキュベータ一 （3 7 °C、 02： C 02= 9 5 ： 5 ) 内で培養した。 播種 1日後、 0 . 5 %ゥシ血清ァ ルブミンを含むメサンギゥム細胞基礎培地 （増殖因子を含まない） で洗浄し、 培地を既知の濃度のヒト活性化血液凝固第 X因子 （以下 F X aと省略、 力ルバ ィオケミ社製） および被験化合物を含む 0 . 5 %ゥシ血清アルブミン含有のメ サンギゥム細胞基礎培地 （増殖因子を含まない） に置換して C〇2' 夕一 （37°C、 〇2 : C02= 95 : 5) 内で 111時間培養した。 培養後、 細胞 をハンクス調整緩衝液 250 L/ゥエルで洗浄し、 プレート毎に DNA量測 定まで一 30°Cで凍結保存した。 DNA量測定には、 細胞増殖測定キット （モ レキュラープローブ社製） を用い、 蛍光強度 （測定条件：励起波長 480 nm
；測定波長 520 n m) で評価した。 その結果は表 1の通りであり、 化合物 3 3は用量依存的に F X aによるヒトメサンギゥム細胞の増殖促進を有意に抑制 した。 尚、 表中の *は、 FX aのみ添加群と比較した場合に有意差 （p<0. 05) があることを示す。
1]
Figure imgf000038_0001
試験例 2
d (自然発症糖尿病マウス） の腎症進展に対する抑制効果
6週齢雄性の d bZd bマウス （20例） とその非糖尿病型である d bZ+ mマウス （10例） を用いた。 d bZd bマウスは二群 （各 10例） に分け、 一方 （被験化合物群） には 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験化合 物 l O OmgZkgを、 他方 （対象群） には 0. 5%メチルセルロース溶液の みを、 dbZ + mマウスには 0. 5 %メチルセルロース溶液のみを一日二回経 口投与した。 投与を 10週間継続した後、 代謝ケージにて各個体の 24時間畜 尿を行った。 尿サンプルは遠心分離により不溶性物質を除去し、 尿中アルブミ
差替え用紙（規則 26) ン濃度を尿中クレアチニン濃度で補正した尿中アルブミ ニン比を 尿蛋白量の指標として評価した。 尚、 尿 ニン比は下記 の計算式に基づき算出した。
尿中アルブミン濃度
尿中アルブミン Zクレアチニン比:
尿中クレアチニン濃度 尿中アルブミン濃度はマウス尿中微量アルブミン定量用キット （ェクソセル社 製） を用いて測定し、 尿中クレアチニン濃度はクレアチニン測定用キット （和 光純薬製） を用いて測定した。 その結果は表 2の通りであり、 化合物 48は尿 中へのアルブミン排泄を有意に抑制した。 尚、 表中の *は、 対照群と比較した 場合に有意差 （Pぐ 0. 05) があることを示す。
2]
Figure imgf000039_0001
試験例 3
d d b/d bマウス (自然発症糖尿病マウス） の凝固系亢進に対する抑制効果 32週齢雄性の d bZd bマウス （11例） とその野生型である +mZ+m マウス （6例） を用いた。 dbZdbマウスは二群に分け、 一方 （被験化合物 群； 6例） に被験化合物 10 OmgZkgを含む 0. 5%メチルセル口一ス溶 液を、 他方 （対象群； 5例） には 0. 5%メチルセルロース溶液のみを経口投 与し、 +mZ + mマウスには 0. 5 %メチルセルロース溶液のみを経口投与し た。 投与 1時間後にエーテル麻酔下、 下大静脈よりクェン酸採血し、 遠心分離 差替え用紙（規則 20) により血漿を得た。 血漿中トロンピン ·アンチトロンビン複合体レベルは、 測 定用 E I A (ェンザィムィムノアツセィ） キット （ディドべ一リング社製） を 用いて測定した。 その結果は表 3の通りであり、 化合物 48は凝固系亢進を有 意に抑制した。 尚、 表中の *は、 対照群と比較した場合に有意差 （pく 0. 0 5) があることを示す。
3]
Figure imgf000040_0001
試験例 4
急性毒性試験
7週齢 I CR系雄性マウス （SLC) 1群 5例を用い、 投与量が 50mgZ l OmLZkg (方法 A) 又は 10 OmgZl OmLZk g (方法 B) になる よう被験化合物溶液を調製し、 尾静脈内に投与速度 lmLZ分で投与した。 投 与後一定時間毎に観察を行い、 24時間後の観察で生死を判定した。 その結果 は表 4の通りであり、 死亡例は認められなかった。
差替え用紙（規則 26) 4]
Figure imgf000041_0001
参考例 1
7—ヒドロキシクロマン一 2—オン
水素雰囲気下、 7—ヒドロキシクロメン _ 2—オン （1 00 g) 、 1 0%パ ラジウム一炭素 （10 g) 、 テトラヒドロフラン （500mL) およびェタノ ール （80 OmL) の混合物を 65°Cで 1 5時間撹拌した。 反応混合物を氷冷 し、 1 0%パラジウム一炭素 （10 g) のエタノール （20 OmL) 懸濁液を 加えた。 その混合物を水素雰囲気下、 6 5 °Cで 1 5時間撹拌した。 反応混合物 をケイソゥ土ろ過し、 ろ液を減圧下に濃縮して無色の 7—ヒドロキシクロマン - 2—オン （106. 5 g) を得た。
丄 H— NMR (CDC 13) δ pm：
2.75-2.96 (4H， m), 5.81 (1H, br s)， 6.59-6.66 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=7.9Hz) 参考例 2
7一ベンジルォキシクロマン— 2—オン
室温撹拌下、 7—ヒドロキシクロマン一 2 _オン （202. 4 g) と炭酸力 リウム （341. 0 g) の TV, N—ジメチルホルムアミド懸濁液に、 塩化ベン ジル （1 53. 2mL) を加え、 その混合物を室温で 1 5時間撹拌した。 減圧 下に反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、 残渣を酢酸ェチル―水の混合溶液に 加えた。有機層を分離し、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣をジィソプ口ピルエーテル一へキサン中で擦りつ 差替え用紙（規則 2 ぶし、 淡茶色固体の 7—べンジルォキシクロマン一 2—オン (266. 1 g) をろ取した。
JH-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.73-2.81 (2H, m)， 2.90-2.98 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.68 (1H， d, J=2.5Hz), 6.73 (1H, dd, J=8.3, 2.5Hz), 7.08 (1H， d， J=8.3Hz), 7.30-7.46 (5H， m) 参考例 3
3- (4—ベンジルォキシ— 2—ヒドロキシフエニル） プロピオンアミド
室温下、 7—べンジルォキシークロマン— 2—オン （33. 26 g) のテト ラヒドロフラン (264mL) 溶液に 28%アンモニア水 (8 2mL) を加え た。 室温下に 20分間撹拌した後、 氷浴中で反応混合物に 1 m o 1 Z L塩酸 (
654mL) を加えた。 生じた懸濁液を水 （約 1 L) で希釈し、 析出物をろ取 して無色粉末の 3— （4—ベンジルォキシ一 2—ヒドロキシフエニル） プロピ オンアミド （34. 8 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.60-2.70 (2H, m) , 2.80-2.90 (2H, m), 5.01 (2H， s), 5.46 (2H, br s), 6.49
(1H, dd, J =8.5, 2.5Hz), 6.58 (1H， d， J=2.5Hz), 6.93 (1H, d, J=8.5Hz),
7.28-7.45 (5H, m), 8.67 (1H, s)
参考例 4
3— (4—ベンジルォキシー 2—メトキシメトキシフエ二ル) プロピオンアミ ϋ
氷冷撹拌下、 60%油性水素化ナトリウム （5. 64 g) の N, N—ジメチ ルホルムアミド （628mL) 懸濁液に 3_ (4—べンジルォキシ一 2—ヒド ロキシフエニル） プロピオンアミド （34. 8 g) を加え、 5 0°Cで 40分間 撹拌した。 氷冷下、 反応混合物にクロロメチル =メチル =エーテル （1 2. 3 9 g) を加え、 室温下に 1 5時間撹拌した。 減圧下に反応混合物を濃縮して溶 媒を除去し、 残渣を酢酸ェチル （50 OmL) -トルエン （1 0 OmL) —水 (20 OmL) の混合物中へ注いだ。 有機層を分離し、 水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 無色の固体を得た。 その固体を酢酸ェチルージイソプロピルエーテル中で擦りつぶし、 無色固体の 3— （4一ベンジルォキシ— 2—メトキシメトキシフエニル） プロピオンアミ ド （35. 3 g) をろ取した。
— NMR (CDC 13) δ p m：
2.50 (2H, t， J=7.6Hz), 2.91 (2H, t， J=7.6Hz), 3.47 (3H, s)， 5.02 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.25-5.45 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz) , 6.77 (1H, d， J=2.5Hz), 7.07 (1 H， d, J=8.5Hz), 7.30-7.45 (5H, in)
参考例 5
2 - (4一ベンジルォキシー 2—メトキシメトキシフエ二ル） ェチルァミン 65°Cで 3— （4一ベンジルォキシー 2—メトキシメトキシフエ二ル） プロ ピオンアミド （28. 42 g) および 1, 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 一 7—ゥンデセン (40. 4mL) のメタノール （895mL) 溶液に V—プ ロモこはく酸イミド （16. 04 g) を加えた。 65°Cで 15分間撹拌した後、 さらに V—ブロモこはく酸イミド （16. 04 g) を反応混合物に 65 °Cで加 えた。 得られた混合物を 65 °Cにて 15分間撹拌した後、 減圧下に濃縮し、 溶 媒を除去した。 残渣に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮 し、 油状物を得た。 この残渣のエタノール （242mL) 溶液に 8 mo 1 ZL 水酸化力リウム （ 67. 6mL) を加え、 この混合物を 15時間加熱還流した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 溶媒を除去した。 残渣に酢酸ェチル （500m L) 一トルエン （50mL) —水 （300mL) を加え、 有機層を分離した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下 に濃縮し、 残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 無色油状の 2— （4一ベンジルォキシ— 2 —メトキシメトキシフエ二ル） ェチルァミン （80. 0 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.31 (2H, br s)， 2.71 (2H, t ， J=6.9Hz)， 2.90 (2H, t, J=6.9Hz), 3.47 (3H, s)， 5.03 (2H， s), 5.17 (2H, s)， 6.56 (1H, dd, J=8.2, 2.5Hz), 6.79 (1H, d, J=2.5Hz), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 7.29-7.45 (5H, m)
参考例 6
4一 （2—アミノエチル） 一 3—メトキシメトキシフエノール
水素雰囲気下、 2— (4一ベンジルォキシー 2—メトキシメ卜キシフエニル ) ェチルァミン （1 8. 00 g) 、 10%パラジウム一炭素 （デダサ社製： E 1 0 1 NE/W, 3. 6 g) およびエタノール （230mL) の混合物を室 温下に 1時間撹拌した。 触媒をケイソゥ土でろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮して 無色固体の 4一 （2—アミノエチル） 一 3—メトキシメトキシフエノール （1 2. 65 g) を得た。
JH-NMR (CD3OD) 6 · p pm：
2.65-2.75 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.45 (3H, s)， 5.16 (2H, s)， 6.36 (1H, dd, J=8.1, 2.3Hz), 6.58 (1H, d, J=2.3Hz), 6.94 (1H, d, J=8.1Hz) 参考例 7
N一シァノメチル— 2， 2, 2—トリフルォロアセ卜アミド
アミノアセトニトリル硫酸塩 （50 g) とピリジン （77mL) を塩化メチ レン （300mL) に懸濁させ、 氷冷攙拌下トリフルォロ酢酸無水物 （80 m L) を加え、 室温で 29時間攪拌した。不溶物をろ去し、 酢酸ェチルで洗浄後、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を希 塩酸、 水で洗浄した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒 を留去して —シァノメチルー 2, 2， 2—トリフルォロアセトアミド （66 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) 5 p pm：
4.31 (2H, d, J=6.6Hz), 7.10 (1H， br s)
参考例 8
2, 2, 2—トリフルオロー iV— 〔2— (2—ヒドロキシー 4—イソプロピル フエニル） 一 2—ォキソェチル〕 ァセトアミド
氷冷撹拌下アルゴン置換した 1. Omo 1ZL三塩化ホウ素一塩化メチレン 溶液 （2 50mL) に、 3—イソプロピルフエノール （28. 5mL) の塩化 メチレン （1 30mL) 溶液、 N—シァノメチル _ 2, 2， 2—トリフルォロ ァセトアミド （38 g) および塩化アルミニウム （14. 2 g) を加え、 室温 下 16時間撹拌した。 氷冷下反応混合物に氷、 2mo 1 ZL塩酸を加え、 室温 で 40分間撹拌した。 有機層を分離し、 水層を塩化メチレンで抽出した。 有機 層を合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下に留去した。 残渣にへキサン （l O OmL) を加え、 析出した結晶をろ取' 後、 へキサンで洗浄し、 減圧下乾燥させて、 2, 2, 2—トリフルオロー V—
〔2— （2—ヒドロキシー 4一イソプロピルフエニル） 一 2—才キソェチル] ァセトアミド （22. 9 g) を得た。
JH-NM (CDC 13) 6 p pm：
1.26 (6H, d, J=8.8Hz), 2.86-2.98 (1H, m), 4.83 (2H, d， J=4.1Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 6.90 (1H, d, J-1.6Hz), 7.42 (1H， br s)， 7.59 (lH,d, 1=8.2Hz), 11.42 (1H, br s)
参考例 9
〔5—イソプロピル一 2— [2 - (2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ ) ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェチル
2, 2, 2一トリフルオロー iV— 〔2— ( 2—ヒドロキシー 4一イソプロピ ルフエ二ル） — 2—ォキソエヂル〕 ァセトアミド （500mg) のトリフルォ 口酢酸 （2. 63mL) 溶液にトリェチルシラン （0. 94mL) を加え、 室 温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 十分乾燥させた。 得られた残渣 と炭酸カリウム （382mg) を N, iV—ジメチルホルムアミド （10mL) に懸濁し、 氷冷撹拌下ブロモ酢酸ェチル （0. 288mL) を加え、 室温下 1 5時間撹摔した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶 媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶 媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 〔5—イソプロピル— 2— 〔2_ (2, 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェチル （5 35mg) を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) δ p pm :
1.10-1.30 (9H， m), 2.75-2.95 (3H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.3Hz)， 4.81 (2H， s)， 6.70-6.90 (2H， m), 7.03 (IH, d， J=7.5Hz), 9.40-9.55 (IH, m)
参考例 10
参考例 9と同様の方法により以下の化合物を合成した。
2— 〔5—イソプロピル一 2— [2 - (2, 2, 2—トリフルォロアセチルァ ミノ） ェチル〕 フエノキシ〕 プロピオン酸ェチル
!H-NM (CDC 13) δ p pm：
1.18-1.22 (6H, m), 1.25 (3H, t, J=6.9Hz)， 1.64 (3H, d, J=6.6Hz), 2.79-2.93 (2H, m)， 2.95-3.02 (IH, m)， 3.55-3.64 (IH, m), 3.68-3.76 (IH, m), 4.21 (2H, q, J-6.9Hz), 4.88 (1H， .q, J=6.6Hz), 6.59-6.61 (IH, m), 6.79-6.83 (IH, m), 7.05 (IH, d, J=7.3Hz), 7.16 (IH, br s)
参考例 1 1
〔2— (2—アミノエチル) 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル塩酸 直
〔5—イソプロピル一 2— 〔2— （2， 2, 2—トリフルォロアセチルアミ ノ） ェチル〕 フエノキシ〕 酢酸ェチル （26. 4 g) のメタノ一ル （300m L) —水 （15mL) 溶液に炭酸カリウム （30. 3 g) を加え、 室温で 20 時間攪拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣に 35%塩化 水素一エタノール溶液 （300mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下に濃縮し、 〔2— （2—アミノエチル） 一 5—イソプロピルフエ ノキシ〕 酢酸ェチル塩酸塩 (24. 8 g) の粗生成物を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) ά p pm：
1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3Hz), 2.75-2.95 (3H， m), 2.95-3.05 (2H, m), 4.18 (2H， q, J=7.3Hz), 4.84 (2H, s), 6.75-6.79 (IH, m), 6.81 (IH, dd, J-7.9, 1.6Hz), 7.10 (IH, d， J=7.9Hz), 8.13 (3H, br s)
参考例 12 1と同様の方法により以下の化合物を合成した。
2— 〔2 (2—アミノエチル)—一- 5—イソプロピルフエノキシ〕 プロピオン 酸ェチル塩酸塩
!H-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.12-1.19 (9H, m)， 1.54 (3H, d, J=6.5Hz)， 2.75-3.11 (5H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 5.06 (1H, q， J=6.5Hz), 6.71 (1H, s), 6.78-6.82 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93 (3H， br s)
参考例 13
2—ヒドロキシー 4—イソプロピルべンズアルデヒド
3—イソプロピルフエノール （25. 39 g) とへキサメチレンテトラミン (26. 14 g) をトリフルォロ酢酸 （1 0 OmL) に加え、 60 にて1時 間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した。 残渣に希塩酸を加え、 30分間 室温で撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 2—ヒドロキシー 4—イソプロピルべ ンズアルデヒド (6. 69 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.26 (6 H， d， J=6.9Hz), 2.92 (1H, sept, J=6.9Hz), 6.83-6.87 (1H, m), 6.88 (1H, dd， J=7.9, 1.6Hz), 7.47 (1H, d, J=7.9Hz), 9.83 (1H, s), 11.03 (1H, br s)
参考例 14
2—ベンジルォキシ— 4一イソプロピルべンズアルデヒド
2—ヒドロキシー 4—イソプロピルべンズアルデヒド （6. 69 g) と炭酸 カリウム （1 1. 26 g) を N, V—ジメチルホルムアミド （1 0 OmL) に 懸濁させ、 室温撹拌下ベンジルブロミド （5. 3 3mL) を滴下した。 室温に て 16時間撹拌し、 不溶物をろ去した。 ろ液に水 （1 OmL) 、 希塩酸 (1 0 mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 2—ベンジルォキシー 4一イソプロピルべンズアルデヒド （10. 44g) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.25 (6H, d, J=6.9Hz), 2.88-2.97 (1H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.92 (1H, d, J=7.9Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d, J-7.9Hz), 10.49 (1H, s) 参考例 15
2—ベンジルォキシー 4 Γソプロピル一 1一 （2—二トロビニル） ベンゼン 2—ベンジルォキシー 4一^ Γソプロピルべンズアルデヒド （10. 44g) と酢酸アンモニゥム （4. 71 g) をニトロメタン （10 OmL) に加え、 外 温 100°Cにて 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 得られた残渣を 酢酸ェチルに溶解し、 有機層を 1 mo 1ZL塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 2—べンジルォキシ 一 4—イソプロピル一 1一 （2—ニトロビエル） ベンゼン （9. 45 g) を得 た。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.24 (6H， d， J=7.3Hz), 2.87-2.95 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.33-7.48 (6H, m)， 7.82 (1H, d, J=13.2Hz), 8.15 (1H， d, J=13.2Hz) 参考例 16
2— （2—ベンジルォキシー 4—イソプロピルフエニル） ェチルァミン
水素化リチウムアルミニウム （3. 01 g) の無水ジェチルエーテル （10 OmL) 懸濁液に、 氷冷撹拌下 2—ベンジルォキシー 4—イソプロピル— 1一 (2—ニトロビニル） ベンゼン （9. 45 g) のジェチルエーテル （10mL ) 溶液を 10分間かけて滴下し、 1時間撹拌した。 氷冷撹拌下、 2mo lZL 水酸化ナトリウム水溶液 （63. 5mL) を反応混合物に滴下し、 1時間撹拌 した。 無水硫酸ナトリウムを加え、 15分間撹拌した後、 不溶物をケイソゥ土 でろ去した。 ろ液に水 （10 OmL) を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 2— （2—ベンジルォキシー 4ーィ ソプロピルフエニル） ェチルァミン （8. 5 6 g) を得た。 · ^-NMR (CDC 13) δ p m： ' 1.23 (6H, d， J=6.9Hz), 2.80 (2H， t, J=6.9Hz), 2.83-2.91 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=6.9Hz)， 5.07 (2H, s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.3Hz);
7.29-7.47 (5H, in)
参考例 1 7
N- [2- (2—ベンジルォキシー 4—イソプロピルフエニル） ェチル〕 カル バミン酸 t e r ープチル
2― (2—ベンジルォキシー 4一イソプロピルフエニル）ェチルァミン (8. 56 g) と二炭酸ジ一 t Θ r 一プチル （7. 6 3 g) をテトラヒドロフラン (1 0 OmL) に加え、 室温にて 1 2時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルー へキサン） にて精製し、 T — 〔2— （2—ベンジルォキシー 4—イソプロピル フエニル） ェテル〕 力ルバミン酸 t e r ί一ブチル （12. 00 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 1.41 (9H, s), 2.76-2.91 (3H, m), 3.27-3.42 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 7.07 (1H, d， J-7.9Hz), 7.30-7.48 (5H, m)
参考例 1 8
N- [2- (2—ヒドロキシー 4一イソプロピルフエニル） ェチル〕 カルバミ ン酸 t e r t-ブチル
N- 〔2 - (2—ベンジルォキシー 4—イソプロピルフエニル） ェチル〕 力 ルバミン酸 e r t—プチル （1 2. 0 0 g) をエタノール （ 1 5 OmL) に 溶解し、 氷冷撹拌下 1 0%パラジウム一炭素 （1. 1 O g) を加え、 3 Otに て水素雰囲気下常圧で 1 6時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮 して 一 〔2— （2—ヒドロキシー 4一イソプロピルフエニル） ェチル〕 カル パミン酸 ί e _r ί—ブチル （ 6. 66 g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.21 (6H， d, J=6.9Hz), 1.45 (9H， s)， 2.75-2.86 (3H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 6.65-6.71 (1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.96 (1H， d, J=7.9Hz), 7.03 (1H, br s)
参考例 1 9
4- C2- (2— f e f —ブトキシカルポニルアミノエチル） 一 5—イソプ 口ピルフエノキシ〕 酪酸ェチル
N— 〔2— (2—ヒドロキシ _4一イソプロピルフエニル） ェチル〕 力ルバ ミン酸 f e r ί—ブチル （0. 234 g) と炭酸カリウム （0. 1 1 6 g) を N, V—ジメチルホルムアミド （5mL) に懸濁させ、 室温撹拌下 4一プロモ 酪酸ェチル （0. 1 26mL) を滴下した。 室温にて 1 6時間撹拌し、 反応混 合物に lmo l/L塩酸 （1 0mL) を加え、 さらに水 （20mL) を加えて 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 4— 〔2— (2 - t e r t一ブトキシカルポニルァミノェチル) 一 5—イソプロピルフエノキ シ〕 酪酸ェチル （0. 283 g) を得た。
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.24 (6H, d, J =7.3Hz), 1.26 (3H, t， J=7.3Hz), 1.42 (9H, s), 2.10-2.19 (2H, m), 2.53 (2H, t， J=7.3Hz), 2.72-2.79 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.02 (2H, t, J=6.0Hz), 4.15 (2H, q, J=7.3Hz), 4.75 (1H, br s), 6.68-6.71 (1H， m), 6.74-6.79 (1H, m)， 7.04 (1H, d， J-7.6Hz)
参考例 20 - 4- [2- (2—アミノエチル） 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酪酸ェチル 塩酸塩
4— 〔2— (2— ί e r ί—ブトキシカルポニルアミノエチル） 一 5—イソ プロピルフエノキシ〕 酪酸ェチル （0. 28 3 g) を 3 5%塩化水素ーェタノ ール溶液 （1 0mL) に溶解し、 室温で 5時間撹拌した。 減圧下に溶媒を留去 し、 4— 〔2— （2—アミノエチル） 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酪酸ェ チル塩酸塩 （0. 23 5 g) を得た。
'H-NMR (DMSO-dg) δ p pm：
1.18 (3H, t, J=6.9Hz), 1.19 (6H, d, J=6.9Hz)， 1.94-2.04 (2H, m)， 2.78-2.89 (3H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 4.01 (2H, t, J-6.3Hz), 4.08 (2H, q, J=6.9Hz), 6.75-6.79 (1H, m)， 6.81-6.85 (1H, m), 7.07 (1H, d， J=7.6Hz), 7.93 (3H, br s)
参考例 2 1
2- (2—ベンジルォキシー 4—イソプロピルフエニル） ェチルァミン塩酸塩 N— 12- (2—ベンジルォキシー 4—イソプロピルフエニル） ェチル〕 力 ルバミン酸 t e r ί—ブチル（0. 300 g) のエタノール（2mL)溶液に、 室温で 2 1 %塩化水素一エタノール溶液 （2mL) を加え、 同温で 2時間撹拌 した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 2— （2—ベンジルォキシ— 4一イソプ 口ピルフエニル） ェチルァミン塩酸塩 （0. 26 1 g) を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.20 (6H， d， J=6.9Hz), 2.78-2.87 (1H, m)， 3.04-3.12 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 5.10 (2H, s)， 6.74 (1H， d， J=7.6Hz), 6.78 (1H, s)， 7.14 (1H， d, J=7.6Hz),
7.33-7.48 (4H, m), 8.25 (3H， br s)
参考例 22
5—力ルパモイルー 2—メトキシベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸 （1 733 g) に氷冷攪拌下 4ーメトキシベンズアミド （
1 50 g) を 1 5分間かけて少しずつ加えた。 その混合物を室温で 14時間攪 拌後、 50 °Cでさらに 1. 5時間攪拌した。 反応混合物を氷 （7 kg) に滴下 し、 析出物をろ取後、 水、 へキサンで洗浄して 5—力ルバモイルー 2—メトキ シベンゼンスルホニルクロリド （2 30 g) を得た。
iH— NMR (DMSO— d6) δ p pm：
3.81 (3H, s), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz)， 7.10 (1H, br s), 7.84 (1H， dd, J=8.5, P T/JP03/03229
50
2.5Hz), 7.87 (1H, br s)， 8.23 (1H, d， J=2.5Hz)
参考例 23
5—シァノ一 2—メトキシベンゼンスルホニルクロリド
5—力ルバモイル一 2—メトキシベンゼンスルホニルクロリド （150 g) を酢酸ェチル （180 OmL) に懸濁し、 氷冷攪拌下塩化チォニル （219m L) を滴下後、 N, ΛΓ—ジメチルホルムアミド （2. 3mL) を加え、 55°C にて 3時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 残渣に酢酸ェチルと水を 加えた。 分離した有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られ た粗生成物を酢酸ェチルーへキサンにより再結晶し、 5—シァノー 2—メトキ シベンゼンスルホニルクロリド （86. 8 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
4.16 (3H, s), 7.24 (1H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H， dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.28 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例 24
2 - (メチルチオ） フエニルホウ酸
マグネシウム （9. 52 g) をテトラヒドロフラン （119mL) に懸濁さ せ、 2—プロモチオア二ソ一ル （3. 00 g) とヨウ素 （約 20mg) を加え た。 ドライヤーで加熱して反応を開始させた後、 2—プロモチオア二ソール （ 72 g) を 20分間かけて滴下した。 反応混合物を 1時間加熱した後、 テトラ ヒドロフラン （100 OmL) で希釈し、 0°Cまで冷却した。 同温でホウ酸ト リイソプロピル （102mL) を加えた後、 室温で 4時間撹拌した。 反応混合 物に水を加え、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を 2 mo 1/L塩酸 (50 Om L) に加え、 ジェチルエーテル （30 OmL) で抽出した。 有機層を 2mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （50 OmL) で抽出し、 水層に氷冷下濃塩酸を 加え酸性とした。 残留するジェチルエーテルを減圧下に留去し、 析出物をろ取 して 2— （メチルチオ） フエニルホウ酸 （45. 95 g) を得た。
^-NMR (DMS〇— d6) δ ρ pm： JPO膽 29
51
2.50 (3H, s), 6.21-6.29 (2H, br s), 7.34 (1H, td, J=7.3, 1.3Hz), 7.42 (1H， td, J=7.3, 1.3Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.3, 1.3Hz), 8.01 (1H, dd, J=7.3, 1.3Hz) 参考例 25
酢酸ヒドロキシルアンモニゥム '
氷冷撹拌下、 50%ヒドロキシルァミン溶液 （1 0 OmL) に酢酸 （86.
6mL) をゆっくり加え、 同温で 40分撹拌した後、 室温で 40分撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮後、 残渣をエタノール （50mL) に溶解し、 さら に減圧下濃縮した。 残渣にトルエンを加え、 減圧下に濃縮後、 乾燥して無色固 体の酢酸ヒドロキシルアンモニゥム （76. 4 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO - d6) 6 p pm：
1.88 (3H, s), 7.63 (4H, br s)
参考例 2 6
5—シァノ _iV— 〔2— (4ーヒドロキシー 2—メ卜キシメトキシフエ二ル) 4— (2—アミノエチル） 一 3—メトキシメトキシフエノール （12. 3 g ) および炭酸水素ナトリウム （7. 9 g) をテトラヒドロフラン （1 33mL ) —水 （14. 4mL) に懸濁させ、 5—シァノー 2—メトキシベンゼンスル ホニルクロリド （14. 50 g) のテトラヒドロフラン （1 8 OmL) 溶液を 内温 1 0〜 20 °Cに保持しながら 10分間隔で 18 m Lずつ加えた後、 室温下 にこの混合物を 8時間撹拌した。 反応混合物をァミノプロピル化シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製した後、 酢酸ェチル —ジイソプロピルエーテルより再結晶し、 無色結晶の 5—シァノ—iV— 〔2— (4—ヒドロキシー 2—メトキシメトキシフエニル） ェチル〕 一 2—メトキシ ベンゼンスルホンアミド （2 1. 87 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.74 (2H, t, J=6.3Hz), 3.10-3.20 (2H， m)， 3.40 (3H, s), 3.81 (3H, s)， 4.85-4.95 (2H， m), 5.08 (2H, s)， 6.38 (1H, dd, J=8.2， 2.2Hz), 6.59 (1H, d， J=2.2Hz), 6.87 (1H， d, J=8.2Hz), 7.00 (1H， d, J=8.5Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.16 (1H, d, J=2.2Hz)
参考例 27
〔2— [2- (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 — 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル
氷冷攪拌下、 〔2— (2—アミノエチル） — 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル塩酸塩 （32 6mg) およびトリェチルァミン （0. 452mL) のテトラヒドロフラン （1 OmL) —水 （5mL) 溶液に 5—シァノー 2—メ トキシベンゼンスルホニルクロリド （238mg) を加え、 室温で 6時間攪拌 した。 反応混合物に水 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （12 OmL) で抽出 した。 有機層を水 （1 0 OmL) および飽和食塩水 (10 OmL) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製して、
〔2— 〔2— （5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチ ル〕 — 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （343mg) を得た。
]H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.14 (6H， d, J=6.9Hz), 1.19 (3H, t， J-7.3Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, sept, J=6.9Hz)， 3.02-3.07 (2H， m), 3.94 (3H, s)， 4.15 (2H, q, J=7.3Hz), 4.70 (2H, s)， 6.65 (1H， d， J=1.7Hz), 6.71 (1H, dd, J-7.6, 1.7Hz), 6.95 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, d， J=8.5Hz), 7.49 (1H, br s), 8.00-8.10 (2H, m) 参考例 28
参考例 26又は 27と同様の方法により以下の化合物を合成した。
4— 〔2— 〔2_ (5—シァノ一 2 メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 — 5—イソプロピルフエノキシ〕 酪酸ェチル
Figure imgf000054_0001
1.22 (6H, d， J=6.9Hz), 1.27 (3H, t， J-7.3Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.44 (2H， t， J=7.3Hz), 2.76 (2H, t, J=6.6Hz), 2.80-2.90 (1H, m) , 3.11-3.19 (2H, m) , 3.79 (3H, s)， 3.94 (2H, t， J=6.0Hz), 4.16 (2H, q, J=7.3Hz), 4.99 (1H, t， J=5.7Hz), 6.64-6.68 (1H, m)， 6.71-6.76 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7.6Hz), 6.99 (1H, d， J=8.8Hz), 7.78 (1H, dd, J-8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J-2.2Hz) i — 〔2— (2—ベンジルォキシー 4一イソプロピルフエニル） ェチル〕 一 5 ーシァノー 2—メトキシベンゼンスルホンアミド
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (6H, d， J=6.9Hz)， 2.76-2.91 (3H, m)， 3.14-3.21 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.85-4.91 (1H， in), 4.98 (2H, s), 6.74-6.79 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.29-7.43 (5H, ra), 7.73 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 8.15 (1H, d, J=1.9Hz)
2 - 〔2— 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 プロピオン酸ェチル
一 NMR (CDC 13) δ p pm：
1.16-1.22 (6H, ID), 1.23-1.29 (3H, m), 1.57 (3H, d, J=6.8Hz), 2.68-2.96 (3H, m), 3.16- 3.37 (2H, m)， 3.73 (3H, s)， 4.15-4.24 (2H, m)， 4.77 (1H, q, J=6.8 Hz), 5.26 (1H, t, 5.7Hz), 6.51-6.53 (1H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 6.90 (1H, d, J-7.6Hz) , 6.98 (1H, d, J=8.6Hz), 7.77 (1H， dd, J=8.6, 3.2Hz), 8.30 (1H, d, J=3.2 Hz)
参考例 29
トリフルォロメタンスルホン酸 4一 〔2— （5—シァノ一2—メトキシベンゼ ンスルホニルァミノ) ェチル〕 一 3—メトキシメトキシフエ二ル
氷冷撹拌下、 5—シァノー iV— 〔2— （4ーヒドロキシー 2—メトキシメト キシフエニル) ェチル〕 一 2—メトキシベンゼンスルホンアミド (21. 87' g) および iV, V—ジメチルァミノピリジン （1 0. 2 1 g) の塩化メチレン (23 OmL) 溶液にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （9. 38mL) を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に破碎した氷 （約 50 g) を加え、 減圧 下に濃縮し、 塩化メチレンを除去した。 残渣を酢酸ェチル （50 OmL) —水 (20 OmL) に注ぎ、 有機層を分離した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢酸ェチルージ イソプロピルェ一テルから再結晶して無色粉末のトリフルォロメタンスルホン 酸 4一 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 — 3—メトキシメトキシフエ二ル （24. 75 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) <5 P pm：
2.86 (2H, t, J=6.6Hz), 3.15-3.25 (2H, m)， 3.44 (3H, s)， 3.86 (3H, s), 4.89 (1H, t, J=6.0Hz)， 5.16 (2H, s), 6.86 (1H， dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.00-7.05 (2H, m)， 7.12 (1H， d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8. 0 (1H, d, J=2.2Hz) 参考例 30
5—シァノー 2—メトキシ一 N— 〔2— （3—メトキシメトキシー 2， ーメチ ルチオビフエ二ルー 4一ィル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、 トリフルォロメタンスルホン酸 4一 C2- (5—シァノ 一 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 3—メトキシメトキシ フエニル （24. 75 g) 、 2— （メチルチオ） フエニルホウ酸 （8. 32 g ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (2. 7 3 g) 、 テトラ一 Λ—ブチルアンモニゥムブロミド （728mg) 、 炭酸ナトリウム （ 1 0. 00 g) 、 水 （48mL) およびトルエン （285mL) の混合物を 8 5°Cで 1 5時間加熱した。沈殿物をろ取し、酢酸ェチルおよび水で順次洗浄し、 黄色粉末の 5—シァノー 2—メトキシ一 V— 〔2— （3—メトキシメトキシ一 2 ' ーメチルチオビフエ二ルー 4一ィル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド （ 19. 74 g) を得た。
!H-NM ( C D C 13) δ p pm：
2.40 (3H, s), 2.88 (2H, t， J=6.3Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.82 (3H, s)， 5.04 (1H, t, J=5.7H z), 5.17 (2H， s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=7.6Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.79 (1H， dd, J=8.8， 2.2Hz), 8.22 (1H， d, J=2.2Hz)
参考例 31
参考例 30と同様の方法により以下の化合物を合成した。
4' 一 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕__ 3 ' —メトキシメトキシビフエニル— 2—スルホン酸 t e r —プチルァ ミド
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.01 (9H, s), 2.89 (2H, t， J=6.6Hz), 3.23 (2H， m), 3.43 (3H, s)， 3.79 (1H, s), 3.96 (3H, s)， 4.99 (1H, t， J=6.0Hz), 5.22 (2H, s), 7.06 (1H， dd, J=7.6, 1.6Hz)， 7.09 (1H, d, J-8.8Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.49 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.57 (1H, id, J=7.6, 1.3Hz), 7.82 (1H， dd, J=8.8, 2.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.22 (1H, d, J=2.2Hz) 参考例 32
5—シァノ一2—メトキシ一 V— 〔2— （3， , 4' , 5 ' 一トリフルオロー 3—メトキシメトキシビフエ二ルー 4一ィル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミ 上
アルゴン気流雰囲気下、 トリフルォロメタンスルホン酸 =4一 〔2— (5- シァノー 2—メトキシベンゼンスルホンァミノ) ェチル〕 一 3—メ卜キシメ卜 キシフエニル （1 0. 0 g) 、 ビス （ピナコラート） ジポロン （5. 33 g) 、 l, 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （I I) 塩ィ匕メチレン和物 (467mg) 、 1, 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （I I) (3 1 7mg) 、 酢酸カリウム （5. 6 1 g) および 1, 4一ジォキサン （1 1 3mL) の混合物を 80 で 1 5時間撹拌し た。 反応混合物に 1ーブロモー 3, 4， 5—トリフルォロベンゼン （4. 02 g) 、 塩化 1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センパラジウム （
1 I) 塩化メチレン和物 （467mg) 、 リン酸三カリウム （1 2. 14 g) および 1， 4一ジォキサン （40mL) を加え、 アルゴン雰囲気下、 8 0°Cで
24時間撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルおよび水を加え、 有機層を分離し た。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減 圧下に濃縮し、 残渣をァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 5—シァノ— 2—メトキシー N~ [2- (3' , 4' , 5 ' 一トリフルオロー 3—メトキシメトキシピフエ 二ルー 4—ィル) ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド (1 0. 0 9 g) を得た。 !H-NMR (CDC 13) 6 p pm：
2.87 (2H, t, 1=6.6Hz), 3.18-3.26 (2H, m), 3.46 (3H， s)， 3.8δ (3H, s), 4.92 (1H, t， J:6.0Hz), 5.21 (2H, s)， 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.06 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.10-7.20 (4H, m)， 7.79 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.20 (1H， d, J-2.2Hz)
参考例 33
5—シァノー iV— 〔2— (2 ' 一メタンスルホ二ルー 3—メトキシメトキシビ フエニル— 4一^ Γル） ェチル〕 一 2—メトキシベンゼンスルホンアミド
水冷撹拌下、 5—シァノー 2—メトキシー N一 〔2— （3—メトキシメトキ シー 2' —メチルチオビフエ二ルー 4一ィル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミ ド （26. 44g) および炭酸水素ナトリウム （35. 6 g) のアセトン （5 3 OmL) —水 （1 06mL) 懸濁液にォキソン （登録商標、 8 1. 5 g) を 1 5分間隔で 2回に分けて加え、 同条件下に 3時間撹拌した。 氷冷撹挣下、 反 応混合物にジェチルエーテル （1 0 OmL) 、 水 （1 0 OmL) および飽和亜 硫酸ナトリウム水溶液を加えた。 得られた混合物を減圧下に濃縮し、 アセトン を留去した。 氷冷撹拌下、 この濃縮物に水 （30 OmL) およびジェチルエー テル一へキサンを加え、 30分間撹拌した。 析出物をろ取し、 水おょぴジェチ ルェ一テル一へキサンで洗浄し、 白色粉末の 5—シァノー — 〔2— (2 ' 一 メタンスルホ二ルー 3—メトキシメトキシビフエ二ルー 4一ィル) ェチル〕 一 2—メトキシベンゼンスルホンアミド （27. 1 g) を得た。
1H— NMR (DMSO-d5) δ p pm：
2.65-2.75 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m)， 3.30-3.35 (3H, m), 4.00 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.06 (1H, d， J=1.6Hz), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35-7.45 (2H， m), 7.66 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 8.05-8.15 (3H, m)
参考例 34
5—シ了ノ _N— 〔2— （3—ヒドロキシー 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二 ル— 4一—ィル） ェチル〕—一 2—メトキシベンゼンスルホンアミド 5—シァノ一TV— 〔2— (2 ' 一メタンスルホニル一 3—メトキシメトキシ ビフエ二ル— 4一ィル） ェチル〕 _ 2—メトキシベンゼンスルホンアミド （1 4. 89 g) のイソプロピルアルコール （3 0mL) —テトラヒドロフラン （ 9 OmL) 懸濁液に濃塩酸（1 1. 7mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を水（5 OmL) で希釈し、 酢酸ェチル （1 5 OmL) で抽出した。 . 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣をァミノプロピ ル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーメタノー ル） で精製して無色アモルファスの 5—シァノー V_ 〔2— （3—ヒドロキシ 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエニル— 4 Γル） ェチル〕 一 2—メトキシべ ンゼンスルホンアミド (1 0. 22 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) (5 p pm：
2.69 (3H, s)， 2.87 (2H， i, J=6.9Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.34 (m, t, J=5.7Hz), 5.93 (1H, s)， 6.88 (1H, dd, J=7.6' 1.6Hz), 6.97 (1H, d, J=1.6Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.56 (1H, td， J=7.6, 1.3Hz)， 7.65 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.15-8.25 (2H, m)
参考例 3 5
参考例 34と同様の方法により以下の化合物を合成した。
5—シァノー 2—メトキシ一 7V— 〔2— （3， ， 4' , 5 ' —トリフルオロー 3—ヒドロキシビフエ二ルー 4一ィル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド
]H-NMR (DMSO— d6) δ p pm：
2.64 (2H, t, J=7.3Hz), 3.07 (2H, t， J=7.3Hz), 3.96 (3H, s), 6.93 (1H, d， J=1.9Hz), 6.99 (1H， dd, J=7.6, 1.9Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5Hz), 7.40-7.50 (2H, m) , 7.95-8.05 (2H， m)
4' 一 〔2— （5—シァノ _ 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 ー 3 ' —ヒドロキシビフエ二ルー 2—スルホン酸 f e r ーブチルアミド
]H-NMR (CDC 13) δ p pm： 1.00 '(9H，s)， 2.87 (2H， t, J=6.6Hz), 3.23 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.28 (1H, t, J=5.7Hz), 6.10 (1H, s), 6.91 (1H, dd， J=7.6, 1.6Hz), 7.06 (1H, d， J= 1.6Hz), 7.10 (1H, d, J-8.5Hz), 7.13-7.20 (2H, m), 7.29 (1H, dd， 1=1.8, 1.3Hz), 7.48 (m, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.56 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz)， 7.82 (1H， dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.14 (1H， dd, J-8.5, 2.2Hz), 8.21 (1H, d, J-2.2Hz)
参考例 36
参考例 32及び 34と同様の方法により以下の化合物を合成した。
4， - 〔2— （5—シァノー 2—メ卜キシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 ー 3 ' —ヒドロキシビフエニル一 2—力ルボン酸メチル
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.84 (2H, t, J=6.3Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.70 (3H, s)， 3.90 (3H, s), 5.53 (1H, t， J=5.4Hz), 5.93 (1H, br), 6.67 (1H, d， J=1.6Hz), 6.78 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.41 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.51 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.21 (1H, d, J=2.2 Hz) '
参考例 3 7
〔4一 〔2— (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 ー 2' 一メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル
5—シァノー TV— 〔2— （3—ヒドロキシー 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ 二ルー 4—ィル） ェチル〕 —2—メトキシベンゼンスルホンアミド （5. 72 g) の N, Nージメチルホルムアミド （57mL) 溶液に N, V—ジイソプロ ピルェチルァミン （2. 46mL) およぴブロモ酢酸ェチル （1. 37mL) を加え、 50°Cで 1 5時間撹拌した。 反応混合物を水 （1 0 OmL) に注ぎ、 酢酸ェチル （1 5 OmL) —トルエン （2 OmL) で抽出した。 有機層を水お よび飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減 圧下に濃縮し、 残渣をァミノプロピル化シリカゲルクロマトグラフィー （溶出 溶媒：酢酸エヂルーへキサン） で精製し、 アモルファスの 〔4一 〔2— (5- シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 2' —メタンス ルホニルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （2. 96 g) を得た。 ^-NMR (CDC 13) <5 P pm：
1.28 (3H, t， J=6.9Hz), 2.59 (3H, s), 2.95 (2H， t, J=6.6Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 3.99 (3H， s), 4.23 (2H, q, J=6.9Hz), 4.68 (2H, s)， 5.43 (1H， t, J=6.3Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.6， 1.6Hz)， 7.04 (1H, d， J=1.6Hz)， 7.09 (1H， d, J=8.5Hz), 7.20 (1H， d, J=7.6Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.6， 1.3Hz), 7.57 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.65 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.80 (1H， dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.20-8.25 (2H, m)
参考例 38
参考例 3 7と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4一 〔2— （5—シァノ— 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 — 3' , 4' , 5' —トリフルォロピフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチ ik
iH— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 2.92 (2H， t, J=6.6Hz), 3.30 (2H, q, J=6.6Hz), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.3Hz), 4.68 (2H, s)， 5.26 (1H, t， J-6.6Hz), 6.78 (1H, d, J-1.6Hz), 7.00-7.14 (4H, m), 7.16 (1H, d, J=7.6Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.20 (1H, d, J=2.2Hz)
4， ― 〔2— (5—シァノ一 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチル 〕 — 3' ーェトキシカルポニルメトキシビフエ二ルー 2—力ルボン酸メチル ^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.29 (3H, t, J=6.9Hz), 2.91 (2H， t, J=6.3Hz) , 3.25-3.35 (2H, m), 3.68 (3H, s)， 3.89 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=6.3Hz), 4.59 (2H, s)， 5.33 (1H, t, J=6.0Hz), 6.66 (1H, d, J=1.6Hz), 6.88 (1H, dd, J=7.6， 1.6Hz), 7.05 (1H, d, J=8.5Hz), 7.08 (1H, d, J-7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J-7.6, 1.3Hz), 7.42 (1H, td, J-7.6, 1.3Hz), 7.53 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.75-7.85 (2H, m)， 8.22 (1H, d， J=2.2Hz)
ί2 ' _~ t e r ί—プチルスルファモイルー 4^J2— （5—シァノー 2—メ トキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 ビフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢 酸ェチル
- NMR (CDC 13) δ p pm：
0.94 (9H，s)， 1.31 (3H， t, J=7.3Hz), 2.94 (2H, t, J=6.6Hz)， 3.32 (2H， m)， 3.86 (1H, s)， 3.99 (3H, s)， 4.27 (2H, q, J=7.3Hz), 4.72 (2H, s), 5.28 (1H, t， J-6.3Hz), 6.94 (1H, dd, J=7.6, 1.9Hz), 7.08 (1H, d, J=8.8Hz), 7.22 (1H, d， J=1.3Hz), 7.24 (1H, d, J=7.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.48 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.56 (1H, id, J=7.6, 1.3Hz), 7.81 (1H, dd, 1=8.8, 2.2Hz), 8.17 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.21 (1H, d, J=2. Hz)
参考例 3 9
〔2— 〔2— （5—シァノ—2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル 〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸
〔2— 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （4. 5 2 g) のエタノール 溶液に、 2mo 1ZL水酸化ナトリウム溶液 （1 2. 3mL) を加え中和し、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を濃縮後、 lmo 1ZL塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 溶媒を減圧下に留去して 〔2— 〔2— （5—シァノー 2—メトキシ ベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸 ( 4. 1 6 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.22 (6H, d, J=6.3Hz), 2.80-2.89 (3H, m)， 3.18-3.24 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.68 (2H, s)， 5.35 (1H, t， J=5.7Hz), 6.58-6.62 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=7.3Hz), 6.97 (1H, d, J=7.3Hz), 6.99 (1H， d, J =8.5Hz) , 7.30-8.10 (2H, m)， 8.18 (1H, 'd, J=2.2Hz)
参考例 40
参考例 3 9と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4一 〔2— （5—シァノ— 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル ] - 3 ' , 4 ' , 5' 一トリフルォロピフエニル _ 3—ィルォキシ〕 酢酸
JH— NMR (DMSO-d6) δ p m：
2.71 (2H, t， J=7.3Hz), 3.05-3.20 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.10-7.15 (2H, m)， 7.19 (1H, dd， J=7.9, 1.6Hz), 7.30-7.35 (1H， m)， 7.60-7.75 (3H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 12.5-13.5 (1H, br)
参考例 41
〔2— [； 2 - 〔2— （5—シァノ _2—メ
ェチル〕 一 5—^ Γソプロピルフエノキシ〕 ァセチルァミノ〕 酢酸ェチル
〔2— 〔2— (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸 (0. 3 g) 、 グリシンェチルエス テル塩酸塩 （ 0. 1 07 g ) 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ルー水和物 (0. 1 03 g) (DN, iV—ジメチルホルムアミド溶液に氷冷撹拌下、 トリエ チルァミン (0. 1 06mL) と 1一 〔3 - (ジメチルァミノ) プロピル〕 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （0. 146 g) を加え、 室温で 1 5時間撹 拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1 mo 1/ L塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で洗、净し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン）で精製し、 2 - (2- 〔2— (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセチルァミノ〕 酢酸ェチル （0. 3 3 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ p pm :
1. 2 (6H, d, J=7.3Hz), 1.31 (3H, t， J=7.3Hz), 2.80-3.00 (3H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.91 (3H， s)， 4.16 (2H, d, 1=5.5Hz), 4.27 (2H, q， 1=7.3Hz), 4.53 (2H, s), 5.24 (1H, t, J=6.3Hz)， 6.68 (1H, d, J=l.1Hz), 6.83 (1H, dd, J=7.9, 1.1Hz), 7.01 (IH, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 8.21 (1H, d, J =2.2Hz)
参考例 42 参考例 41と同様の方法により以下の化合物を合成した。
3— 〔2— 〔4— 〔2— （5—シァノ一 2—メ'トキシベンゼンスルホニルアミ ノ） ェチル〕 一 3 ' , 4' ， 5 ' 一トリフルォロピフエ二ルー 3—ィルォキシ 〕 ァセチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル
'H— NMR (DMSO— d6) δ p pm :
1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.78 (2H, t, J=6.9Hz), 3.12 (2H, q, J=6.9Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, q, J=7.3Hz), 4.59 (2H,- s), 7.10-7.20 (2H, in), 7.22 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.34 (1H, d， J=8.5Hz), 7.61-7.66 (1H， m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, t, J=6.0Hz), 8.00-8.05 (2H, m)
参考例 43
2— [2 - 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 一 5 _イソプロピルフエノキシ〕 ァセトアミド
〔2一 〔2— (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸 （0· 169 g) , 塩化アンモニゥ ム （41. 8mg) 、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物 （7 9. 2 mg) 、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン (0. 27 2mL) 及び 1— 〔 3— （ジメチルァミノ） プロピル〕 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （0. 1 1 2 g)の N, —ジメチルホルムアミド混合液を室温で 27時間撹拌した。 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下に留去した。 得られた残渣をアミノプロピル化シリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチレン—酢酸ェチル） で精製し、 2— 〔2 — 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセトアミド （1 5 1. 4mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) 6 p pm :
1.22 (6H, d, J=7.3Hz), 2.83-2.92 (3H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.90 (3H, s)， 4.51 (2H， s)， 5.21 (1H, br s)， 5.87 (1H， br s)， 6.70 (1H, d， J=1.3Hz), 6.80 (1H, br s), 6.82 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz), 7.06 (1H, d, J=8.5Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.5， 1.9Hz), 8.17 (1H, d， J-1.9Hz) 参考例 44
参考例 43と同様の方法により以下の化合物を合成した。
2 - (2- 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 _ 5—イソプロピルフエノキシ〕 一 N, —ジメチルァセトアミド
]H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.22 (6H, d, J=6.9Hz), 2.80-2.90 (3H, m), 2.99 (3H, s)， 3.06 (3H, s)， 3.21-3.28 (2H, Hi), 3.80 (3H, s), 4.67 (2H, s)， 5.71 (1H, t, J=6.0Hz), 6.64 (1H, d, J=1.3Hz), 6.77 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 6.95 (1H, d, J=7.6Hz), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.18 (1H, d, J=2.2Hz) 5—シァノ一iV— 〔2— 〔4一イソプロピル一 2— （2—モルホリン— 4ーィ ルー 2—ォキソエトキシ） フエニル〕 ェチル〕 一 2—メトキシベンゼンスルホ ンアミド
- NMR (CDC 13) δ p pm：
1.22 (6H, d， J=6.9Hz), 2.79-2.90 (3H, m), 3.22 (2H, q, J=6.0Hz), 3.50-3.56 (2H, m)， 3.60-3.72 (6H, m), 3.82 (3H, s)， 4.68 (2H, s), 5.47 (1H， t, J=6.0Hz), 6.66 (1H, d, J=1.3Hz), 6.79 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 6.96 (1H, d， J=7.9Hz), 7.00 (1H, d, J=8.5Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.18 (1H, d， J=2.2Hz) 参考例 45
(4一イソプロピルフエニル） ァセ卜二トリル
氷冷攪拌下、 4—イソプロピルべンジルクロリド （l O O g) の N, Ν—ジ メチルホルムアミド (1 5 0 OmL) 溶液にシアン化ナトリゥム (32. 0 g ) を加え、 7 O で 4時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧下に留去して、 （4一イソプロピルフエニル） ァセトニトリ ル （96. 5 g) を得た。
— NMR (CDC 13)' <5 p pm： 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.91 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.70 (2H, s)， 7.22-7.27 (4H, m)
参考例 46
2 - (4一イソプロピルフエニル） ェチルァミン塩酸塩
氷冷攪拌下、 1. Omo 1ZLポランーテトラヒドロフラン錯体 （1000 mL) 中に （4一イソプロピルフエニル） ァセトニトリル （79. 6 g) のテ トラヒドロフラン （400mL) 溶液を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 氷冷 攪拌下、 反応混合物にメタノール （500mL) を 30分間かけて加え、 同温 で 20分間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣にイソプロパノール と 2 mo 1ZL塩酸 (50 OmL) を加えた。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣を イソプロパノールージイソプロピルエーテルにて再結晶し、 2— （4一イソプ 口ピルフエニル） ェチルァミン塩酸塩 （41. 5 g) を得た。
]H-NMR (DMSO-d6) 5 p pm：
1.18 (6H, d, J=6.9Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 2.96-3.05 (2H， m), 7.14-7.26 (4H, HI), 8.05 (3H, br s)
参考例 47
2， 2， 2—トリフルオロー TV— 〔2— （4—イソプロピルフエニル） ェチル 〕 ァセ卜アミド
氷冷攪拌下、 2— (4一イソプロピルフエニル） ェチルァミン （2. 59 g ) iV—ジメチルホルムアミド （1 OmL) 溶液にトリェチルァミン （4.
OmL) およびトリフルォロ酢酸無水物 （1. 95mL) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応混合物に水おょぴ lmo 1/L塩酸 (1 OmL) を加え、 酢 酸ェチル （2 OmL) で 3回抽出した。 有機層を合わせ、 水、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。 残渣にへキサンを加え、 結晶をろ取し、 2, 2, 2 —トリフルオロー V— 〔2— (4一イソプロピルフエニル) ェチル〕 ァセトァ ミド （2. 39 g) を得た。
— NMR (CDC 13) (5 ppm : 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.79-2.96 (3H, ra), 3.60 (2H, q, J=6.6Hz),' 6.33 (1H, br s), 7.11 (2H, d, J =7.9Hz), 7.20 (2H， d, J=7.9Hz)
参考例 48
5—イソプロピル一 2— 〔2_ (2， 2, 2—トリフルォロアセチルァミノ） ェチル〕 ベンゼンスルホニルクロリド
2， 2, 2—トリフルオロー TV— 〔2— (4—イソプロピルフエニル） ェチ ル〕 ァセトアミド （1. 6 g) にクロロスルホン酸 （2. 05mL) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 水を加えた。 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下に留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製して、 5—イソプロピル— 2— 〔2_ (2,
2, 2—トリフルォロアセチルァミノ) ェチル〕 ベンゼンスルホニルクロリド (0. 463 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) ΰ p pm：
1.30 (6H, d, J-6.9Hz), 3.02 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.39 (2H, t, J-7.3Hz),
3.68-3.77 (2H， m), 6.66 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J=7.9Hz), 7.57 (1H, dd, J=7.9,
1.9Hz)， 7.95 (1H， d , J=l.9Hz)
参考例 49
N— ί2 - (2— f e r f—ブチルスルファモイル一 5—イソプロピルフエ二 ル） ェチル〕 一 2， 2, 2—トリフルォロアセトアミド
5—イソプロピル一 2— 〔2— （2, 2， 2—トリフルォロアセチルァミノ ) ェチル〕 ベンゼンスルホニルクロリド （0. 463 g) のテトラヒドロフラ ン （3 OmL) 溶液に t e r t_プチルァミン （0. 50 OmL) を加え、 密 栓し、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣を水 （30m L) と lmo 1 /L塩酸 (1 OmL) に溶解した。 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去して、 N— 〔2— (2- t e r ί—ブチルスルファモイル— 5—イソプロピルフエニル） ェチル〕 一 2, 2， 2—トリフルォロアセトアミド （0. 48 l g) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.21-1.35 (15H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.61-3.75 (2H， m)， 4.54-4.66 (1H, m), 7.32-7.49 (2H, m), 7.84-7.95 (1H, m)
参考例 50
2— (2—アミノエチル) 一 N— t e r t—プチルー 5一^广ゾプロピルべンゼ ンスルホンアミド
N— 〔2— （2— ί e r —ブチルスルファモイルー 5—イソプロピルフエ ニル） ェチル〕 一 2， 2, 2—トリフルォロアセトアミド （0. 48 l g) の エタノール （5mL) 溶液に 2 mo i ZL水酸化ナトリウム水溶液 （5mL) を加え、 室温で 4時間放置した。 反応混合物に 2mo 1/L塩酸 (5mL) を 加え、 減圧下に濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧下に留去して、 2— （2—アミノエチル） —N— t e r t —ブチルー 5—イソプロピルベンゼンスルホンアミド （0. 288 g)を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.20-1.28 (15H, m), 2.94 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.09 (2H, t, J=6.6Hz)， 3.21 (2H, t， J=6.6Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 7.91 (1H, d, J=1.9Hz)
参考例 51
3— 〔 〔2— (2— t e _r f—ブチルスルファモイル一 4一イソプロピルフエ ニル） ェチル〕 スルファモイル〕 —4ーメトキシベンズアミド
5 -力ルバモイルー 2—メトキシベンゼンスルホニルク口リド (24 lmg ) と2— （2—アミノエチル） -N- t e r ί一プチルー 5一イソプロピルべ ンゼンスルホンアミド （288mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （10 mL) 懸濁液にトリェチルァミン （0. 32mL) を加え、 室温で 3日間攪拌 した。 反応混合物に水 （3 OmL) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 lmo l ,塩酸 (1 OmL) を加え、 酢酸ェチル （2 OmL) で 3回抽出した。 有機 JP03/03229
67 層を合わせ、 水 （30mL) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を減圧下に留去して、 3— C [2- (2— e /" f—プチルスルファモイル 一 4一イソプロピルフエニル） ェチル〕 スルファモイル〕 一 4—メトキシベン ズアミド （426mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) 5 p pm：
1.23 (6H, d， J=6.9Hz), 1.25 (9H， s)， 2.86-2.97 (1H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.99 (3H, s), 5.20 (1H， br s)， 5.37 (1H, t, J=6.0Hz), 5.43-5.69 (1H, br), 6.60-6.88 (1H， br), 7.05 (1H， d, J=8.8Hz), 7.14(1H, d， J=7.9Hz)， 7.25-7.30 (1H, m), 7.88 (1H, d， J=1.9Hz), 8.13 (1H, dd， J=8.8, 2.5Hz), 8.32 (1H, d， J=2.5Hz)
参考例 52
N— t e r t—づ于 ) 一 i1 — 〔2— ( 5—シァノー 2—メトキシベンゼンスル ホニルァミノ） ェチル〕 'ホンアミド
氷冷攪拌下、 3— 〔 〔2— (2— t e ί—プチルスルファモイルー 4 Γ ソプロピルフエニル） ェチル〕 スルファモイル〕 _4ーメ卜キシベンズアミド (42 Omg) の塩化メチレン （30mL) 溶液に、 トリェチルァミン （0.
48 OmL) およびトリフルォロ酢酸無水物 （0. 245mg) を加え、 室温 でー晚攪拌した。 反応混合物にトリェチルァミン （lmL) を加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応混合物に水および 1 mo 1ZL塩酸 (3 OmL) を加え、 塩化メチレン （3 OmL) で 3回抽出した。 有機層を合わせ、 水および飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下に留去した。
残渣に酢酸ェチルとへキサンを加え、 結晶をろ取し、 N— t e r —プチルー 2— 〔2— （5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5 Τソプロピルベンゼンスルホンアミド （32 5mg) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (9H, s)， 1.25 (6H， d, J=6.9Hz), 2.93 (1H, sept, J=6.9Hz), 3.17 (2H, t, J=6.6Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.36 (1H, br s), 5.43 (1H, t, J=5.7Hz), 6.99 (1H, d, J-8.5Hz), 7.20 (1H, d, J=7.9Hz)， 7.29 (1H, dd, J-7.9, 1.6Hz), 7.79 (1H; dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.84 (1H, d, J=1.6Hz), 8.15 (1H, d， J=1.9Hz)
参考例 5 3
〔2— 〔2— 〔 ( 5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニル) 一 （2—メ チルー 1， 3一チアゾールー 4一ィルメチル) ァミノ〕 エヂル〕 一 5—イソプ 口ピルフエノキシ〕 酢酸ェチル
〔2— [2 - (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （300mg) 、 4一クロ口 メチルー 2—メチルー 1, 3—チアゾ一ル塩酸塩 (1 32mg) および炭酸力 リウム （1 89mg) の N, iV—ジメチルホルムアミド （2. OmL) 懸濁液 を室温で 1 8時間攪拌後、 外温 50°Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に 4ーク ロロメチルー 2—メチル— 1， 3—チアゾール塩酸塩 (6 Omg) および炭酸 カリウム （45mg) を加え、 同温で 2. 7時間攪拌した。 反応混合物に 4— クロロメチルー 2—メチルー 1, 3—チアゾ一ル塩酸塩 (6 Omg) およぴ炭 酸カリウム （45mg) を加え、 同温で 3時間攪拌した。 さらに反応混合物に N, TV—ジメチルホルムアミド （2mL) を加え、 同温で 1. 5時間攪拌した。 反応混合物に水おょぴ飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 食塩水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製して、 〔2— 〔2— 〔 （5 一シァノ一 2—メトキシベンゼンスルホニル) 一 （2—メチルー 1, 3一チア ゾールー 4一ィルメチル） ァミノ〕 ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （3 1 lmg) を得た。
^-NM (CDC 13) (5 p pm：
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.27 (3H, t, J =7.3Hz), 2.60 (3H, s), 2.76-2.87 (3H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.92 (3H, s)， 4.24 (2H, q, J=7.3Hz), 4.56 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.49 (1H, d， J=1.6Hz), 6.73 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.95 (1H, d， J=8.5Hz), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.02 (1H, s)， 7.71 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.22 (ΙΗ' d, J=2.2Hz)
参考例 54
2, 2—ジメチルプロピオン酸ァミノ一 〔4一ベンジルォキシー 3— 〔 〔2— 〔4一イソプロピル一 2 _ (エトキシカルポ二ルメ卜キシ） フエニル〕 ェチル 〕 ス^)レファモイル〕 フエニル〕 メチレン力ルバモイルォキシメチル
〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル ァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （1 3 1mg) の N, iV—ジメチルホルムアミド （5mL) 溶液に IV, iV—ジイソプロピルェ チルァミン （0. 9 1mL) を加えた。 4 で攪拌下、 ベンジルブロミド （ 0. 0 69mL) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応混合物に V, N—ジイソ プロピルェチルァミン （0. 9 1mL) および 2, 2〜ジメチルプロピオン酸 4一二トロフエノキシカルボニルォキシメチル （86mg) を加え、 室温で 6 時間攪拌した。 反応混合物に水 （1 0mL) および飽和食塩水 (1 OmL) を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 2， 2—ジメチル プロピオン酸ァミノ 〔4 _ベンジルォキシー 3.— 〔2— 〔4_イソプロピル— 2— (エトキシカルポニルメトキシ) フエニル〕 ェチルスルファモイル〕 フエ ニル〕 メチレンカルパモイルォキシメチル (99mg) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.27 (3H, t， J=7.3Hz), 2.70-2.86 (3H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.3Hz), 4.47 (2H, s)， 5.05-5.11 (1H, in), 5.17 (2H, s)， 5.86 (2H, s)， 6.50 (1H, d, J=1.6Hz), 6.71 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.86 (1H, d, J=7.6Hz), 7.04 (1H， d， J=8.8Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 8.28 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.32 (1H, d, J=2.5Hz), 9.40-9.80 (1H, br) 参考例 55
参考例 54と同様の方法にて、 以下の化合物を合成した。
2—ァセトキシ— 2一メチルプロピオン酸アミノ一 〔4—ベンジルォキシー 3 一 〔 〔2— 〔4一イソプロピル一 2— （エトキシカルポニルメトキシ） フエ二 ル〕 ェチル〕 スルファモイル〕 フエニル〕 メチレン力ルバモイルォキシメチル JH-NMR (CDC 13) δ p p m：
1.19 (6H, d， J=6.9Hz)， 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.56 (6H， s)， 2.04 (3H, s)， 2.73 (2H, t, J=6.9Hz), 2.81 (1H， sept, J=6.9Hz), 3.17-3.24 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.3Hz), 4.47 (2H, s), 5.09 (IH, t, J=6.0Hz), 5.16 (2H, s),5.88 (2H, s), 6.50 (IH, d, J=1.6Hz), 6.70 (IH, dd, J=7.6, 1.6Hz)， 6.86 (IH, d， J=7.6Hz), 6.88-7.17 (IH, m), 7.30-7.48 (5H, m), 8.27 (IH, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.32 (IH, d， J=2.5Hz), 9.20-9.90 (1H， br)
〔4一 〔2— 〔5— 〔ァミノ （ブトキシカルボ二ルイミノ） メチル〕 一 2—べ ンジルォキシベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' 一メタンスルホニル ビフエ二ルー 3—ィル〕 ォキシ酢酸ェチル
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
0.95 (3H, t， J=7.3Hz), 1.24 (3H, t, J=7.3Hz), 1.39-1.50 (2H， ni), 1.66-1.76 (2H, ni), 2.54 (3H, s)， 2.85 (2H, t, J=6.9Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 4.12-4.21 (4H, m), 4.58 (2H, s)， 5.18 (IH, t, J=6.0Hz), 5.29 (2H, s), 6.89 (IH, dd, J-7.6, 1.6Hz)， 6.98 (1H， d, J=1.6Hz), 7.098 (IH, d, J=7.6Hz), 7.103 (IH, d， J-8.8Hz), 7.32 (IH, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.34-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H， m), 7.55 (IH, td, J=7.6, 1.6Hz), 7.63 (IH, td， J=7.6, 1.3Hz), 8.22 (1H， dd, J=7.6, 1.6Hz), 8.26 (IH, dd, J=8.8; 2.5Hz), 8.33 (1H， d, 1=2.5Hz), 9.20-10.00 (IH, br)
実施例 1
〔4一 〔2— (5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチ ル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （化 合物 1)
〔4一 〔2— (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチ ル〕 一 2， 一メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕酢酸ェチル（4. 62 g) の N， TV—ジメチルホルムアミド （40mL) 溶液に塩ィ匕リチウム （ 1. 03 g) を加え、 140°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を室温に戻した 後、 酢酸ェチル （6 OmL) 一トルエン （6mL) — lmo 1 ZL塩酸 (32 mL) 混合物に注いだ。 有機層を分離し、 有機層を lmo 1ZL塩酸および飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に 濃縮し、 残留物をァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：酢酸一酢酸ェチル） で精製し、 無色アモルファスの 〔4一 〔2— (5 一シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 2' —メタ ンスルホニルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕酢酸ェチル（3. 67 g) を得た。
一 NMR (DMSO - d6) 6 p pm：
1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.71 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.3Hz), 4.75 (2H， s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.45-7.60 (1H, br s), 7.65 (IH, td， J=7.6, 1.3Hz)， 7.75 (1H, td, J-7.6, 1.3Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.01 (IH, d, J=2.2Hz), 8.07 (IH, dd, J=7.6, 1.3Hz), 11.80-12.30 (IH, br)
実施例 2
〔2— 〔2— (5—シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （化合物 2)
〔2— (2 - (5—シァノー 2—メトキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （148mg) の N, N—ジ メチルホルムアミド （3mL) 溶液に塩化リチウム （41mg) を加え、 14 01：で 3時間攪拌した。 反応混合物を室温まで放冷後、 減圧下に濃縮した。 残 渣に 1 0%クェン酸水溶液を加え、 pH4とし、 酢酸ェチル （l O OmL) で 抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を減圧下に留去して 〔2— 〔2 _ (5—シァノ 一 2—ヒドロキシ ベンゼンスルホニルァミノ） エヂル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェ チル （1 3 9mg) を得た。
½— NMR (DMSO-d6) δ p pm： 1.14 (6H, d, J=6.9Hz), 1.18 (3H, t， J=7.3Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, sept, J=6.9Hz), 2.95-3.10 (2H， m), 4.14 (2H, q, J-7.3Hz), 4.73 (2H, s)， 6.66 (1H, d， J-1.4Hz), 6.72. (1H, dd, J=7.9, 1.4Hz), 6.97 (1H, d, J=7.9Hz), 7.09 (1H， d， J=8.5Hz), 7.45 (1H, t, J=5.7Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.98 (1H， d， J=2.3Hz), 11.95 (1H, br s)
実施例 3
実施例 1又は 2と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4一 〔2— （5—シァノ _2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） エヂ ル〕 — 3' ， 4' ， 5' —トリフルォロビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェ チル （化合物 3)
ipi-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.19 (3H， ί, J=7.3Hz), 2.70-2.80 (2Η， m), 3.05-3.15 (2Η, m)， 4.15 (2H, q， J=7.3Hz), 4.90 (2H, s), 7.06 (1H， d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.48 (1H, t, J=5.7Hz), 7.65-7.75 (2H, m) , 7.83 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.96(1H, d, J=2.2Hz), 11.93 (1H, s)
4， 一 〔2— ( 5—シァノ一 2—ヒドロキシべンゼンスルホニルァミノ ) ェチ ■ ル〕 一 3' 一エトキシカルボニルメトキシビフエ二ルー 2—力ルボン酸メチル (化合物 4)
— NMR (CDC 13) δ p pm：
1.32 (3H, t, J=7.3Hz), 2.94 (2H, t， J=6.0Hz)， 3.30-3.40 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, q, J=7.3Hz), 4.50 (2H, s) , 5.84 (1H, t, J=5.0Hz), 6.60(1H, d, J=1.6Hz)， 6.82 (1H, dd, J=7.6， 1.6Hz), 6.89 (1H, d, J=8.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.44 (1H, td, J=7.9, 1.3Hz) , 7.55-7.60 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8.06 (1H, d， J=2.2Hz), 8.90-9.10 (1H， br)
〔2— 〔2— 〔2— （5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ ) ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセチルァミノ〕 酢酸ェチル （化 合物 5) ^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (6H, d， J=6.9Hz), 1.35 (3H, t, J=6.9Hz), 2.84-2.92 (3H, m)， 3.22-3.28 (2H， in), 4.18 (2H, d, J=5.4Hz), 4.32 (2H, q, J=6.9Hz), 4.53 (2H, s)， 5.89-5.94 (1H, m)， 6.65 (IH, d， J=1.3Hz)， 6.85 (1H, dd， J=7.9, 1.3Hz), 7.03-7.10 (3H, m), 7.65 (IH, dd， J=8.8, 2.2Hz), 7.95 (IH, d, J=2.2Hz), 9.35 (1H， br s)
2 - 〔2— 〔2— (5—シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセトアミド （化合物 6)
!H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.16 (6H, d， J=6.9Hz), 2.68-2.74 (2H, πι), 2.77-2.84 (IH, m), 2.98-3.06 (2H, m), 4.41 (2H, s), 6.70 (IH, d, J=1.3Hz), 6.73 (IH, dd， J=7.6, 1.3Hz), 6.98 (1H， d, J=7.6Hz), 7.11 (IH, d， J=8.8Hz), 7.24 (IH, br s), 7.47-7.54 (2H, m), 7.86 (1H， dd, 1=8.8, 2.5Hz), 7.98 (IH, d, J=2.5Hz), 12.00 (IH, br s) 4一 [2- 〔2— （5—シァノ _ 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酪酸ェチル （化合物' 7)
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.23 (6H, d, J-6.9Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 2.09-2.17 (2H, m), 2.52 (2H, t, J-7.3Hz), 2.76 (2H, t, J-6.9Hz), 2.81-2.90 (IH, m), 3.14-3.24 (2H, m)， 4.00 (2H, t， J=6.0Hz), 4.19 (2H, q, J=7.3Hz), 5.53 (IH, t, J=5.7Hz), 6.66 (IH, d, J=1.3 Hz), 6.74 (IH, dd, J=7.6， 1.3Hz), 6.94 (IH, d, J=7.6Hz), 7.05 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.63 (IH, dd, J=8.8, 1.9Hz), 7.94 (1H， d, J=1.9Hz)， 9.73 (IH, br s)
N- 12- ( 2—ベンジルォキシー 4一イソプロピルフェニル) ェチル〕 一 5 ーシァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （化合物 8)
]H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 2.78 (2H， t, J=6.3Hz), 2.83-2.93 (IH, m), 3.24 (2H, t, J=6.3Hz)， 5.04 (2H, s), 5.29 (IH, br s)， 6.77 (IH, d， J=7.9Hz), 6.80 (1H， s), 6.94 (IH, d, J=7.9Hz), 7.00 (IH, d， J=8.5Hz), 7.29-7.49 (5H, m), 7.58 (IH, dd, J=8.5, 1.9Hz), 7.69 (IH, d, J=1.9Hz)
2 - 〔2— 〔2— （5—シァノ 一2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 — 5—イソプロピルフエノキシ〕 プロピオン酸ェチル （化合物 9) · JH-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.17-1.23 (6H, m), 1.32 (3H, t, J=7.0Hz), 1.63 (3H, d, J=6.8Hz), 2.59-2.66 (IH, m), 2.79-2.87 (1H， m)， 3.05-3.19 (2H, m), 3.47-3.56 (IH, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.91 (IH, q， J=6.8Hz), 6.31-6.37 (IH, m)， 6.50-6.53 (1H， m), 6.71-6.75 (IH, m)， 6.91 (IH, d， J-7.6Hz), 6.99 (IH, d, J=8.7Hz), 7.59 (IH, dd, J=8.7, 2.2Hz), 7.93 (1H， d， J=2.2Hz), 9.39 (1H， br s)
2— 〔2— 〔2— (5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 — 5—イソプロピルフエノキシ〕 —N， V—ジメチルァセトアミド （ 化合物 10 )
]H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.15 (6H, d， J=6.9Hz), 2.61-2.70 (2H， m)， 2.72-2.84 (IH, m), 2.84 (3H, s), 2.99 (3H, s)， 3.00-3.10 (2H, m), 4.74 (2H, s)， 6.66-6.75 (2H, m), 6.95 (IH, d, J=7.9Hz), 7.12 (1H， d， J=8.3Hz), 7.42-7.51 (1H， m), 7.85 (1H， dd， J=8.3, 2.2Hz)， 7.97 (IH, d, J=2.2Hz), 12.00 (IH, br s)
5—シァノ一 2—ヒドロキシ一 V— 〔2— 〔4—イソプロピル一 2— （2—モ ルホリン _ 4ーィルー 2—ォキソエトキシ） フエニル〕 ェチル〕 ベンゼンスル ホンアミド （化合物 11)
^-NMR (DMSO-ds) δ p pm：
1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 2.61-2.69 (2H， m)， 2.74-2.83 (IH, m), 2.99-3.10 (2H, m), 3.42-3.52 (4H, m), 3.53-3.63 (4H, m)， 4.76 (2H, s), 6.68-6.75 (2H, m), 6.96 (IH, d, J=7.6Hz), 7.10 (IH, d, J =8.2Hz), 7.47 (IH, t， J=5.7Hz), 7.85 (1H， dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.98 (IH, d， J=1.9Hz), 11.95 (IH, br s)
〔2' — f e r f—プチルスルファモイル— 4— 〔2— (5—シァノ— 2—ヒ ドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 ビフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （化合物 12)― to to
〇 o
Figure imgf000077_0001
(2H, m), 4.01 (2H, q, J=7.3Hz), 4.60 (2H， s), 7.07 (IH, d, J=8.5Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.47-7.54 (IH, m), 7.65-7.75 (2H, HI), 7.83 (1H， dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.87 (IH, t, J=6.0Hz), 7.96 (1H， d, 1=2.2Hz) , 11.96 (IH, br s) 実施例 5
5一シァノー N一 〔2— (2—ヒドラジノカルボニルメトキシ一 4—イソプロ ピルフエニル） ェチル〕 一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （化合物 1 6)
[2 - (2- (5—シァノ 一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （0. 266 g) をェタノ ール （5mL) に溶解し、 室温にてヒドラジン一水和物 （0. 087mL) を 加え、 1時間加熱還流した。 減圧下に溶媒を留去し、 5—シァノー ― 〔2— (2—ヒドラジノカルボニルメ卜キシー 4一イソプロピルフエニル) ェチル〕 一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （0. 258 g) を得た。
JH-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.17 (6H, d， J=6.9Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 2.75-2.84 (3H, m), 4.47 (2H, s)，
5.42 (1H， br s)， 6.30 (IH, d, J=8.8Hz), 6.73-6.77 (2H, m), 7.01 (lH,d，
J=7.9Hz), 7.22 (IH, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.56 (IH, d, J=2.5Hz), 9.00-9.60
(IH, m)
実施例 6
5—シァノ一2—ヒドロキシー JV— 〔2— 〔4一イソプロピル一 2— （5—ォ キソー 4， 5—ジヒドロ 〔1, 3, 4〕 ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメトキシ ) フエニル〕 エヂル〕 ベンゼンスルホンアミド （化合物 17)
5—シァノー V— 12 - (2—ヒドラジノカルポニルメトキシー 4一イソプ 口ピルフエニル） ェチル〕 一 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド （0. 2 58 g) をテトラヒドロフラン （10mL) に溶解し、 氷冷撹拌下トリホスゲ ン （0. 177 g) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して 5—シァノー 2—ヒドロキシー — 〔2 一 〔4—イソプロピル一 2— (5—ォキソー4， 5—ジヒドロ 〔1, 3, 4) ォキサジァゾ一ルー 2—ィルメトキシ） フエニル〕 ェチル〕 ベンゼンスルホン アミド （0. 26 g) を得た。
^— NMR (CDC 13) 5 p pm：
1.23 (6H, d, J=6.9Hz), 2.74-2.91 (3H, m) , 3.18-3.24 (2Η, m), 4.96 (2Η, s)， 5.50-5.55 (1H, m), 6.70-6.71 (1H, m) , 6.81-6.85 (1H, in), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.07 (1H, d, J=8.5Hz), 7.64 (1H, dd, J-8.8, 1.9Hz), 7.92 (1H, d， J=1.9Hz), 9.17-9.57 (2H， m)
実施例 7
5—シァノ一 2—ヒドロキシ一 V— 〔2— （2—ヒドロキシー 4一イソプロピ ルフエ二ル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド （化合物 1 8)
N- 〔2— （2—ベンジルォキシー 4一イソプロピルフエニル） ェチル〕 一 5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド (0. 2 03 g) のエタ ノール溶液に、 撹拌下 10%パラジウム一炭素 （0. 040 g) を加え、 水素 雰囲気下常圧で 3時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮して 5— シァノ _2—ヒドロキシー V— [2 - (2—ヒドロキシー 4一イソプロピルフ ェニル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド （0. 143 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.21 (6H, d， J=7.3Hz), 2.71-2.86 (3H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.72 (1H, d， J=7.6Hz), 6.89 (1H, d, J=7.6Hz) , 7.02 (1H, d, J=8.5Hz), 7.59-7.64 (1H, m), 7.85-7.89 (1H, m)
実施例 8
〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 _2， —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸 ェチル （化合物 1 9 )
〔4一 〔2— (5—シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （ 149mg) の飽和塩化水素一エタノール （1. OmL) 懸濁液を室温下に 3 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮した。 残渣のエタノール溶液 （1.
OmL) に酢酸アンモニゥム （206mg) を加え、 室温下に 13時間攪拌し た。 反応混合物を減圧下に濃縮して得た白色固体を水、 酢酸ェチルーェタノ一 ルで順次擦りつぶし、 白色粉末の 〔4一 〔2— （5—力ルパミミドイル一 2— ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビ フエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （141mg) を得た。
^- MR (DMSO - d6) δ p m：
1.13 (3H, t, J=7.3Hz), 2.72 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.09 (2H, q, J =7.3Hz), 4.76 (2H, s), 6.43 (1H， d, J=8.9Hz), 6.90-6.95 (2H, m)， 7.20 (1H, d, J=7.9Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.57 (lH'dd, J=8.9， 2.3Hz), 7.65 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.74 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.85-8.15 (4H, m), 8.45-8.80 (2H, br)
実施例 9 · 〔2— 〔2— (5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （化合物 20)
〔2— [2 - (5—シァノ 一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ) ェ チル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （16. 09 g) の 37% 塩化水素一エタノール （20 OmL) 溶液を室温で 4時間攪拌した。 反応混合 物を減圧下に濃縮した。 氷冷攪拌下、 残渣のエタノール （18 OmL) 溶液に 酢酸アンモニゥム （27. 78 g) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下に濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （1 OmL) 、 水 （20 OmL) お よびへキサン （4 OmL) を順次加えた。 析出物をろ取し、 水 （100 OmL ) およびへキサン （8 OmL) —酢酸ェチル （2 OmL) で順次洗浄して、 〔 2— 〔2_ (5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルアミ ノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （15. 11 g) を 得た。
^-NM (DMSO-d6) δ p pm：
1.15 (6H, d, J=6.9Hz), 1.17 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 2.75-2.90 (3H, ra), 4.13 (2H, q, J=7.3Hz), 4.75 (2H, s), 6.27 (1H, d, J-9.1Hz) , 6.67 (1H, d, J=l.lHz), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=7.3Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.1, 2.6Hz), 7.85 (2H, br s), 7.95 (1H, d, J=2.6Hz), 8.47 (1H, br s) 実施例 10
実施例 8又は 9と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 一 3' , 4， ， 5 ' 一トリフルォロビフエニル— 3—ィルォキ シ〕 酢酸ェチル （化合物 21 )
]H-NMR (DMSO-d6) 6 p pm：
1.18 (3H, t, J=7.3Hz), 2.77 (2H, t, J=6.9Hz), 2.87 (2H, t, J=6.9Hz), 4.13 (2H, q, J=T.3Hz), 4.93 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=9.1Hz〉, 6.80-6.90 (lH.br s)， 7.20-7.30 (3H, m), 7.50 (1H， dd, J=9.1, 2.8Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90-8.35 (4H， m)
3— 〔2— 〔4一 〔2— (5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンス ルホニルァミノ） ェチル〕 一 3' ， 4' , 5' —トリフルォロビフエニル— 3 一ィルォキシ〕 ァセチルァミノ〕 プロピオン酸ェチル （化合物 22)
一 NMR (DMSO-dB) 6 p pm：
1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.75-2.95 (4H, m), 3.44 (2H, q, J=6.0Hz), 4.02 (2H, q, J=7.3Hz), 4.62 (2H, s)， 6.29 (1H, d, J=9.1Hz), 6.86 (1H, br s), 7.15-7.30 (3H, m)， 7.51 (1H, dd, J=9.1, 2,8Hz)， 7.65-7.75 (2H, m), 7.86 (1.5H, br s)， 7.96 (1H， d, J=2.8Hz), 8.12 (1H, t, J=6.0Hz), 8.51 (1.5H, br s) 4' 一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） エヂル〕 —3' —エトキシカルボニルメトキシビフエニル— 2—力ルポ ン酸メチル （化合物 23)
!H-NMR (DMSO- d5) δ p pm：
1.17 (3H, t, J-6.9Hz), 2.77 (2H, t, J=7.3Hz), 2.89 (2H, t, J=7.3Hz), 3.58 (3H, s), 4.14 (2H, q, J=6.9Hz), 4.32-4.38 (1H, br), 4.78 (2H， s), 6.30 (1H, d， J=9.5Hz), 6.73 (1H, d, J-1.6Hz); 6.80 (1H, dd, J-7.9, 1.6Hz), 7.16 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.55 (3H, m)， 7.59 (1H， td， J=7.9, 1.3Hz), 7.68 (1H, dd, J-7.9, 1.3Hz), 7.85 (1.5H, br s), 7.97 (1H, d， J=2.8Hz), 8.50 (1.5H, br s)
〔2— 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセチルァミノ〕 酢酸 ェチル （化合物 24)
!H-NMR (DMSO - d6) 6 p pm：
1.17 (6H, d, J=7.3Hz〉， 1.20 (3H, t, J =7.3Hz), 2.70-2.75 (2H, m), 2.78-2.85 (3H, m)， 3.97 (2H, d, J=5.4Hz), 4.11 (2H, q, J=7.3Hz), 4.52 (2H, s),6.27 (1H, d, J=9.1Hz), 6.75-6.81 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=8.2Hz), 7.50 (1H, dd, J=9.1, 2.5Hz), 7.86 (2H, br s), 7.94 (1H, d, J=2.5Hz), 8.43-8.53 (3H, ) 2 - 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二 ルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセトアミド酢酸塩 （化 合物 25 )
^-NMR (DMSO - d6) δ p pm：
1.16 (6H, d， J=6.9Hz), 1.89 (3H, s)， 2.68-2.74 (2H, m), 2.77-2.84 (3H, m), 4.39 (2H, s)， 6.30 (1H, d, J=9.5Hz), 6.71 (1H, d, J=1.3Hz)， 6.76 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.02 (1H, d, J=7.6Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J=9.5, 2.5Hz)， 7.94 (1H, d, J=2.5Hz), 7.95-8.68 (4H, m)
4ーヒドロキシー 3— 〔2— 〔4一イソプロピル一 2— （5—ォキソ一 4, 5 ージヒドロ 〔1, 3， 4〕 ォキサジァゾ一ル— 2—ィルメトキシ） フエニル〕 ェチルスルファモイル〕 ベンズアミジン塩酸塩 （化合物 26)
!H - NMR (DMSO - d6) δ p pm：
1.16 (6H, d, J=6.9Hz), 2.61-2.67 (2H, in), 2.77-2.86 (1H， m), 2.92-3.02 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz); 6.92 (1H， d， J=1.3Hz), 6.99 - (1H, d, J=7.9Hz), 7.20 (1H, d， J=8.5Hz), 7.39 (1H, t, J-6.0Hz), 7.88 (1H， dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.14 (1H, d， J=2.5Hz), 8.87 (2H， br s), 9.24 (2H， br s), 12.01 (1H， br s)， 12.51 (1H, br s) 4- 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二 ルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酪酸ェチル塩酸塩 （化合 物 27) ·
]H-NMR (DMSO - d6) δ p pm :
1.16 (6H, d, J=6.6Hz), 1.17 (3H, t, J=7.3Hz), 1.87-1.95 (2H， m), 2.45 (2H, t, 1=7.3Hz), 2.60-2.66 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.92-3.00 (2H， m) , 3.92 (2H, t, J=6.3Hz), 4.06 (2H, q, J=7.3Hz), 6.66-6.71 (1H, m), 6.72-6.76 (lH, m), 6.94 (1H， d, J=7.9Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8Hz), 7.37 (1H, t, J=5.7Hz), 7.87 (1H， dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.15 (1H, d, J-2.5Hz), 8.86 (2H,br s), 9.25 (2H， br s)， 12.01 (1H, br s)
4ーヒドロキシー 3— 〔2— （2—ヒドロキシ一 4—イソプロピルフエニル）
(化合物 28)
!H-NMR (DMSO-d6) δ p pm :
1.13 (6H, d, J=6.9Hz), 2.56-2.62 (2H， m), 2.66-2.81 (3H, m)， 6.27 (1H, d, J=9.1Hz), 6.56 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.61 (1H, d, J=1.6Hz), 6.89 (1H, d， J=7.6Hz), 7.49 (1H, dd, J=9.1, 2.8Hz), 7.79 (2H, br s), 7.93 (1H， d， J=2.8Hz), 8.46 (2H, br s)
2— 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル— 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二 ルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 プロピオン酸ェチル （化 合物 29)
一 NMR (DMSO-d6) δ p pm :
1.09-1.14 (9H, m)， 1.45 (3H, d, J=6.6Hz), 2.61-2.88 (5H, m), 4.09 (2H, q, J=6.9Hz), 4.88 (1H, q, J=6.6Hz), 6.27 (1H, d, J=9.1Hz), 6.58 (1H, d, J=1.6Hz), 6.72 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.00 (1H, d, J=7.9Hz), 7.42 (1H, d, J=9.1, 2.8Hz), 7.93 (1H, d, J=2.8Hz)
2— 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二 ルァミノ） ェチル〕 一 5 _イソプロピルフエノキシ〕 一 N、 N—ジメチルァセ トアミド 化合物 30) 一 NMR (DMS〇_d6) δ p pm：
1.15 (6H， d, J-6.9Hz), 2.62-2.70 (2H, in), 2.73-2.85 (6H, m), 2.98 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.26 (1H， d， J=9.5Hz), 6.70-6.74 (2H, in), 6.85 (1H, brs), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.49 (1H, dd， J=9.5, 3.2Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.2Hz)， 8.32 (2H, br s)， 8.94 (2H, br s)
4ーヒドロキシー 3— 〔2— 〔4一イソプロピル _ 2— （2—モルホリン一 4 一^ Γルー 2—ォキソエトキシ） フエニル〕 ェチルスルファモイル〕 ベンズアミ ジン （化合物 31)
½— NMR (DMSO-d6) δ p pm： - 1.15 (6H, d， J=6.9Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.73-2.88 (3H, m), 3.39-3.59 (8H, m), 4.31-4.36 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=9.5Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 6.82 (1H, br s), 7.00 (1H, d， J=8.2Hz), 7.49 (1H， dd， J=9.5, .5Hz), 7.68-8.62 (4H, m)
〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 一 2' —スルファモイルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェ チル酢酸塩 （化合物 32 )
]H-NMR (DMSO - d6) δ p pm：
1.12 (3H, t, J=7.3Hz), 1.90 (3H, s), 2.80 (2H, t, J=6.3Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 4.01 (2H, q, J=7.3Hz), 4.53 (2H, s)， 6.42 (1H, d, J=9.1Hz), 6.9K1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 6.98 (1H, d, J=1.6Hz), 7.15 (1H， d, 1=7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J=7.'6, 1.3Hz)， 7.50-7.57 (2H, m), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.69 (2H, br s), 7.96 (1H, d, J=2.8Hz), 8.06 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz) , 8.10-8.25 (1.5H, br), 8.40-8.60 (1.5H, br)
実施例 11
〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） エヂル〕 —2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 塩酸塩 （化合物 33)
〔4一 〔2— （5—力ルパミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル ァミノ） ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢 酸ェチル （29 Omg) のァセトニトリル （1. OmL) 溶液に 2 mo 1 /L 水酸化ナトリウム （0. 756mL) を加え、 室温下に 30分間撹拌した。 反 応混合物に 2mo 1/L塩酸 (1. 26mL) を加え、 減圧下に濃縮した。 残 渣に水を加え、 トリメチルァミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒： 10% lmo 1 ZL塩酸—ァセトニトリル） で精製した。 溶 出液を減圧下に濃縮し、 白色固体の 〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル— 2 ーヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ) ェチル〕 一 2' 一メタンスルホ二ル- ビフエ二ルー 3一ィルォキシ〕 酢酸塩酸塩 (26 Omg) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
2.73 (3H, s)， 2.80 (2H, t, J=7.3Hz), 3.10 (2H, t, J-7.3Hz), 4.65 (2H, s)， 6.85-6.95 (2H, m), 7.16 (1H, d, J =7.6Hz), 7.23 (1H， d, J=8.3Hz), 7.37(1H, dd， J=7.3, 1.3Hz)， 7.66 (1H， td， J=7.6, 1.3Hz), 7.75 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.89 (1H, dd, J=8.3, 2.1Hz) 8.08 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 8.17(1H, d, J=2.1Hz), 8.91 (2H, br s), 9.28 (2H, br s)
実施例 1 2
実施例 1 1と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4一 〔2— (5—力ルバミミドイル— 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 一 3 ' , 4' , 5 ' 一トリフルォロビフエ二ルー 3—ィルォキ シ〕 酢酸塩酸塩 （化合物 34)
一 NMR (DMSO - d6) 5 p pm：
2.76 (2H, t, J=7.3Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.82 (2H, s)， 7.10-7. 5 (4H, in), 7.35-7.45 (1H, br s), 7.65-7.75 (2H， m) , 7.87 (1H, dd, J=8.6, 2.1Hz), 8.14 (1H, d, J=2.1Hz), 8.89 (2H, br s)， 9.27 (2H， br s), 11.70-12.40 (1H, br), 12.60-13.30 (1H, br)
3— 〔2— 〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンス ルホニルァミノ） ェチル〕 一 3 ' , 4' , 5 ' —トリフルォロビフエニル— 3 一ィルォキシ〕 ァセチルァミノ〕 プロピオン酸 （化合物 35) !H-NMR (DMSO - d6) δ ppm:
2.45 (2H, t, J=6.0Hz), 2.75-2.90 (4H, m), 3.41 (2H, q, J=6.0Hz), 4.56 (2H, s)， 6.55 (1H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.30 (3H, m)， 7.61 (1H， dd, J=8.8, 2.8Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.89 (1H, t, J=6.0Hz), 8.00 (1H, d, J=2.8Hz), 8.17 (1.5H, br s)， 8.77 (1.5H, br s)
4' 一 〔2— （5—力ルバミミドイル— 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 —3' —カルボキシメトキシビフエ二ルー 2—力ルボン酸メチ ル塩酸塩 （化合物 36 )
一 NMR (DMSO-dg) 6 p ra：
2.77 (2H, t, J-7.3Hz), 3.08 (2H, t, J =7.3Hz), 3.59 (3H, s), 4.64 (2H, s)， 6.71 (1H, d, J=1.6Hz), 6.78 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.40 (1H， d, J=7.3Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6, 1.3Hz), 7.60 (1H, td, J=7.3, 1.3Hz), 7.68 (1H， dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.15(1H, d, J=2.2Hz), 8.82 (2H， br s)， 9.25 (2H, br s)
〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） エヂル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸塩酸塩 （化合物 37) !H-NMR (DMSO - d6) δ ppm :
1.14 (6H， d, J=6.9Hz), 2.68 (2H, t, J=7.6Hz), 2.78 (1H, sept, J=6.9Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.65-6.70 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=7.8, 1.2Hz), 6.97 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, d， J=8.4Hz), 7.30-7.45 (1H, m)， 7.90 (1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 8.15 (1H， dd, J=2.8Hz), 8.99 (2H, br s),9.29 (2H, s)， 12.13 (1H, br s), 12.94 (1H, br s)
〔2— 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル— 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ニルァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 ァセチルァミノ〕 酢酸 (化合物 38 )
^- MR (DMSO - d6) 6 ppm:
1.16 (6H, d, J-6.9Hz), 2.72-2.77 (2H, m), 2.78-2.86 (3H, ), 3.79 (2H, d, J=5.7Hz), 4.47 (2H, s)， 6.54 (1H, d， J=9.1Hz), 6.76 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 6.78-6.79 (1H, m), 7.03 (1H， d, J=7.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=9.1， 2.5Hz), 7.99 (1H, d, J=2.5Hz), 8.09-8.21 (3H， m) , 8.70-8.86 (2H, m)
4- 〔2— 〔2— (5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二 ルァミノ） エヂル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酉各酸 （化合物 39)
!H-NMR (DMSO- d6) 6 p pm：
1.15 (6H, d, J=7.3Hz), 1.85-1.98 (2H, m) , 2.42 (2H, t, J=7.3Hz), 2.59-2.69 (2H, m)， 2.72-2.86 (3H, m), 3.90 (2H, t, J-6.0Hz), 6.68 (1H， d, J=7.6Hz), 6.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97 (1H, d, J=7.6Hz)， 7.66-7.77 (1H， m), 8.00-8.11 (1H， m), 8.49 (2H， br s), 8.93 (2H, br s)
2— 〔2— 〔2— （5—力ルバミミドイル— 2—ヒドロキシベンゼンスルホ二 ルァミノ） エヂル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 プロピオン酸塩酸塩 （化 合物 40〉
- NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.09-1.16 (6H, m), 1.43 (3H, d, J=6.6Hz), 2.56-2.81 (3H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 4.77 (1H, q, J=6.6Hz), 6.59 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=7.9Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.23 (1H, d， J=8.8Hz), 7.35 (1H, br s), 7.89 (1H， d, J=8.8,
2.5Hz), 8.15 (1H, d, J=2.5Hz), 8.96 (2H, br s)， 9.28 (2H, br s),12.12 (1H, br s), 12.95 (1H, br s)
〔4一 〔2— （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ〉 ェチル〕 一 2' —スルファモイルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸塩 酸塩 （化合物 41)
JH-NMR (DMSO - d6) 6 p pm：
2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.63 (2H， s)， 6.87 (1H, d， J=1.6Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz)， 7.05-7.12 (3H, m)， 7.20 (1H， d, J-8.5Hz), 7.29 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 7.40-7.50 (1H, br s), 7.55 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.61 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.02 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 8.17 (1H, d, J=2.5Hz), 8.83 (2H, br s), 9.26 (2H, br s), 12.00 (1H, br s), 12.90 (1H, br s) 実施例 13
〔2_ 〔2— (5 _力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸 （化合物 42)
〔2— 〔2 - (5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル ァミノ） ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （50mg) を lmo 1ZL塩酸 (3mL) とァセトニトリル （lmL) に 60°Cで溶解し、 その溶液を 60 にて 4時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮して得られ た無色固体を lmo 1 ZL塩酸 （3mL) とァセ卜二トリル （ 1 mL) に 60 °Cで溶解し、その混合物を 60°Cにて 4時間撹拌後、室温で 10時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮して無色固体を得た。 その固体を水とジェチルェ一 テルで擦りつぶし、 ろ取して 〔2— 〔2— （5—力ルパミミドイル一 2—ヒド ロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 一 5 fソプロピルフエノキシ〕 酢酸 （3 lmg) を得た。
^-NMR (DMSO - d6) d p pm：
1.15 (6H, d， J=6.9Hz), 2.61-2.83 (3H, m), 3.05 (2H, t, J=7.6Hz), 4.42 (2H, s), 6.67 (1H, s)， 6.69 (1H， d， J=7.5Hz), 6.82 (1H， d, J=9.1Hz), 6.98(1H, d, J=7.5Hz), 7.69 (1H， dd, J=9.1, 2.5Hz), 8.05 (1H， d, J=2.5Hz), 8.56 (2H, br s)， 8.94 (2H， br s)
実施例 4
〔4一 〔2_ 〔2—ヒドロキシ一 5— (TV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 —2' 一メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一ィルォキシ〕 酢酸ェチル （化合物 43)
〔4一 〔2— (5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェ チル〕 一 2， —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （ 2. 01 g) の飽和塩ィヒ水素—エタノール （1. OmL) 懸濁液を室温下に 3 時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣をエタノール （20. Om L) に溶かした。 この溶液に酢酸ヒドロキシルアンモニゥム （3. 34 g) を 加え、 室温下に 13時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルー水に注ぎ、 有機 層を分離した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合し、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル） で精製してァ モルファスの 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— (TV—ヒドロキシカルバミ ミドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビ フエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （ 1. 90 g) を得た。
]H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.12 (3H， t, J=6.9Hz), 2.70 (3H, s)， 2.75-2.85 (2， m)， 3.00-3.10 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=6.9Hz), 4.75 (2H, s), 5.77 (2H, br s), 6.85-6.95 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (1H, m) 7.60-7.80 (3H, m)， 7.95-8.10 (2H, m), 9.53 (1H, br s)， 10.9 (1H, br s)
実施例 1 5
実施例 14と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔2— 〔2— 〔2—ヒドロキシ _ 5— （iV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチ ル （化合物 44〉
JH-NMR (DMSO - d6) δ p pm :
1.13 (6H， d, J=6.9Hz), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 2.65-2.71 (2H, m), 2.73-2.84 (1 H， m), 2.93-3.00 (2H， m), 4.12 (2H, q, J=7.3Hz), 4.73 (2H, s), 5.77 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J=1.3Hz), 6.72 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 6.95 (1H, d, J=8.5Hz)， 6.96 (1H， d， J=7.9 Hz)， 7.08 (1H, br s)， 7.69 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz) , 7.99 (1H, d, J=2.2Hz), 9.53 (1H, br s), 10.85 (1H, br s)
実施例 1 6
〔4一 〔2— （5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチ ル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 （化合物 4 5)
〔4一 〔2— (5—シァノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ) ェ チル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （ 1 54 g) のエタノール （1. 2 3 L) 溶液に氷冷撹拌下、 2 mo 1 ZL水酸 化ナトリウム （27 5mL) を加え、 氷冷下 1. 5時間撹拌した。 反応混合物 に 2mo l /L塩酸 (2 75mL) を滴下し、 エタノールを減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下留去し、 〔4一 〔2— （5—シァノー 2—ヒド ロキシベンゼンスルホニルァミノ） ェチル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ 二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 （ 149 g) を得た。
Ή一 NMR (DMSO— d6) δ p pm :
2.73 (3H, s)， 2.75-2.85 (2H， m), 3.05-3.20 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.13 (1H， d, J=8.5Hz), 7.17 (1H， d, J=7.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.5, 1.3Hz), 7.50-7.60 (1H, m)， 7.60-7.70 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 8.02 (1H, d, 1=2.1Hz), 8.08 (1H, dd, J-8.0, 1.3Hz), 11.80-12.20 (1H, br)， 12.70-13.30 (m， br)
実施例 1 7
〔4— 〔2— (5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ) ェチ M - 2 ' 一メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ナトリウム (化合物 46)
〔4一 〔2— (5—シァノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァミノ) X チル〕 —2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 (146 g ) のエタノール （ 580 m L ) 溶液に氷冷撹拌下、 2mo 1 Z水酸化ナトリ ゥム （1 37mL) を加えた後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をエタノール （ 1. 1 6L) に懸濁し、 1時間還流撹拌後、 室温で終夜撹拌した。 得られた白 色結晶をろ取し、 〔4一 〔2— （5—シァノ _ 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ニルァミノ） ェチル〕 一 2、 一メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ 〕 酢酸ナトリウム （1 29 g) を得た。
^- MR (DMSO-d6) δ p pm :
2.71 (3H, s)， 2.75-2.85 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.73 (1H, d， J=8.5Hz), 6.80-6.90 (2H, m)， 7.17 (1H, d, J=8.2Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.6， 1.3Hz) , 7.49 (1H， dd, J=8.8, 2.2Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.08 (1H， dd, J=8.2, 1.3Hz)
実施例 1 8
〔4— 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— （TV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一ィルォキシ〕 酢酸 （化合物 47)
方法 1) 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシ一 5— ( V—ヒドロキシカルバミミ ドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフ ェニル— 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （7 9mg) のァセトニトリル懸濁液に lmo 1 /L水酸化ナトリウム （0. 40 1mL) を加え、 室温下に 30分間 撹拌した。 反応混合物に lmo 1ZL塩酸 (0. 40 lmL) を加え、 減圧下 に濃縮した。 残渣に水を加え、 トリメチルァミノプロピル化シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒： 1 0% lmo 1ノ L塩酸ーァセトニトリル） で精製した。 溶出液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢酸ェチル中で擦りつぶし、 黄 色粉末の 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— (N"—ヒドロキシカルバミミド ィル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 — 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ 二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 （70mg) をろ取した。
方法 2) 〔4一 〔2— （5—シァノ一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニルァ ミノ） ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 ナトリウム （ 1 1 7 g) の水 （ 1. 1 7 L) 溶液に室温撹拌下、 50 %ヒドロ キシルァミン水溶液 （56 g) を加え、 7 Ot:で 4時間撹拌した。 室温下、 反 応混合物に lmo 1 ZL塩酸を滴下し、 同温で終夜撹拌した。 得られた結晶を ろ取し、 〔4— [2 - 〔2—ヒドロキシー 5— (iV—ヒドロキシカルパミミド ィル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ 二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 (1 1 0 g) を得た。
]H-NMR (DMSO-d6) d p pm：
2.73 (3H, s〉， 2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, D , 4.67 (2H, s)， 6.85-6.95 (2H, m), 7.16 (1H， d, J=7.9Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 膽 29
90
7.66 (1H， td， J=7.6, 1.3Hz), 7.70-7.85 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.45-9.60 (1H( br), 10.80-13.30 (3H, br)
実施例 1 9
〔4— 〔2— 〔2—ヒドロキシ— 5— （N—ヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一ィルォキシ〕 酢酸 ?一ブチル塩酸塩 （化合物 48)
方法 1) 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— （iV—ヒドロキシカルパミミ ドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' —メタンスルホ二ルビフ ェニルー 3—ィルォキシ〕 酢酸ェチル （1. 499 g) の 34%塩化水素一 i3 ーブ夕ノール （20mL) 溶液を 60°Cで 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧 ' 下に濃縮後、 77—ブタノール—ジイソプロピルェ一テルで再結晶し、 白色結晶 の 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— (iV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2 ' 一メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 ーブチル塩酸塩 (1. 472 g) を得た。
方法 2) 〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— (iV—ヒドロキシカルバミミ ドイル） ベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフ ェニルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 （1 10 g) の 14%塩化水素— —ブタノ一 ル （1. 00 L) 溶液を 1 00°Cで 2. 5峙間撹拌した後、 反応混合物を減圧 下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで洗浄し、 粗結晶 （1 1 1 g) を得た。 粗結晶 を —ブタノ一ルージイソプロピルエーテルで再結晶し、 〔4一 〔2_ 〔2— ヒドロキシー 5— (N—ヒドロキシカルバミミドイル） ベンゼンスルホニルァ ミノ〕 ェチル〕 一2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3—ィルォキシ〕 酢酸 n一ブチル塩酸塩 （83. 3 g) を得た。
一 NMR (DMSO- d6) 6 p pm：
0.78 (3H, t, J=7.6Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m) , 3.05-3.15 (2H, m)， 4.05 (2H, t, J=6.6Hz), 4.78 (2H, s)， 6.90-6.95 (2H, m), 7.18 (1H, d, J-7.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.37(1H, d, J=7.6Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, td, J=7.6, 1.3Hz), 7.72-7.82 (2H, m)， 8.02-8.10 (2H, m), 8.60-9.60 (IH, br), 10.85-11.30 (IH, br), 11.80-12.20 (1H， br) , 12.50-13.05 (1H， br)
実施例 20
実施例 1 9と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4一 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— ( Nーヒドロキシカルバミミドィル) ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一ィルォキシ〕 酢酸シクロへキシル （化合物 49)
^-NMR (CDC 13) δ p m：
1.10-1.60 (6H, m)， 1.64-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.0Hz), 3.35 (2H, t， J=6.0Hz), 4.62 (2H, s)， 4.82-4.90 (IH, m) , 4.95 (2H, s), 5.90-6.05 (IH, br s), 6.85-7.00 (3H, m), 7.12 (IH, d, J=7.6Hz), 7.36 (IH, dd, J=7.9, 1.3Hz), 7.57 (IH, td, J=7.9, 1.3Hz), 7.62-7.73 (2H, m), 7.96 (IH, d， J=2.2Hz), 8.21 (1H， dd, J=7.9, 1.3Hz)
〔4— 〔2— 〔2—ヒドロキシー 5— （iV—ヒドロキシカルバミミドイル） ベ ンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' —メタンスルホ二ルビフエ二ルー 3 一ィルォキシ〕 酢酸イソプロピル （化合物 50)
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.26 (6H, d, J=6.3Hz), 2.65 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.0Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.99 (2H, br s)， 5.05-5.15 (IH, m), 6.04 (IH, br s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.12 (IH, d, J=7.6Hz), 7.34-7.45 (1H， m)， 7.50-7.80 (3H, m), 7.95-8.00 (IH, m), 8.15-8.30 (IH, m)
実施例 2 1
〔2— 〔2— 〔 （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル ) 一 （2—メチル— 1， 3—チアゾールー 4—ィルメチル） ァミノ〕 ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （化合物 5 1)
〔2— 〔2— 〔 （5—シァノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル） 一 （2 ーメチルー 1, 3—チアゾ一ルー 4一ィルメチル） ァミノ〕 ェチル〕 一 5—ィ ソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （1 74mg) の塩ィヒ水素一エタノ一ル溶 液を室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残渣をエタノール (3mL) に溶解した。 氷冷攪拌下、 酢酸アンモニゥム （1 3 5mg) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 析出物をろ取し、 水で洗浄し て、 〔2— 〔2— 〔 （5—力ルバミミドイル— 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ニル） 一 （2—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 4一ィルメチル） ァミノ〕 ェチ ル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （7 lmg) を得た。
]H-NMR (DMSO-d6) δ p m：
1.08-1.19 (9H, m), 2.56-2.67 (5H, m), 2.70-2.81 (1H， m), 3.25-3.33 (2H, m) , 4.11 (2H, .q， J=7.3Hz), 4.63 (2H, s)， 4.67 (2H, s), 6.22 (1H, d， J=9.1Hz), 6.62 (1H, s), 6.66-6.72 (1H, m) , 6.88 (1H, d, J=7.6Hz), 7.20 (lH,s), 7.45 (111, dd， J=9.1, 2.8Hz)， 7.54-7.96 (2H, br), 8.06 (1H， d, J=2.8Hz), 8.14-8.67 (2H, br)
実施例 22
実施例 2 1と同様の方法にて、 以下の化合物を合成した。
5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシ— TV— 〔2— （4一イソプロピル— 2 ースルファモイルフエニル） ェチル〕 ベンゼンスルホンアミド (化合物 52) ]H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.20 (6H, d， J=6.9Hz), 2.87-2.97 (3H， m), 3.07 (2H, t, J=7.3Hz), 6.27 (1H, d， J=9.1Hz), 7.00-7.65 (5H, m), 7.72 (1H, d, J=1.9Hz), 7.75-7.90 (2H, br), 7.95 (1H, d， J=2.8Hz), 8.40-8.60 (2H, E)
実施例 23
〔2— 〔2— 〔 （5—力ルバミミドイル一 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル ) 一 （2—メチルー 1， 3—チアゾールー 4一ィルメチル) ァミノ〕 ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸 （化合物 53)
氷冷攪拌下、 〔2— 〔2— 〔 （5—力ルバミミドイル一 2 ヒドロキシベン ゼンスルホニル） 一 (2—メチル— 1, 3一チアゾールー 4 ィルメチル) ァ ミノ〕 ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢酸ェチル （l O Omg) の エタノール （0. 8mL) 溶液に、 2mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液（0. 183mL) を加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し た。 氷冷攪拌下、 残渣のァセトニトリル （0. 8mL) —水 （0. 8mL) 溶 液に、 lmo l/L塩酸 (0. 174mL) を加え、 同温で 5分間攪拌した。 氷冷下、 さらに Imo lZL塩酸 (0. 174mL) を加え、 同温で 5分間攪 拌した。 析出物をろ取し、 水で洗浄して、 〔2— 〔2— 〔 （5—力ルバミミド ィルー 2—ヒドロキシベンゼンスルホニル） 一 （2—メチルー 1， 3—チアゾ 一ルー 4—ィルメチル) ァミノ〕 ェチル〕 一 5—イソプロピルフエノキシ〕 酢 酸 （7 mg) を得た。
]H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.15 (6H, d， J=6.9Hz), 2.62 (3H, s)， 2.73-2.84 (3H, m), 3.40-3.50 (2H, m) , 4.33 (2H, s)， 4.53 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J=7.6, 1.3Hz), 6.69 (1H, d, J=1.3Hz), 6.83 (1H, d， J=7.6Hz), 6.98 (1H, d， J=8.8Hz), 7.26 (1H， s)， 7.72 (1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 8.12 (1H, d, J=2.5Hz), 8.48 (2H， br s), 9.14 (2H, br s)
実施例 24
2， 2—ジメチルプロピオン酸アミノー 〔4ーヒドロキシ一 3— 〔 〔2— 〔4 一イソプロピル一 2— （エトキシカルポニルメトキシ） フエニル〕 ェチル〕 ス ルファモイル〕 フエニル〕 メチレン力ルバモイルォキシメチル （化合物 54) 氷冷攪拌下、 2, 2—ジメチルプロピオン酸アミノー 〔4 _ベンジルォキシ — 3— 〔 〔2— 〔4一イソプロピル一 2— （エトキシカルポニルメトキシ） フ ェニル〕 ェチル〕 スルファモイル〕 フエニル〕 メチレン力ルバモイルォキシメ チル （99mg) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液に 10%パラジウム一 炭素 （9. 2mg) を加え、 水素雰囲気下、 30°Cにて 1時間攪拌した。 不溶 物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出溶媒：酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 2, 2—ジメチルプロ ピオン酸アミノー 〔4ーヒドロキシー 3— 〔 〔2— 〔4—イソプロピル一2— (エトキシカルボニルメトキシ） フエニル〕 ェチル〕 スルファモイル〕 フエ二 ル〕 メチレン力ルバモイルォキシメチル （75mg) を得た。 ^- MR (CDC 13) δ p pm :
1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.35 (3H, t， J=7.3Hz), 2.73-2.88 (3H, m), 3.20-3.32 (2H, m)， 4.32 (2H, q, J=7.3Hz), 4.87 (2H, s), 5.86 (2H, s), 6.11 (1H, br s)， 6.52 (1H, s)， 6.72 (1H, d, J-7.6Hz), 6.95 (1H， d, J=7.6Hz), 7.01 (1H， d， J=8.8Hz), 8.08-8.15 (1H, m) , 8.20 (1H， d, J=2.2Hz), 8.72-9.90 (2H, br)
実施例 25
実施例 24と同様の方法にて、 以下の化合物を合成した。
2—ァセトキシー 2—メチルプロピオン酸アミノー 〔4ーヒドロキシ一 3— 〔 〔2— 〔4一イソプロピル一 2_ (エトキシカルポニルメトキシ） フエニル〕 ェチル〕 スルファモイル〕 フエニル〕 メチレン力ルバモイルォキシメチル （化 合物 55)
]H-NMR (CDC 13) fi p pm：
1.20 (6H, d, J=6.9Hz), 1.35 (3H, t， J=7.3Hz), 1.57 (6H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.75-2.88 (3H， ni), 3.22-3.32 (2H, m), 4.32 (2H, q, J=7.3Hz), 4.69 (2H, s)，
5.89 (2H， s)， 6.12 (1H， br s), 6.51-6.56 (1H， m), 6.73-6.79 (1H， m)， 6.95 (1H, d， J-7.9Hz), 7.01 (1H, d， J=8.8Hz) , 8.11 (1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.21 (1H, d, J=2.2Hz), 8.65-9.95 (2H, m)
〔4— 〔2— 〔5— 〔ァミノ （ブトキシカルボ二ルイミノ） メチル〕 一 2—ヒ ドロキシベンゼンスルホニルァミノ〕 ェチル〕 一 2' 一メタンスルホ二ルビフ ェニル—3 _ィル〕 ォキシ酢酸ェチル （化合物 56)
JH-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
0.90 (3H, i, J=7.3Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, in), 2.69 (3H, s)， 2.74-2.82 (2H， ), 3.02-3.11 (2H, m), 4.00 (2H， t， J=6.6Hz), 4.05 (2H, q, J=7.3Hz), 4.74 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 6.96-7.06 (1H, m), 7.15 (m， d， J=7.6Hz), 7.19-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, td, J=7.6, 0.9Hz), 7.74 (1H, td, 1=7.6, 1.3Hz), 8.00-8.11 (2H， m), 8.39 (1H， d, J-1.9Hz), 8.85-9.35 (2H， m), 11.30-11.70 (1H, br) 〔産業上の利用可能性〕
前記一般式 〔I〕 で表される 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホ ンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、 強力なメサンギゥム細胞 の増殖抑制効果及び尿蛋白量の減少効果を示す。 また、 これらの化合物は、 併 発する凝固系亢進を抑制する効果も示す。 それ故、 これらの化合物を有効成分 とする本発明の医薬組成物は、 I g A腎症、 糖尿病性腎症、 ネフローゼ症候群 等の各種腎疾患に対する優れた予防又は治療剤として供することができる。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000098_0001
〔式中の R1は水素原子又は下記の置換基群 （A) から選択される基を有してい てもよい低級アルキル基であり、
(A) — COORA、 -CONR°R\ 3〜： L 0員環のシクロアルキル基、 6〜 10員環のァリール基、 ォキソ基を有していてもよい 3〜10員環のへテロシ クロアルキル基、 及びォキゾ基又は低級アルキル基を有していてもよい 5〜 1 0員環の芳香族へテロ還基
〔式中の RAは水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基、 又は下記の置換基 群 （i) から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
, A1
(i) — C〇ORA1 (式中の RA1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） 、 — OCORA2 (式中の RA2は 3〜10員環のシク 口アルキル基又は低級アルキル基である） 、 〇COORA3 (式中の RA3は 3〜
10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 OR (式中の R A4
は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 -CON A5RA6 (式中の RA5及び RA6は独立して水素原子又は低級アルキル基 であるか、 或いは一 NRA5RA6が環状アミノ基を形成する） 、 3〜10員環のシ クロアルキル基、 6~10員環のァリール基、 3 0員環のへテロシクロア ルキル基、 及び 5〜10員環の芳香族へテロ環基
RB及び Reは独立して水素原子又は下記の置換基群（i i)から選択される基を 有していてもよい低級アルキル基である力、、或いは一 NRBRCが環状アミノ基を 形成する
( i i) — COORB1 (式中の RB1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル 基又は低級アルキル基である） 、 一 C〇NRB2Rn (式中の RB2及ぴ は独立 して水素原子又は低級アルキル基であるか、 或いは一 NRB2Re2が環状アミノ基 を形成する）、 3〜10員環のシクロアルキル基、 6〜10員環のァリール基、 3〜10員環のへテロシクロアルキル基、 及び 5〜10員環の芳香族へテロ環 基〕
Tは酸素原子、硫黄原子又はスルホニル基であるか、或いは TR1で一 S02NR B3 R e3 (式中の R B3及び R e3は独立して水素原子又は低級アルキル基である）を表 し、
R2はジ低級アルキルアミノ基、 低級アルキル基、 3〜10員環のシクロアルキ ル基、 下記の置換基群 （B) から選択される基を 1〜 3個有していてもよい 6 ~10員環のァリール基、 ォキソ基を有していてもよい 3〜10員環のへテロ シクロアルキル基、 又は下記の置換基群 （C) から選択される基を有していて もよい 5〜10員環の芳香族へテロ環基であり、
(B) ォキソ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 — Y— RD、 ハロゲン 原子、 ニトロ基、 アミノ基、 一 COORE、力ルバモイル基、 スルファモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 一 C O〇 1^を有していてもよいモノ低級アルキル スルファモイル基、 及び低級アルキルスルホニルァミノ低級アルキル基
〔式中の Yは酸素原子又は硫黄原子であり、 RDは水素原子、 八口低級アルキル 基又は一 COORD1 (式中の RD1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） を有していてもよい低級アルキル基であり、 REは 水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、 RFは 水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
(C) 低級アルキル基、 アミノ基及び一 COORG
(式中の RGは水素原子、 3〜 10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基 である）
Qは水素原子又は下記の置換基群 （D) から選択される基を有していてもよい 低級アルキル基であり、
(D) 一 ORH、 -COOR1, — C〇NRJRK、 下記の置換基群 （i i i) から 選択される基を 1〜3個有していてもよい 6〜10員環のァリ一ル基、 及び下 記の置換基群 （i v) から選択される基を 1〜 3個有していてもよい 5〜10 員環の芳香族へテロ環基
〔式中の RHは水素原子又は一 ORH1 (式中の RH1は水素原子又は低級アルキル 基である） を有していてもよい低級アルキル基であり、 R1は独立して RAと同じ 意味をもち、 RJ及び RKは独立して水素原子、 力ルバモイル基を有していてもよ い 6〜10員環のァリール基、 下記の置換基群 （V) から選択される基を有し ていてもよい 5〜10員環の芳香族へテロ環基、 又は下記の置換基群 （V i) から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、 或いは— NRj RKが下記の置換基群 (v i 1) から選択される基を有していてもよい環状アミ ノ基を形成する
(i i i)ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 一 ORL (式中の RLは水 素原子又は低級アルキル基である）及び一 COORM (式中の RMは水素原子又は 低級アルキル基である）
(i v) ハロゲン原子、 ォキソ基、 低級アルキル基及びフエニル基
(V) 八ロゲン原子、 低級アルキル基、 力ルバモイル基及び一 COORn (式中 の R 11は水素原子又は低級アルキル基である）
(v i) -OR12 (式中の は水素原子又は低級アルキル基である〉 及び 5〜 10員環の芳香族へテロ環基
(v 1 i ) 水酸基、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 力ルバモイ ル基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァシル基及び— COORI3 (式中の R は 水素原子又は低級アルキル基である） 〕
Zは水素原子、 水酸基又は一 COORNであり、
〔式中の RNは八口低級アルキル基、 6〜10員環のァリール基、 又は下記の置 換基群 （V i i i) から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であ る
(v i i i) 一 ORN1 (式中の RN1は水素原子又は低級アルキル基である） 、 一 COORN2 〔式中の RN2は一 COORN21 (式中の RN21は低級アルキル基である ) を有していてもよい低級アルキル基である〕 、 一 CONRN3RN4 (式中の RN3 及び RN4は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、 或いは一 NRN3RM が環状アミノ基を形成する） 、 一 OCORN5 〔式中の RN5は一〇CORN51 (式中 の RN51は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、 3〜 10員環のへテロシクロアルキル基、 及び 6〜 10員環のァリール基〕 〕 で表される 5一アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤。
2. Qが水素原子であり、 Zが水素原子を除く基である、 請求項 1記載の 5 一アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤。
3. R1が— COORA〔式中の RAは水素原子、 3〜10員環のシクロアルキ ル基、 又は下記の置換基群 （i) から選択される基を有していてもよい低級ァ ルキル基である〕 を有する低級アルキル基であり、
( i) 一 COORA1 (式中の RA1は水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） 、 — OCORA2 (式中の RA2は 3〜10員環のシク 口アルキル基又は低級アルキル基である） 、 _OCO〇RA3 (式中の RAは 3〜 10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 一〇RM (式中の R Mは水素原子、 3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である） 、 -CONRA5RAB (式中の RA5及び RA6は独立して水素原子又は低級アルキル基 であるか、 或いは一 NRA5RA6が環状アミノ基を形成する） 、 3〜10員環のシ クロアルキル基、 6〜10員環のァリール基、 3〜10員環のへテロシクロア ルキル基、 及び 5〜10員環の芳香族へテロ環基
R2が下記の置換基群 （B) から選択される基を有するフエニル基であり、 (B) ォキソ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 _Y— RD、 ハロゲン 原子、ニトロ基、アミノ基、 —CO〇RE、 力ルバモイル基、スルファモイル基、 低級アルキルスルホニル基、 一 CO〇RFを有していてもよいモノ低級アルキル スルファモイル基、 及び低級アルキルスルホニルァミノ低級アルキル基 〔式中の Yは酸素原子又は硫黄原子であり、 RDは水素原子、 ハロ低級アルキル 基又は一 C〇O RD1 (式中の RD1は水素原子、 3〜1 0員環のシクロアルキル基 又は低級アルキル基である） を有していてもよい低級アルキル基であり、 REは 水素原子、 3〜1 0員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、 RFは 水素原子、 3〜1 0員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕 Tが酸素原子であり、 Zが水酸基である、 請求項 1記載の 5—アミジノー 2— ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩 を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤。
4. R1がー C O〇RA1Q (式中の RA1Qは 3〜1 0員環のシクロアルキル基又 は低級アルキル基である） を有するメチル基であり、 R2がスルファモイル基、 低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択さ れる基を有するフエニル基である、 請求項 1記載の 5—アミジノー 2—ヒドロ キシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤。
5 . R1がー C〇〇RA1() (式中の RA1Qは 3〜1 0員環のシクロアルキル基又 は低級アルキル基である） を有する低級アルキル基であり、 R2がスルファモイ ル基、 低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から 選択される基を有するフエニル基であり、 Qが水素原子であり、 Tが酸素原子 であり、 Zが水素原子である、 請求項 1記載の 5—アミジノー 2—ヒドロキシ ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分 として含有する、 腎疾患の予防又は治療剤。
6 . 式
Figure imgf000102_0001
で表される 5—アミジノー 2—ヒ ド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤。
7 . 式
Figure imgf000103_0001
で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤。
8 . 式
Figure imgf000103_0002
で表される 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤；
9 . 式
Figure imgf000103_0003
で表される 5 _アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体また はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、 腎疾患の予防又は 治療剤。
1 0 . 腎疾患が糖尿病性腎症、 I g A腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、 巣状糸球体硬化症、 膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半 月体形成性糸球体腎炎、 ルーブス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患で ある、 請求項 1〜 9の何れかに記載の予防又は治療剤。
1 1 . 請求項 1記載の 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミ ド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、 腎疾患の予防又は治療方法。
1 2 . 腎疾患が糖尿病性腎症、 I g A腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、 巣状糸球体硬化症、 膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半 月体形成性糸球体腎炎、 ル一ブス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患で ある、 請求項 1 1記載の予防又は治療方法。
1 3 . 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1記載 の 5—アミジノ _ 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその藥 理学的に許容される塩の使用。
1 4 . 腎疾患が糖尿病性腎症、 I g A腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、 ネフローゼ症候群、 巣状糸球体硬化症、 膜性腎症、 膜性増殖性糸球体腎炎、 半 月体形成性糸球体腎炎、 ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患で ある、 請求項 1 3記載の使用。
1 5 . ( a )請求項 1記載の 5—アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホン アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （b ) 副腎皮質ホル モン、 血小板凝集抑制剤、 アデ二レートサイクラ一ゼ活性化剤、 P G F 2 α拮 抗剤、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤、 アデノシン拮抗剤、 G P I I b Z l I I a拮抗剤、 抗凝固線溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 グリケ一シヨン 阻害剤、 プロテインキナーゼ C阻害剤、 アルド一ス還元酵素阻害剤、 エンドセ リン受容体拮抗剤、 ェンドセリン変換酵素阻害剤、 中性ェンドぺプチダ一ゼ阻 害剤、 ト口ンポキサン A2合成阻害剤、 ト口ンポキサン A2受容体拮抗剤および P G 1 2作動剤からなる群から選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる、 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
1 6 . ( a) 請求項 1記載の 5—アミジノ— 2—ヒドロキシベンゼンスルホン アミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 および （b ) 副腎皮質ホル モン、 血小板凝集抑制剤、 アデ二レートサイクラ一ゼ活性化剤、 P G F 2ひ拮 抗剤、 シクロォキシゲナ一ゼ阻害剤、 アデノシン拮抗剤、 G P I I b / I I I a拮抗剤、 抗凝固線溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテ ンシン変換酵素阻害剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 グリケ一シヨン 阻害剤、 プロテインキナ一ゼ C阻害剤、 アルドース還元酵素阻害剤、 エンドセ リン受容体拮抗剤、 エンドセリン変換酵素阻害剤、 中性ェンドぺプチダ一ゼ阻 害剤、 トロンボキサン A2合成阻害剤、 トロンポキサン A2受容体拮抗剤および P G I 2作動剤からなる群から選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与する ことからなる、 腎疾患の予防又は治療方法。
1 7 . 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、 （a ) 請求項 1記載の 5 _アミジノー 2—ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体または その薬理学的に許容される塩、 および （b) 副腎皮質ホルモン、 血小板凝集抑 制剤、 アデ二レートサイクラ一ゼ活性化剤、 P G F 2 a拮抗剤、 シクロォキシ ゲナーゼ阻害剤、 アデノシン拮抗剤、 G P I I bZ l I I a拮抗剤、 抗凝固線 溶剤、 免疫抑制剤、 エリスロポエチン、 魚油、 アンジォテンシン変換酵素阻害 剤、 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 グリケ一シヨン阻害剤、 プロテイン キナーゼ C阻害剤、 アルドース還元酵素阻害剤、 エンドセリン受容体拮抗剤、 エンドセリン変換酵素阻害剤、 中性ェンドぺプチダーゼ阻害剤、 ト口ンポキサ ン A2合成阻害剤、 ト口ンポキサン A2受容体拮抗剤および P G I 2作動剤からな る群から選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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