MXPA04009234A - Agente preventivo o terapeutico para enfermedades renales. - Google Patents

Agente preventivo o terapeutico para enfermedades renales.

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MXPA04009234A
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Hoyano Yuji
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Abstract

Una composicion medicinal novedosa que contiene, como ingrediente activo, un compuesto representado por la formula general (I):(ver formula I),(en la que R1 es hidrogeno o alquilo sustituido opcionalmente ; R2 es dialquilamino, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, etc.; T es oxigeno, azufre, etc.; Q es hidrogeno o alquilo sustituido opcionalmente; y Z es hidrogeno, hidroxi, etc.); o bien una sal del compuesto, aceptable para uso farmacologico. La composicion medicinal es sumamente efectiva para inhibir la proliferacion de celulas mesangicas y para disminuir la proteina urinaria, y es util para la prevencion o el tratamiento de diversas enfermedades renales, tales como neuropatia IgA, neuropatia diabetica y sindrome nefrotico.

Description

AGENTES PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RENALES Campo Técnico La presente invención se relaciona con agentes para la prevención o tratamiento de enfermedades renales. Más particularmente, la presente invención se relaciona con agentes para la prevención o tratamiento de enfermedades renales que comprenden como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibenceno-sulfonamida o con una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Técnica Previa Actualmente, hay preocupación acerca del aumento consistente en la cantidad de pacientes sometidos a hemodiálisis de mantenimiento, incluyendo pacientes con insuficiencia renal terminal, en el campo de la enfermedad renal. Además, dos enfermedades básicas para la iniciación de la hemodiálisis son la nefropatía crónica, típicamente la nefropatía IgA, y la nefropatía diabética que tiende a aumentar remarcablemente debido al cambio en el estilo de vida. Respecto a la patología de estas enfermedades renales, el aumento células mesangiales y matriz extracelular es uno de los ejemplos en varias glomerulonef ritis incluyendo nefropatía IgA. En la nefropatía diabética, se observa microalbuminuria en su etapa temprana, y el aumento en la excreción de proteina en la orina conduce al riesgo de síndrome nefrítico. Actualmente, se están promoviendo diversos fármacos para desarrollar agentes para la prevención o tratamiento de varias enfermedades renales (Jpn. J. Pharmacol., Vol. 75, pp. 59-64 (1997); Exp. Nephrol., Vol. 8, pp. 135-143 (2000); FASES Journal, Vol. 14, pp. 439-447 (2000); Kidney Int., Vol. 59, p 2282 (2001); Kidney Int., Vol. 55, p 613 (1999); Kidney Int., Vol. 60, p715 (2001 ) ; Diabetes Care, Vol. 13, p. 1114 (1990); Kidney Int., Vol. 45, p. 794 (1994)). No obstante, en la situación mencionada, la importancia y las demandas han estado aumentando más y más, y el rápido desarrollo de nuevos agentes para la prevención o tratamiento de varias enfermedades renales ha sido grandemente deseado.
Descripción de la Invención Los inventores de la presente han efectuado estudios exhaustivos para hallar nuevos agentes para la prevención o tratamiento de enfermedades renales. Como resultado, se halló sorprendentemente que ciertos derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida poseen un excelente efecto inhibitorio sobre la proliferación de células mesangiales y un efecto de disminución sobre la excreción de proteína en orina, formando así la base de la presente invención. La presente invención es proveer nuevas composiciones farmacéuticas que son útiles para prevenir o tratar varias enfermedades renales. O sea, la presente invención se relaciona con un agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general: donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (A); (A) -COORA, -CONRBRc, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo i nferior; donde RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (i); (i) -COORA1 en la cual R A es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -OCORA2 en el cual R 2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -OCOORA3 en el cual RA3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -ORA4 en el cual AA4 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -CONRA5RA6 en el cual RA5 y RA6 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRA5RA6 forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; donde R8 y Rc representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (ii), o -NRBRC forma un grupo amino cíclico; (ii) -COORB en el cual RB1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -CONRB2RC2 en el cual RB2 y RC2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRB2RC2 forma un grupo amino cíclico, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; T representa un átomo de oxígeno un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR representa -S02NRB3RC3 en el cual RB3 y RC3 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R2 representa un grupo d i ( a Iq u i I o inferior)amino, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo (B) siguiente, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (C); (B) un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo (alquilo inferior), -Y-RD, un átomo de halógeno, un grupo amino, -COORE, un grupo carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo mono(alquilo inferior)sulfamoilo que puede tener -COORF, y un grupo (alquilo inferior) sustituido con alquilsulfonilamino inferior; donde Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo halo(alquilo inferior) o un grupo alquilo inferior que puede tener -COOR01 en el cual RD1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; RE representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; RF representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; (C) un grupo alquilo inferior, un grupo amino y -COORG; donde RG representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo (D) siguiente; (D) -0RH, -COOR1, -CONRJRK, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo siguiente (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo siguiente (iv) ; donde RH representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener -ORH.1 en el cual RH1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R1 tiene independientemente el mismo significado que RA; RJ y RK representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (v), o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (vi), o -NRJRK forma un grupo amino cíclico quede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (vii); (v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo carbamoilo y -COORJ1 en el cual RJ1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (vi) -ORJ2 en el cual RJ2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; (vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi(alquilo inferior), un grupo carbamoilo, un grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo acilo inferior y - COORJ3 en el cual RJ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior, -ORL en el cual RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y -COORM en el cual R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo inferior y un grupo fenilo; y Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o - COORN; donde RN representa un grupo halo(alquilo inferior), un grupo arilo de 6 a 10 miembros, o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (viii); (viii) -ORN1 en el cual RN1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, -COORN2 en el cual RN2 es un grupo alquilo inferior que puede tener -COORN21 donde RN21 es un grupo alquilo inferior, -CONRN3RN4 en el cual RN3 y RN4 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRN RN4 forma un grupo amino cíclico, -OCORN5 en el cual RN5 es un grupo alquilo inferior que puede tener -OCORN51 donde RN51 es un grupo alquilo inferior, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo arilo de 6 a 10 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se relaciona con un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal, que comprende administrar una cantidad efectiva del derivado de 5-amidino-2- hidroxibencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se relaciona con el uso del derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo (a) un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco al menos seleccionado del grupo formado por (b) hormona adrenocortical, fármacos anti plaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2a, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos, fármacos inmunosupresores, eritropoyeti na , aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glication, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima conversora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2.
La presente invención también se relaciona con un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal, que comprende administrar una cantidad efectiva de (a) el derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un fármaco al menos seleccionada el grupo consistente en (b) hormona adrenocortical, fármacos antiplaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2a, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos, fármacos inmunosupresores, eritropoyetina , aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glication, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima conversora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2- La presente invención también se relaciona con el uso de (a) un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco al menos seleccionado del grupo formado por (b) hormona adrenocortical, fármacos antiplaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2a, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinol ¡ticos, fármacos inmunosupresores, eritropoyetina , aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glication, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima conversora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2, para la fabricación- de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal . Más particularmente, en un ensayo farmacológico sobre proliferación de células mesangiales humanas inducidas por factor X de coagulación sanguínea activada en humanos, los inventores han confirmado que los compuestos de la presente invención inhibían significativamente la proliferación. Así, los compuestos de la presente invención poseen un potente efecto inhibitorio sobre la proliferación de células mesangiales. En consecuencia, los compuestos son extremadamente útiles para impedir o tratar diversas enfermedades renales en las cuales se observa proliferación de células mesangiales. Luego, en un ensayo para confirmar los efectos sobre la nefropatía en desarrollo tal como el índice de excreción de proteína en orina usando ratones db/db como ratones diabéticos espontáneamente, los inventores han confirmado que los compuestos de la presente invención poseen un potente efecto de disminución del efecto sobre la excreción de proteína en orina, y por lo tanto, los compuestos son extremadamente útiles para impedir o tratar diversas enfermedades renales en las cuales se observa un aumento en la excreción de la proteína en orina. Como se mencionó previamente, los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención tienen un efecto inhibitorio sobre la proliferación de las células mesangiales y un efecto de disminución sobre la excreción de proteína en la orina, y son útiles para impedir o tratar diversas enfermedades renales en las cuales se observa proliferación de las células mesangiales o el aumento de excreción proteica en la orina. Como ejemplos de estas enfermedades renales, pueden mencionarse nefropatía diabética, nefropatía IgA, glomerulonefritis crónica, glomerulonefritis progresiva aguda, síndrome nefrítico, glomerulonefritis segmentaria focal, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis crescéntica, lupus nefritis, púrpura nefritis y similares. Más aún, en un ensayo para confirmar los efectos sobre el estado hipercoagulable usando ratones db/db como ratones diabéticos espontáneamente, los inventores han confirmado que los compuestos de la presente invención inhibían significativamente el estado hipercoagulable. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son extremadamente útiles para prevenir o tratar enfermedades renales que acompañan el estado hipercoagulable, tales como nefropatía diabética, debido a su potente efecto inhibitorio sobre el estado hipercoagulable. Los agentes para impedir o tratar enfermedades renales de la presente invención se caracterizan por comprender como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, en la presente invención el derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) puede usarse apropiadamente en combinación con al menos una de otras de los fármacos siguientes como ingredientes activos. Como ejemplos de fármacos que pueden usarse en combinación con el compuesto de la fórmula general (I) pueden mencionarse la hormona adrenocortica I , fármacos antiplaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2a, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinoliticos, fármacos inmunosupresores, eritropoyetina, aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glication, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima conversora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2 y similares. En caso de usos del compuesto de la fórmula mencionada (I) en combinación con una o más de los fármacos mencionadas, la presente invención incluye formas de dosis de administración simultánea como una preparación única o preparaciones separadas por la misma o diferente ruta de administración, y administración en diferentes intervalos de dosis como separaciones separadas por la misma vía de administración o por una diferente. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula general (I) en combinación con una o más de los fármacos mencionados incluye ambas formas de dosis como una preparación, única y preparaciones separadas para su combinación como se mencionó más arriba. Los compuestos de la invención pueden obtener más efectos ventajosos que efectos aditivos en la prevención o tratamiento de las enfermedades mencionadas cuando se usan apropiadamente en combinación con una o más de los fármacos mencionados. También, la dosis de administración puede ser disminuida en comparación con la administración del fármaco solo, o pueden evitarse o disminuirse los efectos adversos de fármacos administrados conjuntamente. A continuación se ejemplifican los compuestos concretos de los fármacos mencionados usados para combinación. No obstante, la presente invención no está limitada a los mismos, y los compuestos concretos incluyen sus compuestos libres, y sus sales farmacéuticamente aceptables u otras. Como hormona adrenocortical pueden mencionarse acetato de cortisona, prednisolona, succinato sódico de pred n isolona , fostado sódico de prednisolona, metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, metanosulfo-benzoato sódico de dexametasona, fosfoto sódico de desametasona, betametasona, fosfato sódico de betametasona, prasterona, KSR-592 y similares. Como fármacos antiplaquetarios pueden mencionarse diclorhidrato de dilazep, dipiridamol, cilostazol, alprostadil, iioprost, cloricromeno, triflusal, TA-993 y similares. Como activadores de ciclasa adenilato, se pueden mencionar clorhidrato de ticlopidina, clorhidrato de colforsin daropato, glucagones, PACAP-38 y similares. Como antagonistas de PGF , se ilustran clorhidrato de trimetazidina y similares. Como inhibidores de ciclooxigenasa pueden mencionarse aspirina, cetoprofeno, ácido tiaprofénico, alminoprofeno, ibuprofeno piconol, flurbiprofeno, zaltoprofeno, pirprofeno, tenoxicam, loxoprofeno sódico, oxaprozin, suprofeno, fenoprofeno, ácido tolfenamico, pranoprofeno, droxicam, amtolmetin guacil, succinato de piroxicam, nabmetona, mofezolac, indobufeno, lornoxicam, eltenac, trometamol de cetorolac, hidrato sódico de bromfenac, aceclofenac, diclofenac sódico, citrato de cizolirtina, licofelona, 514080, D-1158, NM -377, NMI-172, NMI-246, NMI-267, DP-103, MX-1094 y similares.
Como antagonistas de adenosina, pueden mencionarse sulfato de clopidogrel, E-3080 y similares. Como antagonistas de GPIIb/llla pueden mencionarse abciximab, clorhidrato de tirofiban, eptifibatida , sibrafiban, acetato de roxifiban, gantofiban, cromaf i ban , elarofiban, YM-337, T-250, DMP-802, UR-3216, YR-68128, HMR1794, TAK-024, CRL-42796 y similares. Como anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos, pueden mencionarse heparina, warfarina, uroquinasa y similares. Como fármacos inmunosupresores pueden mencionarse azatioprina, ciclofosfamida, mizoribina, ciclosporin, tacrolimus hidrato, clorambucil, lobenzarit disódico, auranofin, alprostadil, clorhidrato de gusperimus, biosynsorb, muromonab, alefacept, pentostatin, daclizumab, sirolumus, mofetil micofenolato, leflonomida, basiliximab, dornasa a, bindarid, cladribina, pimecrolimus, ilodecakin, cedelizumab, efalizumab, everolimus, anisperimus, gavilimomab, faralimomab, clofarabina, siplizumab, saireito, LDP-03, CD4, SR-43551, SK&F-106615, IDEC-114, IDEC-131, FTY-720, TSK-204, LF-080299, A-86281, A-802715, GVH-313, HMR-1279, ZD-7349, IPL-423323, CBP-1011, MT-1345, CNI-1493, CBP-2011, J-695, LJP-920, L-732531. ABX-RB2, AP-1903, IDPS, BMS-205820, BMS224818, CTLA4-1g, ER-49890, ER-38925, ISAtx-247, RDP-58, PNU-156804, LJP-1082, TMC-95A, TV-4710, PTR-262-MG, AGI-1096 y similares. Como inhibidores de enzima conversora de angiotensina, pueden mencionarse lisinopril, ramipril, fosinopril, enalaprilmaleato, captopril, alacepril, clorhidrato de delapril, clorhidrato de benzapril, quinaprilat, clorhidrato de imidapril, zofenopril calcico, fosinopril sódico, cilazapril, clorhidrato de temocapril, clorhidrato de espirapril, clorhidrato de quinapril, perindopril erbúmina, clorhidrato de moexipril, trandolapril, M D L- 100240 , SA-7060, E-4030, GW-660511 y similares. Como antagonistas del receptor de angiotensina II, pueden mencionarse losartan potásico, valsarían, irbesartan, candesartan cilexetil, eprosartan mesilato, telmisartan, olmesartan, Dup753, PD123177, EXP-3174, EXP-3312, KT-3-671, RU-64276, GA-0113, CS-088 y similares. Como inhibidores de glicación, pueden mencionarse clorhidrato de pimagedina, ALT-711, EXO-226, KGR-1380, ALT-711 y similares.
Como inhibidores de quinasa C pueden mencionarse midostaurina, perifosina, LY333531, KW-2401, 1SIS-3521, ISIS-5132. y similares. Como inhibidores de reductasa aldosa, pueden mencionarse epalrestat, risarestat, fidarestat, tolrestat, zopolrestat, minalrestat, gamolenato de ascorbil, lindolrestato, AD-5467, AS-3201, NZ-314, SG-210, IDD-598, JTT-811 y similares. Como antagonistas del receptor de endotelina, pueden mencionarse bosentan, sitaxsentan sódico, darusentan, atrasentan, tezosentan sódico, ambrisentan, BMS-207940, BMS193884, S-0139, BQ-610, TA-0201, SB-215355, SB-234551, SB247083, J-104132, RO-61-1790, PD-180988, LU-302872, TBC-3214, TYBC-3711, RPR-118031A, ABT-546, ATZ-1993, YM-598 y similares. Como inhibidores de enzima conversora de endotelina se pueden mencionar SLV-306, CGS-35066, SM-19712 y similares.
Como inhibidores de endopeptidasa neutral, pueden mencionarse omapatrilat, fasidotril, ecadotril, sampatrilat, mdl-100240, sa-7060, slv-306, e-4030, gw-660511x y similares. Como inhibidores de sintetasa de tromboxano A2l pueden mencionarse sodio ozagrel, clorhidrato de ozagrel, isbogrel, terbogrel, imitrodast sódico, salicilato de imidazaol, NM-702, S-32080, NIK-639 y lo similar. Como antagonistas del receptor A2 de tromboxano, se ilustran egualen sódico, seratrodast, ramatroban, epoprostenol sódico, hidrato de calcio domitroban, ibudilast, ftalazinol, KT-962, Z-335, S-18204, YM-158, S-32080, S-36496, S-35120 y similares. Como análogos de PGI2, pueden mencionarse beraprost sódico, iloprost, clinprost, pimilprost, TY-11223 y similares. En los compuestos representados por la fórmula general (I) mencionada de la presente invención como ingrediente activo, el sustituyente R es preferiblemente un grupo alquilo inferior que tiene -COORA donde RA tiene el mismo significado que el definido más arriba, y más preferiblemente un grupo metilo que tiene -COORA1° donde RA1° es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior. El sustituyente R2 es preferiblemente un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado del grupo anterior (B), y el sustituyente está preferiblemente en la posición p. Más aún, es sustituyente R2 es más preferiblemente un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado del grupo consistente en un grupo sulfamoilo, un grupo alquiisulfonilo inferior y un grupo mono(alquilo inferior) sulfamoilo, y más preferiblemente un grupo fenilo que tiene un grupo alquilsulfonilo inferior. El sustituyente Q es preferiblemente un átomo de hidrógeno. El sustituyente T es preferiblemente un átomo de oxígeno. El sustituyente Z es preferiblemente un grupo hidroxi o -COORN donde RN tiene el mismo significado que el definido más arriba, y más preferiblemente es un grupo hidroxi. Los compuestos que tienen este sustituyente Z y sales farmacéuticamente aceptables del mismo son excelentes compuestos que pueden ejercer una actividad inhibitoria del factor X de coagulación sanguínea activada favorable cuando se administran oralmente. Como los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención, se prefieren etil[4-[2-[2-hidroxi5-(N-hidroxicarbamimidoil) bencenosulfonil-amino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato, isopropil[4-[2-[2-hidroxi--5-(N-hidroxicarbamimidoil) bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato, n-butil [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonil-amino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato, y ciclohexil[4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidro icarbamimidoil)bencenosulfonil-amino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato, siendo los más preferibles isopropil[4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil) bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato, n-butil [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonil-amino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato, y ciclohe il[4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil) bencenosulfonil-amino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato.
En la presente invención, el término "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo butilo secundario, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo hexilo o lo similar. El término "grupo alquilsulfonilo inferior" significa un grupo sulfonilo que tiene el grupo alquilo inferior mencionado, tal como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo, un grupo isopropanosulfonilo, un grupo butanosulfonilo, un grupo isobutanosulfonilo, un grupo secbuta nosulfon i lo, un grupo pentanosulfonilo, un grupo isopentanosulfonilo, un grupo neopentanosulfonilo, un grupo hexanosulfonilo o lo similar. El término "grupo mono(alquilo inferior) sulfamoilo" significa un grupo monoalquilsulfamoilo donde la fracción alquilo es la misma que el grupo alquilo inferior. El término "grupo d i (a I q u i I o inferior)amino" significa un grupo amino di sustituido por los mismos o diferentes grupos alquilo inferior según lo definido más arriba. El término "grupo (alquilo inferior) sustituido con alquilsulfonil-amino inferior" significa el grupo alquilo mencionado con un grupo amino N-sustituido por el mencionado grupo alquilsulfonilo inferior. El término "grupo hidroxi(alquilo inferior)" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono y sustituido por un grupo hidroxi. El término "grupo acilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isoburitilo, un grupo valerilo, un grupo hexanoilo o lo similar. El término "grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono tal como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo propileno o lo similar. El término "grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros" significa un grupo alquilo alifático monocíclico de 7 miembros tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo cicloheptilo, o un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo que están fusionados con un anillo benceno. El término "grupo arilo de 6 a 10 miembros" significa un grupo fenilo, un grupo naftllo, o un grupo fenilo que está fusionado con un anillo ciclopentano o un anillo ciclohexano. El término "grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros" significa un grupo heteroalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros que contiene uno o dos hetero átomos seleccionados entre un átomo de nitróbeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo, o un grupo heteroalquilo biclclico que es un grupo heteroalquilo monocíclico de 5 o 6 miembros que está fusionado con benceno según lo definido más arriba, y como ejemplos de estos grupos, por ejemplo, pueden mencionarse . morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, imidazollna, oxazolina, piperidina, piperazina, tetrahidrofuran, aziridina, azetidina, indolina, isoindolina, cromano, isocromano o lo similar. Como ejemplos del grupo heterocíclico que tiene un grupo oxo, por ejemplo, puede mencionarse un grupo monovalente derivado de una 2-oxazolidona o lo similar. El término "grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros" significa un grupo aromático monociclico de 5 a 6 miembros que contiene uno de cuatro átomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en el anillo, o un grupo biciclico heteroalquilo que es un grupo aromático monociclico de 5 o 6 miembros fusionado con benceno o piridina, y como ejemplos de estos grupos, por ejemplo, un grupo monovalente derivado de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiodiazol, tetrazol, indol, indolizina, benzofuran, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina o lo similar pueden ilustrarse. Como ejemplos del grupo heterocíclico aromático teniendo un grupo oxo, por ejemplo, se pueden ilustrar un grupo monovalente derivado de una ,3,4-oxadiazol-2-ona, o similares. El término "grupo amino cíclico" significa un grupo amino monociclico de 5 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre que no sea el átomo de nitrógeno en el sitio de enlace en el anillo, tal como un grupo 1 -pi rrolid inilo, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo piperazinilo o lo similar. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un átomo de iodo. El término "grupo halo(alquilo inferior)" significa el grupo alquilo mencionado sustituido por uno de los tres átomos de halógeno según lo definido más arriba, tal como un grupo trif luorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo o lo similar. Por ejemplo, los compuestos representados por la fórmula general mencionada (I) de la presente invención pueden prepararse dejando reaccionar un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) o una sal del mismo con un alcohol en presencia de cloruro de hidrógeno (de aquí en más llamado Proceso 1), dejando reaccionar el compuesto resultante con amoníaco o una sal del mismo, o hidroxilamina o una sal de la misma (llamado de aquí en más proceso 2) , llevando a cabo, según lo demande la ocasión, apropiadamente uno a cuatro procesos seleccionados del grupo consistente en (1) hidrólisis del grupo éster resultante (llamado de aquí en más proceso 3) , (2) intercambio de éster o esterificación del compuesto resultante usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula general: RA-OH [III] donde RA tiene el mismo significado que el definido más arriba, o esterificación del compuesto resultante usando un compuesto representado por la fórmula general: RA_X1 [IV] donde X1 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo toluenosulfoniloxi, un grupo metanosulfoniloxi o lo similar; y RA tiene el mismo significado definido más arriba (de aquí en más llamado Proceso 4), (3) introducción de un grupo protector en un grupo hidroxi fenílico (llamado de aquí en más Proceso 5) y (4) N-acilación del compuesto resultante usando un compuesto representado por la fórmula general: RNOCO-X2 [V] donde X2 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, un grupo 4-nitrofenoxi o lo similar; y RN tiene el mismo significado que el definido más arriba, y sometiendo, según la ocasión lo demande, a la extracción del grupo protector del grupo hidroxi fenólico o C-desacilaclón de la manera usual. En el proceso de producción mencionado más arriba, la reacción de un derivado de 5-clano-2-hidroxibencenosulfonamida representada por la fórmula general anterior (II) a un derivado 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I) es como sigue en detalle.
Proceso 1 Un compuesto de imidato correspondiente puede ser preparado dejando que un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general anterior (II) reacciones con un alcohol tal como metanol o etanol en presencia de un haluro de hidrógeno tal como cloruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno usualmente a -20°C hasta temperatura ambiente. Como solvente usado pueden mencionarse metanol, etanol, un solvente mixto de este alcohol con tetrahidrofuran, diclorometano o N,N-dimetilformamida, y lo similar pueden ilustrarse. El tiempo de reacción está comprendido usualmente entre 1 hora y 3 días, variando en base a las clases y volúmenes del material inicial y solvente utilizados.
Proceso 2 Un compuesto amidino correspondiente puede ser preparado permitiendo que un compuesto imidato reaccione con amoníaco o una sal de amonio tal como carbonato de amonio, cloruro de amonio o acetato de amonio, o una hidroxilamina o una sal de la misma en la presencia o ausencia de una base tal como trietilamina usualmente a 0°C hasta temperatura ambiente. Como solvente usado, pueden mencionarse metanol, etanol, tetrahidrofuran, diclorometano y lo similar. El tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 3 días, variando en base a las clases y volúmenes del material y solvente usados.
Proceso 3 En el caso de compuestos que tienen un grupo éster en los derivados de amidino obtenidos por el Proceso 2, puede prepararse un compuesto de ácido carboxílico correspondiente sometiendo este compuesto a hidrólisis usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico usualmente a temperatura ambiente a temperatura de reflujo, o una base tal como hidróxido de sodio a usualmente 0°C hasta temperatura de reflujo. Como solvente usado, pueden mencionarse agua, acetonítrilo, tetrahídrofuran, alcoholes, un solvente mixto de los mismos y lo similar. El tiempo de reacción usualmente es de 1 hora a 2 días, variando en base a las clases y volúmenes de un material de partida y solventes usados.
Proceso 4 Un compuesto de éster correspondiente puede ser preparado 1) sometiendo un derivado de amidino que tiene un grupo éster o un grupo carboxi obtenido por el Proceso 2 o 3 para intercambio de éster o esterificación usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula general (III) en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo, 2) sometiendo un compuesto que tiene un grupo carboxi de los derivados de amidino obtenidos por el Proceso 2 o 3 a esterificación usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula anterior (III) en presencia de un agente condensador tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodümida usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo, o 3) someter un compuesto que tiene un grupo carboxi de los derivados de amidino obtenidos por el proceso 2 o 3 hasta esterificación usando un compuesto representado por la fórmula general (IV) en presencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina, o carbonato de plata usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo. Como solvente usado, puede mencionarse un solvente aprótico tal como tetrahidrofuran y lo similar. El tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 2 días, variando en base a las clases y volúmenes del material y el solvente usado.
Proceso 5 Un compuesto correspondiente O-protegido puede ser preparado protegiendo apropiadamente un grupo fenólico hidroxi de un compuesto que tiene un grupo amidino obtenido por los procesos 2-4 de acuerdo con un método descrito en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), THEODORA W. GREENE, PETER G. WUTS por JOHN WILEY & SOLAS, INC.
Proceso 6 Puede prepararse un compuesto de carbamato correspondiente dejando reaccionar un compuesto que tiene un grupo amidino obtenido por los procesos 2-5 con un compuesto representado por la fórmula general (V) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina usualmente a 0°C a temperatura ambiente. Como solvente usado, pueden mencionarse N,N-dimetilformamida y similares. El tiempo de reacción es usualmente de 1 hora a 2 días, variando en base a las clases y volúmenes del material y el solvente usados. La extracción del grupo protector del grupo hidroxi puede llevarse a cabo comúnmente de acuerdo con un método descrito en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), THEODORA W. GREENE, PETER G. WUTS por JOHN W I LE Y & SONS, INC. De los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención, un compuesto representado por la fórmula general: donde Q, R1, R2 y T tienen los mismos significados que los definidos más arriba, también puede prepararse dejando reaccionar un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) o una sal del mismo con hidroxilamina o una sal de la misma en presencia o ausencia de una base (llamado de aquí en más Proceso 9), y sometiendo, según lo demande la ocasión, el compuesto resultante a intercambio con éster o esterif icación usando un compuesto de alcohol usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula general (III), o a esterif icación usando un compuesto representado pro la fórmula general (IV) (llamado de aquí en más Proceso 10), En el caso que los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) como materiales iniciales tengan un grupo carboxi, es preferible llevar a cabo el proceso 9 después de convertirlo en una sal inorgánica de un ácido carboxílico correspondiente (por ej., una sal de sodio, una sal de potasio) (llamado de aquí en más Proceso 8). En caso que los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) como materiales iniciales tengan un grupo éster, es preferible que el proceso 9 sea llevado a cabo después de la hidrólisis del grupo éster (de aquí en más llamado Proceso 7) y el Proceso 8. En el proceso de producción mencionado, la reacción partiendo del derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) para dar un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (la) es como sigue en detalle.
Proceso 7 Puede prepararse un compuesto de ácido carboxílico correspondiente sometiendo un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida que tiene un grupo éster a hidrólisis usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico usualmente a una temperatura comprendida entre la ambiente y la de reflujo, o usando una base tal como hidróxido de sodio usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo. Como solvente usado, pueden mencionarse agua, acetonitrilo, tetrahidrofuran, alcoholes, un solvente mixto de los mismos y lo similar. El tiempo de reacción usualmente está comprendido entre 1 hora y 2 días, variando en base a las clases y volúmenes de material inicial y de solvente usados.
Proceso 8 Un compuesto de amidoxima correspondiente puede ser preparado dejando reaccionar un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II), que se obtiene por tratamiento según los Procesos 7 y 8 según lo demande la ocasión, con una hidroxilamina o sal de la misma en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina usualmente a 50°C a la temperatura de reflujo. Como solvente usado, pueden mencionarse agua, metanol, etanol, tetrahidrofuran, tolueno, un solvente mixto de los mismos y lo similar. El tiempo de reacción es usualmente de 1 hora hasta 3 días, variando en base a las clases y volúmenes de un material inicial y solventé utilizados.
Proceso 9 Un compuesto amidoxima correspondiente puede ser preparado permitiendo que un derivado de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (II) anterior, el cual se obtiene tratando de acuerdo con los Procesos 7 y 8 como demandas de ocasión, para reaccionar con hidroxilamina o una sal de la misma en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina de usualmente 50°C a temperatura de reflujo. Como un solvente usado, se pueden ilustrar agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, tolueno, un solvente mezclado del mismo y similares.
Proceso 10 Un compuesto de éster correspondiente puede ser preparado 1) sometiendo un compuesto de amidoxima que tiene un grupo éster o un grupo carboxi obtenido por el Proceso 9 a intercambio de éster o esterif icación usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula general (III) en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo, 2) sometiendo un derivado de amidoxima que tiene un grupo carboxi obtenido por el proceso 9 a esterif icación usando un compuesto de alcohol representado por la fórmula general (III) en presencia de un agente condensador tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo, o 3) sometiendo un derivado de amidino que tiene un grupo carboxi obtenido por el Proceso 9 a esterificación usando un compuesto representado por la fórmula general (IV) en presencia de una base tal como carbonato de potasio o trietilamina, o carbonato de plata usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo. Como solvente usado, puede mencionarse un solvente aprótico tal como tetrahidrofuran. El tiempo de reacción está comprendido usualmente entre 1 hora y 2 días, variando en base a las clases y volúmenes del material inicial o solvente utilizado. De los compuestos representados por la fórmula general (I), un compuesto representado por la fórmula general: donde R3 representa -COORA7 en la cual RA7 es un grupo alquilo inferior que tiene -CON RA5RA6 donde RA5 y RA6, o -NRA5RA6 tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, o un grupo alquilo inferior que tiene -CON RBRC donde RB y Rc, o - NRBRC tienen los mismos significados que los definidos más arriba; y R2, Q, T y Z tienen los mismos significados que los definidos más arriba y pueden prepararse dejando reaccionar un compuesto representado por la fórmula general: donde R4 representa -COORAB en la cual RAe es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene -COOH; y R2, Q, T y Z tienen los mismos significados que los definidos anteriormente, o una sal de los mismos para reaccionar con un compuesto de amina representado por la fórmula general: HNRA5RAe [VI] donde RA5 y RA6, o -NRA5RAS tienen los mismos significados que los definidos más arriba, o una sal del mismo, o un compuesto de amina representado por la fórmula general: HNRBRC [VII] donde Ra5 y RA6, o -NRA5RAe tienen los mismos significados que los definidos más arriba, o una sal de los mismos (de aquí en más llamado proceso 11). En el proceso de producción mencionado, la reacción de un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por Ja fórmula general (le) en un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula (Ib) continúa en detalle.
Proceso 1 Un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (Ib) puede prepararse dejando reaccionar un derivado de 5-amidino-2-hidrox¡bencenosulfonamida representado por la fórmula general (le) o una sal del mismo para reaccionar con un compuesto de amina representado por la fórmula general (VI) o una sal del mismo, o un compuesto de amina representado por la fórmula general mencionada (VII) o una sal del mismo en presencia de una gente condensador tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, d if e n i If osf ori I azida o lo similar y en la presencia o ausencia de una gente para preparar un éster activado tal como 1 -hidroxibenzotriazol monohidrato y una base tal como tríetilamina usualmente a 0°C a temperatura ambiente. Como el solvente utilizado, pueden mencionarse diclorometano, N,N-dimetilformamida y similares. El tiempo de reacción es usualmente entre 1 hora y 2 días, variando en base a las clases y volúmenes del material inicial y el solvente usados. Por ejemplo, los derivados de 5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (II) usados como materiales iniciales en los procesos de producción mencionados pueden prepararse por el siguiente método: sal del mismo Proceso A Condensación (I I] donde R5 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (A); (A) -COORA, -CONR8Rc, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que pueden tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo inferior; donde RA, RB y Rc, o -NRBRC tienen los mismos significados según lo definido más arriba; R6 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo d i ( a I q u i l o inferior)amino, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, o un grupo heterocicloalquilo 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo; R7 representa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (C), o un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo siguiente (E) ; (C) un grupo alquilo inferior, un grupo amino y -000R G en el cual RG tiene el mismo significado que el definido más arriba; (E) un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo (alquilo inferior), -Y-RD, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COORE, un grupo carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo mono(alquilo inferior) sulfamoilo que puede tener -COORF, y un grupo (alquilo inferior) sustituido con alquilsulfonilamino inferior; donde RD, RE, RF e Y tienen los mismos significados según lo definido más arriba R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o ambos Re se ligan para formar un grupo alquileno inferior; Q1 representa un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (D); (D) -ORH, -COOR', -CONRJRk, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del siguiente grupo (iv); donde RH, R1, Rj y RK, o -NRJRK tienen los mismos significados definidos más arriba; (iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior, -ORL en el cual RL tiene el mismo significado que el definido más arriba, y -COORM en el cual R tiene el mismo significado que el definido más arriba; (iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo inferior y un grupo fenilo; y T representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; X3 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de iodo; X4 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de iodo; y Q, R1, R2 y T tienen los significados definidos más arriba.
Proceso A Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (X) anterior puede prepararse condensando un derivado de haluro de benceno-sulfonilo representado por la fórmula general (VIII) con un derivado de fenetilamina representado por la fórmula general (IX) o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio en un solvente polar tal como tetrahidrofuran, ?,?-dimetilformamida, o un solvente mixto de este solvente con agua usualmente a 0°C hasta la temperatura ambiente.
Proceso B Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general mencionada (XII) puede prepararse condensando un derivado de benceno-sulfonamida donde R6 es un grupo hidroxi representado por la fórmula general (X) con anhídrido trifluorometanosulfónico representado por la fórmula general (XI) en presencia de una base tal como ?,?-dimetilaminopiridina en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofuran usualmente a 0°C hasta la temperatura de reflujo.
Proceso C Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XIV) puede prepararse condensando un derivado de benceno-sulfonamida representado por la fórmula general (XII) o un derivado de bencenosulfonamida donde R6 es un átomo de halógeno representado por la fórmula general (X) con un compuesto de boro representado por la anterior fórmula general (XIII) en presencia de un catalizador tal como tetracis(trifenil-fosfina)paladio(0), acetato de paladio (II) o [1 , 1 '-bis-(difenilfosfino)ferroceno]cloroníquel (II) y una base tal como carbonato de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, fosfato de potasio o trietilamina y en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase tal como bromuro de tetrabutilamonio en un solvente tal como tolueno, tetrahidrofuran, N ,?-dimetilformamida o agua, o un solvente mixto de los mismos usualmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
Proceso D Un compuesto donde R7 es un grupo (alquilo inferior) tioarilo y/o TI es un átomo de azufre o un compuesto representado por la fórmula general (XIV) puede convertirse al compuesto sulfonilo correspondiente tratándolo con un agente oxidante tal como oxona (marca comercial) o ácido m-cloroperbenzoico en un solvente tal como acetona o diclorometano, o un solvente mixto de estos solventes con agua usualmente a 0°C hasta la temperatura de reflujo.
Proceso E Un compuesto de fórmula general (X) o (XIV), o un compuesto donde T1 es un átomo de oxígeno y R5 es un grupo bencilo de un compuesto donde R7 es un grupo (alquilo inferior) tioarilo oxidando el átomo de azufre representado por la fórmula general (XIV) puede convertirse en un compuesto de fenol correspondiente representado por la fórmula general (XV) sometiéndolo a hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio tal como palad io-carbono o hídróxido de paladio en una atmósfera de hidrógeno en un solvente polar tal como etanol usualmente a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo y a presión atmosférica o presión aplicada para remover el grupo bencilo. Este proceso puede ser llevado a cabo similarmente usando un compuesto donde T1 o T es un átomo de oxígeno y R1 es un grupo bencilo después del siguiente Proceso F o G.
Proceso F Un compuesto N-alquilado correspondiente puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general (XV) a N-alquilación usando un agente alquilante representado por la fórmula general (XVI) en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de potasio en un solvente tal como N,N-dimetilformamida usualmente a -20°C hasta la temperatura de reflujo.
Proceso G Puede prepararse un derivado de bencenosu Ifonamida representado por la fórmula general (II) sometiendo un compuesto de fórmula general (XV) o un compuesto N-alquilado por el Proceso F a desmetilación bajo calentamiento en presencia de cloruro de litio en un solvente tal como ?,?-dlmetilformamlda o N , N-dimetilacetamida usualmente a 100°C hasta temperatura de reflujo. Por ejemplo, de un compuesto representado por la fórmula general (XV) en el proceso de producción mencionado, un compuesto donde R tiene un grupo amida representado por la siguiente fórmula general (XVb) también puede prepararse con el siguiente método.
Proceso H Hidrólisis HNRA5RA6 HN B C Proceso 1 [v j j or [y I I] donde R representa un grupo alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (F); (F) -COORA9 o -CONRB4RC4; donde RA9 representa un grupo alquilo inferior; RB4 y R04 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene -COOR55 en el cual RB5 es un grupo alquilo inferior, con la condición de que ambos no sean un átomo de hidrógeno; R10 representa un grupo alquilo inferior que tiene un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (G); (G) -COOH o -CONRB6RC6; donde RB6 y RC6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que tiene -COOH, con la condición de que ambos no sean un átomo de hidrógeno; y R2, R3, RA5, RA6, RB y Rc, -NRBRC y T tengan los mismos significados definidos anteriormente.
Proceso H Un compuesto representado por la fórmula general (XVI) puede" ser hidrolizado para dar un compuesto de ácido carboxílico correspondiente representado por la fórmula general (XVa) tratándolo con ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico a temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, o con una base tal como hidróxido de sodio en agua y un solvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofuran o alcoholes usualmente a 0°C hasta temperatura de reflujo.
Proceso I Un compuesto representado por la fórmula general (XVa) puede ser convertido en un compuesto de amida correspondiente representado por la fórmula general (XVb) dejándolo reaccionar con un compuesto de amina representado por la fórmula general (VI) o una sal del mismo o un compuesto de amina representado por la fórmula general (VII) o una sal del mismo en presencia de un agente condensador tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida o difeniífosforil azida y en presencia o ausencia de un agente para preparar un éster activado tal como monohidrato de 1-h idroxibenzotriazol y una base tal como trietilamina en un solvente tal como diclorometano o ?,?-dimetilformamida usualmente a 0°C hasta temperatura ambiente. En el proceso de producción mencionado, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula general mencionada (XIV) puede también prepararse por el siguiente método Proceso J X5-R7 [XV I I ] Borato donde X5 representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de iodo; y R5, R7 y T1 tienen los mismos significados que los definidos más arriba.
Proceso J Un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XIV) puede prepararse condensando un derivado de bencenosulfonamida representado por la fórmula general (XII) con un compuesto de haluro representado por la fórmula general (XVII) en presencia de un borato tal como bis (pinacolato)diboro y un catalizador tal como un complejo de dicloruro de [ 1 ,1 ' - b i s -(difenilfosfino) ferroceno) paladio(ll) diclorometano en un solvente tal como dioxano usualmente a temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula general mencionada (XV) en el proceso de producción mencionado puede prepararse también usando un compuesto representado por la siguiente fórmula general (XVIII) obtenida por una reacción similar de acuerdo con los procesos mencionados A, B, C y J partiendo de un compuesto correspondiente donde R5 es un grupo metoximetilo representado por la fórmula general (IX) como material inicial por el siguiente método: Proceso K Demetoximetilación (En caso en que R' no sea un átomo de hidrógeno y T1 es un átomo de azufre) I Proceso M Opcionalmente * oxidación de átomo de azufre donde X6 representa un átomo de bromo, un átomo de cloro o un átomo de iodo; y R1, R2, R5, T y T1 tienen los mismos significados que los definidos más arriba.
Proceso K Un proceso representado por la fórmula general (XVIII) puede convertirse en un compuesto fenólico o un compuesto tiofenólico representado por la fórmula general mencionada (XVc) tratándolo en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un solvente tal como tetrahidrofuran o isopropanol, o un solvente mixto de los mismos usualmente entre 0°C y temperatura de reflujo.
Proceso L Un compuesto O-alquilado o S-alquilado correspondiente representado por la fórmula general (XVd) puede prepararse condensando un compuesto representado por la fórmula general (XVc) con un compuesto de haluro representado por la fórmula general (XIX) en presencia de una base tal como N,N-d i ¡sopropiletilamina, trietilamina o carbonato de potasio en un solvente tal como N , N-dimetilformamida, tetrahidrofuran o etanol usualmente entre -20°C y la temperatura de reflujo.
Proceso M Un compuesto donde T1 es un átomo de azufre y R no es un átomo de hidrógeno de un compuesto representado por la fórmula general (XVd) puede convertirse en el compuesto sulfonilo correspondiente tratándolo con un agente oxidante tal como oxona (marca comercial) o ácido m-cloroperbenzoico en un solvente tal como acetona o diclorometano, o un solvente mixto de este solvente con agua usualmente entre 0°C y la temperatura de reflujo. Por ejemplo, el compuesto representado por la fórmula general (V) en el proceso de producción mencionado se puede obtener comercialmente o puede ser preparado por métodos descritos en la literatura o lo similar (Michael Folkmann, Synthesis, 1159 (1990); José Alxander, J. Med. Chem., 318-322, 31 (1988)). En los procesos de producción mencionados, el término "grupo protector hidroxi" significa un grupo protector hidroxilo usado generalmente en la síntesis orgánica, que se describe en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (Grupos protectores en Síntesis Orgánica), THEODORA W. GREENE, PETER G. WUTS por JOHN WILEY & SONS, INC. tal como un grupo bencilo, un grupo metoxi meti lo , un grupo acetilo o lo similar. Los compuestos de la presente invención obtenidos por los procesos de producción mencionados pueden aislarse y purificarse fácilmente por medios de separación convencionales tales como recristalización fraccionaria, precipitación, purificación usando cromatografía en columna, extracción con solvente y lo similar. Los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) de la presente invención pueden convertirse a sus sales farmacéuticamente aceptables de manera usual. Ejemplos de estas sales incluyen sales de adición acidas con ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar), sales de adición ácidas con ácidos orgánicos (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-tolueno sulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico y lo similar), sales con aminas orgánicas (por ejemplo morfolina, pirrolidina, piperidina, piperazina, Usina y lo similar), y sales con bases inorgánicas tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de calcio. Además, los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención también incluyen sus hidratos y solvatos con solventes aceptables farmacéuticamente (por ejemplo etanol). De los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención, los compuestos que tienen un átomo de carbono asimétrico existen en dos formas isoméricas ópticas de configuración (R) y configuración (S). Cualquiera de los isómeros o una mezcla de los mismos puede emplearse en la presente invención. En los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención, cuando existen isómeros o tautómeros geométricos, la presente invención incluye todos los isómeros geométricos y tautómeros. Cuando se emplean los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento práctico, son administrados oralmente o parenteralmente en la forma de composiciones farmacéuticas apropiadas tales como comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, cápsulas, inyecciones, soluciones, preparaciones adhesivas, ungüentos, inhalantes, supositorios y lo similar. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas mezclando o diluyendo y disolviendo con un aditivo farmacéutico apropiado tal como excipientes, desintegradores, ligantes, lubricantes, diluyentes, reguladores de pH, isotónicos, antisépticos, agentes humectadores, emulsif icadores, agentes dispersantes, agentes estabilizadores, auxiliares de disolución y lo similar, y formulando la mezcla de acuerdo con métodos farmacéuticamente convencionales. En caso del uso en combinación con fármacos que no sean el derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general (I), pueden prepararse formulando cada ingrediente activo junto o individualmente. La dosis de los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se decide apropiadamente con dependencia del sexo, edad, peso corporal, grado de los síntomas y tratamiento de cada paciente, que está aproximadamente dentro de la gama de 1 a 5.000 mg por día por humano adulto en el caso de administración oral y aproximadamente dentro de la gama de 0,01 a 500 mg por día por humano adulto en el caso de administración parenteral tal como inyección, y la dosis diaria puede dividirse en una a varias dosis por día. También, en el caso del uso en combinación con los otros fármacos, la dosis de los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) o las sales farmacéuticamente aceptables.de los mismos puede disminuirse apropiadamente y ocasionalmente con dependencia de la dosificación de los otros fármacos.
Ejemplos La presente invención se ilustrará en más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Ensayo, Ejemplos de Referencia y Ejemplos. No obstante, la invención no está limitada a los mismos.
Ejemplo de Ensayo 1 Efecto inhibitorio sobre la proliferación de células mesangiales humanas inducida por factor Xa de coagulación sanguínea activada humana. Células mesangiales humanas normales se cultivaron a razón de 10000 células/200 µ? de medio de crecimiento celular mesangial/hoyo en placas de 96 hoyos, y se cultivaron en una incubadora de C02 (37°C, 02:C02 = 95:5). Un día después de sembradas, las células se enjuagaron con medio de basamento de células mesangiales que contenía 0,5% albúmina de suero (sin factores de crecimiento), y luego se reemplazó el medio con medio de basamento de células mesangiales que contenía 0,5% de albúmina de suero bovino (sin factores de crecimiento) que contenía factor X de coagulación humano activado (de aquí en más llamado FXa; Calbiochem) y un compuesto de ensayo de ciertas concentraciones, y se cultivó durante 111 horas en una incubadora de C02 (37°C, 02:C02 = 95:5). Después de su cultivo, las células se enjuagaron con solución salina balanceada de Hank , 250 µ?/hoyo, y se llevó a cabo preservación por congelación de las células a -30°C hasta la medición de la cantidad de ADNs para cada placa. Para medir la cantidad de ADNs se estimó la intensidad de fluorescencia (condición de medición: excitación 480 nm; emisión 520nm) usando el Equipo de Ensayo de Proliferación Celular (Sonda Molecular). Los resultados se ilustran en la Cuadro 1. El compuesto 33 inhibió la proliferación celular mesangial inducida por FXa humano con dependencia de la concentración. Además, se ilustra que * en el Cuadro tiene una diferencia significativa (p<0,05) en comparación con el grupo al que se le agregó FXa solamente.
Cuadro 1 Ejemplo de Ensayo 2 Efecto inhibitorio sobre el desarrollo de nefropatia diabética en ratones db/db (ratones espontáneamente diabéticos) Se usaron ratones db/db machos de seis semanas de edad (20 individuos) y su tipo no diabético db/+m (10 individuos). Los ratones db/db se dividieron en dos grupos (de 10 individuos cada uno), un compuesto de ensayo suspendido en solución de metilcelulosa al 0,5% se administró en forma oran en una dosis de 100 mg/kg a un grupo (grupo de compuesto de ensayo) dos veces al día. Por otra parte, se administró oralmente solución de metilcelulosa al 0,5% a otro grupo (grupo de control) y a los ratones db/ + m dos veces por día. Después de continuar la administración durante 10 semanas, se llevó a cabo la recolección de orina para cada ratón usando la jaula de metabolismo durante 24 horas. Las sustancias insolubles en las muestras de orina recolectadas se retiraron por separación centrífuga. La relación de albúmina/creatitnina en orina se calculó en base a la fórmula que sigue: Relación albúmina/creatinina en orina = Concentración de albúmina en orina/concentración de creatinina en orina La concentración de albúmina en orina se midió usando un equipo ELISA para Microalbuminurea de Múrido (Exocell Ice), y la concentración de creatinina en orina se midió usando un equipo comercial para creatinina (Wako). Los resultados se ilustran en la Cuadro 2. El compuesto 48 inhibía la excreción de albúmina en orina significativamente. Además, queda demostrado que * en el Cuadro tiene una diferencia significativa (p<0,05) en comparación con el grupo de control.
Cuadro 2 Ejemplo de Ensayo 3 Efecto inhibitorio sobre el estado hipercoagulable en ratones db/db (ratones diabéticos espontáneamente) Se usaron ratones macho db/db de treinta y dos semanas (11 individuos) y su tipo silvestre, ratones +m/ + m (6 individuos). Los ratones db/db se dividieron en dos grupos, se administró solución de metilcelulosa al 0,5% que componía el compuesto de ensayo en una dosis de 100 mg/kg oralmente a un grupo (grupo de ensayo, 6 individuos). Por otro lado, se administró oralmente solución de metilcelulosa al 0,5% sola a otro grupo (grupo de control, 5 individuos) y a ratones +m/+m. Una hora después de la administración, los ratones se anestesiaron con dietil éter. La sangre fue recolectada de la vena cava inferior y se obtuvo el plasma de citrato por separación centrífuga. Se midió el nivel del complejo plasma trombina-antitrombina III (TAT) usando un equipo E I A (inmuno en,sayo enzimático) (Dade Bhering). El resultado se ilustra en la Tabla 3. El compuesto 48 disminuyó el nivel de TAT en plasma significativamente. Además, se muestra que * en el Cuadro tiene una diferencia significativa (p<0,05) en comparación con el grupo control.
Cuad ro 3 Ejemplo de Ensayo 4 Ratones macho ICR de 7 semanas (SLC) se dividieron en varios grupos de 5 ratones cada uno. Se preparó una solución que contenía un compuesto de ensayo para llegar a un volumen de administración de 50 mg/10 ml/kg (Método A) o 100 mg/10 ml/kg (Método B). La solución se administró a través de la vena de la cola en un régimen de infusión de 1 ml/minuto. Se efectuaron observaciones en intervalos constantes, y se evaluó el régimen de supervivencia durante 24 horas. Los resultados se ilustran en la Cuadro 4, y no se observaron ratones muertos.
Cuadro 4 Ejemplo de Referencia 1 7-Hidroxicroman-2-ona Una mezcla de 100 g de 7-hidroxicromen-2-ona, 10 g de paladio al 10% sobre carbono, 500 mi de tetrahidrof uran y 800 mi de etanol se filtró bajo una atmósfera de nitrógeno a 65°C durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó una suspensión de 10 g de paladio al 10% sobre carbono en 200 mi de etanol bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a 65°C durante 15 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de tierra diatomácea, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 106,5 g de 7-hídroxi-croman-2-ona. 1 H-N MR (CDCI3) d ppm: 2.75-2.96 (4H, m), 5.81 (1H, br s), 6.59-6.66 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.9Hz) Ejemplo de Referencia 2 7-Benciloxicroman-2-ona A una suspensión agitada de 202,4 g de 7-hidroxi-croman-2-ona y 341,0 g de carbonato de potasio en ?,?-dimetilformamida se agregaron 153,2 mi de cloruro de bencilo a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para retirar el solvente, el residuo fue agregado a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue triturado en diisopropil éter-hexano. El sólido fue recolectado por filtración para dar 266,1 g de 7-benciloxicroman-2-ona en la forma de un sólido marrón pálido. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.73-2.81 (2H, m), 2.90-2.98 (2H, m), 5.05 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.3, 2.5Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.30-7.46 (5H, m) Ejemplo de Referencia 3 3-(4-benciloxi-2-hidroxifenil)prop¡onam¡da A una solución de 33,26 g de 7-benciloxicroman-2-ona en 264 mi de tetrahidrofuran se agregaron 82 m1 de una solución de amoniaco acuoso al 28% a temperatura ambiente. Después que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 20 minutos, a la mezcla de reacción se agregaron 654 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l en un baño de hielo. La suspensión resultante fue diluida con aproximadamente 1 1 de agua, y el precipitado fue recolectado por filtración para dar 34,8 g de 3(4-benciloxi-2-hidroxifenil) propionamida en la forma de un polvo incoloro. H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.60-2.70 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 5.01 (2H, s), 5.46 (2H, br s), 6.49 (1 H, dd, J =8.5, 2.5Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.28-7.45 (5H, m), 8.67 (1H, s) Ejemplo de Referencia 4 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)pro ionamida A una suspensión agitada de 5, 64 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 628 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 34,8 g de 3-(4-benciloxi-2-hidroxifenil) propionamida. bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después que la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente, el residuo fue vertido en una mezcla de 500 mi de acetato de etilo, 100 mi de tolueno y 200 mi de agua. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar un sólido incoloro. El sólido fue triturado en acetato de etilo-diisopropil éter para recolectar por filtración 35,3 g de 3-(4-benciloxi-2-metoximetoxi-fenil)propionamida en la forma de un sólido incoloro. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.50 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.47 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.18 (2H, s), 5.25-5.45 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.07 (1 H, d, J = 8.5Hz), 7.30-7.45 (5H, m) Ejemplo de Referencia 5 2-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil)etilarnina A una solución de 28,42 g de 3-(.4-benciloxi-2-metoxi-metoxifenil)propionamida y 40,4 mi de 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno en 895 mi de metanol se agregaron 16,04 g de N-bromosuccinimida a 65°C. Después de agitar la mezcla a 65°C durante 15 minutos, a la mezcla de reacción se agregaron - 16,04 g adicionales de N-bromosuccinimida a 65°C. Después de agitar a 65°C durante 15 minutos, la mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente. Al residuo se agregaron agua y acetato de etilo, y la capa orgánica fue separada la capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar un producto aceitoso. A una solución de este residuo en 242 mi de etanol se agregaron 67,6 mi de una solución de hidróxido de potasio acuosa 8 mol/1, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para retirar el solvente. Al residuo se agregaron 500 mi de acetato de etilo, 50 mi de tolueno, y 300 mi de agua, y la capa orgánica fue separada. La capa orgánica fue lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna de líquido con presión media sobre gel de sílice (diluyente:hexano-acetato de etilo) para dar 80,0 g de 2-(4-bencilox¡-2-metoximetoxifenil)etilamina en la forma de un aceite incoloro. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.31 (2H, br s), 2.71 (2H, t , J = 6.9Hz), 2.90 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.47 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 8.2, 2.5Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.29-7.45 (5H, m) Ejemplo de Referencia 6 4-(2-aminoetil)-3-meto imetoxi fenol Una mezcla de 18,00 g de 2-(4-benciloxi-2-metoximetoxifenil) etilamina, 3,6 g de paladio al 10% sobre carbono (Degussa lnc.:EI01 NE/W) y 230 mi de etanol se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Después que el catalizador fue filtrado a través de una tierra diatomácea, el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 12,65 g de 4-(2-aminoetil)-3-metoximetoxifenol en la forma de un sólido incoloro. 1 H-NMR (CD3OD) d ppm: 2.65-2.75 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.45 (3H, s), 5.16 (2H, s). 6.36 (1H, dd, J = 8.1, 2. 3Hz) , 6.58 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1Hz) Ejemplo de Referencia 7 N-Cianometil-2,2,2-tr¡fluoroacetamida Sulfato hidrógeno de aminoacetonitrilo (50 g) y 77 mi de piridina se suspendieron en 300 mi de diclorometano, y se agregaron a la mezcla agitada 80 mi de anhídrido trif luoroacético bajo enfriamiento con hielo. Después que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 29 horas, el material insoluble fue retirado por filtración, y lavado con acetato de etilo. Después que el filtrado fue concentrado bajo presión reducida, al residuo se le agregó agua. La mezcla fue extractada con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico diluido y agua. Después de secado el extracto sobre sulfato de magnesio anhidro, el solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 66 g de N-cianomet¡l-2,2,2-tr¡fluoroacetamida. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 4.31 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.10 (1H, br s) Ejemplo de Referencia 8 2,2,2-tr¡fluoro-N-[2-(2-hidroxi-4-iso ropilfenil)-2-oxoetillacetamida A 250 mi de una solución de tricloruro de boro diclorometano 1,0 mol/l se agregaron una solución de 28,5 mi de 3-isopropilfenol en 130 mi de diclorometano, 38 g de N-cianometil-2,2,2-trifluoroacetamida y 14,2 g de cloruro de aluminio bajo una atmósfera de argón en un baño de hielo con agitación. Después que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, se agregaron hielo y ácido clorhídrico 2 mol/l a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo. Después que la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos, la capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extractada con diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y se agregaron 100 mi de hexano al residuo. El cristal generado fue recolectado por filtración, lavado con hexano y secado bajo presión reducida para dar 22,9 g de 2,2,2-trifluro-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-2-oxoetil]-acetamida. 1 H -N M R (CDCI3) d ppm: 1.26 (6H, d, J = 8.8Hz), 2.86-2.98 (1 H, m), 4.83 (2H, d, J = 4.1Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.42 (1H, br s), 7.59 (1H,d, J = 8.2Hz), 11.42 (1H, br s) Ejemplo de Referencia 9 Etil r5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etillfenoxilacetato de etilo A una solución de 500 mg de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-2-oxoetil]acetamida en 2,63 mi de ácido trifluoroacético se agregó 0,94 mi de trietilsilano. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 13 horas, la mezcla de reacción fue concentrada y secada minuciosamente. El residuo obtenido y 382 mg de carbonato de potasio se suspendieron en 10 mi de ?,?-dimetilformamida, y 0,288 mi de etilbromoacetato se agregó a la mezcla agitada bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas, y a la mezcla de reacción se agregó agua. Después de extractada la mezcla con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada sucesivamente con agua y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 535 mg de [5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]-fenoxi] acetato de etilo. 1 H-NMR (DMSO-ds) d ppm: 1.10-1.30 (9H, m), 2.75-2.95 (3H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.81 (2H, s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.5Hz), 9.40-9.55 (1 H, m) Ejemplo de Referencia 10 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 9 2-[5-isopropil-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino -etil]fenoxi]propionato de Etilo. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.18-1.22 (6H, m), 1.25 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.79-2.93 (2H, m), 2.95-3.02 (1 H, m), 3.55-3.64 (1 H, m), 3.68-3.76 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.88 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.59-6.61 (1H, m), 6.79-6.83(1 H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.16 (1H, br s) Ejemplo de Referencia 11 Clorhidrato de [2-(2-aminoetin-5-isopropilfenox¡l acetato de etilo A una solución de 26,4 g de [5-isopropil-2-[2(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]fenoxi]acetato de etilo en una mezcla de 300 mi de metanol y 15 mi de agua se agregaron 30,3 g de carbonato de potasio. Después que la mezcla fuera agitada a temperatura ambiente durante 20 horas, el material insoluble fue retirado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 300 mi de solución de etanol cloruro de hidrógeno al 35% y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar un producto crudo de 24,8 g de clorhidrato de [2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo. 1 H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 1.17 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.75-2.95 (3H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.84 (2H, s), 6.75-6.79 (1 H, m), 6.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.13 (3H, br s) Ejemplo de referencia 12 Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 11. Clorhidrato de 2-[2-(2-amilnoet¡l)-5-isopropilfenox¡] propionato de etilo 1 H-N MR (CDCI3) d ppm: 1.12-1.19 (9H, m), 1.54 (3H, d, J = 6.5Hz), 2.75-3.11 (5H, m), 4.09- 4.18 (2H, m), 5.06 (1H, q, J = 6.5Hz), 6.71 (1H, s), 6.786.82 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8.0Hz), 7.93 (3H, br s) Ejemplo de Referencia 13 2-Hidroxi-4-isopropilbenzaldehído A 100 mi de ácido trifluroacético se agregaron 25,39 g de 3-isopropilfenol y 26,14 g de hexametilenotetramina. Después de haber agitado a 60°C durante una hora, la mezcla de reacción fue concentrada "bajo presión reducida. Al residuo se agregó ácido clorhídrico diluido, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de extractada la mezcla de reacción con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 6,69 g de 2-hidroxi-4-isopropilbenzaldehído. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.26 (6 H, d, J = 6.9Hz), 2.92 (1H, sept, J = 6.9Hz), 6.83-6.87 (1 H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.9, 1. 6Hz) , 7.47 (1H, d, J = 7 . 9Hz) , 9.83 (1H, s), 11.03 (1 H, br s ) Ejemplo de Referencia 14 2-Benciloxi-4-isopropilbenzaldehído 2-hidroxi-4-isopropilbenzaldehído (6,69 g) y 11,26 g de carbonato de potasio se suspendieron con 100 mi de N,N-dimetilformamida, y se agregaron 5,33 mi de bromuro de bencilo a la mezcla agitada a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, el material insoluble fue retirado por filtración. Al filtrado se agregaron 10 mi de agua y 10 mi de ácido clorhídrico diluido, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. Después de lavada con salmuera, la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 10,44 g de 2-benciloxi-4-isopropilbenzaldeh ido. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.25 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.88-2.97 (1 H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.32-7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.9Hz), 10.49 (1 H, s) Ejemplo de Referencia 15 2-Bencilox¡-4-¡so ropil-1-(2-nitrovinil)benceno A 100 mi de nitrometano se agregaron 10,44 g de 2-benciloxi-4-¡sopropilbenzaldehído y 4,71 g de acetato de amonio. Después de agitado a 100°C externos durante 3 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo obtenido fue disuelto en acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con ácido clorhídrico 1 mol/I, y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 9,45 g de 2-bencilox¡-4-iso ropil-1-(2-nitrovinil)benceno. 1 H- MR (CDCI3) d ppm: 1.24 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.87-2.95 (1 H, m), 5.21 (2H, s), 6.866.93 (2H, m), 7.33-7.48 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 13.2Hz), 8.15 (1H, d, J = 13.2Hz) Ejemplo de Referencia 16 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina A una suspensión agitada de 3,01 g de hidruro de litio aluminio en 100 ml de dietil éter anhidro se agregó por goteo una solución de 9,45 g de 2-benciloxi-4-isopropil- 1 -(2-nitrovin i I )be nceno en 10 ml de dietil éter bajo enfriamiento por hielo con agitación durante 10 minutos. Después, de agitada la mezcla durante 1 hora, se agregaron 63,5 ml de una solución de hidróxido de sodio 2 mol/l por goteo a la mezcla de reacción agitada bajo enfriamiento por hielo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se agregó sulfato de sodio anhidro, y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. El material insoluble fue filtrado a través de una tierra diatomácea y se agregaron 100 ml de agua al filtrado. La mezcla fue extractada con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 8,56 g de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.83-2.91 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.9Hz), 5.07 (2H, s), 6.76-6.80 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.29-7.47 (5H, m) Ejemplo de Referencia 17 N-í2-(2-benciloxi-4-isopropilfen¡l)etill-carbamato de te r- butilo A 100 mi de tetrahidrofuran se agregaron 8,56 g de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina y 7,63 g de di-ter-butil dicarbonato, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 12,00 g de N-[2-(2-benciloxi-4-isopropil-fenil)etil]carbamato de ter-butilo. H-NM R (CDCI3) d ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.41 (9H, s), 2.76-2.91 (3H, m), 3.27-3.42 (2H, m), 4.69 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.30-7.48 (5H, m) Ejemplo de Referencia 18 N-f2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etin-carbamato de ter-butilo N-[2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)-etil] carbamato de ter-butilo (12,00 g) se disolvió en 150 mi de etanol. A la solución agitada se agregaron 1,10 g de paladio al 10% sobre carbono bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno y presión ordinaria a 30°C durante 16 horas. El material insoluble fue filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 6,66 g de N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etil] carbamato de ter-butilo. 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.21 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.45 (9H, s), 2.75-2.86 (3H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.92 (1H, br s), 6.65-6.71 (1H, m), 6.72-6.75 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.03 (1H, br s) Ejemplo de Referencia 19 4-f2-(2-ter-butoxicarbonilaminoetil)-5-isoprop¡ l-fenoxilbutirato de etilo N-[2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etil]carbamato de ter-butil (0,234 g) y 0,116 g de carbonato de potasio se suspendieron en 5 mi de ?,?-dimetilformamida. A la suspensión resultante se agregaron por goteo 0,126 mi de etil 4-bromobutirato a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 10 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l y luego 20 mi de agua, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 0,283 g de 4-[2-(2-terbutoxicarbonilaminoetil)-5-isopropilfenoxí]but¡rato de etilo. H- MR (CDCI3) d ppm: 1.24 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.26 (3H. t, J = 7.3Hz), 1.42 (9H, s), 2.10-2.19 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.72-2.79 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.75 (1H, br s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.74-6.79 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6Hz) Ejemplo de Referencia 20 Clorhidrato de 4-[2-(2-aminoetih-5-isopropilfenox¡lbutirato de etilo 4-[2-(2-ter-butoxicarbonilaminoetil)-5-isopropilfenoxi]butirato (0,283 g) se disolvió en 10 mi de solución de cloruro de hidrógeno 35% en etanol, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 0,235 g de clorhidrato de 4-[2-(2-aminoetil)-5-isopropilfenox¡] butirato de etilo. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.18 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.19 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.94-2.04 (2H, m), 2.78- 2.89 (3H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 4.01 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.08 (2H, q, •J = 6.9Hz), 6.75-6.79 (1 H, m), 6.81-6.85 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.93 (3H, br s) Ejemplo de Referencia 21 Clorhidrato de 2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etilamina A una solución de 0,300 g de N-[2-(2-benci loxi-4- isopropilfenil)etil]carbamato de ter-butil en 2 mi de etanol se agregaron 2 mi de solución en etanol de cloruro de hidrógeno al 21% a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar 0,261 g de clorhidrato de 2-(2-bencilox¡-4- isopropilfenil)etilamina. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.20 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.78-2.87 (1 H, m), 3.04-3.12 (2H, m), 3.15- 3.25 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.74 (1H, d , J = 7.6Hz), 6.78 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.33-7.48 (4H, m), 8.25 (3H, br s ) Ejemplo de Referencia 22 Cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo A 1733 g de ácido clorosulfónico se agregaron en pequeñas porciones 150 g de 4-metoxibenzamida bajo enfriamiento con hielo con agitación durante 15 minutos, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de haber sido agitada a 50°C durante 1,5 horas adicionales, la mezcla de reacción fue vertida en 7 kg de hielo. El precipitado fue recolectado por filtración, lavado con agua y hexano para dar 230 g de cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 3.81 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.10 (1H, br s), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2 5Hz) , 7.87 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 2.5Hz) Ejemplo de Referencia 23 Cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo Cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo (150 g) fue suspendido en 1800 mi de acetato de etilo. Después de agregar por goteo 219 mi de cloruro de tionilo a la suspensión agitada bajo enfriamiento por hielo, se agregaron a la mezcla 2,3 mi de N,N-dimetilformamida. Después de haber sido agitada a 55°C durante 3 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida.
Al residuo se agregaron acetato de etilo y agua, y la capa orgánica separada fue lavada con agua, con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada, y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el producto crudo obtenido fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar 86,8 g de cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfon ilo. H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 4.16 (3H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.96 (1H, dd, J-8.8, 2.2Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 24 Acido 2-(metiltio)feni Iborónico Magnesio (9,52 g) fue suspendido en 119 mi de tetrahidrofuran, y a la suspensión se agregaron 3,00 g de 2-bromotioan isol y aproximadamente 20 mg de yodo. Después de comenzar la reacción calentando empleando un secador, se vertieron por goteo a la mezcla durante 20 minutos 72 g de 2-bromo-tioanisol. Después de calentar durante 1 hora, la mezcla de reacción fue diluida con 1000 mi de tetrahidrofuran, y enfriada a 0°C. A la mezcla se agregaron 102 mi de triisopropilborato a la misma temperatura, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y el solvente fue retirado bajo presión reducida. Al residuo se agregaron 500 mi de ácido clorhídrico 2 mol/l, y la mezcla fue extractada con 300 mi de dietil éter. La capa orgánica fue extractada con 500 mi de solución de hidróxido de sodio acuosa 2 mol/l y la capa acuosa fue acidificada por adición de ácido clorhídrico concentrado bajo enfriamiento con hielo. El dietil éter residual fue retirado bajo presión reducida, y el precipitado fue recolectado por filtración para dar 45,95 g de ácido 2-(metiltiol)-fenilborónico. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 2.50 (3H, s), 6.21-6.29 (2H, br s), 7.34 (1H, td, J = 7.3, 1.3Hz), 7.42 (1H, td, J = 7.3, 1.3Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.3, 1.3Hz), 8.01 (1H, dd, J = 7.3,1.3Hz) Ejemplo de Referencia 25 Acetato de hidroxilamonio A 100 m 1 de solución de hidroxilamina acuosa al 50% se agregaron lentamente 86,6 mi de ácido acético bajo enfriamiento con hielo con agitación, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 40 minutos, luego a temperatura ambiente por 40 minutos.
Después que la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo fue disuelto en 50 mi de etanol, y la solución fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo se agregó tolueno, y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida, y secada para dar 76,4 g de acetato de hidroxilamonio en la forma de un sólido in coloro. 1 H-NMR (DMSO-d6) S ppm: 1.88 (3H, s), 7.63 (4H, br s) Ejemplo de Referencia 26 5-Ciano-N-r2-(4-hidroxi-2-metoximetoxifenil)etill-2-metoxibencenosulfonamida 4-(2-aminoetil)-3-metox¡metoxifenol (12,3 g) y 7,9 g de bicarbonato de sodio se suspendieron en una mezcla de 133 mi de tetrahidrofuran y 14,4 mi de agua, se agregó a la suspensión porciones de 18 mi de una solución de 14,50 g de cloruro de 5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo en 180 mi de tetrahidrofuran cada 10 minutos mientras la temperatura interna fue mantenida a 10-20°C. Después de haber sido agitada a temperatura ambiente durante 8 horas, la mezcla de reacción fue purificada por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (diluyente: acetato de etilo), y recristalizada de acetato de etilo-diisopropil éter para dar 21,87 g de 5-ciano-N-[2-(4-hidroxi-2-metoximetoxifenil)etil]2-metoxibenceno-sulfonamida en la forma de un cristal incoloro. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.74 (2H, t, J = 6. 3Hz), 3.10-3.20 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.85-4.95 (2H, m), 5.08 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.2Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 27 f2-í2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etin-5-isopropilfenoxilacetato de etilo A una solución agitada de 326 mg de clorhidrato de [2-(2- amino-et¡l)-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo y 0,452 mi de trietilamina en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofuran y 5 mi de agua se agregaron 238 mg de cloruro de 5-ciano-2-metoxibenceno-sulfonilo bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 30 mi de agua, y la mezcla se extractó con 120 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 100 mi de agua, y 100 mi de salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 343 mg de etil [2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.14 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.02-3.07 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.70 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.71 (1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.49 (1H, br s), 8.00-8.10 (2H, m) Ejemplo de Referencia 28 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de Referencia 26 o 27. 4-r2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil1-5-isopropilfenoxilbutirato de etilo 1.22 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.80-2.90 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.646.68 (1 H, m), 6.71-6.76 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2Hz) N-i2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etin-5-ciano-2-metoxibencenosulfonamida 1.22 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.80-2.90 (1H, m), 3.11-3.19 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.99 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.64-6.68 (1H, m), 6.71-6.76 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2Hz) 2-[2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonllamino)-etil]-5-isopropilfenoxijpropionato de etilo 1.16-1.22 (6H, m), 1.23-1.29 (3H, m), 1.57 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.68-2.96 (3H, m), 3.16- 3.37 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.154.24 (2H, m), 4.77 (1H, q, J = 6.8 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.51-6.53 (1H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 3.2Hz), 8.30 (1H, d, J = 3.2Hz) Ejemplo de Referencia 29 Trifluorometanosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosul-fonilamino)etill-3-metilmetoxifenilo A una solución agitada de 21,87 g de 5-ciano-N-[2-(4-hidroxi-2-metoximetoxifenil)etil]-2-metoxibenceno-sulfonamida y 10,21 g de ?,?-dimetilaminopiridina en 230 mi de d iclorometano se agregaron 9,38 mi de anhídrido trifluorometanosu Ifónico bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada durante 1 hora, y se agregaron aproximadamente 50 g de hielo molido a la mezcla de reacción. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida para retirar el d iclorometano, y el residuo fue vertido en una mezcla de 500 mi de acetato de etilo y 200 mi de agua. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue cristalizado de acetato de etilodiisopropil éter para dar 24,75 g de trifluorometanosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosufonil-amino)etil]-3-metilmetoxifenilo en la forma de un polvo incoloro. H-NMR (CDCIs) d ppm: 2. 86 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.15-3.25 (2H, m), 3. 44 (3H, s) , 3.86 (3H, s), 4.89 (1 H, t, J = 6.0Hz), 5.16 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.00- 7.05 (2H, m), 7.12 (1H, d , J = 8.5Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 30 5-Ciano-2-metoxi-N-[2-(3-metoximetoxi-2'-metiltio-bifenil-4-il)etin bencenosulfonamida Una mezcla de 24,75 g de trifluorosulfonato de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilam¡no)etil]-3-metox¡metoxifenilo, 8,32 g de ácido 2-(metiltio)fenilborónico, 2,73 g de tetraquis(trifenilfosfina) paladio (O), 728 mg de bromuro de tetra-n-butilamonio, 10,00 g de carbonato de sodio, 48 mi de agua y 285 mi de tolueno se calentó bajo una atmósfera de argón a 85°C durante 15 horas. El precipitado fue recolectado por filtración, lavado sucesivamente con acetato de etilo y agua para dar 19,74 g de 5-Cia no-2-metoxi-N-[2-(3-metoximetoxi-2'-metiltio-bifenil-4-il)etil]bencenosulfonamida en la forma de un polvo amarillo. 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.40 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.19-3.27 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.7H z), 5.17 (2H, s), 6.95-7.05 (2H, m), 7.08 (1 H, d, J = 7.6Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.30-7.40 (1H, m), 7.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 31 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 30.
N-ter-butM-4W2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil1-3'-metoximetoxibifenil-2-sulfonamida 1.01 (9?, s), 2.89 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.23 (2H, m), 3.43 (3H, s), 3.79 (1H, s), 3.96 (3H, s), 4.99 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.22 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.28-7.35 (2H, m), 7.49 (1H, td, J = 7.6. 1.3Hz), 7.57 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.6. 1.3Hz), 8.22 (1 H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 32 5-ciano-2-metoxi-N-f2-(3'.4',5'-trifluoro-3-metoximetoxibifenil-4-il)etin bencenosulfonamida Una mezcla de 10,0 g de 4-[2-(5-ciano-2-metoxibenceno-sulfonilamino)etil]-3-metoximetoxifenil trifluorometanosulfonato, 5,33 g de bis (pinacolato)diboro, 467 mg de complejo de dicloruro de 1 , 1 'bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll) d iclorometano, 317 mg de 1 ,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll), 5,61 g de acetato de potasio, y 113 mi de 1,4-dioxano se agitó bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregaron '4,02 g de 1 -bromo-3,4,5-trifluorobenceno, 467 mg de complejo de dicloruro de 1 , 1 'bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(l I) diclorometano, 12,14 g de fosfinato de potasio y 40 mi de 1,4-dioxano. La mezcla fue agitada bajo una atmósfera de argón a 80°C durante 24 horas, y se agregaron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica fue separada, lavada con agua, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (diluyente:acetato de etilo-hexano) para dar 10,09 g de 5-ciano-2-metoxi-N-t2-(3',4',5'-trifluoro-3-metoxi-metoxib¡fenil-4-il)etil] bencenosulfonamida. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.87 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.18-3.26 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.92 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.21 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.06 (1H, dd,J = 7.9, 1.6Hz), 7.10-7.20 (4H, m), 7.79 (1H, d d , J = 8.5, 2.2Hz), 8.20 (1 H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 33 5-ciano-N-[2-(2'-metanosulfonil-3-metoximetoxibifenil-4-il)etill-2-metoxibencenosulfonamida A una suspensión agitada de 26,44 g de 5-ciano-2-metoxiN-[2-(3-metox i me toxi-2'-metiltiobi fe n il-4-i I )e til] bencenosulfonamida y 35,6 g de bicarbonato de sodio en una mezcla de 530 mi de acetona y 106 mi de agua se agregaron dos porciones de 81,5 g de OXONE (marca comercial) cada 15 minutos bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada bajo la misma condición durante 3 horas, y se agregaron 100 mi de dietil éter, 100 mi de agua, y solución de sulfato de sodio acuosa saturada a la mezcla de reacción agitada bajo enfriamiento con hielo. La mezcla obtenida fue concentrada bajo presión reducida para remover la acetona, y se agregaron 300 mi de agua, y dietil éter-hexano al residuo agitado bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada durante 30 minutos, y el precipitado fue recolectado por filtración, lavado con agua y dietil éter-hexano para dar 27,1 g de 5-ciano-N-[2-(2'-metanosulfonil-3-metoximetoxibifenil- 4- il)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en la forma de un polvo blanco. H- M R (DMSO-d6) d ppm: 2.65-2.75 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.30-3.35 (3H, m), 4.00 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.70-7.80 (2H, m)," 8.05-8.15 (3H, m) Ejemplo de Referencia 34 5- ciano-N-r2-(3-hidro i-2'-metanosulfonilbifenil-4-¡l)-et¡ll2-metoxibencenosulfonamida A una suspensión de 14,89 g de 5-ciano-N-[2-(2'-metano-sulfonil-3-metoximetoxibifenil-4-il)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en una mezcla de 30 mi de isopropanol y 90 mi de tetrahidrofuran se agregaron 11,7 mi de ácido clorhídrico concentrado. Después de haber sido agitado a 50°C durante 2 horas, la mezcla de reacción fue diluida con 50 mi de agua y extractada con 150 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa, y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (di I uyente : acetato de etilo-metanol) para dar 10,22 g de 5-cianoN-[2-(3-hidroxi-2'-metanosulfonilbifenil-4-il)-etil]-2metoxibencenosulfonamida en la forma de un amorfo incoloro. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.69 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.34 (1H, t, J = 5.7Hz), 5.93 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.97 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.56 (1 H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.65 (1H, td, J = 7.6. 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.15-8.25 (2H, m) Ejemplo de Referencia 35 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 34. 5-ciano-2-metoxi-N-[2-(3'14',5'-trifluoro-3-hidroxi-bifenil4-il)etil1 bencenosulfonamida 1 H-N M R (DMSO-d6) d ppm: 2.64 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.96 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.6, 1.9Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.95-8.05 (2H, m) 4W2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etill-3'-hidroxibifenil-2-sulfonamida de N-ter-butilo 1.00 (9H,s), 2.87 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.23 (2H, m), 3.98 (3H, s), 5.28 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.10 (1H, s), 6.91 (1H, dd. J = 7.6. 1.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.137.20 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.6,1.3Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.56 (1H, td, J = 7.6. 1.3Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 36 El siguiente compuesto se preparo de acuerdo con la manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 32 y 34. 4'-f2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etill-3'hidroxibifenil-2-carboxilato de metilo 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.84 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.53 (1H, t, J = 5.4Hz), 5.93 (1H, br), 6.67 (1H, d, J=1.6Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.6. 1.3Hz), 7.51 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 37 í4-f2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfon¡lamino)-etill-2'-metano-sulfonilbifenil-3-iloxilacetato de etilo A una solución de 5,72 g de 5-ciano-N-[2-(3-hidroxi-2'-metanosulfonilbifenil-4-¡l)etil]-2-metoxibencenosulfonamida en 57 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 2,46 mi de N,N-diisopropiletilamina y 1,37 mi de etil bromoacetato. Después de agitar a 50°C durante 15 horas, y la mezcla de reacción se vertió en 100 mi de agua, y se extractó con una mezcla de 150 mi de acetato de etilo y 20 mi de tolueno. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (diluyente:acetato de etilo-hexano) para dar 2,96 g de [4-[2-(5-ciano-2metoxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de etilo amorfo. 1 H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1.28 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.59 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.30-3.60 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 6. 9Hz), 4.68 (2H, s), 5.43 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.57 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.65 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.20-8.25 (2H, m) Ejemplo de Referencia 38 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 37. [4-r2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil1-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxilacetato de etilo 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.92 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.30 (2H, q, J = 6. 6Hz) . 3. 8 8 (3H, s) , 4. 27 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 68 (2H, s) , 5.26 (1H, t, J = 6.6Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.00-7.14 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.2Hz) 4W2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil1-3'-metoxicarbonilmetoxibifenil-2-carboxilato de Metilo 1.29 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 6.3Hz), 4.59 (2H, s), 5.33 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.42 (1 H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.53 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.75-7.85 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 2.2Hz) r2'-ter-butilsulfamoil-4-f2-(5-ciano-2-metoxi-benceno sulfonilamino)et¡nbifenil-3-iloxilacetato de Etilo 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.94 (9H,s), 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.32 (2 H , m), 3.86 (1H, s), 3.99 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.72 (2H, s), 5.28 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.6, 1.9Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.33 (1H, dd, J = 7.6, 1. 3Hz), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1. 3Hz), 7.56 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.17 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 39 Acido f2-r2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etill-5-isopropilfenoxilacético A una solución de 4,52 g de [2-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en etanol se agregaron 12,3 mi de solución de hidróxido de sodio 2 mol/1 para neutralizar. Después de haberse agitado a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción fue concentrada, y se agregó ácido clorhídrico 1 mol/l al residuo. Después que la mezcla fuera extractada con acetato de etilo, la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 4,16 g de ácido [2[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxijacético. H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.22 (6H, d, J = 6.3Hz), 2.80-2.89 (3H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.35 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.58-6.62 (1 H, m), 6.80 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.3Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.30- 8.10 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.2Hz ) Ejemplo de Referencia 40 El siguiente compuesto fue. preparado de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 39.
Acido 4-r2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etill-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxilacético H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 2.71 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.05-3.20 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.78 (2H, s), 7.10-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.30-7.35 (1 H, m), 7.60-7.75 (3H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 12.5-13.5 (1H, br) Ejemplo de Referencia 41 f2-f2-f2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil1-5-isopropilfenoxilacetilaminolacetato de Etilo A una solución agitada de 0,3 g de ácido [2-[2-(5-cíano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)-etil]-isopropilfenoxi]acético, 0,107 g de clorhidrato de etil éster de glicina y 0,103 g de monohidrato de 1-hidroxibenzotriaol en N , N-dimeti Iformamida se agregaron 0,106 mi de trietilamina y 0,146 g de clorhidrato de 1-[3-(dimetilam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 mol/I, con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, agua y salmuera, y secada sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente:acetato de etilo-hexano) para dar 0,33 g de [2-[2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetilamino] acetato de etilo. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.80-3.00 (3H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 5.5Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.53 (2H, s), 5.24 (1 H, t, J = 6.3Hz), 6.68 (1 H, d, J = 1.1 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.2Hz), 8.21 (1 H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 42 El siguiente compuesto fue preparado de manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 41 3-[2-r4-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-et¡ll3',4',5'-trif luorobifeni 1 -3-¡loxilacetilamino1-propionato de Etilo ?-NM (DMSO-d6) d ppm: 1.14 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.12 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.59 (2H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.34 (1 H, d, J = 8.5Hz), 7.61-7.66 (1H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.00-8.05 (2H, m) Ejemplo de Referencia 43 2-f2-f2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etin-5-isoprop¡lfenoxil acetamida Una mezcla de 0,169 g de ácido [2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)etil]-5-¡sopropilfenoxi]acético, 41,80 mg de cloruro de amonio, 79,2 mg de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 0,272 mi de N-N-diisopropiletilamina y 0,112 g de clorhidrato de 1 -[3'-(d¡metMam¡no)propil]-3-etilcarbodiimida se agitaron a temperatura ambiente durante 27 horas. La mezcla de reacción fue diluida con agua, y extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (diluyente:diclorometano-acetato de etilo) para dar 151,4 mg de 2-[2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)et¡l]-5-isopropilfenoxi]acetamida. 1 H-N M (CDCI3) d ppm: 1.22 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.83-2.92 (3H, m), 3.14-3.21 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.21 (1H, br s), 5.87 (1H, br s), 6.70 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.80 (1H, br s), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 8.17 (1H, d, J = 1.9Hz) Ejemplo de Referencia 44 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 43. 2-f2-r2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)et¡n-5- ¡sopropilfenoxil-N.N-dimetilacetamida 1 H- MR (CDCI3) d ppm: 1. 22 (6H, d, J = 6. 9Hz), 2. 80-2. 90 (3H, m), 2. 99 (3H, s), 3. 0,6 (3H, s), 3.21-3.28 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4 .67 (2H, s), 5. 71 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.64 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2Hz) 5-Ciano-N-f2-r4-isopropil-2-(2-morfol¡n-4-¡l-2-oxoetoxi) eninetin-2-metoxibencenosulfonamida H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.22. (6H, d, J = 6.9Hz), 2.79-2.90 (3H, m), 3.22 (2H, q, J = 6.0Hz), 3.50-3.56 (2H, m), 3.60-3.72 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.47 (1H, t, J = 6.0Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 6.96 (1H,d, J = 7.9Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 45 (4-lsopro ilfenil)acetonitr¡lo A una solución agitada de 100 g de cloruro de 4- ¡sopropilbencilo en 1500 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 32,0 g de cianuro de sodio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada a 70°C durante 4 horas, y se agregó agua a la mezcla de reacción. La mezcla fue extractada con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 96,5 g de (4-isoprop¡lfenil)acfetonitrilo. 89H-N (CDCI3) d ppm: 1.24 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.91 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.70 (2H, s), 7.22-7.27 (4H, m) Ejemplo de Referencia 46 Clorhidrato de 2-(4-¡sopropilfenil)etilamina A 1000 mi de complejo borano-tetrahidrof uran 1,0 mol/l se agregó por goteo una solución de 79,6 g de (4-isopropilfenil)-acetonitrilo en 400 mi de tetrahidrofuran bajo enfriamiento con hielo con agitación y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción agitada se agregaron 500 mi de metanol bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 20 minutos. Después que la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, al residuo se agregaron isopropanol y 500 mi de ácido clorhídrico 2 mol/1. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo fue recristalizado partiendo de isopropanol-diisopropil éter para dar 41,5 g de clorhidrato de 2-(4-isopropil-fenil)etilamina. 1 H-NM R (DMSO-d6) d ppm: 1.18 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.81-2.92 (3H, m), 2.96-3.05 (2H, m), 7.14-7.26 (4H, m), 8.05 (3H, br s) Ejemplo de Referencia 47 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-isopropilfenil)etinacetamida A una solución agitada de 2,59 g de 2-(4-isoprop¡l-fenil)etilamina en 10 mi de N , N-dimetilformamida se agregaron 4,0 mi de trietilamina y 1,95 mi de anhídrido trif luoroacético bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se agregaron agua y 10 mi de ácido clorhídrico 1 mol/I, y la mezcla fue extractada tres veces con 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y salmuera. La mezcla fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue retirado bajo presión reducida. Se agregó hexano al residuo y el cristal fue recolectado por filtración para dar 2,39 g de 2,2,2-Trifluoro-N-[2-(4-isopropilfenil)etil] acetamida ?-N R (CDCI3) d ppm 1.24 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.79-2.96 (3H, m), 3.60 (2H, q, J = 6.6Hz), 6.33 (1H, br s), 7.11 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.9Hz) Ejemplo de Referencia 48 Cloruro de 5-iso ro il-2-[2-(2.2,2-trifluoroacetilamino)etíl1-bencenosulfonilo Acido clorosulfónico (2,05 mi) se agregó a 1,6 g de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isopropilfenil)etil]acetamida, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada, y se agregó agua a la mezcla. La mezcla fue extractada con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente:acetato de etilo-hexano) para dar 0,463 g de cloruro de 5-isopropll-2[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)etil]-bencenosulfonilo. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.30 (6H,d, J = 6.9Hz), 3.02 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.68-3.77 (2H, m), 6.66 (1H, br s), 7.42 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 1.9Hz), 7.95 (1H, d , J = 1.9Hz) Ejemplo de Referencia 49 N-í2-(2-ter-butilsulfamoil-5-isopropilfenil)etiH-2,2,2-trifluoroacetamida A una solución de 0,463 g de cloruro de 5-isopropil-2[2-(2,2,2-trifluoroacetilamino)et¡l]bencenosulfonilo en 30 mi de tetrahidrofuran se agregaron 0,500 mi de ter-butilamina. La mezcla fue sellada y agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en 30 mi de agua y 10 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l. La mezcla fue extractada con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con agua, con solución de bicarbonato de sodio saturada y con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 0,481 g de N-[2-(2-ter-butilsulfamoil-5-isopropilfenil)etil]-2 ,2,2-trif luoroacetamida. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.21-1.35 (15H, m), 2.90-3.05 (1 H, m), 3.22-3.36 (2H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 4.54-4.66 (1 H, m). 7.32-7.49 (2H, m), 7.84-7.95 (1H, m) Ejemplo de Referencia 50 2-(2-aminoetil)-N-ter-butil-5-isopropilbencenosulfonamida A una solución de 0,481 g de N-[2-(2-ter-butilsulfamoil-5-isopropilfenil)etil]-2,2,2-trifluroacetamida en 5 mi de etanol se agregaron a 5 mi de una solución de hidróxido de sodio 2 mol/l, y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 5 mi de ácido clorhídrico 2 mol/l y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 0,288 g de 2-(2-aminoetil)-N-ter-butil-5-isopropilbencenosulfonamida. 1.20-1.28 (15H, m), 2.94 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 7.9, 1.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.9Hz) Ejemplo de Referencia 51 3-í[2-(2-ter-butilsulfamoil-4-iso ro ilfen¡l)et¡nsulfamo¡n-4-metoxibenzamida A una suspensión de 241 mg de cloruro de 5-carbamoil-2-metoxibencenosulfonilo y 288 mg de 2-(2-aminoetil)-N-terbutil-5-isopropilbencenosulfonamida en 10 mi de N, -dimetilformamida se agregó 0,32 m1 de trietilamina, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se agregaron 30 mi de agua, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla se agregaron 10 mi de ácido clorhídrico 1 mol/I, y la mezcla fue extractada tres veces con 20 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con 30 mi de agua, y secadas sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 426 mg de 3-[[2-(2-ter-butilsulfamoil-4-isopropilfenil)etil]-sulfamoil]-4-metoxi-benzamida 1 H-NMR (CDCU) d ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.25 (9H, s), 2.86-2.97 (1 H, m), 3.133.20 (2H, m), 3.21-3.30 (2H, m), 3.99 (3H, s), 5.20 (1H, br s), 5.37 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.43-5.69 (1 H, br), 6.60-6.88 (1 H, br), 7.05 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.14(1H, d, J = 7.9Hz), 7.25-7.30 (1 H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 2 . 5Hz ) Ejemplo de Referencia 52 N-ter-butil-2-r2-(5-ciano-2-metox¡bencenosulfonilamino)et¡n-5-isopropilbencenosulfonamida A una solución agitada de 420 mg de 3-[[3-(2-ter-butilsulfamo¡l-4-isoprop¡lfenil)etil]sulfamoil]-4-metoxi-benzamida en 30 mi de diclorometano se agregaron 0,48 mg de trietilamina y 0,245 mg de anhídrido trif I uoroacético bajo enfriamiento por hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregó 1 mi de trietilamina, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y 30 mi de ácido clorhídrico 1 mol/I, y la mezcla se extractó tres veces con 30 mi de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera, y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que el solvente fue retirado bajo presión reducida, se agregaron acetato de etilo y hexano al residuo, y el cristal fue recolectado por filtración para dar 325 mg de N-terbutil-2-[2-(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilamino)-etil]-5isopropilbencenosulfonamida. ?-NMR (CDCI3) d ppm: 1.23 (9H, s), 1.25 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.93 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.17 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3.22-3.29 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.36 (1H, br s), 5.43 (1 H, t, J = 5.7Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.9Hz) Ejemplo de Referencia 53 r2-r2-í(5-ciano-2-metoxibencenosulfonilo)-(2-metil-1,3-t¡azol-4-ilmetil)amino]etil1-5-isopropilfenoxi1-acetato de Etilo Una suspensión de 300 mg de [2-[3-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo, 132 mg de clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-1 ,3-tiazol y 189 mg de carbonato de potasio en 2,0 mi de N-N-d imetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, luego a 50°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 60 mg de clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-1 ,3-tiazol y 45 mg de carbonato de potasio, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 2,7 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 60 mg de clorhidrato de 4-clorometil-2-metil-1 ,3-tiazol y 45 mg de carbonato de potasio, y la mezcla se agregó a la misma temperatura durante 3 horas. Más aún, a la mezcla de reacción se agregaron 2 mi de N, N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron agua y solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla se extractó con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua, solución de cloruro de sodio acuoso, y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente: acetato de etilo-hexano) para dar 311 mg de [2-[2-[(5-ciano-2-metox¡bencenosulfonillo)-(2-metil-1,3-t¡azol-4-ilmetil)amino] et¡l]-5-¡sopropilfenoxi]-acetato de etilo. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.19 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.60 (3H, s), 2.76-2.87 (3H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.56 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 1.6Hz) , 6.73 (1H, dd, J = 7.6, 1. 6Hz) , 6.95 (1H, d, J = 8.5Hz) , 6.97 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.02 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2Hz) Ejemplo de Referencia 54 2,2-dimetilpropionato de amino-[4-benciloxi-3-f[2-r4-isopropil-2- (etoxicarbonilmetoxi)fenilletillsulfamoillfenill-metilenocarbamoiloxi-metilo A una solución de 131 mg de [2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxigencenosulfonilam¡no)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 5 mi de ?,?-dimetilformamida se agregó 0,91 mi de N-N-diisopropiletilamina. A la mezcla agitada se agregó 0,069 mi de bromuro de bencilo a 40°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 0,91 mi de ?,?-diisopripiletilamina y 86 mg de 2,2-dimetilpropionato de 4-nitrofenoxicarboniloximetilo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción se agregaron 10 mi de agua y 10 mi de salmuera, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente:acetato de etilo-hexano) para dar 99 mg de 2,2-dimetilpropionato amino-[4-benciloxi-3-[[2t4-isopropil-2-metoxicarbonilmetoxi)fenil]etil]sulfamoil] fenil]metilenocarbamoiloximetilo. ?-NMR (CDCI3) d ppm: 1.19 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.70-2.86 (3H, m), 3.17-3.25 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.47 (2H, s), 5.05-5.11 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.86 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.71 (1H, dd, J-7.6, 1.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.29-7.48 (6H, m), 8.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.5Hz), 9.40-9.80 (1 H, br) Ejemplo de Referencia 55 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 54. 2-acetoxi-2-metilpropionato de amino-r4-benc¡loxi-3-ff2-(4-isopro il-2-(etoxicarbonilmetoxi)feniHetil1sulfamoillfenil1-metilenocarbamoiloximetilo 1.19 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.56 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.73 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.81 (1H, sept, J = 6.9Hz), 3.17-3.24 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7 . 3Hz) , 4.47 (2H, s), 5.09 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.16 (2H, s),5.88 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz). 6.86 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.88-7.17 (1H, m), 7.30-7.48 (5H, m), 8.27 (1H. dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.5Hz), 9.20-9.90 (1 H, br) f4-f2-f5-famino(butoxicarbonilimino)metill-2-benciloxibenceno-sulfonilaminoletill2'-metanosulfonilbifenil3-illoxiacetato de Etilo 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.95 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.21-3.30 (2H, m), 4.12-4.21 (4H, m), 4.58 (2H, s), 5.18 (1H, t, J = 6.0Hz), 5.29 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.098 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.103 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.34-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.55 (1H, td, J = 7.6, 1.6Hz), 7.63 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 8.22 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz). 8.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.5Hz), 9.20-10.00 (1H, br) Ejemplo 1 r4-f2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etin-2'-metanosulfonilbifen¡l-3-ilox¡1acetato de Etilo (Compuesto 1) A una solución de 4,62 g de [4-[2-(5-ciano-2-metoxi-bencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 40 mi de ?,?-dimetilformamida se agregaron 1,03 g de cloruro de litio y la mezcla se agitó a 140°C durante 2 horas. Después de haber enfriado a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de 60 mi de acetato de etilo, 6 mi de tolueno, y 32 mi de ácido clorhídrico 1 mol/I. La capa orgánica fue separada, y lavada con ácido clorhídrico I mol/l y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice aminopropilado (diluyente:ácido acético) para dar 3,67 g de [ 4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi] acetato de etilo en la forma de un amorfo incoloro. 1H-NMR (DMSO-d6) 3 ppm: 1.14 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.71 (3H, s), 2.75-2.82 (2H, m), 3.073.16 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.75 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, d,J = 8.5Hz), 7.20-7.30 (1 H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.45-7.60 (1H, br s), 7.65 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.75 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 11.80-12.30 (1 H, br) Ejemplo 2 f2-í2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etin-5-isopropilfenoxilacetato de Etilo (Compuesto 2) A una solución de 148 mg de [2-[2-(5-ciano-2-metox¡-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 3 mi de N-N-dimetilformamida se agregaron 41 mg de cloruro de litio, y la mezcla se agitó a 140°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo se agregó una solución de ácido cítrico al 10% para ajustar el pH 4, y la mezcla fue extractada con 100 mi de acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 139 mg de [2-[2-(5-ciano-2hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo. H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.14 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.78 (1H, sept, J = 6.9Hz), 2.95-3.10 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.73 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.4Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.4Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.09 (1H,d, J = 8.5Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.3Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.3Hz), 11.95 (1H, br s).
Ejemplo 3 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo 1 o 2. [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-3',4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi]acetato de Etilo (Compuesto 3) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.19 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.90 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.15-7.25 (3H, m), 7.48 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.93 (1H, s) 4'-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etill-3'-etoxicarbonilmetoxibifenil-2-carboxilato de Metilo (Compuesto 4) 1 H-NM R (CDCI3) d ppm: 1.32 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.50 (2H, s), 5.84 (1H, t, J = 5.0Hz), 6.60(1H, d, J = 1.6Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 7.44 (1H, td, J = 7.9,1.3Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.90-9.10 (1H, br) [2-í2-f2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-et¡ll5-isopropilfenoxilacetilaminolacetato de Etilo (Compuesto 5) 1 H-N MR (CDCI3) d ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.84-2.92 (3H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.32 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.53 (2H, s), 5.89-5.94 (1H, m), 6.65 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.85 (dd, J = 7.9, 1.31+z), 7.03-7.10 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.35 (1 H, br s). 2-f2-[2-(5-ciano-2-hidroxihencenosulfonilo)etin-5-isopropilfenox¡1 acetamida (Compuesto 6) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.16 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.77-2.84 (1H, m), 2. 98-3. 06 (2H, m), 4. 41 (2H, s) , 6.70 (1H, d, J = 1.3Hz) , 6.73 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (1H, br s), 7.47-7.54 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.98 (1H, d, J = 2.5Hz), 12.00 (1 H, br s) 4-[2-f2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etin-5-isopropilfenoxilacetato de Etilo (Compuesto 7) 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.09-2.17 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.81-2.90 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.0Hz) , 4.19 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 7.94 (1H, d,J=1.9Hz), 9.73 (1H, br s) N-f2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etin-5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida (Compuesto 8) 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.24 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.78 (2H, t, J = 6.3Hz), 2.83-2.93 (1 H, m), 3.24 (2H, t, J = 6.3Hz), 5.04 (2H, s), 5.29 (1H, br s), 6.77 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.80 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.29-7.49 (5H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.9Hz) 2-[2-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etill-5-isopropilfenoxilpropionato de Etilo (Compuesto 9) 1 H -N M R (CDCI3) d ppm: 1.17-1.23 ( 6H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.59- 2.66 (1H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.05-3.19 (2H, m), 3.47-3.56 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.91 (1H, q. J = 6.8Hz), 6.31-6.37 (1H, m), 6.50-6.53 (1 H, m), 6.71-6.75 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.2Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.39 (1 H, br s) 2-i2-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil1-5-isopropilfenoxil-N.N-dimetilacetamida (Compuesto 10) 1 H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.61-2.70 (2H, m), 2.72-2.84 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.00-3..10 (2H, m), 4.74 (2H, s), 6.66-6.75 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.42-7.51 (1H, m), 7.85 (1H,dd, J = 8.3, 2.2Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.2Hz), 12.00 (1H, br s) 5- Ciano-2-hidroxi-N-[2-[4-isopropil-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)fenill bencenosulfonamida (Compuesto 11) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.61-2.69 (2H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 3.42-3.52 (4H, m), 3.53-3.63 (4H, m), 4.76 (2H, s), 6.68-6.75 ( 2H, m), 6.96 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7.10 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.47 (1H, t, J = 5.7Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.9Hz), 11.95 (1H, br s) f2'-ter-butilsulfamoil-4-r2-(5-ciano-2-hidroxi-benceno sulfonilamino)etil1bifenil-3-iloxi1acetato de Etilo (Compuesto 12) 1 H-NMR (DMSO-d5) d ppm: 0.92 (9H,s), 1.16 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 6. 9Hz) , 4.71 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6Hz). 7.00-7.10 (1H, br s), 7.10-7.50 (4H, m), 7.54 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.62 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.78 (1H, br s), 7.94 (1 H, br s), 8.03 (1 H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 11.50- 12.50 (1H, br) [2-r2-f(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilo)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmet¡nam¡no)etin-5-isopropilfenoxi1-acetato de etilo (Compuesto 13) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.08-1.20 (9H, m), 2.56-2.65 (5H, m), 2.68-2.83 (1 H, m), 3.16-3.36 (2H,m), 4.12 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.62 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.12 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 6.66-6.72 (1 H, m), 6.83-6.89 (1 H, m), 7.09 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.19 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m) N-ter-butil-2-r2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilam¡no)etill-5-isopropilbencenosulfonamida (Compuesto 14) 1 H- MR (CDCI3) d ppm: 1.20-1.31 (15H, m), 2.93-3.01 (1H, m), 3.14-3.24 (2H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 4.41-4.55 (1H, m), 5.55-6.30 (1 H, br), 6.97-7.09 (1H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.56-7.66 (1 H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 7.97-8.11 (1H, m) Ejemplo 4 El siguiente compuesto se preparó de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 37 y el Ejemplo 1 o 2. 3[2-r4-f2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etiH3',3',5'-trifluorobifenil-3-iloxilacetilaminol-propionato de etilo (Compuesto 15) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.14 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 3.35-3.45 (2H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.60 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.5Hz),7.15-7.25 (3H, m), 7.47-7.54 (1 H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.2Hz) , 11.96 (1 H,br s) Ejemplo 5 5-Ciano-N-r2-(2-hidrazinocarbon¡lmetoxi-4-isoprop¡lfenil) etill-2-hidroxibencenosulfonamida (Compuesto 16) [2-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxijacetato de Etilo (0,266 g) se disolvieron en 5 mi de etanol. A la solución se agregó 0,087 mi de monohidrato de hidrazina a temperatura ambiente, y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1 hora. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 0,258 g de 5-Ciano-N-[2-(2-h¡drazinocarbonilmetoxi-4-isopropilfenil)etil]-2-hidroxibencenosulfonamida.
H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.17 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.66-2.73 (2H, m), 2.75-2.84 (3H, m), 4.47 (2H, s), 5.42 (1H, br s), 6.30 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.736.77 (2H, m), 7.01 (1H,d, J = 7.9Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5Hz), 9.00-9.60 (1 H, m) Ejemplo 6 5-ciano-2-hidroxi-N-i2-r4-isopropil-2-(5-oxo-4,5-dihidroi1,3,4l oxadiazol-2-ilmetoxi)fenil1etinbencenosulfonamida (Compuesto 17) 5-ciano-N-[2-(2-hidrazinocarbonilmetoxi-4-¡sopropilfenil)etii]-2-hidroxibencenosulfonamida (0,258 g) se disolvió en 10 mi de tetrahidrofuran. A la solución agitada se agregó 0,177 g de trifosgeno bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó agua, y la mezcla fue extractada con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, y secada sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue retirado bajo presión reducida para dar 0,26 g de 5-ciano-2-hidroxi-N-[2-[4-isopropil-2-(5-oxo-4,5-dihidro[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetoxi)fenil]etil]bencenosulfonamida 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.23 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.74-2.91 (3H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.96 (2H, s), 5.50-5.55 (1H, m), 6.70-6.71 (1H, m), 6.81-6.85 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.0 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.17-9.57 (2H, m) Ejemplo 7 5-ciano-2-hidroxi-N-f-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)et¡n bencenosulfonamida (Compuesto 18) A una solución agitada de 0,203 g de N-[2-(2-benciloxi-4-isopropilfenil)etil]-5-ciano-2-hidroxibencenosulfonamida en etanol se agregó 0,04 g de paladio al 10% sobre carbono, y la mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno y presión ordinario durante 3 horas. Después de remover el material insoluble por filtración, el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar 0,143 g de 5-ciano-2-hidroxi-N-[(2-hidroxi-4-isopropilfenil)-etil] bencenosulfonamida 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.21 (6H, d, J = 7.3Hz), 2.71-2.86 (3H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 6.59 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.59-7.64 (1 H, m), 7.85-7.89 (1 H, m) Ejemplo 8 r4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil1-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxilacetato de etilo (Compuesto 19) Una suspensión de 149 mg de [4-[2-(5-ciano-2-hidrox¡-bencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil3-iloxi]acetato de etilo en 1,0 mi de solución saturada de etanol cloruro de hidrógeno fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, y la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. A la solución del residuo en 1,0 mi de etanol se agregaron 206 mg de acetato de amonio, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar un sólido blanco, que fue triturado sucesivamente con agua, y acetato de etilo-etanol para dar 141 mg de [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi] acetato de etilo en la forma de un polvo blanco. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.13 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.72 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 2.903. 00 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.76 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.90-6.95 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.57 (1H,dd, J = 8.9, 2.3Hz), 7.65 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.74 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.85-8.15 (4H, m), 8.45-8.80 (2H, br) Ejemplo 9 r2-r2-(5-carbamimidoil-2-hidrox¡bencenosulfonilamino)etill-5-isopropilfenoxilacetato de etilo (Compuesto 20) Una solución de 16,09 g de [2-[2-(5-ciano-2-hidro'xi-bencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 200 mi de solución de etanol cloruro de hidrógeno al 37% fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, y la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. A una solución agitada del residuo en 180 mi de etanol se agregaron 27,78 de acetato de amonio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y se agregaron sucesi amente al residuo 10 mi de acetato de etilo, 200 mi de agua y 40 mi de hexano. Los precipitados se recolectaron por filtración, y se lavaron sucesivamente con. 1000 mi de agua y una mezcla de 80 mi de hexano y 20 mi de acetato de etilo para dar 15,11 g de [2-[2(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi] acetato de etilo. 1 H-NMR (DMSO-d6) S ppm: 1.15 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.65-2.75. (2 H , m), 2.75-2.90 (3H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.75 (2H, s), 6.27 (1H, d, J = 9.1Hz),6.67 (1H, d, J = 1.1Hz), 6.70-6.85 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.6Hz), 7.85 (2H, br s), 7.95 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.47 (1 H.br s) Ejemplo 10 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 8 o 9.
Eil r4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino1etil-3'-4',5'-trifluorobifenil-3-iloxilacetato de etilo (Compuesto 21) H -N MR (DMSO-d6) d ppm: 1.18 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.77 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.87 (2H, t, J=6.9Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.93 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.80-6.90 (1H,br s), 7.20-7.30 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.8Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90-8.35 (4H, m), 3-r2-(4-r2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino1etil-3'-4',5'-trifluorobifenil-3-iloxilacetilaminolpropionato de etilo (Compuesto 22) H-NMR (DMSO-de) d ppm: 1.14 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.75-2.95 (4H, m), 3.44 (2H, q, J = 6.0Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.62 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.86 (1H, br s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.8Hz), 7.65-7.75 (2H, m), 7.86 (1.5H, br s), 7.96 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.12 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.51 (1.5H, br s) 4'-f2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etill-3'-etoxicarbonilmetoxi bifenil-2-carboxilato de metilo (Compuesto 23) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.17 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.58 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.32-4.38 (1 H, br), 4.78 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 9.5Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, td, J = 7.9, 1.3Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 7.85 (1.5H, br s), 7.97 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.50 (1.5H, br s) f2-í2-f2-(5-carbamimidoil-2-hidro i encenosulfonilamino)etil1-5-isopropilfenoxilacetilaminolacetato de etilo (Compuesto 24) ?-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.17 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.70-2.75 (2H, m), 2.78-2.85 (3H, m), 3.97 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.52 (2H, s),6.27.(1H, d, J = 9.1Hz), 6.75-6.81 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 7.86 (2H, br s), 7.94 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.43-8.53(3H, m) Sal de ácido acético de 2-f2-r2-(5-carbamimidoil-2-hidro ibencenosulfon¡lamino)etill-5-isopropilfenoxilacetamida (Compuesto 25) 1 H-N MR (DMSO-de) d ppm: 1.16 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.89 (3H, s), 2.68-2.74 (2H, m), 2.77-2.84 (3H, m), 4.39 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 9. 5Hz) , 6.71 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.42-7.48 (3H, m), 7.50 (1H,dd, J = 9.5, 2.5Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5Hz), 7.95-8.68 (4H, m) Clorhidrato de 4-hidroxi-3-r2-r4-isopropil-2-(5-oxo-4,5-dihidro ?.3.41-oxadiazol-2-ilmetoxi)fenilletilsulfamoinbenzamid¡na (Compuesto 26) H-N MR (DMSO-de) d ppm: 1.16 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.61-2.67 (2H, m), 2.77-2.86 (1 H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 5.01 (2H, s), 6.77 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.39 (1H, t, J = 6.0Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.87 (2H, br s), 9.24 (2H, br s), 12.01 (1H, br s), 12.51 (1H, br s) Clorhidrato de 4-r2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)et¡M-5-isopropilfenoxilbutirato de etilo (Compuesto 27) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.16 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.87-1.95 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7 . 3Hz) , 2.60-2.66 (2H, m), 2.75-2.85 (1 H, m), 2.92-3.00 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.3Hz), 6.66-6.71 (1H, m), 6.72-6.76 (1 H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.37 (1H, t,J = 5.7Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.86 (2H,br s), 9.25 (2H, br s), 12.01 (1H, br s) 4-hidroxi-3-r2-(2-hidroxi-4-isopropilfenil)etil-sulfamoil1benzamidina (Compuesto 28) 1 H-NMR (DMSO-de) d ppm: 1.13 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.56-2.62 (2H, m), 2.66-2.81 (3H, m), 6.27 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.56 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.61 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 2. 8Hz) , 7.79 (2H, br s), 7.93 (1H, d, J = 2. 8Hz) , 8.46 (2H, br s) 2-r2-f2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etill-5-isopropilfenoxilpropionato de etilo (Compuesto 29) ?-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.09-1.14 (9H, m), 1.45 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.61-2.88 (5H, m), 4.09 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.88 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.27 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.58 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1, 2.8Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.8Hz) 2-[2-i2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etin-5-¡sopropilfenoxil-N,N-dimetilacetamida (Compuesto 30) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J = 6. 9Hz) , 2.62-2.70 (2H, m), 2.73-2.85 (6H, m), 2.98 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 9.5Hz), 6.70-6.74 (2H, m), 6.85 (1H, brs), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.5, 3.2Hz), 7.92 (1H, d, J = 3.2Hz), 8.32 (2H, br s), 8.94 (2H, br s) 4-hidroxi-3-[2-[4-isopropil-2-(2-morfolin-4-i l-2-oxoetoxi )fenill etilsulfamoillbenzamidina (Compuesto 31) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.73-2.88 (3H, m), 3.39-3.59 (8H, m), 4.31-4.36 (1H, m), 4.76 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 9.5Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 6.82 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.5, 2.5Hz), 7.68-8.62 (4H, m) Sal de ácido acético de í4-í2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etill-2'-sulfamoilbifenil-3-¡loxi1-acetato de etilo (Compuesto 32) 1 H - MR (DMSO-de) d ppm: 1.12 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.90 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.3Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.53 (2H, s), 6.42 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 1.6Hz). 7.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.50-7.57 (2H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.6, 1. 3Hz) , 7.69 (2H, br s), 7.96 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz),8.108.25 (1.5H, br), 8.40-8.60 (1.5H, br) Ejemplo 11 Clorhidrato de ácido [4-r2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibenceno-sulfonilamino)etiM-2'-metanosulfonoilbifenil-3-iloxi1acético (Compuesto 33) A una solución de 290 mg de [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidro ibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfon¡lbifenil-3-iloxi] acetato de etilo en 1,0 mi de acetonitrilo se agregó 0,756 mi de una solución de hidróxido de sodio 2 mol/I, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregaron 1,26 mi de ácido clorhídrico 2 mol/I, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. Al residuo se agregó agua, y la mezcla fue purificada por cromatografía en columna sobre gel de sílice trimetilaminopropilado (diluyente: ácido clorhídrico 1 mol/l 10%-acetonitrilo). El diluyente fue concentrado bajo presión reducida para dar 260 mg de Clorhidrato de ácido [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'metanosulfonoilbifenil-3-¡loxi] acético en la forma de un sólido blanco. 1 H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 2.73 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.65 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7. Hz) , 7.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.37(11-1, dd, J = 7.3, 1.3Hz), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.75 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.3, 2.1Hz) 8.08 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 8.17(1H, d, J = 2.1Hz), 8.91 (2H, br s), 9.28 (2H, br s) Ejemplo 12 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11.
Clorhidrato de ácido r4-[2-5-carbamimidoil-2-h¡droxibencenosulfonilamino)etin-3',4',5'-trifluorobifenil3-¡loxilacético (Compuesto 34) H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 2.76 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 4.82 (2H, s), 7.107.25 (4H, m), 7.35-7.45 (1 H, br s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 2.1Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.89 (2H, br s), 9.27 (2H, br s), 11.70-12.40 (1H, br), 12.60-13.30 (1 H, br) Acido 3-f2-f4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etill-3'.4',5'-trifluorobifenil-3-iloxi1-acetilaminol-propión¡co (Compuesto 35) H-N M R (DMSO-de) d ppm: 2.45 (2H, t, J = 6.0Hz), 2.75-2.90 (4H, m), 3.41 (2H, q, J = 6.0Hz), 4.56 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.89 (1H, t, J = 6.0Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.17 (1.5H, br s), 8.77 (1.5H, br s) Clorhidrato de 4'-f2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil-amino)-etil1-3'-carboximetox¡bifenil-2-carboxilato de metilo (Compuesto 36) 1 H-NMR (DMSO-d6) 3 ppm: ' 2.77 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.59 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6, 1.3Hz), 7.60 (1H, td, J = 7.3, 1.3Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.15(1H, d, J = 2.2Hz), 8.82 (2H, br s), 9.25 (2H, br s) Clorhidrato de ácido f2-r2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etill-5-isopropilfenoxi)acético (Compuesto 37) 1 H-NMR (DMSO-d o) d ppm: 1.14 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.78 (1H, sept, J = 6.9Hz), 2.95-3.05 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.65-6.70 (1 H, m), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.2Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.30-7.45 (1 H, m), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz), 8.15 (1H, dd, J = 2.8Hz), 8.99 (2H, br s),9.29 (2H, s), 12.13 (1H, br s), 12.94 (1H, br s) Acido r2-[2-f2-(5-carbamim¡doil-2-hidrox¡bencenosulfonilamino)-et¡n-5-isopropilfenoxilacetilaminolacético (Compuesto 38) H-NMR (DMSO-ds) d ppm: 1.16 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.72-2.77 (2H, m), 2.78-2.86 (3H, m), 3.79 (2H, d, J = 5.7Hz), 4.47 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 1. 3Hz) , 6.78-6.79 (1 H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.59 (1H, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.09-8.21 (3H, m), 8.70-8.86 (2H, m) Acido [2-[2-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)-etil]-5-isopropilfenoxi]butírico (Compuesto 39) H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J = 7.3Hz), 1.85-1.98 (2H, m), 2.42 (2 H, t, J = 7.3Hz), 2.59-2. 69 (2H, m), 2.72-2. 86 (3H, m), 3. 90 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.72 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.66-7.77 (1 H, m), 8.00-8.11 (1H, m), 8.49 (2H, br s), 8.93 (2H, br s) Clorhidrato de ácido [2-í2-f2-(5-carbamimidoil-2-h¡drox¡bencenosulfonilámino)-etill-5-isopropilfenoxilpropióriico (Compuesto 40) 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.09-1.16 (6H, m), 1.43 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.56-2.81 (3H, m), 2.91-3.08 (2H, m), 4.77 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.59 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 8.8, 2.5Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.96 (2H, br s), 9.28 (2H, br s), 12.12 (1H, br s), 12.95 (1H, br s) Clorhidrato de ácido [4-[2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfon¡l-amino)-etill-2'-sulfamoilbifenil-3-ilox¡lacético (Compuesto 41) H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 1.6Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.05-7.12 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.40-7.50 (1H, br s), 7.55 (1H, td, J = 7.6, 1 . 3Hz) , 7.61 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.83 (2H, br s), 9.26 (2H, br s), 12.00 (1H, br s), 12.90 (1H, br s) Ejemplo 13 Acido r2-f2-(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonilamino)et¡n-5-isopropilfenoxilacético (Compuesto 42) [2-[2-(5-carbamimido¡l-2-hidroxbencenosulfonilamino)etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo (50 mg) se disolvieron en una mezcla de 3 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l y 1 mi de acetonitrilo a 60°C. La solución fue agitada a 60°C durante 4 horas, y el sólido incoloro obtenido por concentración bajo presión reducida de la mezcla de reacción se disolvió en una mezcla de 3 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l y 1 mi de acetonitrilo a 60°C. Después de agitar la solución a 60°C durante 4 horas, luego a temperatura ambiente durante 10 horas, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para dar un sólido incoloro. El sólido fue triturado con agua y díetil éter, y se recolectó por filtración para dar 31 mg de Acido [2-[2-(5-carbamim¡doil-2hidro ibencenosulfonilamino)-etil]-5- ¡sopropilfenox¡]acético. H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.61-2.83 (3H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.6Hz), 4.42 (2H, s), 6.67 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.98(1H, d, J = 7.5Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 2. 5Hz) , 8.05 (1H, d, J = 2. 5Hz) , 8.56 (2H, br s), 8.94 (2H, br s) Ejemplo 14 f4-í2-f2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilam¡no1 etil1-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi1acetato de etilo (Compuesto 43) Una suspensión de 2,01 g de [4-[2-(5-ciano-2-h¡drox¡-bencenosulfonilamino)etil-2'-metanosulfonilbifen¡H3-iloxi]acetato de etilo en 1,0 mi de solución de etanol en cloruro de hidrógeno saturada fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en 20,0 mi de etanol. A esta solución se agregaron 3,34 g de acetato de hidroxilamonio, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción fue vertida en acetato de etilo-agua, y la capa orgánica fue separada. Después que la capa acuosa fuera extractada con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron, y se lavaron con salmuera. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente:acetato de etilo) para dar 1,90 g de [4-[2-[2- hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifen¡l-3-iloxi]acetato de etilo como un producto amorfo. 1 H-N M (DMSO-de) d ppm: 1.12 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.70 (3H, s), 2.75-2.85 (2, m), 3.00-3.10 (2H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.9Hz) , 4.75 (2H, s), 5.77 (2H, br s), 6.85-6.95 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.10-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (1 H, m) 7.60-7.80 (3H, m), 7.95-8.10 (2H, m), 9.53 (1H, br s), 10.9 (1H, br s) Ejemplo 15 El siguiente compuesto fue preparado de manera similar a la descrita en el Ejemplo 14. f2-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamim¡doil)-bencenosulfonilaminol etiM-5-isopropilfenoxilacetato de Etilo (Compuesto 44) 1 H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 1.13 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.65-2.71 (2H, m), 2.73-2.84 (1 H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.73 (2H, s), 5.77 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8.5Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, br s). 7.69 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.53 (1H, br s), 10.85 (1 H, br s) Ejemplo 16 Acido [4-r2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etin-2'-metanosulfonilifenil-3-iloxilacético (Compuesto 45) A una solución agitada de 154 g de [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilifenil-3-iloxi] acetato de etilo en 1,23 1 de etanol se agregaron 275 mi de solución de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada bajo enfriamiento por hielo durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se agregaron por goteo 275 mi de ácido clorhídrico 2 mol/I, y se retiró el etanol bajo presión reducida. El residuo fue extractado con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con salmuera. El solvente fue secado sobre sulfato de magnesio anhidro para dar 149 de ácido [4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilifenil-3-iloxi]acético. 1 H-NMR (DMSO-ds) d ppm: 2.73 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.5, 1.3Hz), 7.50-7.60 (1H, m), 7.60-7.70 (1 H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.1Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.0, 1.3Hz), 11.80-12.20 (1 H, br), 12.70-13.30 (1 H, br) Ejemplo 17 í4-[2-(5-c¡ano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etill-2'-metanosulfonilifenil-3-iloxilacetato sódico (Compuesto 46) A una solución agitada de 146 g de ácido [4-[2-(5-ciano2- hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilifenil3-iloxi] acético en 580 mi de etanol se agregaron 137 mi de solución de hidróxido de sodio 2 mol/l bajo enfriamiento con hielo, y el solvente se retiró bajo presión reducida. El residuo fue suspendido con 1,16 1 de etanol, y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante una hora, luego a temperatura ambiente durante la noche. El sólido blanco obtenido fue recolectado por filtración para dar 129 g de [4-[2-(5-ciano2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilifenil-3-i loxijacetato sódico H-N MR (DMSO-d6) d ppm: 2.71 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.6, .1.3Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.60-7.70 (1H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 8.08 (1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz) Ejemplo 18 Acido í4-f2-í2-h¡dro i-5-(N-h¡droxicarbam¡midoil)bencenosulfonil-aminoletill-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxilacético (Compuesto 47) Método 1) A una suspensión de 79 mg de [4-[2-[2-hid roxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de etilo de etilo en acetonitrilo se agregó 0,401 mi de solución de hidróxido de sodio 1 mol/l, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se agregó 0,40 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l, y la mezcla fue concentrada bajo presión reducida. Al residuo se le agregó agua, y la mezcla fue purificada por cromatografía en columna sobre gel de sílice trimetilaminopropilado (diluyente: ácido clorhídrico 10% 1 mol/l-acetonitrilo). El diluyente fue concentrado con acetato de etilo para recolectar por filtración 70 mg de ácido [4-[2[2-hidroxi-5-(N-h¡droxicarbamlmidoil)bencenosulfonilamlno]etil]-2'-metanosulfonil-b¡fenil-3-iloxi]acético en la forma de un polvo amarillo. Método 2) A una solución agitada de 117 g de [ 4-[2-(5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilamino)etil]-2'-metanosulfonilfen¡l-3-iloxi] acetato sódico en 1,17 mi de agua se agregaron 56 g de solución de hidroxilamina acuosa al 50% a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregaron por goteo ácido clorhídrico 1 mol/l a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante la noche. El sólido obtenido fue recolectado por filtración para dar 110g de ácido [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimldoll)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-lloxi]acético. H - M R (DMSO-d6) d ppm: 2.73 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.35 - 7.50 ( 2H, m), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.70-7.85 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m), 8.45-9.60 (1 H, br), 10.80-13.30 (3H, br) Ejemplo 19 Clorhidrato de f4-f2-[2-hidrox¡-5-(Nhidroxicarbamimidoil)-bencenosulfonilanriinoletil1-2'rnetanosulfon¡lbifenil-3-¡lox¡lacetato de n-butilo (Compuesto 48) Método 1) Una solución de 1,499 g de [ 4-[ 2-[ 2-hidroxi-5(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acetato de etilo en 20 mi de solución de n-butanol cloruro de hidrógeno al 35% se agitó a 60°C durante 3 horas. Después de haber sido concentrada bajo presión reducida, la mezcla de reacción fue recristalizada de n-butanol-d iisopropil éter para dar 1,472 g de clorhidrato de [4-[2-[2-hidroxi-5-(N-hidrox¡carbamimidoil)bencenosulfon¡lamino]etil]-2'-metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de n-butilo en la forma de un cristal blanco. Método 2) Una solución de 110 g de ácido n-butil[4-[2[2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbam¡m¡doil)bencenosulfon¡lamino]etil]-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxi]acético en 1,00 1 de solución de n-butanol cloruro de hidrógeno al 14% se agitó a 100°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue lavado con acetato de etilo para dar 111 g de cristal crudo. El cristal crudo fue recristalizado de n-butanol-diisopropil éter para dar 83, 3 g de clorhidrato de [4-[2-[2-h¡droxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)bencenosulfonilamino]etil]-2'metanosulfonil-bifenil-3-iloxi]acetato de n-butilo 1 H-N M R (DMSO-d6) d ppm: 0.78 ( 3H, t, J = 7. 6Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.40-1.55 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.78 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.18 (1H, d , J = 7.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.37(1H, d, J = 7.6Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz). 7.72-7.82 (2H, m), 8.02-8.10 (2H, m), 8.60-9.60 (1 H, br), 10.85-11.30 (1 H, br), 11.80-12.20 (1 H, br), 12.50-13.05 (1 H, br) Ejemplo 20 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 19. r4-[2-r2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoinbenceno sulfon¡lam¡noletill-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxilacetato de Ciclohexilo (Compuesto 49) ?-NMR (CDCI3) d ppm: 1.10-1.60 (6H, m), 1.64-1.74 (2H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.62 (2H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 4.95 (2H, s), 5.90-6.05 (1 H, br s), 6.85-7.00 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 7.57 (1H, td, J = 7.9, 1.3Hz), 7.62-7.73 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.21 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz) [4-f2-f2-hidroxi-5-(N-hidroxicarbamimidoil)benceno sulfonilamino1etill-2'-metanosulfonilbifenil-3-iloxilacetato de Isopropilo (Compuesto 50) 1 H-N MR (CDCI3) d ppm: 1.26 (6H, d, J = 6.3Hz), 2.65 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.30-3.40 (2H, m), 4.61 (2H, s), 4.99 (2H, br s), 5.05-5.15 (1H, m), 6.04 (1H, br s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.34-7.45 (1 H, m), 7.50-7.80 (3H, m), 7.95-8.00 (1 H, m), 8.15-8.30 (1H, m) Ejemplo 21 f2-r2-r(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino1etill-5-isopropilfenoxilacetato de Etilo (Compuesto 511 Una solución de 174 mg de [2-[2-[5-ciano-2-hidroxibencenosulfonilo)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]-etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en solución de cloruro de hidrógeno etanol se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue disuelto en 3 mi de etanol. A la mezcla agitada se agregaron 135 mg de acetato de amonio bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días. A la mezcla de reacción se agregó agua, y el precipitado fue recolectado por filtración, y lavado con agua para dar 71 mg de [2-[2-[(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)amino]etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo. 1 H-NMR (DMSO-de) d ppm 1.08-1.19 (9H, m), 2.56-2.67 (5H, m), 2.70-2.81 (1H, m), 3.25-3.33 (2H,m), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.63 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.22 (1H, d, J = 9.1Hz), 6.62 (1H, s), 6.66-6.72 (1 H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.20 (1H,s), 7.45 (1H, dd, J = 9.1, 2.8Hz), 7.54-7.96 (2H, br), 8.06 (1H, d, J = 2.8Hz),.8.14-8.67 (2H, br) Ejemplo 22 El compuesto siguiente fue preparado de acuerdo a una manera similar a la descrita en el Ejemplo 21. 5-carbamimidoil-2-hidroxi-N-f2-(4-isopropil-2-sulfamoilfenil)etin bencenosulfonamida (Compuesto 52) 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.20 (6H, d, J = 6.9Hz), 2.87-2.97 (3H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.3Hz), 6.27 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.00-7.65 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.75-7.90 (2H, br), 7.95 (1H, d, J = 2.8Hz), 8.408.60 (2H, m) Ejemplo 23 Acido r2-r2-r(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol-4-ilmetil)am¡noletin-5-isopropilfenoxilacético (Compuesto 53) A una solución agitada de 100 mg de [2-[2-[(5carbam¡midoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-metil-1,3-tiazol4-ilmetil) amino]etil]-5-isopropilfenoxi]acetato de etilo en 0,8 mi de etanol se agregó 0,183 mi de solución de hidróxido de sodio bajo enfriamiento con hielo. Después de haber agitado a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida. A la solución agitada del residuo en en una mezcla de 0,8 mi de acetonitrilo y 0,8 mi de agua se agregó 0,174 mi de ácido clorhídrico 1 mol/l bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 5 minutos. A la mezcla se agregó 0,174 mi adicional de ácido clorhídrico 1 mol/l bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 5 minutos. El precipitado fue recolectado por filtración y lavado con agua para dar 74 mg de ácido [2[2-[(5-carbamimidoil-2-hidroxibencenosulfonil)-(2-met¡l-1,3-tiazol-4-ilmetil) amino]etil]-5-isopropilfenoxi]acético. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.15 (6H, d, J=6 .9Hz), 2.62 (3H, s), 2.73-2.84 (3H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.33 (2H, s), 4.53 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.3Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.5Hz), 8.48 (2H, br s), 9.14 (2H, br s).
Ejemplo 24 2,2-dimetilpropionato de amino-[4-hidroxi-3-f r2-r4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenilletillsulfamoillfenillmetilencabamoiloxi-metilo (Compuesto 54) A una solución agitada de 99 mg de 2,2-dimetilpropionato de amino-[4-benciloxi-3[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]-etil]sulfamoil]fenil] mutilencabamoiloximetilo en 3 mi de tetrahidrofuran se agregaron 9,2 mg de paladio sobre carbón al 10% bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno a 30°C durante 1 hora. El material insoluble fue retirado por filtración, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diluyente.acetato de etilo-hexano) para dar 75 mg de 2,2-dimetilpropionato de amino-[4-hidroxi-3-[[2-[4-isopropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenil]etil]sulfamoil]fenil]metilencabamoiloxi-metilo. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.19 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.22 (9H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.73-2.88 (3H, m), 3.20-3.32 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.87 (2H, s), 5.86 (2H, s), 6.11 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.95 (1H, d,J = 7.6Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.08-8.15 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.72-9.90 (2H, br) Ejemplo 25 Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con una manera similar a la descrita en el Ejemplo 24. 2-acetoxi-2-metilpropionato de Amino-[4-hidroxi-3-f[2-[4-iso ropil-2-(etoxicarbonilmetoxi)fenilletinsulfamoillfenillmetilencabamoiloxi-metilo (Compuesto 55) 1.20 (6H, d, J = 6.9Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.57 (6H, s), 2.04 (3H, s), 2.75-2.88 (3H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.69 (2H, s), 5.89 (2H, s), 6.12 (1H, br s), 6.51-6.56 (1H, m), 6.73-6.79 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.65-9.95 (2H, m) r4-[2-[5-amino(butox¡carbon¡l¡mino)metil1-2-hiclroxibericenosulfonil-aminolet¡n-2'-metanosulfonilbifenil-3-inoxiacetato de etilo (Compuesto 56) ?-NMR (CDCI3) d ppm: 0.90 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31-1.40 (2H, m), 1.54-1.63 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.74-2.82 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.74 (2H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 6.96-7.06 (1 H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.19-7.47 (2H, m), 7.65 (1H, td, J = 7.6, =.9Hz), 7.74 (1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 8.00-8.11 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.85-9.35 (2H, m), 11.30-11.80 (1 H, br).
Efectos de la Invención Los derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representados por la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, exhiben un potente efecto inhibidor sobre la . proliferación de célula mesangial y un efecto reductor sobre la excreción de proteína en orina. Además, estos compuestos exhiben un efecto inhibidor sobre el estado hipercoagulable acompañante. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo estos compuestos, puede ser provistas como excelentes agentes para la prevención o el tratamiento de varias enfermedades renales tales como nefropatía IgA, nefropatía diabética, síndrome nefrítico y similares.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida representado por la fórmula general: donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (A); (B) -COORA, -CONRBR°, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un grupo oxo o un grupo alquilo inferior; donde RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (i) ; (i) -COORA1 en la cual RA1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, - OCORA2 en el cual RA2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -OCOORA3 en el cual RA3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -ORA4 en el cual RA4 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -CONRA5RA6 en el cual RA5 y RA6 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRA5RA6 forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; donde RB y Rc representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (ii) o -NRBRC forma un grupo amino cíclico; (ii) -COORB1 en el. cual RB1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -CONRB2RC2 en el cual RB2 y RC2 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRB RC2 forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; T representa un átomo de oxígeno un átomo de azufre o un grupo sulfonilo; o TR1 representa -S02NRB3RC3 en el cual RB3 y RC3 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R2 representa un grupo di(alqu¡lo inferior)amino, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo (B) siguiente, un grupo heterocicloalquílo de 3 a 10 miembros, el cual puede tener un grupo oxo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (C); (B) un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo (alquilo inferior), -Y-RD, un átomo de halógeno, un grupo amino, -COORE, un grupo carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alquiisulfonilo inferior, un grupo mono(alquilo inferior)sulfamoilo que puede tener -COORF, y un grupo (alquilo inferior) sustituido con alquilsulfonilamino inferior; donde Y representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo halo(alquilo inferior) o un grupo alquilo inferior que puede tener -COOR01 en el cual RD es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; RE representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; RF representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; (C) un grupo alquilo inferior, un grupo amino y -COORG; donde RG representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; Q representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo (D) siguiente; (D)-ORH, -COOR1, -CONRJRK, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo siguiente (iii), y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo siguiente (iv) ; donde RH representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior que puede tener -ORH1 en el cual RH1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; R1 tiene independientemente el mismo significado que RA; RJ y R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede tener un grupo carbamoilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente(v), o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (vi), o -NRJRK forma un grupo amino cíclico quede tener un sustituyente seleccionado del siguiente grupo (vii); (v) un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo carbamoilo y -COORJ1 en el cual RJ1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (vi) -ORJ2 en el cual RJ2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; (vii) un grupo hidroxi, un grupo alquilo inferior, un grupo hidroxi(alquilo inferior), un grupo carbamoilo, un grupo d i ( a I q u i f o inferior)amino, un grupo acilo inferior y -COO J3 en el cual RJ3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (iii) un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo inferior, -ORL en el cual RL es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, y -COORM en el cual R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; (iv) un átomo de halógeno, un grupo oxo, un grupo alquilo inferior y un grupo fenilo; y Z representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o -COORN; donde RN representa un grupo halo(alquilo inferior), un grupo arilo de 6 a 10 miembros, o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (viii); (viii) -ORN1 en el cual RN es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, -COORN2 en el cual RN2 es un grupo alquilo inferior que puede tener -COORN21 donde RN21 es un grupo alquilo inferior, -CONRN3RN4 en el cual RN3 y RN4 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRN3RN4 forma un grupo amino cíclico, -OCORN5 en el cual RN5 es un grupo alquilo inferior que puede tener -OCORN51 donde RN51 es un grupo alquilo inferior, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo arilo de 6 a 10 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es un átomo de hidrógeno y Z no es un átomo de h idrógeno. 3. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R es un grupo alquilo inferior que tiene -COORA donde RA representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior que puede tener un sustituyente seleccionado del grupo siguiente (i); (i) -COORA1 en la cual RA es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -OCORA2 en el cual RA2 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -OCOORA3 en el cual RA3 es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -ORA4 en el cual RA4 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior, -CONRA5RAS en el cual RA5 y RA6 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o -NRA5RA6 forma un grupo amino cíclico, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros, un grupo arilo de 6 a 10 miembros, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros; R2 es un grupo fenilo que tiene un sust.ituyente seleccionado del siguiente grupo (B);' (B) un grupo oxo, un grupo alquilo inferior, un grupo halo (alquilo inferior), -Y-RD, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo amino, -COORE, un grupo carbamoilo, un grupo sulfamoilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo mono(alquilo inferior)su|famoilo que puede tener -COORF, y un grupo (alquilo inferior) sustituido con alquilsulfonilamino inferior; donde Y representa un átomo de oxigeno o un átomo de azufre; RD representa un átomo de hidrógeno, un grupo halo(alquilo inferior) o un grupo alquilo inferior que puede tener -COOR01 en el cual RD1 es un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; RE representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de
3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; RF representa un átomo de hidrógeno, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; y T es un átomo de oxígeno; y Z es un grupo hidroxi.
4. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es un grupo metilo que tiene -COORA ° donde R ° es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; y R2 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado del grupo consistente en un grupo sulfamoilo, un grupo alquiisulfoniio inferior y un grupo mono(alquilo inferior) sulfamoilo.
5. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R es un grupo alquilo inferior que tiene -COORA1° donde RA ° es un grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o un grupo alquilo inferior; R2 es un grupo fenilo que tiene un sustituyente seleccionado del grupo consistente en un grupo sulfamoilo, un grupo alquiisulfoniio inferior y un grupo mono(alquilo inferior) sulfamoilo; Q es un átomo de hidrógeno; T es un átomo de oxígeno; y Z es un átomo de hidrógeno.
6. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amid¡no-2-hidroxi-bencenosulfonamida representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida representado por la fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-bencenosulfonamida representado por la fórmula: NH CL ^COOH o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un agente para la prevención o tratamiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la enfermedad renal es una enfermedad seleccionada del grupo consistente en nefropatía diabética, nefropatía IgA, glomerulonefritis crónica, glomerulonefritis progresiva aguda, síndrome nefrítico, glomerulonefritis segmentaria focal, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis crescéntica, lupus nefritis y púrpura nefritis.
11. Un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende administrar una cantidad efectiva de un derivado de 5-amidino-2-hidroxibenceno sulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un método para la prevención o tratamiento donde la enfermedad renal es una enfermedad seleccionada del grupo consistente en nefropatía diabética, nefropatía IgA, glomerulonefritis crónica, glomerulonefritis progresiva aguda, síndrome nefrítico, glomerulonefritis segmentaria focal, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis crescéntica, lupus nefritis y púrpura nefritis.
13. Uso de un derivado de 5-amidino-2-hidroxi-benceno sulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal.
14. Uso donde la enfermedad renal es una enfermedad seleccionada del grupo consistente en nefropatía diabética, nefropatía IgA, glomerulonefritis crónica, glomerulonef ritis progresiva aguda, síndrome nefrítico, glomerulonefritis segmentaria focal, nefropatía membranosa, glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis crescéntica, lupus nefritis y púrpura nefritis.
15. Una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende como ingrediente activo (a) un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco al menos seleccionado del grupo consistente en (b) hormona adrenocortical, fármacos antiplaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2cc, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos, fármacos i nmu nosupresores, eritropoyeti na , aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glicación, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima convertidora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2.
16. Un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad renal que comprende administrar una cantidad efectiva de (a) un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco al menos seleccionado del grupo consistente en (b) hormona adrenocortical , fármacos antiplaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2a, inhibidores de ciclooxigenasa, antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos, fármacos inmunosupresores, eritropoyetina, aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glicación, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima convertidora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2.
17. Uso de (a) un derivado de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un fármaco al menos seleccionado del grupo consistente en (b) hormona adrenocortical, fármacos antiplaquetarios, activadores de adenilato ciclasa, antagonistas de PGF2a, inhibidores de ciclooxigenasa , antagonistas de adenosina, antagonistas de GPIIb/llla, anticoagulantes y fármacos fibrinolíticos, fármacos ¡nmunosupresores, eritropoyetina, aceite de pescado, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de glicación, inhibidores de quinasa proteica C, inhibidores de reductasa aldosa, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de enzima convertidora de endotelina, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de sintetasa de tromboxano A2, antagonistas del receptor de tromboxano A2 y análogos de PGI2 para la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de una enfermedad renal .
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