TWI262073B - Preventive or therapeutic agent for kidney disease - Google Patents

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TWI262073B
TWI262073B TW092106299A TW92106299A TWI262073B TW I262073 B TWI262073 B TW I262073B TW 092106299 A TW092106299 A TW 092106299A TW 92106299 A TW92106299 A TW 92106299A TW I262073 B TWI262073 B TW I262073B
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Takashi Koizumi
Yuji Hoyano
Satoshi Akahane
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Kissei Pharmaceutical
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Description

1262073 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明爲關於預防或治療腎疾病之醫藥組成物。 更詳言之，本發明爲關於含有5 -咏基-2 -羥基苯磺醯 胺衍生物或其藥理學容許之鹽爲有效成分之腎疾病之預防 或治療劑。 【先前技術】 目前在腎臟病領域，對末期腎衰竭患者及需要血液透析 之維持透析（洗腎）患者持續的增加深感憂心。血液透析之 兩大原因疾病，可舉以IgA腎疾病代表之慢性腎臟病及糖 尿病性腎臟病爲例，而隨生活習慣之改變，尤其糖尿病性 腎臟病有飛躍性的增加趨勢。 此種腎疾病之病態，例如於IgA腎疾病及各種腎絲球炎 (或腎血管球炎）表現腎小球環間膜（mesangium)細胞及細胞 外基質之增加。而在糖尿病性腎臟病，初期表現微量白蛋 白尿，隨病態之進展，尿中之蛋白排泄量增加時，即有變 成腎病症候群之危險性。 目前，對各種腎疾病之預防治療劑之硏發，已就各種藥 劑進行精心硏究（參照參考文獻1〜8)。但鑑於上述現狀， 其重要性及必要性今後日益升高，故深深期望早日硏發對 各種腎疾病之新穎預防治療劑。 參考文獻 1 : Jp η.J.Pharmacol. Vol.75，pp.59-64(1997); 參考文獻 2: Exp.Nephrol.，Vol.8,ρρ. 135-143(2000); 參考文獻 3 : FASEB Journal，Vol.l4，pp.439-447(2000); 6 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 參考文獻 4: Kidney Int·，Vol.59，p.2282(2001); 參考文獻 5 : Kidney Int·，V〇1.55，p.6 1 3 ( 1 9 99 ); 參考文獻 6: Kidney Int.，V〇l.60,p.715(2001); 參考文獻 7 : Diabetes Care，Vol.l3，p.1 1 1 4 ( 1 990); 參考文獻 8 : Kidney Int.，Vol.45，p.7 94 ( 1 9 94 ) 【發明內容】 本發明者等爲發現新穎之腎疾病預防或治療劑而悉心硏 究結果’獲知某種5 -胖基-2 -經基苯礦酸fee衍生物具有 優異之抑制腎小球環間膜細胞增殖效果及減少尿蛋白量效 果等驚人見解，乃完成本發明。 本發明在於提供對各種腎疾病之預防或治療有用之新穎 醫藥組成物。 亦即，本發明爲有關於·· 1)含有以一般式〔I〕
〔式中R1爲氣原子或爲可具有由下述取代基群（A)中選取 之基之低級烷基， (A)-C〇〇RA，- C〇NRbRc，3〜10節環之環烷基，6〜10節 環之芳基，可具有氧代基之3〜10節環之雜環院基，及可 具有氧代基或低烷基之5〜1 0節環之芳香族雜環基 [式中RA爲氫原子、3〜10節環之環院基、或可具有由下 7 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 述取代基群（1 )中選取之基之低烷基’ (1 ) - C〇〇RA1(式中RA1爲氫原子、3〜10節環之環烷基、 或低烷基），-〇C〇RA2(式中RA2爲3〜10節環之環烷基或 低烷基），-〇C〇〇RA3(式中RA3爲3〜10節環之環烷基或低 烷基-〇RA4(式中RA4爲氫原子、3〜10節環之環烷基或 低烷基），-CONRA5RA6(式中RA5及RA6各別爲氫原子或低 烷基、或-NRA5RA6形成環狀胺基），3〜10節環之環烷基， 6〜1 〇節環之芳基，3〜1 0節環之雜環烷基，及5〜1 0節環 之芳香族雜環基 RB及Re各別爲氫原子，或爲可具有由下述取代基群（ii)中 選取之基之低烷基，或爲-NRBR。形成環狀胺基 (n) - C〇〇RB1 (式中RB1爲氫原子、3〜10節環之環烷基或 低院基），-C〇NRB2RC2(式中RB2及各別爲氫原子或低 院基、或-NRB2RC2形成環狀胺基），3〜10節環之環烷基， 6〜10節環之芳基，3〜10節環之雜環烷基，及5〜10節環 之芳香族雜環基] 丁爲氧原子、硫原子或磺醯，或以tr1代表—式 中RB3及RC3各別爲氫原子或低烷基）， R爲一低烷胺基，低烷基，3〜丨Q節環之環烷基，可具有 由下述取代基群（B)中選取1〜3個基之6〜10節環之芳 基’可具有氧代基之3〜1〇節環之雜環烷基，或可具有由 下述取代基群（C)中選取之基之5〜1 〇節環之芳香族雜環 基， (B)氧代基、低烷基、鹵代低烷基' —Y — RD、鹵素原子、 J 2/發明5糊書(補件)/92__21㈤ 1262073 硝基、胺基、-c〇〇re、胺基甲醯、胺磺醯、低烷基磺醯、 可具有-C〇〇RF之單低烷基胺磺醯、及低烷基磺醯胺基低 院基 [式中Y爲氧原子或硫原子，rd爲氫原子、鹵代低院基或 可具有-C〇〇RD1(式中RD1爲氫原子、3〜10節環之環烷基 或低烷基）之低烷基，RE爲氫原子、3〜1 0節環之環烷基或 低烷基，RF爲氫原子、3〜1 0節環之環烷基或低烷基] (C) 低烷基，胺基，及-C〇〇Rg (式中f爲氫原子、3〜1 0節環之環烷基或低烷基） Q爲氫原子或可具有由下述取代基群（D)中選取之基之低 烷基， (D) -〇RH，-COOR1，-CONRjRK，可具有由下述取代基 群（iii)中選擇1〜3個基之6〜10節環之芳基，及可具有由 下述取代基群（1V)中選取1〜3個基之5〜10節環之芳香族 雜環基 [式中RH爲氫原子或可具有-〇RH1(式中RHi爲氫原子或低 烷基）之低烷基，R1與RA各別具有相同意義，V與RK各別 爲氫原子、可具有胺甲醯之6〜10節環之芳基、可具有由 下述取代基群（v)中選取之基之5〜10節環之芳香族雜環 基、或可具有由下述取代基群（V1)中選取之基之低烷基、 或—NW形成可具有由下述取代基群（V11)中選取之基之 環狀胺基 (ui)鹵素原子，硝基，低烷基，-OR1(式中f爲氫原子 或低烷基），及-COORM (式中RM爲氫原子或低烷基） 9 312/發明說明書(補件)/92-08,/92106299 1262073 (iv) 鹵素原子，氧代基’低烷基及苯基 (v) 鹵素原子，低烷基’胺甲醯，及-C〇〇Rjl(式中Rjl爲 氫原子或低烷基） bi) - 〇V2(式中R”爲氫原子或低烷基）及5〜10節環之 芳香族雜環基 (VII)羥基，低烷基，羥基低烷基’胺甲醯，二低院基胺 基，低醯基，及-COOR·13(式中R·13爲氬原子或低院基）] Z爲氫原子、羥基或-c〇〇RN， [式中1^爲鹵代低烷基、6〜10節環之芳基、或可具有由下 述取代基群（viii)中選取之基之低烷基 (viU) - 〇RN1(式中RN1爲氫原子或低烷基），-C〇〇RN2 [式 中RN2爲可具有-C〇〇RN21(式中RN21爲低烷基）之低烷基] ，-C〇NRN3RN4(式中RN3及rN4各別爲氫原子或低烷基、或 一 NRN3rN4形成環狀胺基），-〇C〇RN5 [式中RN5爲可具有-〇CORN51(式中RN51爲低烷基）之低烷基]，3〜10節環之雜環 烷基，及6〜10節環之芳基]〕所代表之5 -蛛基-2 -羥 基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許之鹽爲有效成分之腎疾 病預防或治療劑； 2) 含有Q爲氫原子、Z爲氫原子以外之基之前述以一般式 〔I〕代表之5 -膝基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理 學容許之鹽爲有效成分之腎疾病預防或治療劑； 3) 含有R1爲具有-C〇〇RA [式中RA爲氫原子、3〜10節環 之環烷基、或可具有由下述取代基群（1 )中選取之基之低 烷基]之低烷基， 10 3 ] 2/發明說明書(補件V92-08/92106299 1262073 ⑴-C〇〇RA1(式中RA1爲氫原子、3〜10節環之環烷基、 或低烷基），-〇C〇RA2(式中RA2爲3〜10節環之環烷基或 低烷基），-〇CO〇RA3(式中RA3爲3〜10節環之環烷基或低 烷基），-〇RA4(式中RA4爲氫原子、3〜10節環之環烷基、 或低烷基），-CONRA5RA6(式中RA5及RA6各別爲氫原子或 低烷基、或-NRA5RA6形成環狀胺基），3〜1〇節環之環烷 基，6〜1 〇節環之芳基，3〜1 0節環之雜環烷基，及5〜1 0 節環之芳香族雜環基 R2爲具有由下述取代基群（B)中選取之基之苯基， (B)氧代基，低烷基，鹵代低烷基，-Y - RD，鹵素原子， 硝基，胺基，-C〇〇RE，胺甲醯，胺磺醯，低烷基磺醯， 可具有-C〇〇RF之單低烷基胺磺醯、及低烷基磺醯胺基低 院基 [式中Y爲氧原子或硫原子，rd爲氫原子、鹵代低烷基或 可具有-C〇〇RD1(式中RD1爲氫原子、3〜10節環之環烷基 或低烷基）之低級基，RE爲氫原子、3〜1 〇節環之環烷基或 低烷基，RF爲氫原子、3〜1 0節環之環烷基或低烷基] T爲氧原子，Z爲羥基，如此之以前述一般式〔I〕代表之 5 -昧基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許之鹽爲 有效成分之腎疾病預防或治療劑= 4)含有R1爲具有-C〇ORA1°(式中以㈠爲3〜10節環之環烷 基或低烷基）之甲基，R2爲具有由胺磺醯、低烷基磺醯、及 單低烷基胺磺醯中選取之基之苯基’如此之前述以一般式 〔I〕代表之5 -睞基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理 11 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08./92106299 1262073 學容許之鹽爲有效成分之腎疾病預防或治徳& 。塌齊Ij ; 5)含有R1爲具有-C〇〇RA1()(式中1^。爲3〜 〜1 〇節環之環院 基或低烷基）之低烷基，R2爲具有由胺確_ 哪、低烷基磺醯、 及單低烷基胺磺醯中選取之基之苯基，0_ v為氮原子，T爲 氧原子，Z爲氫原子之前述以一般式〔I〕佧 h裘之5-麻基- 2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許> T之鹽爲有效成分 之腎疾病預防或治療劑 6)含有以下式
代表之5 - ft基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容 §午之鹽爲有效成分之腎疾病預防或治療劑； 7)含有以下式
代表之5 -昧基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容 許之鹽爲有效成分之腎疾病預防或治療劑； 8)含有以下式
312/發明說明書(補件)/92-08./92106299 12 1262073 代袠之5 -棘基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容 許之鹽爲有效成分之腎疾病預防或治療劑； 9)含有以下式
代表之5 -咏基-2 -經基苯擴醯胺衍生物或其藥理學容 許之鹽爲有效成分之腎疾病預防或治療劑； 1 〇)與腎疾病爲由糖尿病性腎臟病、IgA腎疾病、慢性腎 絲球炎、急性進行性腎炎、腎疾病症候群、巢狀腎絲球硬 化症、膜性腎疾病、膜性增殖性腎絲球炎、半月體形成性 腎絲球炎、狼瘡性（L u p u s)腎炎及紫斑病性腎炎中選擇之疾 病之前述1)〜9 )任一項之預防或治療劑； 1 1)由投予有效量之前述以一般式〔I〕代表之5 - #基- 2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許之鹽之腎疾病預 防或治療方法； 1 2)腎疾病爲由糖尿病性腎臟病、Iga腎疾病、慢性腎絲 球炎、急性進行性腎炎、腎疾病症候群、巢狀腎絲球硬化 症、膜性腎疾病、膜性增殖性腎絲球炎、半月體形成性腎 絲球炎、狼瘡性腎炎及紫斑病性腎炎中選擇之疾病之前述 1 1 )之預防或治療方法； 1 3)爲製造腎疾病預防或治療用醫藥組成物而使用前述以 13 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 一般式〔I〕代表之5 -味基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或 其藥理學容許之鹽；及 M)使用上述13)於腎疾病，爲由糖尿病性腎臟病、IgA腎 疾病、慢性腎絲球炎、急性進行性腎炎、腎疾病症候群、 巢狀腎絲球硬化症、膜性腎疾病、膜性增殖性腎絲球炎、 半月體形成性腎絲球炎、狼瘡性腎炎及紫斑病性腎炎中選 擇之疾病。 再者，本發明爲有關於 1 5 )由組合（a ：)前述以一般式〔I〕代表之5 - )¾架基-2 -羥 基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許之鹽，及（b)副腎皮質荷 爾蒙、抑制血小板凝固反應劑、腺苷酸環化酶活化劑、PGF2 α拮抗劑、環加氧酶抑制劑、腺苷拮抗劑、GPIIb / Ilia拮 抗劑、抗凝固溶纖劑、免疫抑制劑、促紅胞生成素、魚油、 血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Π受體拮抗劑、聚 糖抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、內皮 素受體拮抗劑、內皮素轉化酶桔抗劑、中性肽鏈內切酶抑 制劑、凝血黃素A 2合成抑制劑、凝血黃素a 2受體拮抗劑、 及P G12效應劑等組成群中至少選取1種藥劑，而成之腎疾 病預防或治療用醫藥組成物； 16)由投與有效量（a)前述以一般式〔丨〕代表之5 -棟基- 2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許之鹽，及（b)副腎 皮質荷爾蒙、抑制血小板凝固反應劑、腺苷酸環化酶活化 劑、PGF2 α拮抗劑、環加氧酶抑制劑、腺苷拮抗劑、G PII b / III a拮抗齊1J、抗凝固溶纖劑、免疫抑制齊[J、促紅胞生成 14 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 素、魚油、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Π受體 拮抗劑、聚糖抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、醛糖還原酶抑 制劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶拮抗劑、中性肽 鏈內切酶抑制劑、凝血黃素A 2合成抑制劑、凝血黃素A 2 受體拮抗劑、及P G12效應劑等組成群中至少選取1種藥 劑，而成之腎疾病預防或治療方法；及 1 7 )爲製造腎疾病預防或治療用醫藥組成物，而使用（a)前 述以一般式〔I〕代表之5 - #基-2 -羥基苯磺醯胺衍生 物或其藥理學容許之鹽，及（b)副腎皮質荷爾蒙、抑制血小 板凝固反應劑、腺苷酸環化酶活化劑、PGF2 α拮抗劑、環 加氧酶抑制劑、腺苷拮抗劑、GPIIb / Ilia拮抗劑、抗凝固 溶纖劑、免疫抑制劑、促紅胞生成素、魚油、血管緊張素 轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、聚糖抑制劑、 蛋白激酶C抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、內皮素受體拮抗 劑、內皮素轉化酶拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、凝血 黃素A2合成抑制劑、凝血黃素A2受體拮抗劑、及PGL·效 應劑等組成群中至少選取1種藥劑。 更詳述之，本發明者等在對人活化血液凝固第X因子誘 發增殖之人腎小球環間膜培養細胞之藥理試驗，確認本發 明之化合物可顯著抑制其增殖。如此，本發明之化合物具 有強大之抑制腎小球環間膜細胞增殖效果，並可防止因腎 小球環間膜細胞引起膠原蛋白蓄積而續發之細胞外基質擴 大，對表現腎小球環間膜細胞增殖之各種腎疾病之預防或 治療極爲有用。 15 3 U/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 其次’本發明者等在使用db/db家鼠爲糖尿病自然發病 家鼠’以尿中白蛋白量爲指標之對腎疾病進展之效果確認 試驗中’確認本發明之化合物可顯著抑制白蛋白排泄於尿 中。如此’本發明之化合物具有強大之尿蛋白量減少效果， 對表現尿蛋白量增加之各種腎疾病之預防或治療極爲有 用。 如上述’本發明之以前述一般式〔I〕代表之化合物，具 有抑制腎小球環間膜細胞增殖作用及尿蛋白量減少作用， 有用於表現腎小球環間膜細胞增殖或尿蛋白量增加之各種 腎疾病之預防或治療。此種腎疾病可舉例如糖尿病性腎臟 病、IgA腎疾病、慢性腎絲球炎、急性進行性腎炎、腎疾 病症候群、巢狀腎絲球硬化症、膜性腎疾病、膜性增殖性 腎絲球炎、半月體形成性腎絲球炎、狼瘡性腎炎及紫斑病 性腎炎等。 再者’本發明者等在使用db/db家鼠爲自然發病糖尿病 家鼠之對凝固性亢進之效果確認試驗中，確認本發明之化 合物顯著抑制凝固性亢進。是故，本發明之化合物基於對 凝固性亢進之強大抑制效果，對倂發凝固性亢進之如糖尿 病性腎臟病等腎疾病之預防或治療極爲有用。 【實施方式】 本發明之腎疾病預防或治療劑含有以前述一般式〔I〕代 表之5 -絲基-2 -羥基苯擴醯胺衍生物或其藥理學容許 之鹽爲其有效成分。但於本發明中，除前述一般式〔1〕代 表之5 - _ - 2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學容許之 16 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08,/92106299 1262073 鹽以外亦可適當組合使用至少1種下述藥劑爲其有效成 分。可與前述一般式〔1〕代表之化合物組合使用之藥劑， 可舉例如副腎皮質荷爾蒙、抑制血小板凝固反應劑、腺苷 酸環化酶活化劑、P G F 2 α拮抗劑、環加氧酶抑制劑、腺苷 拮抗劑、G Ρ11 b / III a捨抗劑、抗凝固溶纖劑、免疫抑制劑、 促紅胞生成素、魚油、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊 張素II受體拮抗劑、聚糖抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、醛 糖還原酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶拮抗 劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、凝血黃素A2合成抑制劑、凝 血黃素A2受體拮抗劑、及PGL·效應劑等。 前述一般式〔I〕之化合物與1種或以上之上述藥劑組合 使用時，本發明包含：當做同一製劑同時投藥、當做各別 製劑由相同或不同投藥途徑同時投藥、及當做各別製劑由 相同或不同投藥途徑間隔投藥等任一投藥形式，而前述一 般式〔I〕之化合物與上述藥劑組合而成之醫藥，亦包含如 上述當做同一製劑之投藥形式及當做組合各別製劑之投藥 形式。 前述一般式〔I〕之化合物與1種或以上之上述藥劑適當 組合使用，可獲得對上述疾病之預防或洽療上有相加效果 以上之有利效果。又同樣，與單獨使用上述藥劑時比較， 可減少其使用量，或可避免或減輕其副作用。 組合使用藥劑之具體化合物例示如下，但本發明之內容 不受其限制，可包含其單體及其他藥理學容許之鹽。 副腎皮質荷爾蒙可舉例如醋酸可的松（Cortisone 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 a c e t a t e)、潑尼松（p r e d n丨s 〇 1 ◦ n e)、潑尼松號拍酸鈉 (Prednisolone Na succenate)、氫化潑尼松磷酸鈉 (Prednisolone N a phosphate)、甲基潑尼松（Methyl
Prednisolone)、潑尼松醋酸甲酯（Prednis〇1 〇ne Methyl acetate)、去炎松（Triamcinolone)、地塞米松 (Dexamethasone)、地塞米松偏磺基苯甲酸鈉（Dexamethas〇ne Na metasulf〇benz〇iate)、地塞米松磷酸鈉（Dexamethasone Na phosphate)、培他米松（Betamethasone)、培他米松磷酸 鈉（Betamethasone Na phosphate)、普拉雄酮（Praste rone、 KSR - 592)等。 抑制血小板凝固反應劑可舉例如鹽酸地拉齊普（Dilazep 2HC1)、雙嘧啶氨醇（Dipyndanole)、西羅斯塔索 (Sylostazol)、前列腺素（EiAlprostadil)、伊羅普斯特 (11 〇 p r 〇 s t)、氯克羅滿（C1 〇 r i c r 〇 m e n e)、三氟沙（T r i f 1 u s a 1)、 TA - 9 93 等。 腺苷酸環化酶活化劑可舉例如鹽酸噻氯匹啶 (Ticlopidine HC1)、鹽酸柯弗新達羅巴（Colforsin daropate HC1)、高血糖素（Glucagon)、PACAP - 38 等。 PGF2 α拮抗劑可舉例如三甲氧苄嗪（Trimetazidine)等。 環加氧酶抑制劑可舉例如阿司比林（Aspinn)、凱妥普洛 芬（Ketoprofen)、安得返萘 丁美酮（Tiaprofenic acid = Artiflam)、阿明洛芬（Alminoprofen)、皮考布洛芬（Ibuprofen P1 c ο η ο 1)、福比布洛芬（F1 u r b i p r 〇 f e η )、佐多布洛分 (Z a 11 o p r o f e η)、批洛芬（P l r p r o f e η )、替諾昔康（T e η o x i c a m )、 18 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 環氧洛分鈉（Lox〇profenNa)、奧克布洛辛（Oxaprozin)、舒 洛芬（Suprofen)、苯洛芬（Phen〇profen)、多芬那米酸 (Tolfenamic acid)、吡喃洛芬（pranopr〇 fen)、多羅昔康 (Droxicam)、阿姆托美 丁胍嚼 d定（Amtolmetin guacil)、吼羅 昔康（Pi roxicam succinate)、萘普酮（Nabumetone)、墨非唑 樂（Mofezolac)、D引D朵布芬（ind〇bufen)、羅諾昔康 (Lornoxicam)、益得拿（Eltenac)、痛立克（Ketorolac toromethamol)、溴芬納鈉（Bromfenac Na)、醋氯芬納 (Acecrofenac)、二氯芬納（Dichlofenac Na)、E - 4018 (Cizolirtinecitrate)、ML- 3 000 (Licofelone)、S- 1 4080、D-1158、NMI - 377、NMI - 172^ NMI - 246 ' NMI - 267 ' DP-103、MX - 1 094 等。 腺苷拮抗劑可舉例如硫酸氯必得克（Clopidogirel sulfate)、E - 3080 等。 GPIIb / Ilia拮抗劑可舉例如阿布西基馬普 (Abciximab)、鹽酸齋樂非邦（Tirofiban HC1)、益必非百泰 (Eptifibatide)、西布樂非邦（Sibrafiban)、醋酸樂昔非邦 (Roxifibanacetate)、更多非邦（Gantofiban)、可馬非邦 (Comafiban)、益樂非邦（Elarofiban)、YM - 337、T - 250、 DMP - 802、UR - 3216、YM - 68128、HMR - 1794、丁 AK- 024、CRL - 4 2 7 9 6 等。 抗凝固溶纖劑可舉例如肝素（H e p a r l η)、華法令 (W a r f a r i η )、尿激酶（U r ◦ k l n a s e )等。 免疫抑制劑可舉例如硫唑嘌呤（A z a t h i ◦ p r l n e )、環磷醯胺 19 31發明說明書(補件)/92-〇8/'921 〇6299 1262073 (Cyclophosphamide)、咪 D坐立賓（Mizoribi η)、環孢黴素 (Cyclosporine)、大可樂利滅（Tacrolimus hydrate)、苯丁酸 氮芥（Chlorambucilum)、氯苯扎利二鈉（Lobenzarit 2Na)、金 諾芬（A u r a η 〇 f i η)、前列腺素E 1 (A1 p r 〇 s t a d i 1)、鹽酸克普利 滅（Gusperimus HC1)、必新索普（Biosynsorb)、鼠單克隆抗 體（Muromonab)、阿列發西（Alefacept)、潘多司達丁 (P e n t ◦ s t a t i η )、達克利斯馬布（D a c 1 i z u m a b )、西樂利滅 (Sirolimus)、黴苯酚（Mycophenolatemofetil)、樂氟諾邁 (Leflunomide)、巴西利馬布（Basiliximab)、多拿施 (Dornase)、賓達利（Bindarid)、克拉得利賓（Cladribine)、必 滅克利滅（Pimecrolimus)、益樂得加欽（Ilodecakin)、西得利 如馬（Cedelizumab)、益發利如馬（Efalizumab)、益樂滅 (Everolomus)、阿尼斯必利滅（Anisperimus)、加比利莫馬布 (Gavilimomab)、法拉利莫馬布（F a r a 1 i m 〇 m a b )、克法平 (Clofarabine)、西普利如馬布（Siplizumab)、紫茶湯、1^?-03、CD4、SR - 4 3 5 5 1 ^ S K & F - 106615、IDEC - 114、IDEC-131、FTY - 720、TSK - 204、LF - 080299、A - 86281、A -802715、GVH - 313、HMR - 1279、ZD - 7349、IPL - 423323、 CBP - 1011、MT - 1345、CNI - 1493、CBP - 2011、J - 695、 LJP - 920、L - 73253 卜 ABX - RB2、AP - 1903、IDPS、BMS-205820、BMS - 224818、CTLA4 - lg、ER - 49890、ER -38925、ISAtx - 24 7、RDP - 58、PNU- 1 5 6804、LJP - 1082、 TMC - 95A、TV - 4710、PTR - 262- MG、AGI - 1096 等。 血管緊張素轉化酶抑制劑可舉例如賴諾普利 20 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 (L i s i η 〇 p r i 1)、雷米普利（R a m i p r i 1)、福賜普利（F 〇 s i η 〇 p r i 1)、 恩納普利（Enalapril maleate)、卡托普利（Captopril)、阿拉 西普利（A 1 a c e p r i 1)、得拉普利（D e 1 a p π 1 H C 1)、洛丁新片 (B e n a z e p r i 1 H C 1)、奎那普利樂（Q u i n a p r i 1 a t)、咪 坐普利 (Imidapril HC1)、佐芬普利（Zofenopril Ca)、福賜普利鈉 (FosinoprilNa)、西拉查普利（Cilazapril)、替莫卡普利 (Temocapril HC1)、螺旋普利（Spirapril HC1)、基那普利 (K i n a p i_ i 1 H C 1)、比利多普利（P e r i n d o p r i 1 e r b u m i n e)、莫西 普利（Moexipril HC1)、多蘭普利（Trandolapril)、MDL -100240、S A - 7060、E - 4030、GW - 660511 等。 血管緊張素II受體拮抗劑可舉例如樂沙丹（Los ai:ten K)、汎沙丹（V a 1 s a r t e η)、伊樂比沙丹（I r b e s a r t e η)、康得沙 丹（Candesarten cilexitil)、益普樂沙丹（Eprosarten m e s y 1 a t e )、得樂美沙丹（T e 1 m i s a r t e η)、歐美沙丹 (〇lmesarten)、Dup753、PD123177、EXP- 3174、EXP - 3312、 KT - 3 - 671、RU - 64276、GA - 0133、CS - 088 等。 聚糖抑制劑可舉例如鹽酸皮馬蓋辛（Pimagedine HC1)、 ALT711、EX 〇 226、KGR1380 等。 蛋白激酶C抑制劑可舉例如米度斯塔林（Midostaurin)、 彼利弗辛（Per lfosi ne)、LY - 333531、KW - 2401、ISIS-3521 、 ISIS - 5132 等。 醛糖還原酶抑制劑可舉例如依帕司他（Epa Ires tat)、利沙 司他（Risarestat)、弗達司他（Fidarestat)、托爾司他 (Tolrestat)、佐帕司他（Zopolrestat)、米那司他 21 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 (M i n a 1 r e s t a)、抗壞血酸加莫利納（A s c 〇 b y 1 g a m ο 1 e n a t e )、林 多司他（Lindolrestat)、AD - 5467、AS - 3201、NZ - 314、 SG - 210、IDD - 5 9 8、JTT - 81 1 等。 內皮素受體拮抗劑可舉例如保仙丹（Bosentan)、西他仙丹 (Sitaxsentan Na)、多樂仙丹（Darusentan)、阿特仙丹 (Atrasentan)、得哩仙丹（TezosentanNa)、安普仙丹 (Ambrisentan)、BMS - 207940、BMS - 193884、S - 0139、 BQ - 610、ΤΑ - 0201、SB - 215355、SB - 234551、SB -247083、J - 104132、R〇-6 1 - 1790、PD - 180988、LU-302872、TBC - 3214、TBC - 3711、RPR - 118031A、ABT -546、ATZ - 1993、YM - 598 等。 內皮素轉化酶拮抗劑可舉例如S L V - 3 0 6、C G S - 3 5 0 6、 SM - 197 12 等。 ' 中性肽鏈內切酶抑制劑可舉例如奧馬巴得樂 (Omapatrilat)、法西度得利（Fasidotril)、益加得利 (Ecadotril)、沙馬巴得樂（Sampatrilat)、MDL - 100240、SA-7060、SLV - 306、E - 403 0 > GW - 660511X 等。 凝血黃素A2合成抑制劑可舉例如奧沙克利鈉（〇zagrel Na)、鹽酸奧沙克利（Ozagrel HC1)、益寶克利（Isbogrel)、得 寶克利（T e 1· b 〇 g r e 1)、伊米特達鈉（I m 11 r 〇 d a s t N a)、咪卩坐水楊 酸酯 Imidazole salicylate、NM - 702、S - 32080、NIK - 639 等。 凝血黃素A2受體拮抗劑可舉例如伊葛林鈉（Egualen N a )、西拉特達（S e ι· a 11· 〇 d a s t)、拉馬特邦（R a m a t r 〇 b a η)、前列 22 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 環素（Epoprostenol Na)、多米特邦（Domitroban calcium hydrate)、異布齊拉（Ibudilast)、敝西諾（Phthalazinol)、KT-2 - 962、Z— 335、S— 18204、YM— 158、S— 32〇8〇、S- 36496、 S - 35120 等 〇 PGI2效應劑可舉例如百普羅斯特鈉（Buapifost Na)、益樂 普羅斯特（Iloprost)、克林普羅斯特（Clinprost)、必減普羅 斯特（Pimilprost)、TY - 1 1 223 等。 於本發明之有效成分之前述以一般式〔I〕代表之化合物 中，取代基R1以具有-C〇〇RA(式中RA如同前述定義）之低 烷基較佳，而以具有-C〇〇RA1()(式中RA1°爲3〜10節環之 環烷基或低烷基）之甲基更佳。取代基R2以具有由上述取 代基群（B)中選取之基之苯基較佳，取代位置以p位較佳。 再者以具有由胺磺醯、低烷基磺醯、及單低烷基胺磺醯中 選取之基之苯基較佳’而以具有低烷基磺醯之苯基最佳。 取代基Q以氫原子較佳。取代基T以氧原子較佳。取代基 Z以羥基或-C〇0 RN (式中RN如同前述定義）較佳，而以羥 基更佳’此等具有取代基之化合物及其藥理學容許之鹽， 爲經口吸收性良好之化合物。又本發明之前述以一般式〔j〕 代表之化合物’具體如[4~ [2 - [2 -經基-5 - (7V-經基亞 胺甲胺基（carbannnndoyl)苯磺醯胺基）乙基]_ 2,—甲磺醯 聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯、[4 — [2 — [2 —經基—5 — 經 基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基]乙基]-—甲磺醯聯苯—3 一 基氧]醋酸異丙酯、[4 - [ 2 - [ 2 -羥基-5 — (τΥ -羥基亞胺甲 胺基）苯擴醯胺基]乙基]-2,-甲磺醯聯苯—3 —基氧]醋酸 312/發明說明書(補伴)/92-08,/92106299 _ 1262073 正丁酯、及[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (TV-羥基亞胺甲胺基） 苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸環己 酯爲較好；並以[4 - [ 2 - [ 2 -羥基-5 - (W -羥基亞胺甲胺 基）苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸異 丙酯、[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (W-羥基亞胺甲胺基）苯磺醯 胺基]乙基]_ 2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸正丁酯、及 [4 - [2 - [2 -羥基-5 - (#-羥基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基] 乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸環己酯爲更佳。 於本發明中，低烷基爲甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、第二丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-甲丁 基、2-甲丁基、己基等1〜6個碳原子數之直鏈狀或支鏈狀 烷基。低烷基磺醯爲甲磺醯、乙磺醯、丙磺醯、異丙磺醯、 丁磺醯、異丁磺醯、第二丁磺醯、戊磺醯、異戊磺醯、新 戊磺醯、己磺醯等具有上述低烷基之磺醯。單低烷基胺磺 醯爲在上述低烷基被單取代（mono subs tituti on)之烷基胺磺 醯。二低烷基胺基爲在同種或異種之上述低烷基被雙取代 (disiibstitution)之胺基。低烷基磺醯胺低烷基爲具有上述 低烷基磺醯被7V-取代之胺基之上述低烷基。羥基低烷基 爲具有羥基之2〜6個碳原子數之直鏈狀或支鏈狀烷基。低 醯基爲乙醯、丙醯、丁醯、異丁醯、戊醯、己醯等2〜6 個iik原子數之直鍵狀或支鍵狀院鑛基。低亞院基（a 1 k y 1 e n e > 爲亞甲基、乙烯基、三亞甲基、丙烯基等1〜6個碳原子數 之直鏈狀或支鏈狀亞烷基。 3〜1 0節環之環烷基爲環丙基、環丁基、環戊基、環己 24 31W發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 基、環庚基等1〜7個碳原子數之單環性脂肪族烷基’或與 苯環發生縮環作用之環戊基、環己基。6〜1 0節環之芳基 爲苯基、萘基或與環戊環、環己環發生縮環作用之苯基。 3〜1 0節環之雜環烷基爲環內含由氮原子、氧原子、及 硫原子中選取1〜2個雜原子之3〜7節環單環性雜環烷 基，或5節環及6節環之該單環性雜環烷基與苯環發生縮 環之雙環性雜環烷基，例如由嗎啉、硫嗎啉、吡咯烷、咪 _啉、巧π坐啉、哌η定、哌畊、四氫d夫喃、氮丙d定或吖丙院 (a z i r i d i n e)、卩丫丁 D定或三亞基五胺（a z e t i d i n e )、D引D朵滿、異 吲哚滿、色滿、異色滿等衍生之1價之基。又具有氧代基 之雜環烷基則如由2 -巧唑烷酮等衍生之1價之基。 5〜10節環之芳香族雜環基爲環內含由氮原子、氧原 子、及硫原子中選取1〜4個雜原子之5節環及6節環之單 環性芳香族環，或該5節環及6節環之單環性芳香族環與 苯環或吡啶環發生縮環之雙環性芳香族環，例如由批啶、 嚼陡、吼口井、唔哄、批略、噻吩、㈣d坐、噻口坐、咪口坐、D比 唑、二唑、噻二唑、四唑、吲哚、吲哚畊、苯幷呋喃、 苯并噻吩、喹啉、異喹啉、呔啡、萘錠、喹喏啉、D奎唑啉、 哮啉等衍生之1價之基。又具有氧代基之芳香族雜環基則 如由I,1,4 二唑-2 _酮等衍生之1價之基。 狀I女基爲在ί哀內可具有1 -吼略院基、丨—哌聢基、嗎 啉代基、硫代嗎啉基、I啦畊醯基等之連接部位氮原子外， 再具有由氮原子、氧原子、及硫原子中選取1個雜原子之 5節環及6節環之單環性胺基。 1 1 ：2/發明說明書(補件)/92-08/92〗06299 1262073 鹵素原子爲氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，鹵代低 火兀基爲被如二氟甲基、2,2,2 -三氟乙基等之1〜3個上述 鹵素原子取代之上述低烷基。 本發明之有效成分之前述以一般式〔I〕代表之化合物， 可例如將則述以一般式〔II〕代表之5 -氰基-2 -經基苯 磺醯胺衍生物或其鹽’於鹵化氫存在下與醇反應（以下稱步 驟1)’並與胺或其鹽或與羥胺或其鹽反應後（以下稱步驟 2)，依需要由：（1)酯基之水解（以下稱步驟3)、（2)使用以 一般式RA -〇H〔 III〕（式中RA如同前述意義）代表之醇化 合物之酯交換或酯化、或使用以一般式RA - X1〔 IV〕（式 中X1爲鹵素原子、甲苯基磺醯氧基或甲磺醯氧基等消去 基，RA如同前述意義）代表之化合物之酯化（以下稱步驟 4)、（3)對苯酚性羥基導入保護基（以下稱步驟5)、及（4)以 一般式RN〇C〇- X2〔V〕（式中X2爲鹵素原子、4 -硝基苯 氧基等消去基，RN如同前述意義）代表之化合物之7V-醯化 (以下稱步驟6)等中選擇1〜4個步驟適當實施後，視需要 依常法消去苯酚性羥基之保護基或0 -脫醯化而製造。 於上述製造方法中，由上述一般式〔II〕之5 -氰基-2-羥基苯磺醯胺衍生物至上述一般式〔I〕之5 -妹基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物之詳細反應如下述。 (步驟1) 上述一般式〔II〕之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物 在氯化氫、溴化氫等鹵化氫存在下’通常於-20 °C〜室溫下 與甲醇、乙醇等醇反應可得相對應亞胺酸酯（I mid oate)化合 26 312/發明說明書(補件)/92_〇8/92106299 1262073 物。使用溶劑可舉例如甲醇、乙醇、或此等醇與四氫呋喃、 氯化甲烷、或見八Γ — ~甲基甲醯胺之混合溶劑。反應時間 因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但大約爲1 小時〜3日。 (步驟2) 於三乙胺等鹼存在或不存在下，通常於〇它〜室溫，使 步驟1製得之亞胺酸酯化合物與氨或碳酸銨、氯化銨、醋 酸銨等銨鹽或經胺或其鹽反應，可得對應之抹基化合物。 使用溶劑可舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、氯化甲院等。 反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但 大約爲1小時〜3日。 (步驟3) 步驟2製得#基衍生物中具有酯基之化合物，通常在室 溫〜迴流溫度以鹽酸、硫酸等酸處理、或通常於〇 〜迴 流溫度以氫氧化鈉等鹼處理，即可水解成對應之竣酸化合 物。使用丨谷可舉例如水、乙腈、四氫呋喃、各種醇、或 此等之混合溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種 類與數量而異’但大約爲1小時〜2曰。 (步驟4) 1)將步驟2或3製得#基衍生物中具有酯基或羧基之化 合物，使用前述以一般式〔m〕代表之醇化合物，在氯化 氯、硫酸、對甲苯磺酸等酸存在下，通常於〇它〜迴流溫 R進行酯父換或酯化；或2)將步驟2或3製得味基衍生 物中具有羧基之化合物，使用前述以一般式〔丨1丨〕代表之 312/發明説明書(補件)/92、〇§/92106299 1262073 醇化合物，在1 - (3 -二甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽等縮合劑存在下，通常於0 °C〜迴流溫度進行酯化； 或3)將步驟2或3製得勝基衍生物中具有羧基之化合物， 使用前述以一般式〔IV〕代表之化合物，在碳酸鉀、三乙 胺等鹼或碳酸銀存在下，通常於0 °C〜迴流溫度進行酯 化；即均可轉換爲對應之酯化合物。使用溶劑可舉例如四 氫呋喃等非質子性溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶 劑之種類與數量而異，但大約爲1小時〜2曰。 (步驟5) 步驟2〜4製得具&基之化合物依Theodora W. Greene， Peter G.M. Wuts 著、John Wiley & Sons Inc.發行 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 所記載之 方法適當保護苯酚性羥基，即可得相對應之被Ο -保護之 化合物。 (步驟6) 在三乙胺、二異丙乙胺等鹼存在下，通常於〜室溫， 使步驟2〜5製得具#基之化合物與前述以一般式〔V〕代 表之化合物反應，即可得相對應胺基甲酸酯（Carbamate)化 合物。使用溶劑可舉例如7V，W -二甲基甲醯胺。反應時間 因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但大約爲1 小時〜2曰。 羥基保護基之消去，通常可依Theodora W· Greene，Peter G.M. Wuts 著、John Wiley & Sons Inc.發行 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS所言己載之方法實施。 28 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 前述以一般式〔I〕代表之化合物中，以下列一般式
(式中Q、R1、R2及τ如同前述定義）代表之化合物， 可由前述以一般式〔II〕代表之5 -氰基—2 -羥基苯磺醯 胺衍生物或其鹽，在鹼存在或不存在下，與羥胺或其鹽反 應後（以下稱步驟9)，依需要使用前述以一般式〔m〕代 表之醇化合物進行酯交換或酯化、或使用前述以一般式 〔IV〕代表之化合物進行酯化（以下稱步驟1〇)製造之。又 起始物質，即前述以一般式〔II〕代表之5 -氰基-2 -羥 基苯磺醯胺衍生物爲具有羧基之化合物時，最好先轉換爲 其對應羧酸之無機鹽（如鈉鹽、鉀鹽）後實施步驟9。又起始 物質，即前述以一般式〔II〕代表之5 -氰基-2 -羥基苯 磺醯胺衍生物爲具有酯基之化合物時，最好先實施酯基之 水解（以下稱步驟7)及步驟8後再實施步驟9較佳。 於上述製造方法中，由前述一般式〔II〕之5 -氰基-2-羥基苯磺醯胺衍生物至上述一般式〔la〕之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物之詳細反應如下述。 (步驟7) 具有對應酯基之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物’通 常於室溫〜迴流溫度以鹽酸、硫酸等酸處理、或通常於0 ΐ：〜迴流溫度以氫氧化鈉等鹼處理，即水解成對應之竣酸 化合物。使用溶劑可舉例如水、乙腈、四氫D夫喃、各種醇、 或此等之混合溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之 29 3 Π/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 種類與數量而異，但大約爲丨小時〜2臼。 (步驟8) 具有對應羧基之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物，在 各種溶劑存在下或無溶劑存在下’通常於一 2(rc〜室溫以 氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼處理，即轉換成對應羧酸化合物 之無機鹽。使用溶劑可舉例如水、乙醇、四氫呋喃、或此 等之混合溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類 與數量而異，但大約爲1小時〜2日。 (步驟9) 因應需要依步驟7〜8處理之上述以一般式〔π〕代表之 5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物，在羥胺或其鹽與三乙 胺等鹼存在下或不存在下，通常於5 0 t〜迴流溫度反應即 可得對應之胺肟（或脉肟、A m i d ο X i m e)衍生物。使用溶劑可 舉例如水、乙醇、甲醇、四氫呋喃、甲苯、或此等之混合 溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數量而 異，但大約爲1小時〜3日。 (步驟10) 1)步驟9製得之胺肟衍生物中具有酯基或羧基之化合 物，使用上述以一般式〔III〕代表之醇化合物，在氯化氫、 硫酸、對甲苯磺酸等酸存在下，通常於0 °C〜迴流溫度進 行酯交換或酯化；或2)步驟9製得之胺肟衍生物中具有 羧基之化合物，使用上述以一般式〔III〕代表之醇化合物， 在1- (3 - 一甲胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽等縮 合劑存在下，通常於0 °C〜迴流溫度進行醋化；或3)步 30 3】2/發明說明書(補件)/9^08/92106299 1262073 驟9製得之胺|弓衍生物中具有殘基之化合物，使用上述以 一般式〔IV〕代表之化合物，在碳酸鉀、三乙胺等鹼或碳 酸銀存在下，通常於〇 °C〜迴流溫度進行酯化；即可轉換 爲相對應之酯化合物。使用溶劑可舉例如四氫D夫喃等非質 子性溶劑。反應時間因所使用原料物質及溶劑之種類與數 量而異，但大約爲1小時〜2曰。 又前述以一般式〔I〕代表之化合物中，以下列一般式〔I b〕
〔式中R3爲具有-C〇〇RA7[式中RA7爲具有-c〇NRa5Ra6 (式中RA5及RA6、或_ NRA5RA6如同前述定義）之低烷基]或 具有-C〇NRBRC(式中RB及Rc、或-NRBRC如同前述定義） 之低烷基，R2，Q，T及Z如同前述定義〕代表之化合物， 可由下列以一般式〔Ic〕
[式中R爲具有-C〇〇RA8(式中ras爲氫原子或具有-C〇〇H 之低院基）之低烷基，R2，q，T及z如同前述定義]代表 之化合物或其鹽，於縮合劑存在下，與以一般式hnra5ra6 〔VI〕（式中及ra6、或—NrA5ra6如同前述定義）代表之 胺化合物或其鹽、或與以—般式Hn R BR c〔 VII〕（式中R B 31發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 及Re、或-NRBRC如同前述定義）代表之胺化合物或其鹽反 應（以下稱步驟11)而製造之。 於上述製造方法中’由前述一般式〔1C〕之5 -咏基—2 — 羥基苯磺醯胺衍生物至上述一般式〔I b〕之5 -蛛基—2 — 經基苯磺醯胺衍生物之詳細反應如下述。 (步驟1 1 ) 於1- (3 -二甲基胺丙基）-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、二苯磷酿基疊氣化物（Diphenyl phosphor yl azide)等縮 合劑存在下，及1 _羥基苯并三唑1水合物等活性酯化劑 或三乙胺等鹼存在或不存在下，通常於〇°C〜室溫，使上 述一般式〔Ic〕之5 -味基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其 鹽與前述一般式〔VI〕之胺化合物或其鹽反應、或與前述 一般式〔VII〕之胺化合物或其鹽反應，即可得前述一般式 〔I b〕之5 -林基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物。使用溶劑可 舉例如氯化甲烷、况7V -二曱基甲醯胺。反應時間因所使 用原料物質及溶劑之種類與數量而異，但大槪爲1小時〜2 曰。 於上述製造方法中，使用爲起始物質之前述以一般式 〔11〕代表之5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物，可如以 下述方法製造之。 32 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073
OCH, NC’ ▽、S02X3 H2N 〔VIII〕 〔IX〕
或其鹽 步驟A縮合
R6 (R6爲羥基時） 步驟B ^ NC人^s〇2nh
〔XII〕 T1R5 T1R5 (CF3S〇2)2〇 〔XI〕
T1R5 <R6爲鹵* 原子時） 步驟 C R7-b(〇r8)2 〔XIII〕 (T1爲氧原子且 R5爲苄基時） 步驟E依需要去苄基化 OS02CF3 步驟 C R7-b(〇r8)2 〔XIII〕 OCH3 S〇2NH/ 〔XIV〕 (R7爲低烷硫芳基 及/或T1爲硫原子時） 步驟D依需要氧 化硫原子 {T1爲氧原子且R5 爲苄基時） ★步驟E依需_要去苄基化
2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 33 [II] 1262073
〔式中R 爲可具有由下述取代 基群（A)中選取之基之低烷 (A) - C 0 0 RA 5 _ C〇nrbrc
或可具有氧代基 低烷基、3〜1 0節環 3〜1 0節環之環院基，6〜1 0 如同前述定義） 3〜1 0節環之雜環烷基， R爲可具有由下述取代基群（c)中選取之基之5〜1〇節環 之芳香族雜ί哀基、或可具有由下述取代基群（E)中選取i〜 3個基之6〜10節環之芳基， (C) 低烷基、胺基及-C〇〇rg (式中R1如同前述定義）， (E)氧代基、低烷基、鹵代低烷基、—γ — r d、鹵素原子、 硝基、胺基、_C〇〇RE、胺甲醯、胺磺醯、可具有_c〇〇rF 之單低丨兀基fee 釀、及低院基擴釀胺基低院基 (式中RD、RE、RF及γ如同前述定義） R8爲氫原子或低烷基、或R8互相結合形成低亞烷基， Q1爲可具有由下述取代基群（D)中選取之基之低烷基， (D) -〇Rh， - COOR1， - C〇NR】RK，可具有1〜3個由下 述取代基群（in)中選取之基之6〜10節環之芳基，及可具 有1〜3個由下述取代基群（1 v)中選擇之基之5〜1 0節環之 芳香族雜環基 (式中R H、R 1、及R .1及R κ、或—N V R κ如同前述定義） 34 1 1發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 (in)鹵素原子’硝基，低烷基，一 〇RL(式中 定義），及-C〇〇RM(式中rM如同前述定義） dv)鹵素原子，氧代基，低烷基及苯基 T1爲氧原子或硫原子，χ3爲氯原子、溴原子、 X4爲氯原子、溴原子、或碘原子，Q、Rl、r2、 定義〕 (步驟A) _述一般式〔VIII〕之鹵化苯擴醯衍生物與 〔IX〕之苯乙胺衍生物或其鹽’在三乙胺、碳 在下或不存在下’於四氫咲喃、二甲基 性溶劑或此等溶劑與水之混合溶劑中，通常於 進行縮合即可得上述一般式〔X〕之苯磺醯胺 (步驟B) R6爲羥基之前述一般式〔X〕之苯磺醯胺衍 一般式〔XI〕之三氟甲磺酸酐，在yv，#—二甲 存在下，於氯化甲烷、四氫呋喃等溶劑中，通 迴流溫度進行縮合，即可得前述一般式〔X〗j〕 衍生物。 (步驟C)
前述一般式〔XII〕之苯磺醯胺衍生物或R6 之前述一般式〔X〕之苯磺醯胺衍生物，在前述-之硼氫化合物與四[三苯基膦]銷（0) ( T e t r a k 1 s (t r l p h e n y 1 p h o s p h l n e ) p a 11 a d i u m )、醋酸鈀（11)、 苯膦基）二茂絡鐡]氯化鎳（11)( Π,Γ - B1S 3 i2./發明說明書(補件)/92-08/92106299 f如同前述 或碘原子， T如同前述 前述一般式 酸鉀等鹼存 甲醯胺等極 • 0 °c〜室溫 衍生物。 生物與前述 胺吡啶等鹼 常於ot：〜 之苯磺醯胺 爲鹵素原子 -般式〔XIII〕 [1，Γ -雙（:二 1262073 (diphenylphosphino)ferrocene] nickelous chlonde)等催化劑 及碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、三乙胺等驗存在下，及四 丁基溴化胺等相間移動催化劑存在或不存在下，於甲苯、 四氫咲喃、AA，7V -二甲基甲醯胺、水等溶劑或此等溶劑之 混合溶劑中，通常在室溫〜迴流溫度進行縮合，即可得前 述一般式〔XIV〕之苯磺醯胺衍生物。 (步驟D) R7爲低烷基硫芳基及/或Τ1爲硫原子之前述一般式 〔XIV〕之化合物，使用奧克松（◦ χ 〇 η、註冊商標）、間過苯 甲酸氯等氧化劑，在丙酮、氯化甲烷等溶劑或此等溶劑與 水之混合溶劑中，通常於0 °C〜迴流溫度進行處理，即可 轉換爲對應之磺醯化合物。 (步驟E) 於前述一般式〔X〕或〔XIV〕之化合物、或R7之低院 基硫芳基之硫原子被氧化之前述一般式〔XIV〕之化合物 中T1爲氧原子且R5爲苄基之化合物，在氫氣氛中使用鈀— 碳、氫氧化鈀等鈀系還原劑，於乙醇等極性溶劑中，通常 於室溫〜迴流溫度’常壓〜加壓下進行接觸還原反應以消 去取代苄基化，即可轉換爲對應之前述一般式〔X V〕之苯 酚化合物。又本步驟在下述步驟F或G完成後，對T1或丁 爲氧原子且R1爲苄基之化合物亦可同樣實施。 (步驟F) 使用前述一般式〔X VI〕之烷基化劑，於三乙胺、碳酸 鉀等鹼存在下，二甲基甲醯胺等溶劑中，通常於-2() 36 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 〜迴流溫度，將前述一般式〔χ V〕之化合物進行TV -烷 ®化’即得對應之# -烷基化化合物。 (步驟G) _述一般式〔χ v〕之化合物或於步驟ρ被yv -烷基化之 化合物，於MTV-二甲基甲醯胺、7V，W-二甲基乙醯胺等溶 劑中’通常於1 0 0 °C〜迴流溫度加熱去甲基化，即可得前 ^ ~般式〔Π〕之苯磺醯胺衍生物。 於上述製造方法，前述以一般式〔XV〕代表之化合物中 R1具有胺基之以下列一般式〔XVb〕代表之化合物亦可如 以下述方法製造之。
hnrbrc 〔VII〕 〔式中R9爲具有由下述取代基群（F)中選取之基之低級烷 基， (F)- C〇〇RA9 或-C〇NRB4RC4 [式中RA9爲低烷基，RB4及r。4各別爲具有氫原子或- 37 3 Π/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 C〇ORB5(式中Rb5爲低烷基）之低烷基（但兩者均爲氫原子者 除外）] R1Q爲具有由下述取代基群（⑴中選取之基之低烷基， (G) - C〇〇H 或-C〇NRB6RC6 [式中RB0及rC6各別爲具有氫原子或—C〇〇H之低烷基（但 兩者均爲氫原子者除外）] R2，R3，RA5，R“，RB 及 Rc，或-NRBRC，及 T 均如同前述 定義〕 (步驟H) 將上述一般式〔XVI〕之化合物，於室溫〜迴流溫度使 用鹽酸、硫酸等酸，或使用氫氧化鈉等鹼，在水或乙腈、 四氫咲喃、各種醇等含水溶劑中，通常於〇艽〜迴流溫度 處理’即可水解成與上述一般式〔XVa〕對應之羧酸化合 物。 (步驟I) 於1 - (3 -二甲基胺丙基）—3 _乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、二苯磷醯基疊氮化物等縮合劑存在下，及1-羥基苯 並三卩坐1水合物等活性酯化劑及三乙胺等鹼存在或不存在 下，在氯化甲烷、-二甲基甲醯胺等溶劑中，通常於〇 C〜室溫’使上述一般式〔xva〕之化合物與上述一般式 〔VI〕之胺化合物或其鹽、或與一般式〔V〗丨〕之胺化合物 或其鹽反應’即可轉換爲與上述一般式〔X V b〕對應之醯 胺化合物。 於上地製造方法，前述以一般式〔X丨v〕代表之化合物 312/發明說明書(補件)_/92-08/92106299 1262073 亦可如以下述方法製造之
NC JO： och3 s〇2nh〆
〔X I I〕十1R5 步驟了 x5-r7 〔XVII〕 硼酸酯 oso2cf3
.0CH3 NC，、S02NH
T1R5 〔XIV〕 (式中X5爲溴原子、氯原子、或碘原子，R、^及f均如 同前述定義） (步驟J) 在雙（頻哪醇化）二硼（BisbmacolateWiboron)等硼酸酯或 1，1’ -雙（二苯膦基）二茂絡鐵氯化鈀（1,丨，—Bls (diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride)(II)·氯化 甲烷合物等催化劑存在下，二af烷等溶劑中，通常於室溫 〜迴流溫度，將上述一般式〔XII〕之苯磺醯胺衍生物與上 述一般式〔XVII〕之鹵化化合物進行縮合，即可得上述一 般式〔XIV〕之苯磺醯胺衍生物。 上述製造方法中之則述以一*般式〔X V〕代表之化合物， 以R5爲甲氧甲基之對應於前述以一般式〔IX〕代表之化合 物爲起始物質，使用依上述步驟A、B、C、及】反應製得 之以下列一般式〔X V III〕代表之化合物，以如下述之方法 製造。 39 312/發明說明書(補件)/92-0S/921 1262073
nct ▽ ^so2nh- 〔XVIII〕
步驟K去甲氧甲基化
NC .〇CH3 、s〇2nh 〔XVd〕
(R1爲氫原子以外 T1爲硫原子時） 步驟Μ依Ρ要氧 化赢原子
R2 (式中X6爲溴原子、氯原子、或碘原子，R1、R2、R5、Τ及 Τ 1均如同前述定義） (步驟Κ) 將上述一般式〔XVIII〕之化合物，於鹽酸、硫酸等酸存 在下，四氫呋喃、異丙醇等溶劑或此等溶劑之混合溶劑中， 通常於0 °C〜迴流溫度處理，即可轉換爲上述一般式〔X V c〕 代表之苯酚或苯硫酚化合物。 (步驟L) 於ΛΎ -二異丙乙胺、三乙胺、碳酸鉀等鹼存在下，#，#- 40 312/發明說明書(補件)/92-08./92106299 1262073 二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙醇等溶劑中，通常於一 2(TC 〜迴流溫度，將上述一般式〔XVc〕代表之化合物與上述 一般式〔XIX〕之鹵化化合物縮合，即可得與上述一般式 〔XVd〕對應之0 -或S -院基化合物。 (步驟M) 於上述一般式〔XVd〕之化合物，其T1爲硫原子、R1爲 氫原子以外之化合物，使用奧克松（〇x on、註冊商標）、間 過苯曱酸氯等氧化劑，在丙酮、氯化甲烷等溶劑或此等溶 劑與水之混合溶劑中，通常於0 °C〜迴流溫度進行處理， 即可轉換爲對應之磺醯化合物。 於前述製造方法所使用之前述以一般式〔V〕代表之化 合物，例如可使用市售試劑或依文獻記載方法製造 (Michael Folkmann, Synthesis, 1159(1990); Jose Alxander, J.Med.Chem.，3 1 8 - 3 2 2,3 1 ( 1 9 8 8 ))。 於前述製造方法，所謂羥基之保護基，通常可依Theodora W. Greene, Peter G. Μ. Wuts 著、John Wiley & Sons Inc.發 行之 PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 所言己 載之苄基、甲氧甲基、乙醯基等使用於一般有機合成反應 之羥基之保護基。 由前述製造方法所得本發明之化合物，可使用分級結晶 法、沈澱法、管柱層析法等習用分離手段之精製方法，及 溶劑提取法等容易進行單離精製。 本發明之前述以一般式〔I〕代表之5 -蛛基-2 -羥基 苯磺醯胺衍生物可依常法成爲其藥理學容許之鹽。此種鹽 41 31W發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 可舉例如與鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷 酸等無機酸之酸加成鹽，與甲酸、醋酸、甲磺酸、苯磺酸、 對甲苯磺酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、 丁酸、草酸、丙二酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、碳酸、谷 胺酸、天門冬胺酸等有機酸之酸加成鹽，與嗎啉、吡咯烷、 哌啶、賴胺酸等有機鹼之鹽，及與鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無 機鹼之鹽。 又本發明之前述以一般式〔I〕代表之化合物亦包含水合 物或與乙醇等醫藥品容許之溶劑之溶劑合物。 本發明之上述以一般式〔I〕代表之化合物中具有不對稱 碳原子之化合物，有i?構型化合物與S構型化合物之2種 旋光異構體存在，於本發明可使用任一旋光異構體或此等 旋光異構體之混合物。又於本發明之前述以一般式〔I〕代 表之化合物如有幾何異構體及互變異構體存在時，本發明 包含所有幾何異構體及互變異構體。 使用本發明之前述以一般式〔I〕代表之5 - _基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物及其藥理學容許之鹽於實際治療時， 製成適當醫藥組成物以經口或非經口方式投藥，如錠劑、 散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、無甜糖漿劑、注射劑、 液劑' 黏貼劑、軟膏劑、吸入劑、栓塞劑等。 此等醫藥組成物，可因應其劑型而依製藥學上使用方 法，與適當e賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、 緩衝劑、等滲壓劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、 安定化劑、助溶劑等醫藥添加物適當混合或稀釋·溶解， 3] 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 依常法調劑製造之。又與前述以一般式〔I〕代表之5 -抹 基~ 2 -羥基苯磺醯胺衍生物以外之藥劑組合使用時，其各 活性成分可同時或各別以上述相同方法製劑化而製造。 本發明之有效成分之前述以一般式〔I〕代表之5 - #基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物及其藥理學容許之鹽，其投藥量依 對象病患之性別、年齡、體重、疾病、及治療程度等而適 當決定，但經口投藥時成人1日約1〜5 0 0 0 m g，非經口投 藥時成人1日約〇.〇1〜500mg之範圍內，以1日1次或1 曰分數次投藥。又與其他藥劑組合使用時，前述以一般式 〔I〕代表之5 -晚基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物及其藥理 學容許之鹽，其投藥量可因應其他藥劑之投藥量而減少。 【實施方式】 以下之試驗例、參考例、及實施例更詳細說明本發明之 內容，但本發明不受此內容之限制。 試驗例1 對人活化血液凝固第X因子誘發人腎小球環間膜__培_養細朐 增殖之抑制效果 以每孔1 0000細胞/ 200 // L腎小球環間膜細胞增殖用培 養基，接種正常人腎小球環間膜細胞於9 6孔微量培養板後 在C〇2培育器（3 7 °C、〇2 : C〇2二9 5 : 5 )中培養。接種1日 後，以含0。5 %牛血淸白蛋白之腎小球環間膜細胞基本培養 基（不含增殖因子）洗淨後，將培養基更換爲含己知濃度人 活化血液凝固第X因子（以下簡稱FXa、加州生化 Cal B1〇C hem公司製品）及供試化合物之含〇·5 %牛血淸白蛋 312/發明說明書(補件V92-08/92106”9 1262073 白之腎小球環間膜細胞基本培養基（不含增殖因子），在c〇2 培育器（3 7 °C、Ο 2 ·· C〇2 = 9 5 : 5 )中培養111小時。培養後， 細胞用每孔250 // L漢克氏（Hank’s)調整緩衝液洗淨，以 微量培養板爲單位冷凍保存於-3 (TC，至測定DNA含量爲 止。DNA含量之測定使用細胞增殖測定套件（分子探針 Molecular Probe公司製品），以螢光強度（測定條件：激發 波長4 8 0nm、測定波長5 20nm)評估。其結果如表1所示， 供試化合物3 3以用量依賴性顯著抑制FXa引起之促進人 腎小球環間膜細胞增殖。又，表中之*表示與僅添加FXa 組比較時差異顯著達5%平準（p<0.05)。 [表1] 供試化合物 F X a添加量 (nM) 螢光強度 化合物編號 添加量U M) 186.8* 20 227.0 化合物3 3 1 20 206.2 10 20 178.3* 試驗例2 對db_J db家鼠（自然發病糖尿病家鼠）腎疾病谁展之抑制效
3L 使用6週齡雄性db / db家鼠（20隻）及其非糖尿病型db / + m家鼠（1 0隻）。d b / d b家鼠分爲2組（各1 0隻），1組（供 試化合物組）投予懸浮1 0 0 m g / k g供試化合物之〇 . 5 %甲基 纖維素溶液，另1組（對照組）投予0.5%甲基纖維素溶液， 而db /+ m家鼠亦投予〇. 5 %甲基纖維素溶液，各組均1日 2次經口投予。連續1 0週之投予後，在代謝飼育籠中進行 各個體之24小時蓄尿。尿樣品以離心分離除去不溶物後， 44 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 以尿中肌酸酐濃度校正尿中白蛋白濃度之尿中白蛋白/肌 酸酐比爲尿蛋白量指標而評估。又，尿中白蛋白/肌酸酐比 依據下列計算式計算。 尿中白蛋白/肌酸酐比= 尿―中θ s ό》農^ 尿中肌酸酐濃度 尿中白蛋白濃度使用家鼠尿中微量白蛋白定量用套件（愛 克索西爾公司製品）測定，尿中肌酸酐濃度則使用肌酸酐測 定用套件（和光純藥公司製品）測定。結果如表2所示，供 試化合物4 8顯著抑制排泄白蛋白於尿中。又，表中之*表 示與對照組比較時有顯著差異（ρ<0.05)。 [表2] 供試化合物編號 家鼠 尿中白蛋白/肌酸酐比 ——— d b / + m 0.026* 一 一 一 db / db 0.386 化合物4 8 db / db 0.202* 試驗例3 對db /处家鼠（自然發病糖尿病家鼠）凝因系亢谁之抑制效
I 使用3 2週齢雄性d b / d b家鼠（1 1隻）及其野生型+ m / + m家鼠（6隻）。d b / d b家鼠分爲2組，1組（供試化合物 組、6隻）經口投予懸浮1 〇 〇 m g / k g供試化合物之〇 . 5 %甲基 纖維素溶液，另1組（對照組、5隻）投予0.5%甲基纖維素 溶液’而+ m /+ m家鼠亦投予0.5 %甲基纖維素溶液。投予 後1小時在乙醚麻醉下，由下大靜脈進行檸檬酸採血，經 遠心分離得血漿。血漿中之凝血酶•抗凝血酶複合體平準， 使用測定用EI A (酵素含量測定）套件（迪得培靈公司製品） 45 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 測定。結果如表3所示，供試化合物48顯著抑制凝固系亢 [表3] 進。又，表中之*表示與對照組比較時差異顯著達5%平準 (P<0.05)。 供試化合物編 號 - ------- 豕風 血中凝血酶•抗 體平準 + m / + m 5.98 * ~~- —— —— db / db 69.2 5 '~~ 化合物4 8 ------ db / db 8.3 1* .......... 試驗例4 急性毒件試驗 使用7週齡I C R系雄性家鼠（s l c ) 1組5隻，調製供試化 合物溶液爲50mg / l〇mL / kg投予量（方法A)及1〇〇mg / 10mL / kg投予量（方法B)，以imL /分鐘投予速度投予尾 靜脈中。投予後每隔一定時間進行觀察，並於24小時後之 觀察判定死亡。其結果如表4所示，均未發現死亡例。 供試化合物編號 方法 死亡例 化合物3 3 B 0/5 化合物4 2 A 0/5 化合物4 7 B 0/5 參考例1 7 -羥基色滿-2 -酮 將7 -經基色嫌-2 -嗣（100g)、10%f巴-碳（10g)、四氨 呋喃（5 00mL)、及乙醇（800mL)之混合物於氫氣氛中、65°C 攪拌1 5小時。此反應混合物經冰冷後加懸浮1 〇 %鈀-碳 (10g)之乙醇（200mL)。於氫氣氛中、65°C再攪拌15小時。 此反應混合物以矽藻土過濾，減壓濃縮其濾液’得無色7 - 46 3! 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 羥基色滿-2 -酮（1 0 6.5 g)。 丨Η - NMR(CDCh) (5 ppm: 2.75-2.96(4H，m)，5.81(lH，br s)，6.59-6.66(2H，m)，7.04(lH，d，J = 7·9Ηζ) 參考例2 7 - 苄氧基色 '滿-2 -酮 室溫攪拌下，加苄基氯（153.2 m L)於懸浮7 -羥基色滿- 2 -酮（202.4g)與碳酸鉀（341.0g)之二甲基甲醯胺，並 於室溫攪拌1 5小時。減壓濃縮反應混合物以去除溶劑，殘 渣加入醋酸乙酯-水之混合溶液中。分離有機液層，用水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後過濾。減壓濃縮其濾液，殘渣 在二異丙醚-己烷中磨碎，濾取淡褐色固體7 -苄氧基色 滿-2 -酮（266.1 g)。 lE - NMR(CDCh) δ ppm: 2.73-2.81 (2H, m), 2.9 0 - 2.9 8 (2 H , m), 5.05(2H, s), 6.68 (1H，d，J = 2.5Hz)，6.73(1H，dd，J 二 8.3，2·5Ηζ)，7.08(1H，d， J-8.3Hz), 7.3 0-7.46(5H, m) 參考例3 3 - (4 -苄氧基-2 -羥苯基）丙醯胺 室溫下，對7 -;氧基色滿-2 -酮（33.26g)之四氫咲喃 (2 6 4 m L)溶液加2 8 %氨水（8 2 m L)。於室溫攪拌2 0分鐘後， 在冰浴中加1 m ο 1 / L鹽酸（6 5 4 m L)於此反應混合物。以水（約 1 L)稀釋其生成之懸浮液，濾取析出物，得無色粉狀3 - (4 -;氧基-2 -經苯基）丙酿胺（34。8g)。 47 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 !H - NMR(CDCh) 5 ppm: 2.60- 2.7 0 (2H, m), 2.8 0 - 2.9 0 (2 H , m), 5.01(2H, s), 5.46(2h, br s), 6.49(1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 6.58(1H, d, J = 2.5Hz), 6.93(1H, d, J-8.5Hz), 7.2 8 - 7.4 5 (5 H , m), 8.67(1H, s) 參考例4 3 - (4 -苄氧基-2 -甲氧基甲氧苯基）丙醯胺 冰冷攪拌下加3 - (4 -苄氧基-2 -羥苯基）丙醯胺（34< 8g) 於60%油性氫化鈉（5,64g)之7V，7V-二甲基甲醯胺（62 8mL)懸 浮液，於50 °C攪拌40分鐘。在冰冷下對此反應混合物加 氯甲基=甲基=乙醚（12.3 9 g)後於室溫攪拌15小時。減壓濃 縮反應混合物以去除溶劑，殘渣加入醋酸乙酯（5 OOmL)-甲 苯（100mL)-水（200mL)之混合溶液中。分離有機液層，用 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後過濾。減壓濃縮其濾液，得 無色固體。此固體在醋酸乙酯-二異丙醚中磨碎，濾取得 無色固體3 - (4-苄氧基-2 -甲氧基甲氧苯基）丙醯胺 (35.3g)。 丨Η - NMR(CDCl〇 5 ppm: 2.50(2H，t，J = 7.6Hz)，2·91(2Η，t，J = 7.6Hz)，3.47(3H，s)， 5.02(2H, s), 5.18(2H, s), 5.2 5 - 5.4 5 (2 H , m), 6.56(1H, dd, J二8.5，2.5Hz)，6.77(1H，d，J二2.5Hz)，7.07(1H，d，J：=8.5Hz)， 7.30-7.45(5H，m) 參考例5 2 - (4 -苄氧基-2 -甲氧基甲氧苯基）乙胺 在65t：加溴琥珀酸亞胺（16。04£)於3 - (4 -苄氧基- 48 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 2 -甲氧基甲氧苯基）丙醯胺（28.42g)與1，8 -二氮二環 [5.4.0] - 7 -十一碳烯（40.4mL)之甲醇溶液中（ 8 9 5 mL)。此反 應混合物在65 °C攪拌15分鐘後，於65 °C再加7V-溴琥珀 酸亞胺（16.04g)。所得混合物於65°C攪拌15分鐘後減壓濃 縮以去除溶劑。加水及醋酸乙酯於其殘渣，分離有機液層。 水洗此有機液層後，用無水硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮 其濾液，得油狀物殘渣。力卩8 mol/L氫氧化鉀（6 7.6 m L)於此 殘渣之乙醇（242mL)溶液中，將此混合物加熱迴流15小 時。減壓濃縮反應混合物以去除溶劑。殘渣加入醋酸乙酯 (500mL)-甲苯（50mL)-水（3 00mL)之混合溶液中，分離其 有機液層。此有機液層以水洗淸，用無水硫酸鎂乾燥後過 濾。減壓濃縮其濾液，殘渣以中壓液體矽膠管柱層析法精 製（洗出溶劑：己烷-醋酸乙酯），得無色油狀2 - (4 -苄氧 基-2 -甲氧基甲氧苯基）乙胺（80.0g)。 !H - NMR(CDCh) δ ppm: 1.3K2H, br s), 2.7K2H, t, J = 6.9Hz), 2.90(2H, t, J = 6.9Hz), 3.47(3H, s), 5.03(2H, s), 5.17(2H, s), 6.56(1H, dd, J-8.2, 2.5Hz)，6.79(1H，d, J 二2·5Ηζ)，7.04(1H，d，J = 8.2Hz)， 7.29-7.45(5H, m) 參考例6 4 -（2 -胺乙基-3 -甲氧基甲氣基苯1 將2 - (4 -苄氧基-2 -甲氧基甲氧苯基）乙胺（18.00g)、 l0%鈀-碳（德古沙Degusa公司製品、E101、NE/W、3.6g)、 及乙醇（2 3 0 m L)之混合物在氫氣氛中、室溫攪拌1小時。用 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 49 1262073 矽藻土濾除催化劑’減壓濃縮其濾液，得無色固體4 - (2 -胺乙基-3 -甲氧基甲氧基苯酚（12.65g)。 'Η - NMR(CD3〇Ds) δ ppm: 2.6 5 - 2.7 5 ( 2Η, m), 2.7 5 - 2.8 5 (2 Η , m), 3.45(3Η, s), 5.16(2Η, s), 6.36(1Η, dd, J-8.1, 2.3Hz), 6.58(1Η, d, J = 2.3Hz), 6.94(1Η, d，J二 8·1Ηζ) 參考例7 TV-氰甲基-2,2,2 -三氟乙醯胺 懸浮胺基乙腈硫酸鹽（5 0g)與吡啶（77mL)於氯化甲烷 (3 00mL)中後，在冰冷攪拌下加三氟醋酸酐（80mL)，於室溫 攪拌29小時。濾除不溶物，用醋酸乙酯洗淨後減壓濃縮其 濾液。殘渣加水後，用醋酸乙酯提取，其有機液層以稀鹽 酸、水洗淨。提取液以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑， 得氰甲基-2,2,2 -三氟乙醯胺（66g)。 - NMR(CDCh) 5 ppm: 4.31(2H，d，J = 6.6Hz)，7.10(lH，br s) 參考例8 2,2,2 -三氟基-τΥ-「2 - (2 -羥某-4 -異丙基苯基）-2-氧代乙基1乙醯胺 在冰冷攪拌下，對氬氣取代之1.0 m ol/L三氯化硼-氯 化甲烷溶液（25 OmL)加3 -異丙基苯酚（28.5 mL)之氯化甲烷 (130mL)溶液、氰甲基-2,2,2 -三氟乙醯胺（38g)、及氯 化鋁（14.2g)後，於室溫攪拌16小時。冰冷下加冰及2m〇l/L 鹽酸於此反應混合物，於室溫攪拌40分鐘。分離有機液 50 31.2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 層，水液層以氯化甲烷提取。合倂有機液層，以飽和食鹽 水洗淨’無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。加己烷（1 〇 〇 m L) 於殘渣，濾取析出結晶，用已烷洗淨，減壓乾燥得2，2，2 -三氟基[2-(2 -羥基-4-異丙基苯基）-2 -氧代 乙基]乙醯胺（22.9g)。 丨Η - NMR(CDCh) 5 ppm: 1·26(6Η，d，J = 8.8Hz)，2.86-2·98(1Η, m)，4.83(2H，d， J = 4.1Hz)，6.85(1H，dd，J二8.2，1.6Hz)，6.90(1H，d，J = 1.6Hz)， 7.42(1H，br s)，7.59(1H，d，J = 8.2Hz)，11·42(1Η, br s) 參考例9 「5 -異丙基-2 -「2 - (2,2,2 -三氟乙醯胺基）乙基1苯氧基1 醋酸乙酯 加三乙基矽烷（0.94mL)於2,2,2 -三氟基-7V- [2 - (2 -羥基-4- 異丙基苯基）-2 -氧代乙基]乙醯胺（500mg)之 三氟醋酸（2.63 mL)溶液中後，室溫攪拌13小時。此反應混 合物濃縮後充分乾燥。所得殘渣與碳酸鉀（3 8 2mg)共同懸浮 於7V，7V -二甲基甲醯胺（1 〇 m L)後，在冰冷攪拌下加溴醋酸 乙酯（0.2 8 8 mL)，室溫攪拌15小時。反應混合物加水後， 以醋酸乙酯提取。有機液層依序以水、飽和食鹽水洗淨， 無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。其殘渣以矽膠管柱層 析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己烷），得[5 -異丙基-2 - [2 - (2,2,2 -三氟乙醯胺基）乙基]苯氧基]醋酸乙酯 (5 3 5 m g)。 !H - NMR(DMSO - d6) c ppm: 51 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 1.10-1.30(9H, m), 2.7 5 - 2.9 5 (3 H, m), 3.3 5 - 3 . 5 0 (2 H , m), 4.17(2H? q, J = 7.3Hz), 4.81(2H, s), 6.7 0 - 6.9 0 (2 H , m), 7.03(1H，d, J = 7.5Hz)，9.40-9.5 5 ( 1 H，m) 參考例1 0 依照與參考例9相同方法合成下列化合物。 2 -「5 -異丙基-2 -「2 - (2.2.2-三氟乙醯胺基）乙基1苯氧 基1丙酸乙酯 !H - NMR(CDCh) (5 ppm: 1.18_1.22(6H，m)，1.25(3H，t，J = 6.9Hz)，1.64(3H，d， J = 6.6Hz), 2.79 -2.93 (2H, m), 2.9 5 - 3.0 2 ( 1 H , m), 3·55-3·64(1Η，m)，3.6 8 - 3.7 6 (lH，m)，4.21(2H，q，J = 6.9Hz)， 4.88(1H, q, J = 6.6Hz), 6.5 9 - 6.6 1 (1 H , m), 6.7 9 - 6.8 3 ( 1 H, m), 7.05(1H, d, J = 7.3Hz), 7.16(1H, br s) 參考例1 1 「2 - (2 -胺乙基）-5 -異丙某茏氩某1醋酸乙酯鹽酸鹽 加碳酸鉀（30.3g)於[5 -異丙基-2 - [2 - (2,2,2 -三氟乙 醯胺基）乙基]苯氧基]醋酸乙酯（26.4 g)之甲醇（ 3 00mL)-水 (15mL)溶液中，室溫攪拌20小時。濾除不溶物，減壓濃縮 其濾液。殘渣力卩3 5 %氯化氫-乙醇溶液（ 3 00mL)後，於室溫 攪拌3小時。減壓濃縮此反應混合物，得[2 - (2 -胺乙基）-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯鹽酸鹽之粗生成物（24.8 g)。 !H - NMR(DMSO - da) 5 ppm: 1.17(6H, d, J = 6.9Hz), 1.21(3H, t, J = 7.3Hz), 2.75-2.9 5 (3H, m)，2,9 5 - 3 · 0 5 (2 H，m )，4 · 1 8 ( 2 H , q，J 二 7 . 3 H z )，4 . 8 4 ( 2 H , s)， 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 Ϊ262073 6.7 5 - 6.7 9 (lH，m), 6·81(1Η，dd，J:7.9，1.6Hz)，7·10(1Η，d， J = 7.9Hz)，8.13(3H, br s) 參考例1 2 依照與參考例丨丨相同方法合成下列化合物。 2〜： ί 2二（2 - .乙基）-異丙基苯氧基1丙酸乙酯鹽酸鹽 *H - NMR(CDC13) 5 ppm： 1 · 1 2 -1 . 1 9 (9 Η，m)，1 · 5 4 (3 Η，d，J 二 6.5 Η z)，2.7 5 - 3 . 1 1 (5 Η，m)， 4 , 〇 9 - 4 . 1 8 (2 Η，m )，5 · Ο 6 (1 Η，q , J ζ： 6 · 5 Η ζ )，6 · 7 1 (1 Η，s)， 6.7 8 - 6.8 2 ( 1 Η，m), 7·09(1Η，d，J二 8·ΟΗζ)，7,93(3Η，br s) 參考例1 3 2 -羥基-4 -異丙某苯甲醛 加3 -異丙基苯酚（25· 3 9g)與六甲撐四胺（〇r環六亞甲基 四胺）（2 6 . 1 4 g)於三氟醋酸（1 〇 〇 m L)中，在6 0 °C攪拌1小時。 減壓濃縮此反應混合物。其殘渣加稀鹽酸後，於室溫攪拌 3 0分鐘。用醋酸乙酯提取此反應混合物後，有機液層依序 以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾 燥後，減壓餾除溶劑。其殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出 溶劑：醋酸乙酯-己烷），得2 -羥基-4 -異丙苯甲醛 (6.6 9 g) 〇 丨 H - NMR(CDC13) 〇 ppm: 1.26(6H，d，J二6·9Ηζ)，2·92(1Η, sept，J二6.9Hz)，6.83-6.87 (1H, m)，6.88(1H，dd，J二7。9，1·6Ηζ)，7·47(1Η，d，J二7.9Hz)， 9.8 3 ( 1 Η，s)，1 1 · 0 3 (1 Η，b r s) 參考例1 4 3 ] 2,發明說明書(補件)/92-08/92106299 53 1262073 2 -苄氧某-4-異丙某苯甲醛 懸浮2 -羥基-4 -異丙基苯甲醛（6.6 9 g)與碳酸鉀 (11.26g)於iV，7V-二甲基甲醯胺（l〇〇mL)中後，在室溫攪拌 下滴加苄基溴（5.3 3mL)。此混合物室溫攪拌16小時後濾除 不溶物。濾液加水（10mL)、稀鹽酸（10mL)後以醋酸乙酯提 取。有機液層以飽和食鹽水洗淨’用無水硫酸鎂乾燥。減 壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑： 醋酸乙酯-己烷），得2 -苄氧基-4 -異丙基苯甲醛 (1 0.4 4 g ) 〇 !H - NMR(CDCh) (5 ppm: 1·25(6Η，d，J二6.9Hz)，2·88-2·97(1Η，m)，5.19(2H，s)，6·90 (1H，s)，6·92(1Η，d，J:7.9Hz)，7.3 2-7.47 (5 H，m)，7·79(1Η， d，J二7.9Hz)，10·49(1Η，s) 參考例1 5 2 -苄氧基-4 -異丙基-1- (2_硝基乙烯基）¾ 加2 -苄氧基-4-異丙基苯甲醛（l〇.44g)與醋酸胺 (4.7 12)於硝基甲烷（10〇1111〇中，於1〇〇°〇攪拌3小時。減壓 濃縮此反應混合物，其殘渣溶解於醋酸乙酯，有機液層依 序以1 mol/L鹽酸、飽和食鹽水冼淨’用無水硫酸鎂乾燥。 減壓餾除溶劑，得2 -苄氧基-4 -異丙基-1 - (2 -硝基 乙烯基）苯（9.45g)。 Ή - NMR(CDCh) (5 ppm: 1.24(6H，d，J = 7.3Hz)，2.87-2.95(lH，m)，5.21(2H，s)，6.86-6„93(2H, m), 7.33-7.48(6H, m), 7.82(1H, d, J-13.2Hz), 54 312/發明說明書(補件)/92-〇8/92106299 1262073 8.15(1H, d? J = 13.2Hz) 參考例1 6 _2_- (2 -苄氧基-4 -異丙基苯基）乙胺 冰冷攪拌下將2 -爷氧基-4 -異丙基-1- (2 -硝基乙 録基）苯（9.45 g)之二乙醚（l〇mL)溶液以1〇分鐘時間滴加於 氫化鋰鋁（3.01 g)之無水二乙醚（1〇〇mL)懸浮液中後攪拌1 小時。在冰冷攪拌下滴加2mol/L氫氧化鈉水溶液（63.5mL) 於此反應混合物，並攪拌1小時。再加無水硫酸鈉攪拌：[5 分鐘後以矽藻土濾除不溶物。濾液加水（1 〇〇mL)後以醋酸乙 酯提取。有機液層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，得2 - (2 -苄氧基-4 -異丙基苯基）乙胺（8.56g)。 lE - NMR(CDCh) 5 ppm: 1.23(6H, d, J = 6.9Hz), 2.80(2H, t, J = 6.9Hz), 2.8 3 - 2.9 1 (1 H , m)，2.96(2H，t，J = 6.9Hz)，5.07(2H，s)，6.7 6-6.80(2H，m)， 7.08(1H，d，J = 7.3Hz)，7.29 - 7.47 (5 H，m) 參考例1 7 「2 - (2 -苄氧基-4 -異丙基苯某）乙基1胺基甲酸特丁 酯 力口 2 - (2 -苄氧基-4 -異丙基苯基）乙胺（8.56g)與二碳 酸二特丁酯（7 · 6 3 g)於四氫呋喃（1 〇 〇 m L)中，室溫攪拌1 2小 時。減壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出 溶劑：醋酸乙酯-己烷），得#- [ 2 - (2 -苄氧基-4 -異丙 基苯基）乙基]胺基甲酸特丁酯（1 2.00 g)。 55 3 i 2/發明說明書(補件)/92-08/92106四9 Ϊ262073 !H - NMR(CDCh) (5 ppm: 1.23(6H，d，J = 6.9Hz)，1.41(9H，s)，2.76-2.91(3H，m)， 3.27-3.42(2H, m), 4.69(1H, br s), 5.08(2H, s), 6.75-6.82(2H，m)，7.07(1H，d，J二7·9Ηζ)，7.3 0 - 7.4 8 (5 H，m). 參考例1 8 「2 - (2 -羥基-4-異丙某茏甚）乙基i胺基甲酸特丁酯 溶解7V- [2 - (2 -苄氧基-4 -異丙基苯基）乙基]胺基甲 酸特丁酯（12.00g)於乙醇（150mL)，在冰冷攪拌下加10%鈀 一碳（1 · 1 0 g)後’於3 0 °C、氫氣氛中、常壓下攪拌1 6小時。 濾除不溶物後，減壓濃縮其濾液，得7V - [ 2 - (2 -羥基-4 -異丙基苯基）乙基]胺基甲酸特丁酯（6 66g)。 - NMR(CDCh) δ ppm: 1.21(6H，d，J = 6.9Hz)，1.45(9H，s)，2.7 5 -2.8 6 (3 H，m)，3.25-3.32(2H, m), 4.92(1H, br s), 6.65-6.71(lH, m), 6.72-6.75 (1H，m), 6.96(1H，d，J = 7.9Hz)，7.03(1H，br s) 參考例1 9 4 -「2 - (2 -特丁氣基羰基胺乙基）-5 -異丙基苯氣基1 丁 酸酯 懸浮7V - [ 2 - (2 -羥基-4 -異丙基苯基）乙基]胺基甲酸 特丁酯（0.2342)與碳酸鉀（0.116£)於#，#-二甲基甲醯胺 (5 m L )中後，在室溫攪拌下滴加4 -溴丁酸酯（0 . 1 2 6 m L)。此 混合物室溫攪拌16小時後加lmol/L鹽酸（10mL)、水 (2 0 m L)，用醋酸乙酯提取。有機液層以飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘渣以矽膠管柱 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己烷），得4 - [2 - (2 -特丁氧基羰基胺乙基）-5 -異丙基苯氧基]丁酸酯 (0.283g)。 !H - NMR(CDCh) δ ppm: 1·24(6Η，d，J:7.3Hz)，1.26(3H，t, J:7.3Hz)，1.42(9H，s)， 2·10-2·19(2Η，m), 2.53(2H，t，J = 7.3Hz)，2·7 2-2.79 (2Η，m)， 2.81- 2.89(1H，m), 3.28-3.38(2H，m), 4.02(2H，t，J二6.0Hz)， 4.15(2H, q, J = 7.3Hz), 4.75(1H, br s), 6.68-6.71(lH, m), 6.7 4 - 6.7 9 ( 1 H，m)，7.04(1H, d，J = 7.6Hz) 參考例20 4 -「2 - (2 -乙某）-5 -異丙基茏氬基1丁酸酯鹽酸鹽 溶解4 - [2 - (2 -特丁氧基羰基胺乙基）-5 -異丙基苯 氧基]丁酸酯（0.2 8 3 g)於35%氯化氫-乙醇溶液（10mL)後， 於室溫攪拌5小時。減壓餾除溶劑，得4 - [2 - (2 -胺乙 基）-5 -異丙基苯氧基]丁酸酯鹽酸鹽（0.235g)。 *Η - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1 . 1 8(3H, t，J-6.9Hz), 1.19(6H，d，J-6.9Hz), 1 . 9 4 - 2 · 0 4 ( 2 H , m)，2.7 8 - 2.8 9 ( 3 H, m)，2.90-2.9 9 (2H，m)，4.0 1 (2H，t， J = 6.3Hz), 4.08(2H, q, J-6.9Hz), 6.7 5 - 6.7 9 ( 1 H , m), 6.81- 6.85(1H, m), 7.07(1H, d, J-7.6Hz), 7.93(3H, br s). 參考例2 1 I (2 -苄氧基-4 -異丙某苯某）乙某胺鹽酸鹽 在室溫加21 %氯化氫-乙醇溶液（2mL)於[2 - (2 -苄 氧基-4 -異丙基苯基）乙基]胺基甲酸特丁酯（0.3 00 g)之 312/發明說明書(補件)/92-08/92106乃9 1262073 乙醇溶液（2 m L)中，室溫攪拌2小時。減壓濃縮此反應混合 物，得2 - (2 -苄氧基-4 -異丙基苯基）乙基]乙胺鹽酸鹽 (〇.261g)。 Ή - NMR(CDCh) 5 ppm: 1·20(6Η，d，J = 6.9Hz)，2·78-2·87(1Η, m)，3.04-3.12(2H，m)， 3.15-3.25(2H，m)，5.10(2H，s)，6·74(1Η，d，J二7.6Hz)， 6.78(1H，s)，7.14(1H，d，J 二7.6Hz)，7.3 3 -7.4 8 (4H，m)， 8.25(3H, br s) 參考例2 2 5 -胺甲醯-2-甲氧基苯磺醯氯 冰冷攪拌下用1 5分鐘時間以少量滴加4 -甲氧基苯醯胺 (150g)於氯磺酸（ 1 7 3 3 g)。此混合物在室溫攪拌14小時後’ 移至5 0 °C再攪拌1 . 5小時。此反應混合物滴加於冰（7 k g) 後，濾取析出物，用水、己烷洗淨，得5 -胺甲醯-2 -甲 氧基苯磺醯氯（23 0g)。 ]H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 3·81(3Η，s)，7.00(1H，d，J二 8.5Hz)，7·10(1Η，br s)，7.84(1H， dd，J = 8.5，2.5Hz)，7·87(1Η，br s)，8.23(1H，d，J = 2.5Hz) 參考例2 3 5 - 氰基 -2 - 甲氧基苯磺醯氯 懸浮5 -胺甲醯-2 -甲氧基苯磺醯氯（150g)於醋酸乙酯 ( 1 8 00mL)中，在冰冷攪拌下滴加亞硫醯氯（219mL)後再加 Λ^ν-二甲基甲醯胺（2.3 mL) 5於55 °C攪拌3小時。減壓濃 縮此反應混合物5其殘渣加醋酸乙酯、水。分離有機液層， 58 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂乾 燥後，減壓餾除溶劑。所得粗生成物以醋酸乙酯-己院再 結晶，得5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯氯（86.8g)。 Ή - NMR(CDCh) δ ppm: 4.16(3H,s),7.24(lH，d，J = 8.8Hz)，7.96(lH，dd，J = 8.8， 2.2Hz),8.28(lH, d, J = 2.2Hz) 參考例2 4 2 -(甲硫基）苯基硼酸 懸浮鎂（9.52g)於四氫呋喃（1 19mL)後，力卩2 -溴基茴香硫 醚（3.00g)與碘（約20mg)。用吹風器加熱使反應開始後，以 20分鐘時間滴加2 -溴基茴香硫醚（72 g)。此反應混合物加 熱1小時後，以四氫呋喃（ 1 000mL)稀釋，並冷卻至0°C。 在同一溫度下加硼酸三異丙酯（102mL)後，室溫攪拌4小 時。此反應混合物加水後，減壓餾除溶劑。其殘渣加2mol/L 鹽酸（5 00mL)，用二乙醚（3 00mL)提取。有機液層以2mol/L 氫氧化鈉水溶液提取後，冰冷下加濃鹽酸於其水液層使成 爲酸性。減壓餾除殘留之二乙醚，濾取析出物得2 -(甲硫 基）苯基硼酸（45.95g)。 !H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 2.50(3H，s),6.21-6.29(2H，brs)，7.34(lH，td，J = 7.3， L3Hz)，7.42(lH，td，J = 7.3，1.3Hz)，7.52(lH，dd，J = 7.3， 1.3Hz)，8·01(1Η，dd，J = 7.3，1.3Hz) 參考例2 5 經胺（h y d r o x v 1 a m l n e )醋酸（◦ r胲基醋酸） 59 312/發明說明書(補件:)/92-0S/92〗06299 1262073 在冰冷攪拌下慢慢加醋酸（86,6mL)於50%羥胺溶液 (lOOmL)，在同一溫度攪拌40分鐘後，再於室溫攪拌40分 鐘。減壓濃縮此反應混合物，殘渣溶解於乙醇（5 〇mL) ’並 再度減壓濃縮。其殘渣加甲苯，減壓濃縮、乾燥得無色固 體羥胺醋酸（〇r胲基醋酸）（76.4 g)。 ]H - NMR(DMSO - άβ) δ ppm: 1.88(3Η, s),7.63(4H, br s) 參考例26 5 - 氯基 —N -「2 - (4 - 經基 —2 - 甲氧基甲氧本基）乙 基1- 2 -甲氧基苯磺醯胺 懸浮4 - (2 -胺乙基）-3 -甲氧甲氧基苯酚（12.3 g)與碳 酸氫鈉（7.9g)於四氫呋喃（133mL)-水（14.4mL) ’將保持內 溫爲10〜20 °C之5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯氯（14.50g)之 四氫呋喃（1 8 0 m L)溶液以每隔1 0分鐘添加1 8 m L容量於其 中後，此混合物於室溫攪拌8小時。反應混合物以胺丙基 化矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯）後，由醋酸 乙酯-二異丙基醚再結晶，得無色結晶5 -氰基-W - [2 -(4 -羥基-2 -甲氧基甲氧苯基）乙基]-2 -甲氧基苯磺醯 胺（21.87g)。 Ή - NMRCCDCh) (5 ppm: 2.74(2H，t，J二6·3Ηζ)，3·10-3.20(2Η, m)，3.40(3H，s)， 3.81(3H，s)，4·85-4·95(2Η，m)，5·08(2Η，s)，6.38(1H，dd， J = 8.2，2.2Hz)，6.59(1H，d，J 二 2.2Hz)，6.87(1H，d，J 二 8.2Hz)， 7〇00(1H, d，J = 8.5Hz), 7·78(1Η，dd，J二8。5，2.2Hz)，8,16(1 H, 60 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 d，J = 2.2Hz) 參考例2 7 [2 - [2 - (5 -截基-2~~甲氧某本石貝釀胺基某1 ~~ 5 _異— 丙基苯氧某1醋酸乙酯 在冰冷攪拌下，加5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯氯（23 8 mg) 於[2 - (2 -胺乙基）-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯鹽酸鹽 (326mg)及三乙胺（〇.452mL)之四氫呋喃（l〇mL) -水（5mL)溶 液中，室溫攪拌6小時。反應混合物加水（3 0 m L)後用醋酸 乙酯（120mL)提取。有機液層以水（lOOmL)及飽和食鹽水 (lOOmL)洗淨，用無水硫酸錶乾燥。減壓餾除溶劑，所得殘 渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己烷）， 得[2 - [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5-異丙基苯氧基]醋酸乙酯（343 mg)。 Ή - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.14(6H, d, J = 6.9Hz), 1.19(3H, t, J = 7.3Hz), 2.6 0 - 2.7 0 (2 H, m), 2.78(1H, sept, J = 6.9Hz), 3.0 2 - 3.0 7 (2 H , m), 3.94(3H, s), 4.15(2H，q，J = 7.3Hz)，4.70(2H，s)，6.65(1H，d，J=1.7Hz)， 6.71(1H，dd, J = 7.6，1.7Hz)，6.95(1H，d，J = 7.6Hz)，7·35(1Η， d，J = 8.5Hz)，7.49(1H，br s)，8.00-8.l〇(2H，m) 參考例2 8 依照與參考例26及27相同方法合成下列化合物。 [ 2 - [ 2. - (5 -氰基-2 -. j...苯磺醯胺基）乙基1 - 5 -異丙基苯氧基1丁酸乙酯 - NMR(CDCh) 5 ppm: 61 31力'發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 1.22(6H，d，J = 6.9Hz)，1.27(3H，t，J = 7.3Hz)，2.0 1 - 2.0 9 (2 H , m)，2.44(2H，t，J二7.3Hz)，2.76(2H，t，J = 6.6Hz)， 2.8 0 -2.90 (lH, m), 3 . 1 1 - 3 . 1 9 ( 2 H , m), 3.79(3H, s), 3.94(2H? t, J = 6.0Hz)，4·16(2Η，q，；i = 7.3Hz)，4.99(1H，t, J二5.7Hz)， 6.64 -6.6 8 (lH，m)，6.71-6.76(1H，m)，6.94(1H，d，J = 7.6Hz)， 6.99(1H, d, J = 8.8Hz), 7.78(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.20(1H, d, J = 2.2Hz) 「2 - (2 -苄氧基-4 -異丙基苯基）乙基1- 5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺 *H - NMR(CDCh) 5 ppm: 1.23(6H, d, J = 6.9Hz), 2.7 6 - 2.9 1 (3 H , m), 3 . 1 4 - 3.2 1 (2 H , m), 3.66(3H, s), 4.85-4.9K1H, m), 4.98(2H, s), 6.7 4 - 6.7 9 (2 H, m), 6.92(1H, d, J = 8.5Hz), 6.97(1H, d, J = 8.2Hz), 7.29-7.43 (5H, m)，7.73(1H, dd，J = 8.5，1.9Hz)，8.15(1H, d，J = 1.9Hz) 2 -「2 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基I - 5-異丙基苯氧基1丙酸乙酯 [H - NMR(CDCh) 5 ppm: 1.16-1.22(6H，m)，1.2 3 - 1.29 ( 3 H，m)，1.57(3H，d，J二6.8Hz), 2.6 8 -2.96 (3 H, m), 3 . 1 6 - 3 . 3 7 (2 H , m), 3.73(3H, s), 4.15-4.24 (2H, m), 4.77(1H, q, J = 6.8Hz), 5.26(1H, t, J = 5.7Hz), 6.51-6.53(1H, m), 6.72-6.76(lH, m), 6.90(1H, d, J = 7.6Hz), 6.98 (1H，d，J = 8.6Hz)，7.77(1H，dd，J = 8.6，3.2Hz)，8·3〇（1Η，d， J 二 3.2Hz) 參考例2 9 62 312/'發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 三氟甲磺酸4 - [ 2 - Μ -氰基二2二甲氧基苹擴醯胺基)乙 基1- 3 - 甲氧基甲氧苯酉旨 在冰冷攪拌下，加三氟化甲磺酸酐（9.3 8mL)於5 -氰基-7V- [2 - (4 -羥基-2 -甲氧基甲氧苯基）乙基]-2 -甲氧 基苯磺醯胺（2 1 . 8 7 g )及7V，# -二甲胺吡啶（1 0 · 2 U)之氯化甲 烷（2 3 0 m L)溶液中後攪拌1小時。反應混合物加碎冰（約 5 Og)，減壓濃縮，以去除氯化甲烷。其殘渣注入醋酸乙酯 (5 0 0 m L)-水（2 0 0 m L)中，分離有機液層。此有機液層以水 洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後過濾。減壓濃縮其濾液’殘渣 以醋酸乙酯-二異丙醚再結晶，得無色粉狀三氟甲磺酸 4 - [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]_3 -甲 氧基甲氧苯酯（24.7 5 g)。 - NMR(CDCh) 5 ppm: 2·86(2Η，t，J = 6.6Hz)，3.15-3.25(2H，m)，3·44(3Η，s)，3.86 (3H，s)，4.89(1H，t, J = 6.0Hz)，5.16(2H，s)，6.86(1H, dd， J = 8.5, 2.2Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 7.12(1H, d, J = 8.5Hz), 7.8K1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.20(1H, d, J = 2.2Hz) 參考例3 0 5 -氰基-2 -甲氣某-W-「2 - (3-甲氧甲二二甲 硫基聯苯-4 -基）乙某1苯 在氬氣氛中，將三氟甲磺酸4 - [2 - (5 -氰基—2 —甲氧 基苯磺醯胺基）乙基]-3 -甲氧基甲氧苯酯（24_75g)、2_ (甲硫基）苯基硼酸（8 · 3 2 g )、四[三苯基膦]鈀（0 ) ( 2.7 3 g )、四 正丁基溴化胺（ 7 2 8 mg)、碳酸鈉（l〇.〇〇g)、水（48mL)及甲苯 12/發明說明書(補件)/9108/92106299 63 1262073 (2 8 5 m L)之混合物，於8 5 °C加熱1 5小時。濾取其沈澱物， 以醋酸乙酯與水依序洗淨，得黃色粉狀5 -氰基-2 -甲氧 基-TV- [2 - (3 -甲氧甲氧基-2’ -甲硫基聯苯-4 -基） 乙基]苯磺醯胺（19.74g)。 ]H - NMRCCDCh) δ ppm: 2·40(3Η，s), 2.88(2H，t，J二6·3Ηζ)，3.19-3.27(2H，m)， 3.43(3H，s)，3,82(3H，s)，5.04(1H，t，J二5·7Ηζ)，5·17(2Η，s)， 6.9 5 -7.05 (2H, m), 7.08(1H, d, J = 7.6Hz), 7 . 1 0 - 7.2 5 ( 3 H , m), 7.25 -7.3 0(lH，m)’7.3 0-7.40(lH，m)，7.79(lH，dd，J=：8.8， 2.2Hz), 8.22(1H, d, J = 2.2Hz) 參考例3 1 依照與參考例3 0相同方法合成下列化合物。 4’ -「2 - (5 -氰基-2 -甲氣某茏碏醯胺基）乙基1 - 3’ -甲 氧甲氧基聯苯基-2 -甲磺酸特丁醯胺 ]H - NMR(CDCls) δ ppm: 1.0K9H, s), 2.89(2H, t, J = 6.6Hz), 3.23(2H, m)? 3.43(3H, s), 3.79(lH，s)，3.96(3H，s)，4.99(lH，t，J = 6.0Hz)，5.22(2H,s)， 7.06(1H，dd，J = 7.6，1.6Hz)，7.09(1H，d，J = 8.8Hz)，7·15(1Η， d, J = 7.6Hz), 7.2 8 - 7 „ 3 5 (2 H , m), 7.49(1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.57(1H, td J = 7.6, 1.3Hz), 7.82(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 8.17(1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 8.22(1H, d, J = 2.2Hz) 參考例3 2 5 -氰基-2 -甲氧基-「2 - (3’，4’，5’-三氟基-3 -甲 氧甲氧基聯苯-4 -基）乙某]苯磺醯胺 64 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 在氬氣氛中，將三氟甲磺酸4-[2-(5 -氰基-2-甲氧 基苯磺醯胺基）乙基]-3 -甲氧甲氧基苯酯（10.Og)、雙（頻 哪醇化）二硼（5 . 3 3 g )、1, Γ -雙（二苯膦基）二茂絡鐵氯化鈀 (II) ·氯化甲烷合物（467 mg)、1，1’ -雙（二苯膦基）二茂絡鐵 鈀（II)(317mg)、醋酸鉀（5.61g)、及 1,4 -二 烷（113mL)之 混合物，於80°C攪拌15小時。加1 -溴基-3,4,5 -三氟苯 (4.02g)、1，1’ -雙（二苯膦基）二茂絡鐵氯化鈀（II) ·氯化甲 烷合物（467mg)、磷酸三鉀（12.14g)、及1,4-二喝烷（40mL) 於此反應混合物後，在氬氣氛中、80 °C攪拌24小時。加醋 酸乙酯與水於此反應混合物，分離有機液層。此有機液層 以水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後過濾。減壓濃縮其濾液’ 殘渣以胺丙基化矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙 酯-己烷），得5 -氰基-2-甲氧基- 7V- [2 - (3’，4’，5’_ 三氟基-3-甲氧甲氧基聯苯-4-基）乙基]苯磺醯胺 (10.09g)。 'H - NMRCCDCh) δ ppm: 2.87(2H, t, J = 6.6Hz), 3 . 1 8 - 3.2 6 (2 H , m), 3.46(3H, s), 3.85 (3H，s)，3.85(3H，s)，4.92(1H，t，J = 6.0Hz)，5.21(2H，s)， 7.02(lH，d，J = 8.5Hz)，7.06(lH，dd，J = 7.9，1.6Hz)，7.1〇-7.20(4H, m)，7.79(1H，dd，J 二 8.5, 2.2Hz)，8.2〇（1H，d, J二 2.2Hz) 參考例3 3 氰基-W-「2 - (2，-甲磺醯-3 -甲氧甲氣基聯 基）乙基1- 2 -甲氧基苯磺醯胺 65 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 在冰冷攪拌下，以15分鐘間隔分2次加奧克松（〇x 〇n ' 登錄商標、81.5g)於5 -氰基-2 -甲氧基-TV- [2 - (3 -甲 氧甲氧基-2 ’ -甲硫基聯苯-4 -基）乙基]苯磺醯胺 (26.44g)與碳酸氫鈉（35.6g)之丙酮（530mL)_水（l〇6mL)懸 浮液中，並在同一條件下攪拌3小時。冰冷攪拌下加二乙 醚（10 0mL)、水（100mL)、及飽和亞硫酸鈉水溶液於此反應 混合物。減壓濃縮所得反應混合物後餾除丙酮。在冰冷攪 拌下對此濃縮物加水（30OmL)及二乙醚-己烷，繼續攪拌 3 0分鐘。濾取析出物，以水及二乙醚-己烷洗淨，得白色 粉狀5 -氰基-[2 - (2’ -甲磺醯-3 -甲氧甲氧基聯 苯-4 -基）乙基]-2 -甲氧基苯磺醯胺（27.1g)。 Ή - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 2.65 -2.7 5 (2H, m), 2.79(3H, s), 3.0 5 - 3 .1 5 (2H , m)? 3.30-3.35 (3H, m), 4.00(3H, s), 5.15(2H, s), 6.94(1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz)，7.06(lH，d，J = 1.6Hz)，7.16(lH，d，J = 7.6Hz)，7.35-7.45(2H, m), 7.66(1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.7 0 - 7.8 0 (2 H, m), 8.05-8. 1 5(3H, m) 參考例3 4 5 -氰基-Μ-「2 - (3 -羥某-2’ -甲磺醯聯莲二 4 -基）乙 基1 - 2 -甲氧基苯磺醯胺 加濃鹽酸（1 1.7mL)於懸浮5 -氰基-[2 - (2,-甲石黃 釅-3 -甲氧甲氧基聯苯-4 -基）乙基]-2 -甲氧基苯石黃 醯胺（14.89g)之異丙醇（30mL)-四氫呋喃液（9〇mL)中，於 5 〇 °C攪拌2小時。此反應混合物以水（5 0 m L)稀釋後用醋酸 66 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 乙酯（1 5 0 m L)提取。有機液層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和 食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後過濾。減壓濃縮其濾液’ 殘渣以胺丙基化矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙 酯-甲醇），得無色不定形5 -氰基-TV - [ 2 - (3 -羥基-2 ’ -甲磺醯聯苯_ 4 -基）乙基]-2 -甲氧基苯磺醯胺 (10.22g)。 ]Η - NMR(CDCl3) δ ppm: 2.69(3H, s), 2.87(2H, t, J = 6.9Hz), 3.2 0 - 3.3 0 (2 H , m), 3.98 (3H，s)，5.34(1H，t，J二5.7Hz), 5.93(1H，s)，6·88(1Η，dd， J = 7.6，1.6Hz), 6.97(1H，d，J=1.6Hz), 7.05 〜7.15(2H，m), 7.33(1H，dd，J 二7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J = 7.6，1.3Hz)， 7.65(1H，td，J = 7.6，1.3Hz)，7.82(1H，dd，J = 8.5，2.2Hz)， 8.15-8.25(2H, m) 參考例3 5 依照與參考例34相同方法合成下列化合物。 一5-氰基-2 -甲氧基 - 7V-「2 - (3’，4’，5’ -基聯苯-4 -基）乙基1苯磺醯胺 'H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 2.64(2H，t，J:7.3Hz)，3·07(2Η，t，J = 7.3Hz)，3·96(3Η，s) 6·93(1Η, d，J = 1.9Hz)，6.99(1H，dd，J = 7.6，1.9Hz), 7.05(1h d , J = 7.6 H z)，7.3 5 (1 H，d，J = 8 . 5 H z)，7 · 4 0 - 7 . 5 0 ( 2 H , ni) 7.9 5 - 8.05 ( 2H, m) I’ - [2 -___(5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基） 基聯苯基-2 -甲磺酸特丁醯胺 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 67 1262073 !H - NMR(CDCh) 5 ppm: 1.0〇（9H，s)，2.87(2H，t，J二6.6Hz), 3·23(2Η，m)，3.98(3H，s)， 5.28(1H，t，J = 5.7Hz)，6.10(1H，s)，6.91(1H，dd，J = 7.6， 1.6Hz)，7.06(1H，d，J = 1.6Hz)，7·10(1Η，d，J = 8.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.29(1H，dd，J = 7.6，1.3Hz)，7.48(1H，td， J 二 7.6，1.3Hz)，7.56(1H，td，J = 7.6，1.3Hz), 7.82(1H，dd， J二7.6，1·3Ηζ)，8·14(1Η，dd，J = 8.5，2.2Hz)，8.21(1H，d， J 二 2.2Hz) 參考例3 6 依照與參考例3 2及3 4相同方法合成下列化合物。 4，-「2_ (5 - 氰基 - 2 - 甲氧基苯磺釀胺基）乙基1- 3，_ 經 基聯苯基-2 -羧酸甲酯 - NMR(CDCh) δ ppm: 2.84(2H, t, J = 6.3Hz), 3.2 0 - 3.3 0 (2 H , m), 3.70(3H, s), 3.90(3H, s), 5.53(1H, t, J = 5.4Hz), 5.93(1H, br), 6.67(1H, d, J-1.6Hz), 6.78(1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.0 0 - 7.0 5 (2 H, m), 7.4K1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.51(1H, td, 1 = 1.6, 1.3Hz), 7.73(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.77(1H, dd, J-7.6, 1.3Hz), 8.21(1H, d, J 二 2.2Hz) 參考例3 7 4 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氧某苯磺醯胺基）乙基1- 2’-甲 磺醯聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯 力〇 #，#-異丙基乙胺（2.46mL)與醋酸溴乙酯（1 .37mL)於 5 -氰基-[2 - (2’ -甲磺醯-3 -甲氧甲氧基聯苯- 68 31W發明說明書(補件)/92_〇8/921 〇6299 1262073 4 -基）乙基]-2 -甲氧基苯磺醯胺（5.72g)之#，TV-二甲基 甲醯胺（57mL)溶液中，於50°C攪拌15小時。此反應混合 物注入水（100mL)中後，用醋酸乙酯（150mL) -甲苯（20mL) 提取。有機液層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥後過濾。減壓濃縮其濾液，殘渣以胺丙基化矽膠管柱層 析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己烷），得不定形4 - [2 -(5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-2 ’ -甲磺醯聯 苯-3 -基氧]醋酸乙酯（2.96g)。 'H - NMR(CDCh) δ ppm: 1.28(3H, t, J = 6.9Hz), 2.59(3H, s), 2.95(2H, t, J = 6.6Hz), 3.3 0- 3.60(2H, m), 3.99(3H, s), 4.23(2H, q, J = 6.9Hz), 4.68(2H，s)，5·43(1Η，t，J = 6.3Hz)，6.95(1H，dd，J = 7.6， 1.6Hz)，7.04(1H，d，J=1.6Hz)，7.09(1H，d，J = 8_5Hz)， 7.20(1H，d，J = 7.6Hz)，7.36(1H，dd，J = 7.6，1.3Hz)，7.57(1H， td，J = 7.6，1.3Hz)，7.65(1H，td，J = 7.6，1.3Hz)，7.80(1H，dd， J = 8.5，2.2Hz)，8·20-8·25(2Η，m) 參考例3 8 依照與參考例3 7相同方法合成下列化合物。 4 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯碏醯胺基）乙基1_ 3’，4’，5’ -三氟聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯 - NMR(CDCh) δ ppm: 1.3 2 (3H, t, J-7.3Hz), 2·92(2Η，t，J = 6.6Hz)，3·30(2Η，q， J 二 6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.27(2H，q，J = 7.3Hz)，4,68(2H，s)， 5.26(1H，t，J二6,6Hz)，6.78(1H，d，J二 1.6Hz)，7.00-7.14(4H， 69 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 m)，7·16(1Η，d，J二7.6Hz)，7.78(1H，dd，J二 8.8, 2·2Ηζ)，8.20 (1H, d，J = 2.2Hz) 4’-「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基I - 3’-乙 氧羰基甲氧基聯苯基-2 -羧酸甲酯 Ή - NMR(CDC13) 5 ppm: 1.29(3H, t, J = 6.9Hz), 2.91(2H, t? J = 6.3Hz), 3.2 5 > 3 . 3 5 (2 H, m)，3.68(3H，s)，3.89(3H，s)，4.25(2H，q，J = 6.3Hz)，4.59 (2H，s)，5.33(1H，t，J = 6.0Hz)，6·66(1Η, d，J=1.6Hz)，6.88 (1H，dd，J = 7.6，1·6Ηζ)，7.05(1H，d，J = 8.5Hz)，7.08(1H，d， J = 7.6Hz)，7.30(1H, dd, J = 7.6，1.3Hz)，7.42(1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.53(1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.7 5 - 7.8 5 (2 H , m), 8.22 (1H, d, J 二 2.2Hz) 「2’-特丁某胺磺醯-4 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯 胺某）乙基1聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯 Ή - NMR(CDCh) 5 ppm: 0.94(9H, s), 1.3K3H, t, J = 7.3Hz), 2.94(2H, t, J = 6.6Hz), 3.32(2H, m), 3.86(1H, s), 3.99(3H, s), 4.27(2H, q, J = 7.3Hz)，4.72(2H，s)，5·28(1Η，t，J = 6.3Hz)，6·94(1Η，dd， J二7.6，1.9Hz)，7.08(1H，d，J = 8.8Hz), 7.22(1H，d，J=1.3Hz)， 7.24(1H，d, J = 7.6Hz)，7.33(1H, dd，J = 7.6，1.3Hz)，7.48(1H, td, J 二7.6, 1.3Hz)，7·56(1Η，td，J二7.6, 1.3Hz), 7·81(1Η，dd， J = 8.8，2.2Hz)，8.17(1H，dd，：[二7.6，1.3Hz)，8.21(1H，d， J = 2.2 H z) 參考例3 9 70 312/發明說明書(補件V92-08/92106299 1262073 「2 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺某）乙某1 - 5 - 1 丙基苯氣基1醋酸 力D 2mol/L氫氧化鈉溶液（12.3mL)以中和[2 - [2 - (5 -氰 基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋 酸乙酯（4· 5 2g)之乙醇溶液後，室溫攪拌3小時。濃縮此反 應混合物，加1 mol/L鹽酸，用醋酸乙酯提取。有機液層以 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑， 得[2 - [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]_ 5-異丙基苯氧基]醋酸（4.16g)。 】H - NMR(CDCh) 5 ppm： 1.22(6H, d, J = 6.3Hz), 2.8 0 - 2.8 9 (3 H , m), 3 . 1 8 - 3.2 4 (2 H , m), 3.74(3H，s)，4.68(2H，s)，5.35(lH，t，J:5.7Hz)，6.58- 6.62(1H, m), 6.80(1H, d, J^7.3Hz), 6.97(1H, d, J = 7.3Hz), 6.99(1H，d，J = 8.5Hz)，7.3〇{1〇(2H，m)，8.18(1H，d， J = 2.2Hz) 參考例40 依照與梦考例3 9相同方法合成下列化合物。 [4 - L2 . ?— (5 -氰基-2 - 基苯磺醯胺基）乙某] 3 ’，4 ’，5 -三氟聯苯-3 -!H - NMR(DMSO - d6) δ 1醋酸 Ρ Ρ m ： 2.71(2Η，t，J:7.3Hz)，3·〇5、3·2〇(2Η，m)，3.93(3Η，s)， 4.78(2H, s), 7.10-7.15(2H, m)? 7>19(1h, dd, J-7.9, 1.6Hz) 7·3 0 - 7.3 5 ( 1 Η，m)，7·60-7.75(3η，m)，8〇〇_8〇5(2H，m)， 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 I262073 參考例4 1 f 2 - f 2 -「2 - ( 5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙某1 -— 5 -異丙基苯氧基]乙醯胺某1醋酸乙酯 在冰冷攪拌下，加三乙胺（0.10 6mL)與1 - [3 -(二甲胺基） 丙基]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.l46g)於[2 - [2 - (5-氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基] 醋酸（0.3 g)、甘胺酸乙酯鹽酸鹽（0.1 07 g)、及1 -羥基苯并 唑1水合物（0· 103g)之7V，7V-二甲基甲醯胺溶液中，室溫攪 拌1 5小時。此反應混合物加水後用醋酸乙酯提取。有機液 層以lmol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水 洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以胺丙基 化矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己烷），得 [2 - [2 - [2_ (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]乙醯胺基]醋酸乙酯（0.33g)。 ]H - NMR(CDCh) 5 ppm: 1·22(6Η，d, J-7.3Hz), 1. 3 1 (3 Η，t, J = 7.3 Η z)，2 · 8 0 - 3 · 0 〇（3 Η， m)，3.17-3·24(2Η，m)，3.91(3H，s)，4·16(2Η，d，J二5·5Ηζ)， 4·27(2Η，q，J二 7.3Hz)，4·53(2Η，s)，5·24(1Η，t，J = 6.3Hz)， 6.68(1H，d，J=l.lHz)，6.83(1H, dd，J = 7.9，1.1Hz)，7.01(1H， d，J = 7.9Hz)，7.05(1H, d，J = 8.4Hz)，7.80(1H，dd，J = 8.4， 2.2Hz), 8.21(1H, d, J = 2.2Hz) 參考例4 2 依照與參考例4 1相同方法合成下列化合物。 3 - f 2 -「4 - f 2 - (5 -氰某-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙 72 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 基1 - 3 4 ’，5 ’ -三氟聯苯-3 -基氧1乙醯胺基1丙酸乙酯 Ή - NMR(DMSO - d6) (5 ppm: 1.14(3H, t, J = 7.3Hz), 2.78(2H, t, J-6.9Hz), 3.12(2H, q, J 二 6.9Hz)，3.3 5 - 3.4 5 ( 2 H，m)，3.93(3H，s)，4.01(2H，q, J = 7.3Hz), 4.59(2H, s)，7 . 1 0 - 7 · 2 0 (2 H，m)，7 · 2 2 (1 H，d d， J二7.9，1.6Hz)，7.34(1H，d，J = 8.5Hz)，7.61-7.66(1H，m)， 7.67 -7.7 5 (2H, m), 7.87(1H, t, J = 6.0Hz), 8.0 0 - 8.0 5 (2 H , m) 參考例4 3 2 —「2 —「2 - (5 - 氛基 -2 - 甲氧基苯礦薩胺基）乙基5 -異丙基苯氧基1乙艦胺 將[2 - [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸（0.169g)、氯化氨（41.8mg)、1-羥基 苯并三唑1水合物（79.21^)、见#-二異丙基乙胺（0.2721111〇 、及1- [3 -(二甲胺基）丙基]-3 -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (0. 11 2g)之乂#-二甲基甲醯胺混合液，於室溫攪拌27小 時。此反應混合物加水稀釋後用醋酸乙酯提取。有機液層 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂 乾燥，減壓餾除溶劑。殘渣以胺丙基化矽膠管柱層析法精 製（洗出溶劑：氯化甲烷一醋酸乙酯），得2— [2 — [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基] 乙醯胺（1 5 1 . 4 m g)。 丨 H-NMR(CDCl3) (5 ppm: 1 · 2 2 (6 Η，d，J 二 7 · 3 Η z)，2 · 8 3 - 2 · 9 2 ( 3 Η，m)，3 · 1 4 - 3.2 1 (2 Η，m), 3.90 (3 H, s), 4„5 1(2H, s), 5.2 1(1H, br s), 5〇87(lH, br s), 73 發明說明書(補件V92-08/92106299 1262073 6·70(1Η，d，J=1.3Hz)，6.80(1H，br s)，6.82(1H，dd，J = 7.9， 1.3Hz)，7.00(1H, d，J = 7.9Hz), 7.06(1H，d，J = 8.5Hz)， 7.81(1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 8.17(1H, d, J=1.9Hz) 參考例44 依照與參考例4 3相同方法合成下列化合物。 2 —「2 —「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基1- 5 -.. 異丙基苯氧基1 - #，# -二甲基乙醯胺 ]H - NMRCCDCh) 5 ppm: 1.22(6H, d, J-6.9Hz), 2.8 0 - 2.9 0 ( 3 H , m), 2.99(3H, s), 3.06(3H，s)，3.21-3.28(2H，m)，3.80(3H，s)，4.67(2H，s)， 5.71(1H，t，J = 6.0Hz)，6.64(1H，d，J=1.3Hz)，6.77(1H，dd， J = 7.6，1.3Hz), 6.95(1H，d，J = 7.6Hz)，6.99(1H，d，J = 8.5Hz)， 7.76(1H，dd，J = 8.5，2.2Hz)，8.18(1H，d，J = 2.2Hz) 5 -氰基- TV-「2 -「4 -異丙基-2 - (2 -嗎啉-4 -基-2 -氧代乙氧基）苯基1乙基1- 2 -甲氧基苯磺醯胺 Ή - NMR(CDCh) δ ppm: 1.22(6H，d, J 二 6.9Hz)，2.7 9 - 2.9 0 ( 3 Η，m)，3.22(2H, q, J 二 6.0Hz), 3.5 0 - 3.5 6 ( 2 H, m)，3.60 - 3.7 2 ( 6 H, m)，3.82(3H，s)， 4.68(2H，s)，5.47(1H，t，J二6.0Hz)，6.66(1H，d，J二 1.3Hz), 6.79(1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 6.96(1H, d, J 二 7.9Hz), 7.0〇（1H, d，J = 8.5Hz)，7.77(1H，dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8. 1 8(1H, d, J 二 2.2Hz) 參考例4 5 (4 -異丙基苯基）乙腈 74 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 在冰冷攪拌下加氰化鈉（32.0g)於4 -異丙基苄基氯（l〇〇g) 之7V，TV-二甲基甲醯胺（l 500mL)溶液中，於70°C攪拌4小 時。此反應混合物加水後用醋酸乙酯提取。有機液層以水 及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑， 得（4 -異丙基苯基）乙腈（96.5g)。 ]H - NMR(CDCh) δ ppm: 1.24(6H, d, J = 6.9Hz), 2.91(1H, sept, J = 6.9Hz), 3.70(2H, s), 7.22-7.27 (4H, m) 參考例46 2 - (4-異丙基苯基）乙胺鹽酸鹽 冰冷攪拌下滴加（4 -異丙基苯基）乙腈（7 9.6g)之四氫呋 喃（4 00mL)溶液於1 .〇mol/L甲硼烷-四氫呋喃錯合物 (100OmL)中，於室溫攪拌2小時。冰冷攪拌下對此反應混 合物以30分鐘時間滴加甲醇（5OOmL)後，繼續在同一溫度 攪拌20分鐘。減壓濃縮此反應混合物，其殘渣加異丙醇與 2mol/L鹽酸。減壓餾除溶劑’殘渣以異丙醇-二異丙基醚 再結晶，得2 - (4 -異丙基苯基）乙胺鹽酸鹽（4 1 . 5 g)。 Ή - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.18(6H, d, J-6.9Hz), 2.8 1 - 2.9 2 (3 H , m), 2.9 6 - 3.0 5 (2 H , m), 7.14-7.26(4H, m), 8.05(3H, br s) 參考例4 7 2.2.2 -三氟基-「2 - (4 -異丙基苯基）乙基1乙醯胺 冰冷攪拌下加三乙胺（4 · 0 m L)與三氟醋酸酐（1 . 9 5 m L)於 2 一（4 —異丙基苯基）乙胺（2.59g)之7V，#-二甲基甲醯胺 312/發明說明書(補件)/92-〇8/921〇6299 1262073 (lOmL)溶液中，於室溫攪拌1小時。此反應混合物加水及 lmol/L鹽酸（10mL)後用醋酸乙酯（20mL)提取3次。集合有 機液層’以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨， 用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。其殘渣加己烷後，濾 取結晶得2,2,2 -二氣基-7V_ [2_ (4_異丙基苯基）乙基] 乙醯胺（2.39g)。 - NMR(CDCh) δ ppm: 1·24(6Η，d，J = 6.9Hz)，2·79-2·96(3Η，m)，3.60(2H，q， J-6.6Hz), 6.33(lH,br s), 7.11(2H, d, J = 7.9Hz), 7.20(2H, d, J = 7.9Hz) 參考例4 8 5 -異丙基-2 -「2 - (2,2,2 -三氟基乙醯胺某基1苯磺 醯氯 加氯磺酸（2.05mL)於2,2,2-三氟基-[2- (4-異丙 基苯基）乙基]乙醯胺（1.6 g)，於室溫攬拌3小時。此反應混 合物注入冰水中並加水。用醋酸乙酯提取後，有機液層以 飽和食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑。 殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己 烷）’得5 -異丙基-2 - [2 - (2,2,2 -三氟基乙醯胺基）乙基] 苯磺醯氯（0.46 3 g)。 Ή - NMR(CDCl.〇 δ ppm: 1·30(6Η，d，J = 6.9Hz)，3.02(1H，sept，J 二6·9Ηζ), 3.39(2H，t, J 二 7.3Hz)，3.68-3.77(2H, m)，6·66(1Η，br s)，7.42(1H，d， J = 7.9Hz)，7.57(1H，dd，J 二7.9，L9Hz)，7,9 5(1H，d，J二 1·9Ηζ) 76 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 參考例49 - (2 -特丁某胺磺醯-5 -異丙基苯基）乙某1-12,2 -三氟某乙醯胺 加特丁胺（0.500mL)於5 -異丙基-2 - [2 - (2,2,2 -三氟 基乙醯胺基）乙基]苯磺醯氯（0.463g)之四氫呋喃（30mL)溶 液中，密封後於室溫攪拌過夜。減壓濃縮此反應混合物， 其殘渣加水（30mL)與lmol/L鹽酸（10mL)。用醋酸乙酯提取 後’有機液層以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗 淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，得7V- [2 - (2 -特丁基胺磺醯-5 -異丙基苯基）乙基]-2,2,2 -三氟基乙 醯胺（0.4 8 1 g)。 *H - NMR(CDCh) δ ppm: 1·21-1·35(15Η，m)，2.90 - 3.0 5 (lH，m)，3.22-3·36(2Η，m)， 3.61-3.75(2H，m)，4·54-4·66(1Η，m)，7.3 2-7.49 (2H，m)， 7.84-7.9 5 (lH, m) 參考例5 0 2 - (2 -胺乙基特丁某-5 -異丙基苯基苯磺醯胺 加2mol/L氫氧化鈉溶液（5mL)於TV- [2 - (2 -特丁基胺磺 醯-5 -異丙基苯基）乙基]-2,2,2 -三氟基乙醯胺（0.481g) 之乙醇（5 m L)溶液中，於室溫放置4小時。此反應混合物加 2mol/L鹽酸（5mL)後減壓濃縮。其殘渣力卩飽和碳酸氫鈉水 溶液，用醋酸乙酯提取。有機液層以飽和食鹽水洗淨後， 用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑，得2 - (2 -胺乙基）-特丁基-5 -異丙基苯基苯擴醯胺（〇.288g)。 77 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 H- NMR(CDCl3) δ ppm: 1.20- 1.2 8 ( 1 5 Η，m)，2.94(1Η, sept，J = 6.9Hz)，3·〇9(2Η，t， J 二 6.6Hz)，3.21(2H，t，J = 6.6Hz)，7·2 3 - 7.2 8 ( 1 Η，m)，7.33(1H， dd，J 二7.9，1.9Hz)，7.91(1H, d，J二 1.9Hz) 參考例5 1 3 - f「2 - (2 -特丁某胺磺醯-4 -異丙基苯基）乙l胺石笔_ 醯1- 4 -甲氧基苯并醯胺 加三乙胺（0.3 2mL)於5 -胺基甲醯-2-甲氧基苯磺醯氯 (241mg)與2 - (2 -胺乙基）-7V-特丁基-5 -異丙基苯基 苯磺醯胺（2 8 8 mg)之AM-二甲基甲醯胺（10m L)懸浮液中， 於室溫攪拌3日。此反應混合物加水（3 OmL)後於室溫攪拌 1小時。其次加lmol/L鹽酸（10mL)後用醋酸乙酯（20mL)提 取3次。集合有機液層以水（30mL)洗淨。用無水硫酸鎂乾 燥，減壓餾除溶劑，得3 - [ [2 - (2 -特丁基胺磺醯-4 -異 丙基苯基）乙基]胺磺醯-4 -甲氧基苯并醯胺（426mg)。 1 Η - N M R (C D C 13) δ ppm: 1.23(6H，d，J = 6.9Hz)，1.25(9H，s)，2.8 6 - 2.9 7 (lH，m)，3.13-3.20(2H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.99(3H，s)，5.20(1H，br s)， 5.37(1H, t, J = 6.0Hz), 5.43-5.69(lH, br), 6.60-6.88(lH, br), 7.05(1H, d, J = 8.8Hz), 7.14(1H, d , J = 7.9Hz), 7.2 5 - 7.3 0 ( 1 H , m), 7.88(1H, d, J-1.9Hz), 8.13(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.32(1H，d，J = 2.5Hz) 參考例5 2 -特丁 _基-2 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氣基苯磺醯胺基）乙 78 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 基1 - 5 -異丙某苯磺醯胺 冰冷攪拌下加三乙胺（0.4 80mL)與三氟醋酸酐（0.245 mg) 於3 - [[2 - (2 -特丁基胺磺醯-4 -異丙基苯基）乙基]胺磺 醯-4 -甲氧基苯并醯胺（420mg)之氯化甲烷（30mL)溶液 中，於室溫攪拌過夜。此反應混合物加三乙胺（lmL)後於室 溫攪拌2小時。其次，反應混合物加水及lmol/L鹽酸（30mL) 後用醋酸乙酯（30mL)提取3次。集合有機液層以水及飽和 食鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥，減壓餾除溶劑。其殘渣 加醋酸乙酯與己院，濾取結晶得7V -特丁基-2 - [ 2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯磺醯胺 ( 3 2 5 mg)。 *H - NMR(CDCh) δ ppm: 1·23(9Η，s)，1·25(6Η，d，J = 6.9Hz)，2·93(1Η，sept，J = 6.9Hz), 3.17(2H, t, J = 6.6Hz)? 3.22 - 3.29 (2H , m), 3.94(3H, s), 4.36 (1H, br s), 5.43(1H, t, J-5.7Hz), 6.99(1H, d, J = 8.5Hz), 7'20(1H，d，J = 7.9Hz)，7.29(1H，dd，J = 7.9，1.6Hz)，7.79(1H， dd, J = 8.5, 1.9Hz), 7.84(1H, d, J = 1.6Hz), 8.15(1H, d, J二 1 ·9Ηζ) 參考例5 3 「2 -「2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基（2 -甲基-1,3 -噻唑-4 -基甲基）胺基1乙某1- 5 -異丙基苯氧基1醋 酸乙酯 將[2 - [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（3 OOmg)、4 -氯甲基-2 -甲 79 312/發明說明書(補件)/9108/92106299 1262073 基-1，3_噻哩鹽酸鹽（132mg)、及碳酸鉀（l89nig)之7V，yV-二甲基甲醯胺（2. OmL)懸浮液，於室溫攪拌18小時後’再 以外溫5 (TC攪拌3小時。反應混合物再加4 -氯甲基-2 -甲基-1，3 -噻唑鹽酸鹽（60mg)及碳酸鉀（45mg)繼續於相同 溫度攪拌2.7小時。反應混合物再加4 -氯甲基-2 -甲 基-1，3 -噻哗鹽酸鹽（60mg)及碳酸鉀（45mg)繼續於相同溫 度攪拌3小時。反應混合物再加// -二甲基甲醯胺（2 · 0 m L) 繼續於相同溫度攪拌1 .5小時。反應混合物加水及飽和碳 酸氫鈉水溶液後，用醋酸乙酯提取。有機液層以水、食鹽 水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑， 殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸乙酯-己 烷），得[2 - [2 - (5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯胺基）-（2 -甲基-1,3 -噻唑-4 -基甲基）胺基]乙基]-5 -異丙基苯 氧基]醋酸乙酯（31 lmg)。 *H - NMR(CDCh) (5 ppm: 1·19(6Η，d，J = 6.9Hz)，1·27(3Η，t，J二7·3Ηζ)，2·60(3Η，s)， 2.7 6-2.87 (3Η, m), 3.5 7 - 3.6 5 (2 Η, m), 3.92(3Η, s), 4.24(2Η, q, J 二 7.3Ηζ)，4·56(2Η，s)，4.67(2Η，s)，6·49(1Η, d, J 二 1.6Hz)， 6·73(1Η，dd，J = 7.6，1.6Ηζ)，6·95(1Η, d，J二 8.5Hz)，6.97(1Η， d, J = 7.6Hz)，7·02(1Η, s)，7,71(1Η, dd，J二 8.5，2.2Hz)，8.22 (1H，d，J = 2.2Hz) 參考例5 4 2,2 -二甲基丙酸胺基-「4 -苄氧基-3 - [[2 -「4 -異丙 基-2 -(乙氧羰基甲氧基）苯某1乙基1胺磺醯1茏基1亞甲基 80 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 胺甲醯氣甲酯 加A^TV-二異丙基乙胺（0.91 mL)於[2 - [2 - (5 -亞胺甲胺 基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸 乙酯（131mg)之二甲基甲醯胺（5mL)溶液中。於40°C 攪拌下加苄基溴（0.0 69mL)後於室溫攪拌過夜。此反應混合 物加二異丙基乙胺（0.91mL)及2,2 -二甲基丙酸4-硝基苯氧基羰基氧代甲酯（8 6mg)，於室溫攪拌6小時。反 應混合物加水（1 0 m L)及飽和食鹽水（1 0 m L)後，用醋酸乙醋 提取。有機液層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。 減壓餾除溶劑，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶劑：醋 酸乙酯-己烷），得2,2 -二甲基丙酸胺基-[4 -苄氧基-3 - [[2- [4 -異丙基-2 -(乙氧羰基甲氧基）苯基]乙基]胺 磺醯]苯基]亞甲基胺甲醯氧甲酯（99mg)。 丨 Η - N M R (C D C13) δ ppm: 1.19(6H, d, J = 6.9Hz), 1.22(9H, s), 1.27(3H, t, J = 7.3Hz), 2.7 0-2.8 6(3H, m), 3 . 1 7 - 3.2 5 (2 H , m), 4.21(2H, q, J = 7.3Hz), 4.47(2H, s), 5.05-5.1K1H, m), 5.17(2H, s), 5.86(2H, s), 6.50(1H，d，J二 1.6Hz)，6·71(1Η，dd，J 二 7.6，1.6Hz), 6.86(1H， d，J = 7.6Hz)，7.04(1H，d，J二 8.8Hz)，7.2 9 - 7.4 8 (6H，m)，8.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.32(1H, d , J = 2.5Hz), 9.4 0 - 9.8 0 ( 1 H , b r) 參考例5 5 依照與參考例5 4相同方法合成下列化合物。 .乙..醯_^羞2 -甲基丙酸胺基-「4 -苄氧基-3 -「「2- 81 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 「4 -異丙基-2 -(乙氧羰基甲氧基）苯基1乙基1胺礎 基1亞甲基胺甲醯氣甲酯 !H - NMR(CDCh) 5 ppm: 1.19(6H，d，J 二 6·9ΗζΟ，1. 2 7 ( 3 Η , t，J 二 7.3 Η z), 1.56(6H, s), 2.04(3H, s)，2.73(2H，t, J = 6.9Hz)，2·81(1Η，sept，J 二6.9Hz)， 3. 17-3.24(2H, m), 4.21(2H, q, J = 7.3Hz), 4.47(2H, s), 5.09 (1H，t，J = 6.0Hz)，5.16(2H，s)，5.88(2H，s)，6.50(1H，d， J=1.6Hz)，6.70(1H，dd，J = 7.6，1.6Hz)，6.86(1H, d，J = 7.6Hz)， 6.88-7.17(1H, m), 7.3 0 - 7.4 8 (5 H , m), 8.27(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz)，8.32(1H，d，J二2.5Hz)，9.20-9.90(lH, br) 「4 -「2 -「5 -「胺基（丁氧羰基亞胺基）甲基I - 2 -苄氧基I 磺醯胺基1乙基1 - 2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氣1醋酸乙酯 LH - NMR(CDCh) δ ppm: 0.95(3H, t, J = 7.3Hz), 1.24(3H, t, J = 7.3Hz), 1 . 3 9 - 1 . 5 0 (2 H , m), 1 .66- 1 .7 6(2H, m), 2.54(3H, s), 2.85(2H, t, J = 6.9Hz), 3.21-3.30(2H, m), 4 . 1 2 - 4.2 1 (4 H , m), 4.58(2H, s), 5.18(1H, t，J = 6.0Hz), 5·29(2Η，s)，6.89(1H, dd，J = 7.6，1.6Hz)，6.98 (1H，d，J二 1.6Hz)，7.09 8 ( 1 H，d, J二7·6Ηζ)，7.103(1H，d， J = 8.8Hz), 7.32(1H, dd, J-7.6, 1.3Hz), 7.3 4 - 7.4 3 ( 3 H , m), 7.44 -7.5 0(2H, m)，7.55(1H，td，J 二7.6，1.6Hz), 7·63(1Η, td， J = 7.6，1.3Hz)，8.22(1H，dd, J = 7.6，1.6Hz)，8.26(1H，dd， J 二 8.8，2.5Hz)，8.33(1H，d，J = 2.5Hz)，9·20- 1 0.00 ( 1 Η, br) 實施例1 4 -「2 - [ 5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基1乙基]-2 ’ -甲磺 82 3 ] 2/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 醯職至3二基氧1醋酸乙酯 （化合物1) 加氯化鋰（1.03 g)於4 - [2 - [5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯 胺基]乙基]~ 2,-甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（4.62 g) 之7V，7V-二甲基甲醯胺（4〇mL)溶液中，於140°C攪拌2小 時。將反應混合物放冷回溫至室溫後，注入醋酸乙酷 (60mL) 甲苯（6mL) - lmol/L鹽酸（32mL)之混合物中。分離 有機液層，以lm〇l/L鹽酸及飽和食鹽水洗淨，無水硫酸鎂 乾燥後過濾。減壓濃縮其濾液，殘留物以胺丙基化矽膠管 柱層析法精製（洗出溶劑：醋酸-醋酸乙酯），得無色不定 形狀4 - [2 - [5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基]乙基]-2,-甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（3 · 6 7 g)。 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) δ ppm: 1.14(3Η, t, J = 7.3Hz), 2.71(3H, s), 2.7 5 - 2.8 2 (2 H , m), 3.07 -3.16(2H, m), 4.10(2H, q, J = 7.3Hz), 4.75(2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.12(1H, d, J = 8.5Hz), 7.2 0 - 7.3 0 ( 1 H , m), 7.38(1H, dd, 1 = 1.6, 1.3Hz), 7.4 5 - 7.6 0 ( 1 H , br s), 7.65(1H, td, J = 7.6, I. 3Hz)，7.75(1H, td，J 二7.6，1.3Hz)，7.87(1H，dd，；[二 8.5， 2.2Hz), 8.01(1H, d, J = 2.2Hz), 8.07(1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), II, 80-12.30(1H, br) 實施例2 「2 -「2 -「5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基1乙基1 - 5 -異丙 基苯氧基1醋酸乙酯（化合物2) 加氯化鋰（41 mg)於[2 - [2 - [5 -氰基-2 -甲氧基苯磺醯 胺基]乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（1 4 8 m g )之#，#- S3 312/發明說明書(補件)/92./92106299 1262073 二甲基甲醯胺（3 mL)溶液中，於140 °C攪拌3小時。將反應 '混合物放冷回溫至室溫後減壓濃縮。殘渣加丨0%檸檬酸水 溶液使pH爲4後，用醋酸乙酯（100mL)提取。有機液層以 水及飽和食鹽水洗淨。無水硫酸鎂乾燥，減壓飽除溶劑， 得[2 - [2 - [5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基]乙基]-5 -異 丙基苯氧基]醋酸乙酯（139mg)。 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) ¢5 ppm: 1.14(6H, d, J = 6.9Hz), 1.18(3H, t, J = 7.3Hz), 2.6 0 - 2.7 0 (2 H, m), 2.78(1H, sept, J-6.9Hz), 2.9 5 - 3 . 1 0 (2 H , m), 4.14(2H, q, J = 7.3Hz)，4.73(2H，s)，6.66(1H，d，J=1.4Hz)，6.72(1H，dd， J = 7.9，1.4Hz)，6.97(1H，d，J = 7.9Hz)，7·09(1Η，d，J = 8.5Hz)， 7.45(1H, t, J = 5.7Hz), 7.85(1H, dd, J = 8.5, 2.3Hz), 7.98(1H, d, J = 2.3Hz), 1 1 .95(1H, br s) 實施例3 依照與實施例1或2相同方法合成下列化合物。 [2 -「2 -「5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基1乙某1-3’，4’，5’ -三氟聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯（化合物3) !H - NMR(DMSO - d6) δ ppm: 1.19(3Η, t, J = 7.3Hz), 2.7 0 - 2.8 0 (2 Η , m), 3.0 5 - 3 . 1 5 (2 Η , m), 4 · 1 5 (2 Η，q，J = 7 . 3 Η z )，4 · 9 0 (2 Η，s)，7.0 6 (1 Η，d，J 二 8.5 Η z)，
7. 15-7.25(3H, m), 7.48(1H, t, J = 5.7Hz), 7.6 5 - 7.7 5 (2 H , m), 7.83(1H，dd，J = 8.5，2.2Hz)，7.96(1H, d，J = 2.2Hz)，11.93(1H s) 4 ’ - f 2 - (5 -氰基-2.-羥基苯礒醯胺基）乙某i - 3 ’ - 乙氧 84 312/發明說明書(補件V92-0S/921〇6299 1262073 羰基甲氧基聯苯基-2 -羧酸甲酯（化合物4) Ή - NMR(CDCh) δ ppm: 1.32(3H，t，J = 7.3Hz)，2.94(2H，t，J = 6.0Hz)，3·30-3·40(2Η， m)，3.79(3H，s)，4·31(2Η, q, J = 7.3Hz)，4.50(2H，s)， 5.84(1H，t，J = 5.0Hz)，6.60(1H，d，J=1.6Hz)，6.82(1H，dd， J = 7.6，1.6Hz)，6.89(1H，d，J = 8.5Hz)，7.05(1H，d，J = 7.6Hz)， 7.32(1H, dd, J-7.9, 1.3Hz), 7.44(1H, td, J = 7.9, 1.3Hz), 7.5 5 - 7.60 (2H, m), 7.91(1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 8.06(1H, d, J 二 2·2Ηζ)，8.90-9. 10(1H, br) 「2 -「2 -「2 -「5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基1乙基1- 5-異丙苯氧基1乙醯胺基1醋酸乙酯（化合物5) ]H - NMRCCDCh) δ ppm: 1·23(6Η，d，J = 6.9Hz)，1 · 3 5 ( 3 H，t，J = 6 · 9 H z)，2.8 4 - 2.9 2 (3 H , m)，3.22-3.28(2H，m)，4.18(2H，d，J 二5.4Hz)，4·32(2Η，q， J = 6.9Hz)，4.53(2H, s)，5·89-5·94(1Η，m)，6.65(1H，d, J = 1.3Hz)，6.85(1H，dd，J = 7.9，1.3Hz), 7.03-7.10(3H，m)， 7.65(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.95(1H, d, J-2.2Hz), 9.35(1H, b r s) 2 -「2 -「2 - [5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基1乙基1- 5 -異 丙基苯氧基1乙醯胺（化合物6) — NMR(DMS〇一cU) δ ppm: 1.16(6Η, d, J = 6.9Hz), 2.6 8 - 2.7 4 ( 2 Η , m), 2.7 7 - 2.8 4 ( 1 Η , m), 2.98-3.06( 2 H, m), 4.41( 2 H, s), 6.70(1H, d, J=1.3Hz), 6.73 (1 H , d d 5 J = 7 , 6 5 1 . 3 H z ), 6,9 8 (1 H , d , J = 7 ,. 6 H z ), 7 t 1 1 (1 H . d , 85 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 J = 8.8Hz), 7.24(1H, br s), 7.47-7.54(2H, m), 7.86(1H, dd, J 二 8.8，2.5Hz)，7·98(1Η，d，J = 2.5Hz)，12.00(1H，br s) 4 -「2 -「2 -「5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基1乙基1- 5 -異 丙基苯氧基1丁酸乙酯（化合物7) }H - NMR(CDCls) δ ppm: 1.23(6H，d，J二6·9Ηζ)，1·29(3Η，t，J = 7.3Hz)，2·09-2·17(2Η，m)， 2.52(2H, t, J-7.3Hz), 2.76(2H, t, J-6.9Hz), 2.81-2.90 (1H, m), 3.14-3.24(2H, m), 4.00(2H, t, J-6.0Hz), 4.19(2H, q, J = 7.3Hz), 5.53(1H, t, J = 5.7Hz), 6.66(1H, d, J=1.3Hz), 6.74(1H, dd, J-7.6, 1.3Hz), 6.94(1H, d, J-7.6Hz), 7.05(1H, d, J = 8.8Hz), 7.63(1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 7.94(1H, d, J = 1.9Hz), 9.73(1H, br s) TV-「2 - (2 -苄氧基- 4 -異丙基苯基）乙基1- 5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺（化合物8) !H - NMR(CDCh) 5 ppm: 1.24(6H，d，J = 6.9Hz)，2·7 8(2Η，t，J = 6.3Hz), 2·83-2·93(1Ή， m), 3.24(2H, t, J-6.3Hz), 5.04(2H, s), 5.29(1H, br s), 6.77(1H, d，J-7.9Hz), 6.80(1H，s)，6.94(1H, d，J 二 7.9Hz), 7.00(1H, d, J-8.5Hz), 7.2 9 - 7.4 9 ( 5 H , m)，7.58(1H，dd，J = 8.5, 1·9Ηζ)，7·69(1Η，d，J = 1.9Hz) 2 -「2 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基1- 5 -異 丙基苯氧基1丙酸乙酯（化合物9) Ή - NMRCCDCh) δ ppm: 1.17-1.23(6H，m)，1.32(3H，t，；[二7·0Ηζ)，1·63(3Η，d， J = 6.8Hz), 2.59-2.66(1H, m), 2.79-2.87(lH, m), 3.05- 86 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 3.19(2H, m), 3.4 7 - 3 . 5 6 ( 1 H , m), 4.2 5 - 4.3 5 (2 H , m), 4.9K1H, q，J = 6.8Hz)，6·31-6·37(1Η，m)，6.5 0 - 6.5 3 (lH，m)，6.71-6.75 (1H，m)，6.91(1H，d，J 二7.6Hz)，6.99(1H，d，J 二 8.7Hz)，7.59 (1H, dd，J = 8.7，2.2Hz), 7.93(1H，d，J 二 2.2Hz)，9.39(1H, br s) 2 -「2 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙某1 - 5 -異 丙基苯氧基1- ΑΛΛΑ-二甲基乙醯胺 （化合物10) ]H - NMR(DMSO - d6) (5 ppm: 1.15(6Η, d, J = 6.9Hz), 2.6 1 - 2.7 0 (2 Η , m), 2.7 2 - 2.8 4 ( 1 Η , m), 2.84(3H, s), 2.99(3H, s), 3.0 0 - 3 . 1 0 (2 H, m), 4.74(2H, s), 6.66-6.7 5 (2H, m), 6.95(1H, d, J = 7.9Hz), 7.12(1H, d, J = 8.3Hz), 7.42-7.5K1H, m), 7.85(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 7.97(1H, d, J = 2.2Hz), 12.00(1H, br s) 5 -氰基-2 -羥基-TV-「2 -「4 -異丙基_ 2 -（2 -嗎啉-4 -某-2 -氧代乙氯基）苯某1乙某1苯磺醯胺（化合物1 1) 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) δ ppm: 1.15(6H, d, J = 6.9Hz), 2.6 1 - 2.6 9 ( 2 H , m), 2.7 4 - 2.8 3 ( 1 H , m), 2.99-3. 10(2H, m), 3.4 2 - 3 . 5 2 (4 H , m), 3 . 5 3 - 3.6 3 (4 H , m), 4.76(2H，s)，6·68-6·75(2Η, m)，6.96(1H，d，J = 7.6Hz)，7.10 (1H，d，J = 8.2Hz)，7.47(1H，t，J二 5.7Hz)，7.85(1H，dd，J = 8,2, 1.9Hz)，7.98(1H，d，J二 1·9Ηζ)，11·95(1Η，br s) 「2’ -特丁基胺磺醯-4 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺 基）乙基1聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（化合物12) 1 Η — N M R ( D M S 〇—cU) δ ppm： 87 312/發明說明書(補件)/91-08/92106299 1262073 〇·92(9Η，s)，1·16(3Η，t，J二 6·9Ηζ), 2·70-2·80(2Η, m)，3.0 0 -3.15(2Η，m), 4.12(2Η，q，J = 6,9Hz)，4·71(2Η，s)，6.89(1Η， dd，J = 7.6，1.6Ηζ)，6·95(1Η，d，J二 1.6Ηζ)，7·00·7.10(1Η，br s)，7.10-7.50(4Η, m)，7.54(1Η，td，J = 7.6，1·3Ηζ)，7.62(1Η， td, J = 7.6, 1·3Ηζ)，7.78(1Η，br s)，7.94(1Η, br s)，8.03(1Η， dd，J = 7.6，1.3Hz)，1 1.5 0 - 1 2.5 0 ( 1 H，br) 「2 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）-（2 -甲基-13 -噻唑-4 -基甲基）胺基1乙基1- 5 -異丙某苯氧基1醋 酸乙酯 （化合物13) ]H - NMR(DMSO - d6) δ ppm: 1 .0 8 - 1.20(9Η, m), 2.5 6 - 2.6 5 (5 Η , m), 2.6 8 - 2.8 3 ( 1 Η , m), 3.16-3.36(2Η, m)，4.12(2Η，q，J = 7.3Hz)，4·62(2Η，s)，4·68 (2Η，s), 6·12(1Η，d，J二8.8Ηζ), 6.55-6·6 5(2Η，m)，6.66-6.72 (1Η，m)，6·83-6·89(1Η，m)，7.09(1Η，dd，J = 8.8，2.5Ηζ)， 7·19(1Η，s), 7.58-7·63(1Η，m) TV-特丁基-2 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 基1 - 5 -異丙基苯磺醯胺（化合物14) ]H - NMRCCDCh) 5 ppm: 1.20-1.31(15H，m)，2·93-3·01(1Η，m)，3·14-3·24(2Η，m)， 3.30-3,41(2H，m)，4.41-4.55(1H，m)，5.55-6.30(1H，br)， 6.97-7·〇9(1Η，m), 7·11-7·21(1Η，m)，7.56-7.66(lH，m)， 7.81-7.90(1H, m), 7.97-8.1 1(1H, m) 實施例4 依照與參考例3 7及實施例1或2相同方法合成下列化合 88 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 物。 3 - [ 2 - [ 4 -—丄2 - (5 -氰某-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基1-3 ’，4 ’，5 ’ -三氟聯苯-3 -某氣1乙醯胺基1丙酸乙酯 （化合 物15) 1K - NMR(DMSO- άβ) δ ppm: 1.14(3Η, t, J = 7.3Hz), 2.80(2H, t, J = 7.3Hz), 3.0 7 - 3 . 1 4 (2 H , m), 3.3 5 - 3.4 5 (2H, m), 4.01(2H, q, J = 7.3Hz), 4.60(2H, s), 7.07(1H, d, J = 8.5Hz), 7 . 1 5 - 7.2 5 ( 3 H , m), 7.4 7 - 7.5 4 ( 1 H , m), 7.6 5 -7.7 5 (2H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.87(1H, t, J = 6.0Hz), 7.96(1H, d, J = 2.2Hz), 11.96(1H, br s) 實施例5 5二氫_棊[ 2 -肼基羰某甲氧基-4 -異丙基苯基） 乙基1- 2 -羥基苯碏酵 月安 （化合物 16) 溶解[2 - [2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（0.26 6g)於乙醇（5 mL)中，在室 溫加肼1水合物（0 · 〇 8 7 m L)後加熱迴流1小時。減壓餾除溶 劑，得5 -氰基-7V- [2 _ (2 -肼基羰基甲氧基-4 -異丙 基苯基）乙基]-2 -羥基苯磺醯胺（〇.258g)。 1 Η - N M R (D M S 〇-d 6) δ ppm: 1.17(6Η, d, J = 6.9Hz), 2.6 6 - 2.7 3 (2 Η , m), 2.7 5 - 2.8 4 (3 Η , m), 4.47 (2H, s), 5.42(1H, br s), 6.30(1H, d, J = 8.8Hz), 6·73-6.77(2Η，m)，7.01(1H，d，J = 7.9Hz)，7.22(1H，dd，J = 8.8, 2„5Hz)，7.56(1H，d，J二2.5Hz)，9.00-9.60(lH，m) 89 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 實施例6 5 -氰基-2 -羥基-TV-「2 -『4 _異丙基-2 - (5 -氣 4,5 -二氫「1，3,41氧噶二唑-2 -某甲氣基）苯基1乙某丄曼_^ 醯胺（化合物1 7 ) 溶解5 _氰基-[2 - (2 -肼基羰基甲氧基-4 -異丙 基苯基）乙基]-2 -羥基苯磺醯胺（〇.258g)於四氫呋喃 (10mL)中，冰冷攪拌下加三光氣（〇.177g)後，在室溫攪拌 3 0分鐘。此反應混合物加水後用醋酸乙酯提取。有機液層 以飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶劑， 得5 -氛基_2 -經基- 7V-[2_[4 -異丙基-2- (5 -氧 代-4,5 -二氫[1，3,4]氧鳴二唑-2 -基甲氧基）苯基]乙基] 苯磺醯胺（〇.26g)。 屮-NMR(CDCh) 5 ppm: 1.23(6H, d, J = 6.9Hz), 2.7 4 - 2.9 1 (3 H , m), 3 . 1 8 - 3.2 4 (2 H , m), 4.96(2H，s)，5·50-5·55(1Η，m)，6.70-6.71(1H，m)，6.81-6.85 (1H，m)，6.99(1H，d，J = 8.5Hz)，7.07(1H，d，J = 8.5Hz)，7.64 (1H, dd, J = 8.8, 1.9Hz), 7.92(1H, d, J = 1.9Hz), 9 . 1 7 - 9.5 7 (2 H, m) 實施例7 5 -氰基-2-羥基-7V-「2-(2 -羥基-4-異丙基苯基） 乙某1苯磺醯胺 （化合物18) 攪拌下加10%鈀-碳（0.040g)於7V- [2 - (2 -苄氧基- 4 -異丙基苯基）乙基]-5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺 (0,2 0 3 g)之乙醇溶液中後，在氫氣氛中及常壓下攪拌3小 90 312/發明說明書(補件)/92_08/92106299 1262073 時。濾除不溶物，減壓濃縮其濾液，得5 -氰基-2 -羥基-[2 - (2 -羥基-4 -異丙基苯基）乙基]苯磺醯胺 (〇.143g)。 !H - NMR(CDCh) δ ppm: 1.21(6H, d, J-7.3Hz), 2.7 1 - 2 . 8 6 (3 H , m), 3.2 2 - 3 . 3 2 (2 H , m), 6.59(1H，s)，6·72(1Η，d，J = 7.6Hz)，6.89(1H，d，J = 7.6Hz)， 7.02(1H, d, J-8.5Hz), 7.5 9 - 7.6 4 ( 1 H , m), 7 . 8 5 - 7.8 9 ( 1 H, m) 實施例8 「4 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基1 -2’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯（化合物19) 將[4 - [2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（14 9mg)之飽和氯化氫一 乙醇（1.0mL)懸浮液在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮此反應 混合物。加醋酸胺（206mg)於此殘渣之乙醇（l.OmL)溶液， 在室溫下攪拌1 3小時。減壓濃縮此反應混合物所得白色固 體，以水、醋酸乙酯-乙醇依序磨碎，得白色粉狀[4 - [2 -(5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2 ’ -甲磺醯 聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（141 mg)。 ]H - NMR(DMSO - d6) δ ppm: 1.13(3H，t，J：=7.3Hz)，2.72(3H，s)，2.7 5 - 2.8 5 ( 2H，m),2.90-3.00(2H, m), 4.09(2H, q, J = 7.3Hz), 4.76(2H, s), 6.43(1H, d, J二 8.9Hz)，6.9 0 - 6.9 5 (2H，m), 7.20(1H，d，J 二7.9Hz)，7.39(1H， dd，J = 7.6, 1 .3Hz), 7.57(1H, dd，J 二 8.9，2.3Hz), 7.65(1H, td, J = 7.6, K3Hz), 7„74(1H, td, J = 7.6? 1.3Hz), 7.85-8.15(4H, 91 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 m), 8.45-8.80(2H, br) 實施例9 「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -經基苯擴釀胺基）乙基1~~ 5 -異丙基苯氧基1醋酸乙酯（化合物20) 將[2 - [2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（16.09g)之37%氯化氫-乙醇 (2 0 0 m L)溶液在室溫下攪拌4小時。減壓濃縮此反應混合 物。冰冷攪拌下加醋酸胺（27.7 8 g)於此殘渣之乙醇（180mL) 溶液，在室溫下攪拌1 8小時。減壓濃縮反應混合物，對此 殘渣依序加醋酸乙酯（l〇mL)、水（200mL)、及己烷（40mL)。 濾取析出物，依序以水（lOOOmL)及己烷（80mL)-醋酸乙酯 (2OmL)洗淨，得[2 - [2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯 胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（15.11g)。 1 Η - NMR(DMS 〇-d6) δ ppm : 1.15(6H, d, J = 6.9Hz), 1.17(3H, t, J-7.3Hz), 2.6 5 - 2.7 5 (2 H, m), 2.7 5 - 2.9 0 ( 3 H, m), 4.13(2H, q, J = 7.3Hz), 4.75(2H, s), 6.27(1H, d, J = 9.1Hz), 6.67(1H, d, J-l.lHz), 6.7 0 - 6.8 5 (2 H, m), 7.00(1H? d, J-7.3Hz), 7.50(1H, dd, J = 9.1, 2.6Hz), 7.85 (2H, br s), 7.95(1H, d，J = 2.6Hz)，8.47(1H, br s) 實施例1 0 依照與實施例8或9相同方法合成下列化合物。 「4 - f 2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙某1-V , 4 5 ’ -三氟聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯 （化合物2 Π Ή - NMR(DMSO - d6) (5 ppm: 92 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 1 . 1 8(3H, t，J = 7.3Hz)，2.7 7 (2 H , t，J = 6.9 H z)，2.8 7 (2 H，t， J = 6.9Hz)，4.13(2H，q，J = 7.3Hz)，4.93(2H，s)，6.26(1H，d， J二9.1Hz)，6.80_6.90(1H，br s)，7.20-7.30(3H，m)，7·50(1Η， d d，J = 9 · 1，2.8 H z)，7.6 5 - 7.7 5 ( 2 H , m)，7 · 9 0 - 8 . 3 5 (4 H，m) 3 -「2 -「4 -「2 - (5 -亞胺甲胺某-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 基1 - 3 ’，4 ’，5 ’ -三氟聯苯-3 -基氢1乙醯胺基1丙酸乙酯 (化合物22) - NMR(DMS〇—ch) (5 ppm: 1.14(3H, t, J = 7.3Hz), 2.7 5 - 2.9 5 (4 H , m), 3.44(2H, q, J = 6.0Hz)，4.02(2H, q，J 二 7.3 H z)，4 · 6 2 (2 H，s)，6 · 2 9 (1 H，d， J = 9.1Hz)，6.86(1H，br s)，7·15-7·30(3Η，m)，7.51(1H，dd， J = 9.1，2.8Hz)，7·65-7·75(2Η，m)，7·86(1·5Η，br s)，7·96(1Η， d, J = 2.8Hz), 8.12(1H, t, J = 6.0Hz), 8.51(1.5H, br s) 4’ -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥某苯磺醯胺基）乙基1 -3’ -乙氧羰基甲氧基聯苯基-2 -羧酸甲酯（化合物23) !H - NMR(DMSO - d6) (5 ppm: 1.17(3Η, t, J = 6.9Hz), 2.77(2H, t, J = 7.3Hz), 2.89(2H, t, J = 7.3Hz), 3.58(3H, s), 4.14(2H, q, J = 6.9Hz), 4.3 2 - 4.3 8 ( 1 H , br), 4.78(2H, s)，6.30(1H，d，J = 9.5Hz)，6.73(1H, d, J = 1 .6Hz), 6.80(1H, dd, J = 7.9，1.6Hz)，7.16(1H，d, J = 7.9Hz)， 7.35-7.55(3H，m)，7.59(1H，td，J二7·9，1.3Hz)，7.68(1H，dd， J = 7.9，1.3Hz), 7.85(1.5H, br s)，7·97(1Η，d，J = 2.8Hz), 8.50 (1.5H, br s) 「2 - [2 -「2 - ('5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 93 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 基1- 5 -異丙基苯氧基1乙醯胺基1醋酸乙酯（化合物24) ]H - NMR(DMSO - d6) δ ppm: 1.17(6Η，d，J二7·3Ηζ)，1·20(3Η，t，J = 7.3Hz)，2.70-2.75(2Η， m)，2.78-2_85(3Η，m)，3·97(2Η，d，J二5.4Hz)，4.11(2Η，Q， J 二7,3Hz)，4.52(2Η，s)，6.27(1Η，d，J 二9·1Ηζ)，6·75-6.81(3Η, m), 7.04(1Η, d, J = 8.2Hz), 7.50(1Η, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 7.86 (2H, br s), 7.94(1H, d, J = 2.5Hz), 8.43-8.53(3H, m) 2-「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥某苯磺醯胺基）乙 基1 - 5 -異丙基苯氧基1乙醯胺醋酸鹽（化合物25) Ή - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.16(6H, d, J-6.9Hz), 1.89(3H, s), 2.6 8 - 2.7 4 (2 H , m), 2.7 7 - 2.84 ( 3 H, m), 4.39(2H, s), 6.30(1H, d, J = 9.5Hz), 6.71 (1H，d，J = 1.3Hz)，6.76(1H，dd，J二7.6，1.3Hz)，7.02(1H，d， J = 7.6Hz)，7·42-7·48(3Η，m)，7.50(1H，dd，J = 9.5，2.5Hz)， 7.94(1H, d, J = 2.5Hz), 7.9 5 - 8.6 8 (4 H , m) 4 - 經基 -3 -「2_「4 - 異丙基 -2 - (5 - 氧代 -4,5- 二氫 [1,3,41氧衊二唑-2 -基甲氧基）苯基1乙基胺磺醯1苄嗞鹽 酸鹽 （化合物2 6) 1 Η - N M R ( D M S 〇—d 6) δ ppm: 1.16(6H，d，J = 6.9Hz)，2·61_2·67(2Η，m)，2.77-2·86(1Η，m)， 2.9 2 - 3.02( 2H，m)，5.01(2H，s)，6.77(1H，dd，J = 7.9，1.3Hz)， 6.92(1H，d，J=1.3Hz)，6.99(1H，d，J = 7.9Hz)，7.20(1H，d， J:8.5Hz)，7·39(1Η，t, J 二 6.0Hz), 7.88(1H, dd, J 二 8.5，2.5Hz)， 8」4(1H，d，J 二 2.5Hz)，8.87(2H，br，s), 9.24(2H，br s)， 94 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 12.01 (1H，br s)，1 2.5 1(1 H，br s) 4 -「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 基1 - 5 -異丙基苯氧基1丁酸乙酯鹽酸鹽（化合物27) !H - NMR(DMSO - de) 5 ppm: 1·16(6Η，d，J = 6.6Hz)，1.17(3H，t, J = 7.3Hz)，1.8 7 - 1.9 5 (2H， m), 2.45(2H, t, J = 7.3Hz), 2.6 0 - 2.6 6 (2 H , m), 2.7 5 - 2.8 5 ( 1 H , m), 2.9 2 - 3.00 (2H, m), 3.92(2H, t, J = 6.3Hz), 4.06(2H, q, J = 7.3Hz), 6.66-6.7K1H, m), 6.7 2 - 6.7 6 ( 1 H , m), 6.94(1H, d, J = 7.9Hz)，7.19(1H，d, J二 8.8Hz)，7.37(1H，t，J二5.7Hz)， 7.87(1H, dd，J = 8.8, 2.5Hz), 8. 15(1H, d，J = 2.5Hz)，8.86(2H, br s), 9.25(2H, br s), 12.01(1H, br s) 4 -羥基-3 -「2 - (2 -羥基-4 -異丙基苯基）乙基胺磺醯1 苄¢(化合物28) !H - NMR(DMSO - da) 5 ppm: 1.13(6H, d, J-6.9Hz), 2.5 6 - 2.6 2 (2 H , m), 2.6 6 - 2.8 1 (3 H, m), 6.27(1H, d, J = 9.1Hz), 6.56(1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 6.61(1H, d, J 二 1.6Hz)，6.89(1H, d，J二7.6Hz)，7.49(1H, dd，J 二 9.1， 2.8Hz)，7.79(2H, br s), 7.9 3 (1 H，d，J 二 2.8 H z)，8.46(2H, br s) 2 -「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 基1 - 5 -異丙基苯氧基1丙酸乙酯（化合物29) !H - NMR(DMSO - de) (5 ppm: 1.09-1.14(9H，m)，1.45(3H，d，J = 6.6Hz)，2.61-2.88(5H，m), 4.09(2H, q, J = 6.9Hz)，4.88(1H, q, J 二 6.6Hz)，6·27(1Η，d, 95 312/發明說明書(補件)/9108/92106299 1262073 J = 9.1Hz)，6.58(1H, d, J=1.6Hz)，6 · 7 2 (1 H，d d，J 二 7.9，1 . 6 H z)， 7.00(1H，d，J = 7.9Hz)，7.42(1H，d，J = 9.1, 2.8Hz)，7.93(1H， d，J 二2.8Hz) 2 -「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺某）乙 基1- 5 -異丙基苯氧基1 一 τΥ，#一二甲基乙醯胺 （化合物 30) !H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.15(6H, d, J = 6.9Hz), 2.6 2 - 2.7 0 (2 H, m), 2.7 3 - 2.8 5 (6 H , m), 2·98(3Η，s)，4·73(2Η，s)，6.26(1H, d，J = 9.5Hz)，6·70-6·74 (2H, m)，6·85(1Η，brs)，6.99(1H，d，J = 8.4Hz)，7.49(1H，dd， J = 9.5，3.2Hz)，7·92(1Η，d，J = 3.2Hz)，8.32(2H，br s )， 8.94(2H, br s) 4 - 經基 - 3 -「2 -「4 - 異丙基苯基 - 2 - (2 - 嗎琳 -4-基-2 -氧代乙氧基）苯基1乙基胺磺醯1苄咏（化合物m !H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.15(6H, d, J = 6.9Hz), 2.6 0 - 2.7 0 (2 H, m), 2.7 3 - 2.8 8 ( 3 H , m), 3·39-3·59(8Η，m), 4.31-4·36(1Η，m), 4.76(2H，s)，6.26(1H， d，J = 9.5Hz)，6.69- 6.7 6 (2H，m)，6.82(1H，br s), 7.0〇（1H，d， J = 8.2Hz), 7.49(1H, dd, J-9.5, 2.5Hz), 7.6 8 - 8.6 2 (4 H , m) 「4 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺某）乙某j -2’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧1醋酸乙酯醋酸鹽（化合物μλ ]H - NMR(DMSO - da) 5 ppm: 1.12(3H, t, J = 7.3Hz), 1.90(3H, s), 2.80(2H, t, J = 6.3Hz), 2.90- 3.00(2H, m ). 4.01(2H, q, J-7„3Hz), 4.53(2H, s), 6.42 96 312/發明說明書(補件>/92-㈣921 〇6299 1262073 (1H，d, J = 9.1Hz)，6·91(1Η，dd，J = 7.6，1.6Hz)，6.98(1H，d， J:1.6Hz)，7.15(1H，d，J = 7.6Hz)，7·30(1Η，dd，J = 7.6，1.3Hz)， 7.5 0 -7.5 7 (2H, m), 7.61(1H, td, J = 7.6, 1.3Hz), 7.69(2H, br s), 7.96(1H, d, J = 2.8Hz), 8.06(1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 8.10 -8.25(1·5Η，br)，8.40 - 8.60 ( 1.5H, br) 實施例1 1 「4 -「2 - (5 -亞胺甲胺某-2 -羥基苯碏醯胺基）乙某1 -2’ -甲磺醯聯苯-3 -某氣1醋酸鹽酸鹽（化合物33) 力口 2mol/L氫氧化鈉（0.7 5 6mL)於[4 - [2 - (5 -亞胺甲胺 基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基 氧]醋酸乙酯（290mg)之乙腈（l.OmL)溶液中，在室溫下攪拌 30分鐘。此反應混合物加2mol/L鹽酸（1.26mL)後減壓濃 縮。其殘渣加水後，用三甲基胺丙基化矽膠管柱層析法精 製（洗出溶劑：10% 1 mo 1/L鹽酸-乙腈）。減壓濃縮其洗出 液，得白色固體[4 - [2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯 胺基）乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸鹽酸鹽 (2 6 Om g) 〇 ]H- NMR(DMS〇- d6) δ ppm: 2.73(3H，s)，2.80(2H，t, J 二 7.3Hz)，3·10(2Η，t，J = 7.3Hz)， 4.65(2H，s)，6.8 5 - 6.95 ( 2H，m)，7.16(1H，d，J二7.6Hz)， 7·23(1Η，d，J:8.3Hz)，7.37(1H，dd，J = 7.3，1.3Hz)，7.66(1H， td, J二7.6，1.3Hz)，7.75(1H，td，J二7.6, 1.3Hz)，7.89(1H，dd， J = 8.3，2.1Hz)，8.08(lH，dd，J:7.9，1.3Hz)，8.17(lH，d， J 二 2 t 1 H z), 8。9 1 ( 2 H，b r s)，9 , 2 8 ( 2 H，b r s) 97 312/發明說明書(補件)/92-08/92】06299 1262073 實施例1 2 依照與實施例1 1相同方法合成下列化合物。 「4 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥某苯磺醯胺基）乙基1-3’，4'5’ -三氟聯苯-3 -基氧1醋酸鹽酸鹽（化合物34) ]H - NMR(DMSO - d6) (5 ppm: 2.76(2H, t, J = 7.3Hz), 3.0 0 - 3 .1 5 (2 H , m), 4.82(2H, s), 7. 10-7.25(4H, m), 7.3 5 - 7.4 5 ( 1 H , br s), 7.6 5 - 7.7 5 (2 H , m), 7.87(1H，dd，J = 8.6，2·1Ηζ)，8.14(1H，d，J = 2.1Hz)，8.89(2H， br s), 9.27(2H, br s), 1 1.7 0 - 1 2.4 0 ( 1 H, br), 1 2.6 0 - 1 3.3 0 ( 1 H , br ) 3 -「2 -「4 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 基1- 3’，4’，5’-三氟聯苯-3 -基氧1乙醯胺基1丙酸 （化 合物3 5) [H - NMR(DMSO - d6) δ ppm: 2.45(2Η, t, J = 6.0Hz), 2.7 5 - 2.9 0 (4 Η , m), 3.41(2H, q, J = 6.0Hz)，4.56(2H，s)，6.55(1H，d，J二 8.8Hz)，7.20-7.30(3H， m), 7.61(1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 7.7 0 - 7.8 0 (2H, m), 7.89(1H, t，J = 6.0Hz)，8.00(1H，d，J = 2.8Hz)，8·17(1·5Η，br s)，8.77 (1 . 5 H，b r s) 4’-「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基1-3 ’ -羰基甲氧基聯苯某-2 -羧酸甲酯鹽酸鹽 （化合物 36) Ή - NMR(DMSO - de) δ ppm: 2,77(2.Η，t，J = 7,3Hz), 3,08(2Η，t，J = 7.3Hz)，3.59(3Η· s)， 98 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 4·64(2Η，s)，6·71(1Η，d，J=1.6Hz)，6.78(1H，dd，J:7.6， 1.6Hz), 7.10-7.20(2H, m), 7.40(1H, d, J = 7.3Hz), 7.47(1H, d, J二7.6，1.3Hz), 7.60(1H，td，J = 7.3，1.3Hz)，7·68(1Η，dd， J = 7.6，1.3Hz)，7.86(1H，dd，J = 8.5，2·2Ηζ)，8.15(1H，d， J = 2.2Hz), 8.82(2H, br s), 9.25(2H, br s) 「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥某苯磺醯胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基1醋酸鹽酸鹽 （化合物3 7 ) lE - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.14(6H, d, J = 6.9Hz), 2.68(2H, t, J = 7.6Hz), 2.78(1H, sept, J = 6.9Hz), 2.9 5 - 3.05 (2H, m), 4.64(2H, s), 6.6 5 - 6.7 0 ( 1 H , m), 6.72(1H, dd, J = 7.8, 1.2Hz), 6.97(1H, d, J = 7.8Hz), 7.25(1H, d, J = 8.4Hz), 7.3 0-7.4 5 (lH, m), 7.90(1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz), 8.15(1H, dd, J = 2.8Hz), 8.99(2H, br s), 9.29(2H, s), 12.13 (1H, br s), 12.94(1H, br s) 「2 -「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥某苯磺醯胺基）乙 基1- 5 -異丙基苯氧基1乙醯胺基1醋酸（化合物38) *H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.16(6H, d, J = 6.9Hz), 2.7 2 - 2.7 7 (2 H , m), 2.7 8 - 2.8 6 (3 H , m), 3.79(2H, d, J = 5.7Hz), 4.47(2H, s), 6.54(1H, d, J = 9.1Hz), 6.76(1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 6.7 8 - 6.7 9 ( 1 H , m), 7.03(1H, d, J 二 7.6Hz), 7.59(1H，dd，J 二 9.1，2.5Hz), 7.99(1H，d，J = 2.5Hz)， 8.09-8.2 1 (3H, m), 8.7 0 - 8 . 8 6 ( 2 H , m) 4 -「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙 基1- 5 -異丙基苯氧基1丁酸 （化合物39) 99 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 !H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.15(6H, d, J-7.3Hz), 1 . 8 5 - 1 . 9 8 ( 2 H , m), 2.42(2H, t, J-7.3Hz), 2.5 9 - 2.6 9 (2H, m), 2.7 2 - 2.8 6 (3 H , m), 3.90(2H, t, J二6.0Hz), 6·68(1Η，d，J = 7.6Hz)，6.72(1H，s)，6.80(1H，d， J = 8.5Hz)，6.97(1H，d，J = 7.6Hz)，7·66-7·77(1Η, m)， 8.00-8.1 1(1H, m), 8.49(2H, br s), 8.93(2H, br s) 2 -「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -經基苯磺胺基）乙 基1 - 5 -異丙基苯氣基1丙酸鹽酸鹽（化合物40) - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.09-1.16(6H, m), 1.43(3H, d, J = 6.6Hz), 2.5 6 - 2.8 1 ( 3 H , m), 2.91-3.08(2H, m), 4.77(1H, q, J = 6.6Hz), 6.59(1H, s), 6.70 (lH，d，J = 7.9Hz)，6.96(lH，d，J = 7.9Hz)，7.23(lH，d，J = 8.8 Hz), 7.35(1H, br s), 7.89(1H, d, J = 8.8, 2.5Hz), 8.15(1H, d, J = 2.5Hz), 8.96(2H, br s), 9.28(2H, br s ), 12.12(1H, br s), 1 2.95( 1H, br s) 「4 - f 2 - (5 -亞胺甲胺某-2 -羥某苯磺醯胺某）7,某1 - 2 ’ -胺磺醯聯苯-3 -某氣1醋酸鹽酸鹽（化合物4 1 L 1H - NMR(DMS〇- de) δ ppm: 2.7 5 -2.8 5 (2H, m), 3.0 5 - 3 . 1 5 ( 2 H , m), 4.63(2H, s), 6.87(lH, d, J-1.6Hz)? 6.91(1H, dd, J-7.6, 1.6Hz), 7.0 5 - 7 . 1 2 ( 3 H , m), 7.20(1H, d, J = 8.5Hz), 7.29(1H, dd, 1 = 1.6, 1.3Hz), 7.40-7.50(1H, br s), 7.55(1H, td, J-7.6, 1.3Hz), 7.61(1H, td, J 二 7.6，1·3Ηζ)，7.88(1H，dd，J:8.5，2.5Hz), 8.02(1H, dd， J 二7.6，1.3Hz)，8.17(1H，cL J 二 2·5Ηζ)，8.83(2H，br s)，9.26 100 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 (2H, br s), 12.00(1H, br s), 12.90(1H, br s) 實施例1 3 「2 -「2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙某1-5 -里丙某苯氧基1醋酸 （化合物4 2) 於60 °C溶解U - [2 - (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯 胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（50mg)於lmol/L 鹽酸（3 m L)與乙腈（1 m L)，此溶液在6 0 °C攪拌4小時。減 壓濃縮此反應混合物，所得無色固體於60°C溶解於lmol/L 鹽酸（3 m L)與乙腈（1 m L)，此混合物在6 0 °C攪拌4小時後， 在室溫攪拌1 〇小時。減壓濃縮反應混合物得無色固體。此 固體以水及二乙醚磨碎，濾取得[2 - [2 - (5 -亞胺甲胺 基-2 -經基苯磺醣胺基）乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸 (3 1 mg) 〇 NMR(DMS〇 - de) (5 ppm: 1.15(6H, d, J = 6.9Hz), 2.6 1 - 2.8 3 ( 3 H , m), 3.05(2H, t, J = 7.6Hz)，4·42(2Η，s), 6.67(1H，s)，6.69(1H，d, J = 7.5Hz)， 6.82(1H, d, J = 9.1Hz), 6.98(1H, d, J = 7.5Hz), 7.69(1H, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 8.05(1H, d, J = 2.5Hz), 8.56(2H? br s), 8.9 4(2H, br s) 實施例1 4 「4 -「2 -「2 -羥基-5 - (7V-羥基亞胺甲胺基苯磺醯胺基! 乙基）-2，-甲磺醯聯苯-3 -基氣1醋酸乙酯_ __ (化合„.^111 將[4 - [ 2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]—2 ’ 一 甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（2.01 g)之飽和氯化氫—乙 101 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 醇（1 . 0 m L)懸浮液在室溫下攪拌3小時。減壓濃縮此反應混 合物。其殘渣溶解於乙醇（2 0 m L)。此溶液加羥基醋酸胺 (3 . 3 4 g )，在室溫下攪拌1 3小時。反應混合物注入醋酸乙 酯—水中後，分離有機液層。水液層則以醋酸乙酯提取。 集合有機液層以飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥後過 濾。減壓濃縮其濾液，殘渣以矽膠管柱層析法精製（洗出溶 劑：醋酸乙酯），得[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (7V-羥基亞胺甲 胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸 乙酯（1.90g)。 'H - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1.12(3H, t, J = 6.9Hz), 2.70(3H, s), 2.7 5 -2.85 (2, m), 3.00-3.10(2H, m)? 4.08(2H, q, J = 6.9Hz), 4.75(2H, s), 5.77(2H, br s), 6.8 5 -6.95 (2H, m), 6.97(1, d, J = 8.5Hz), 7 . 1 0 - 7.2 5 (2 H, m), 7.3 5 -7.40(lH, m), 7.6 0 - 7.8 0 (3 H , m), 7.9 5 - 8 .1 0 (2 H ? m), 9.53(1H, br s), 10.9(1H, br s) 實施例1 5 依照與實施例1 4相同方法合成下列化合物。 ΙΧτ「2 -「2 -羥基-5 - (τΥ-羥基亞胺甲胺基）苯碏醯胺甚] ^基1 - 5 _異丙基苯氧基1醋酸乙酯 （化合物44) 1 Η — N M R (D M S 〇-d 6) δ ppm: 1.13(6H，d，J = 6.9Hz)，1·16(3Η，t，J = 7.3Hz)，2.65-2.71(2H， m), 2.7 3 - 2.8 4 (lH, m), 2.9 3 - 3.0 0 (2 H , m), 4.12(2H, q, J = 7.3Hz)，4.73(2H，s)，5·77(2Η，br s)，6.65(1H，d，J:1.3Hz)， 6.72(1H，dd，J = 7.9，1.3Hz)，6.95(1H，d，J二 8.5Hz)，6.96(1H， 102 3IV發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 d, J = 7.9Hz), 7.08(1H, br s), 7.69(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.99(1H, d, J = 2.2Hz), 9.53(1H, br s), 10.85(1H, br s) 實施例1 6 [4 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙某1 - 2’ -甲 酹聯苯-3 -基氣1醋酸（化合物45) 冰冷攪拌下加2mol/L氫氧化鈉（27 5 mL)於[4 - [2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（154g)之乙醇（1.23L)溶液中後，在冰冷下攪 拌1.5小時。此反應混合物滴力卩2 mol/L鹽酸（27 5 mL)後減 壓餾除乙醇。其殘渣以醋酸乙酯提取，有機液層以飽和食 鹽水洗淨。用無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶劑，得[4 -[2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2’ -甲磺醯聯 苯-3 -基氧]醋酸（149g)。 ]E - NMR(DMSO - d6) ά ppm: 2.73(3Η, s), 2.7 5 -2.85 (2Η, m), 3.0 5 - 3.2 0 (2 Η , m), 4.66(2Η, s), 6.85 - 6.95 (2Η，m)，7·13(1Η, d，J二 8·5Ηζ)，7·17(1Η，d， J二7.6Ηζ)，7·39(1Η，dd，J = 7.5，1.3Ηζ)，7.5 0 -7.60 ( 1 Η，m)， 7·60-7·70(1Η，m)，7·88(1Η，dd，J = 8.5，2·1Ηζ)，8·02(1Η，d， J-2.1Hz), 8.08(1Η, dd, J = 8.0, 1.3Hz), 11.80-12.20(1Η, br), 1 2.7 0 - 1 3.3 0 ( 1 Η, br) 實施例1 7 [4 -「2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2’ -甲磺 醯聯苯-3 -基氧1醋酸鈉（化合物46) 冰冷攪拌下加2mol/L氫氧化鈉（2 7 5 mL)於[4 - [2 - (5 - 103 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2 5 -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸（146 g)之乙醇（5 80mL)溶液中後’減壓餾除溶劑。 其殘渣懸浮於乙醇（1.1 6L)，經1小時之迴流攪拌後’於室 溫攪拌過夜。濾取其白色結晶，得[4 - [2 - (5 -氰基-2 -羥基苯磺醯胺基）乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸 鈉（129g)。 - NMR(DMSO - da) δ ppm: 2.7K3H, s), 2.7 5 - 2.8 5 ( 2H, m), 3 . 1 0 - 3.2 5 ( 2 H , m), 4.39(2H, s), 6.73(1H, d, J-8.5Hz), 6.8 0 - 6.9 0 (2 H , m), 7.17(1H, d, J = 8.2Hz), 7.40(1H, dd, J = 7.6, 1.3Hz), 7.49(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.60-7.70(lH, m), 7.7 0 - 7.8 0 (2 H , m), 8.08(1H, dd, J 二 8.2，1.3Hz) 實施例1 8 「4 -「2 -「2 -羥基-5 - (7V-羥某亞胺甲胺基）¾碏醯胺基1 乙基1 - 2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -某氣1醋酸 （化合物4 7) 方法1) 力□ lmol/L氫氧化鈉（0.401mL)於[4 - [2 - [2 -羥 基-5 - (7V-羥基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基]乙基]—2’-甲 磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯（7 9 m g )之乙腈懸浮液中，在 室溫下攪拌30分鐘。此反應混合物加lm〇l/L鹽酸（0.401mL) 後減壓濃縮。其殘渣加水後用三甲基胺丙基化矽膠管柱層 析法精製（洗出溶劑：10% lmol/L鹽酸-乙腈）。減壓濃縮 其洗出液，殘渣在醋酸乙酯中磨碎，濾取得黃色粉狀[4 -[2 - [ 2 -羥基-5 - (7V -羥基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基]乙 基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸（7 0 m g)。 104 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 方法2) 在室溫攪拌下，加50%羥胺水溶液（56g)於[4 -[2 - [2 -羥基-5 - (7V-羥基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基]乙 基]-2’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸鈉（117 g)之水（1.17 L) 溶液後，於70°C攪拌4小時。室溫下滴加lmol/L鹽酸後 在同一溫度攪拌過夜。濾取結晶，得[4 - [2 - [2 -羥基-5 -（TV -羥基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯 聯苯-3 -基氧]醋酸（1 10g)。 'H - NMR(DMSO - d6) δ ppm: 2.73(3H, s), 2.75 -2.85 (2H, m), 3.0 5 - 3 .1 5 (2 H , m), 4.67(2H, s)，6.8 5 - 6.95 (2H，m)，7·16(1Η，d，J = 7.9Hz)，7.24(1H，d， J = 8.5Hz), 7.3 5 -7.50(2H, m), 7.66(1H, td, 1 = 7.6, 1.3Hz), 7.7 0-7.85 (2H, m), 8.00 - 8 .1 0 (2H , m), 8.4 5 - 9.6 0 ( 1 H , br), 1 0.8 0 - 1 3.3 0 (3 H, br) 實施例1 9 「4 -「2 -「2 -羥基-5 - (W-羥基亞胺甲胺基）苯磺醯胺基1 乙基1 - 2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧1醋酸正丁酯鹽酸鹽 (化合物4 8 ) 方法1) 將[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (iV-羥基亞胺甲胺基） 苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯 (1.4992)之34%氯化氫-正丁醇（2〇1111〇溶液於60°(：攪拌3 小時。減壓濃縮此反應混合物後，以正丁醇-二異丙基乙 醚再結晶，得白色結晶[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (TV-羥基亞 胺甲胺基）苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧] 醋酸正丁酯鹽酸鹽（ 1.47 2g)。 105 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 方法2) 將[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (TV-羥基亞胺甲胺基） 苯磺醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸乙酯 (1 10g)之14%氯化氫-正丁醇（1.0 0L)溶液於100 °C攪拌2.5 小時後，減壓濃縮此反應混合物。其殘渣以醋酸乙酯洗淨， 得粗結晶（111 g)。該粗結晶以正丁醇-二異丙基乙醚再結 晶，得[4 - [2 - [2 -羥基-5 - (7V-羥基亞胺甲胺基）苯磺 醯胺基]乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧]醋酸正丁酯鹽 酸鹽（83.3g)。 *H - NMR(DMSO - da) δ ppm: 0·78(3Η，t，J = 7.6Hz)，1·15-1·30(2Η，m)，1·40-1·55(2Η，m)， 2.72(3H, s), 2.7 5 -2.85 (2H, m), 3.0 5 - 3 .1 5 (2 H , m), 4.05(2H, t, J-6.6Hz), 4.78(2H, s), 6.9 0 - 6.9 5 (2 H, m), 7.18(1H, d, J = 7.6Hz), 7.20- 7.3 0(lH, m), 7.37(1H, d, J = 7.6Hz), 7.42-7.50(1H, m)，7.66(1H，td，J = 7.6，1.3Hz), 7·72·7·82(2Η，m)， 8.02-8.10(2H，m)，8.60 -9.60( 1 H，br)，10·85-11·30(1Η，br)， 1 1.8 0- 1 2.20( 1 H, br), 1 2.5 0 - 1 3.0 5 ( 1 H , br) 實施例2 0 依照與實施例1 9相同方法合成下列化合物。 「4 -「2 -「2 -羥基-5 - (7V-羥某亞胺甲胺基）苯磺醯胺基 乙基1 - 2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -某氬1酷酸環已酯 （化合物_ 49) Ή - NMRCCDCb) (5 ppm: 1 . 1 0-1 .60(6H, m)? 1 . 6 4 - 1 . 7 4 ( 2 H , m), 1 . 7 8 - 1 . 8 8 ( 2 H , m), 2.66(3H，s)，2.93(2H，t，J二6.0Hz)，3.35(2H，t，J二6·0Ηζ)， 106 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 4·62(2Η，s)，4.82-4.90(1H，m)，4·95(2Η，s)，5·90-6·05(1Η， br s)，6·85-7.00(3Η, m)，7.12(1H，d，J 二 7·6Ηζ)，7·36(1Η，dd， J 二 7.9，1.3Hz)，7·57(1Η，td，J = 7.9，1·3Ηζ)，7.62-7·73(2Η， m )，7·96(1Η，d，J = 2.2Hz)，8·21(1Η，dd，J = 7.9, 1·3Ηζ) 1「2 -「2 -羥基-5 - (W-羥基亞胺甲胺某）苯磺醯胺基1 乙基1 - 2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基氧1醋酸異丙酯 （化合物 50) 丨Η - NMR(CDCl3) δ ppm: 1.26(6H, d, J = 6.3Hz), 2.65(3H, s), 2.93(2H, t, J = 6.0Hz), 3.3 0-3.40(2H, m ), 4.61(2H, s), 4.99(2H? br s), 5.05-5.15 (1H, m), 6.04(1H, br s), 6.8 5 - 7.0 5 (3 H , m), 7.12(1H, d, J = 7.6Hz), 7.3 4 - 7.4 5 (lH, m), 7.5 0 - 7.8 0 (3 H , m), 7.95-8.00 (1H, m), 8. 15-8.30(1H, m) 實施例2 1 IX_-「2 - f(5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯）-（2 -甲某-U -噻唑-4 -基甲基）胺某1乙某1- 5 -異丙基苯氧某1醋 酸乙酯 （化合物51) 將[2 - [2 - [(5 -氰基-2 -羥基苯磺醯）-(2 -甲基- 1.3 -噻唑-4 -基甲基）胺基]乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋 酸乙酯（174mg)之氯化氫-乙醇溶液於室溫攪拌5小時。減 壓濃縮此反應混合物，其殘渣溶解於乙醇（jmL)。冰冷攪拌 下加醋酸胺（135mg)後，於室溫攪拌2日。反應混合物加水 後，濾取析出物 > 用水洗淨，得[2 - [ 2 - [ (5 -亞胺甲胺基- 2 -羥基苯磺醯）-(2 -甲基-1，3 -噻唑-4 -基甲基）胺基] 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 ]07 1262073 乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋酸乙酯（7lmg)。 !Η - NMR(DMSO - d6) 5 ppm: 1 .08-1. 1 9(9H, m), 2.5 6 - 2.6 7 (5 H , m), 2.7 0 - 2.8 1 (1 H , m), 3.2 5 - 3.3 3 ( 2H, m), 4.1K2H, q, J = 7.3Hz), 4.63(2H, s), 4.6 7 (2 H，s), 6 · 2 2 (1 H，d，J = 9 · 1 H z)，6.6 2 (1 H，s)，6 · 6 6 - 6 · 7 2 (1H, m), 6.88(1H, d, J = 7.6Hz), 7.20(1H, s), 7.45(1H, dd, J 二9.1, 2.8Hz)，7.54-7.96(2H，br)，8.06(1H，d，J 二2.8Hz), 8. 14-8.67(2H, br) 實施例2 2 依照與實施例2 1相同方法合成下列化合物。 5 -亞胺甲胺基-9.-羥基-7V-「2 - (4 -異丙基-2 -胺磺 醯苯基）乙基1苯磺醯胺 （化合物5 2 ) !H - NMR(DMSO - de) 5 ppm: 1.20(6H, d, J = 6.9Hz), 2.8 7 - 2.9 7 ( 3 H , m), 3.07(2H, t, J = 7.3Hz), 6.27(1H, d, J = 9.1Hz), 7.0 0 - 7.6 5 (5 H , m), 7.72(1H, d, J = 1.9Hz), 7.7 5 -7.90(2H, br), 7.95(1H, d, J = 2.8Hz), 8.40-8.60(2H, m) 實施例2 3 「2 -「2 - f (5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯）(2 -甲某- 1.3 -噻唑-4一基甲基）胺基1乙基1- 5 -異丙某茏氧基1醋 酸 （化合物5 3 ) 冰冷攪拌下加2mol/L氫氧化鈉水溶液（〇. 1 83mL)於[2 -[2 - [(5 - 亞胺 甲胺基 - 2 - 羥基 苯磺醯 ） - （2 - 甲基-1，3 -噻唑-4 —基甲基）胺基]乙基]-5 -異丙基苯氧基]醋 108 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 酸乙酯（lOOmg)之乙醇（0.8mL)溶液中，在同一溫度下攪泮 30分鐘。減壓濃縮此反應混合物。冰冷攪拌下加1 m〇1/L 鹽酸（0.174mL)於其殘渣之乙腈（〇.8mL)-水（0.8mL)溶 液，在同一溫度下攪拌5分鐘。冰冷下再加lmol/L鹽酸 (0.174mL)，在同一溫度下攪拌5分鐘。濾取析出物，用水 洗淨，得[2 - [2 - [(5 -亞胺甲胺基-2 -羥基苯磺醯）-(2 -甲基-1，3 -噻唑-4一基甲基）胺基]乙基]-5 -異丙 基苯氧基]醋酸（74mg)。 !H - NMR(DMSO - de) δ ppm: 1·15(6Η，d，J = 6.9Hz)，2 ·62(3Η，s)，2.7 3 - 2.8 4 (3 Η，m)， 3·40-3·50(2Η, m)，4.33(2H，s)，4.53(2H，s)，6·66(1Η，dd， J = 7.6，1.3Hz)，6.69(1H，d，J = 1.3Hz)，6.83(1H，d，J = 7.6Hz)， 6.98(1H, d, J = 8.8Hz), 7.26(1H, s), 7.72(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.12(1H, d, J = 2.5Hz), 8.48(2H, br s), 9.14(2H, br s) 實施例24 2,2 -二甲基丙酸胺基-「4 -羥基-3 -「「2 -「4 -異丙某 2 -(乙氧羰基甲氧某）苯基1乙基1胺磺醯1苯基1亞甲某胺1 酿氧甲酯 （化合物5 4) 冰冷攪拌下加10%鈀一碳（9.2mg)於2,2 -二甲基丙酸胺 基-[4 -羥基-3 - [[2 - [4 -異丙基-2 -(乙氧羰基甲氧 基）苯基]乙基]胺磺醯]苯基]亞甲基胺甲醯氧甲酯（99 mg)之 四氫呋喃（3 mL)溶液中，在氫氣氛中、30°C攪拌1小時。濾 除不溶物，減壓濃縮其濾液。殘渣以矽膠管柱層析法精製 (洗出溶劑：醋酸乙酯一己烷），得2，2 -二甲基丙酸胺基- 109 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 [4 -羥基-3 - [[2 - [4 -異丙基-2 -(乙氧羰基甲氧基）苯 基]乙基]胺磺醯]苯基]亞甲基胺甲醯氧甲酯（7 5mg)。 ]H - NMR(CDCb) δ ppm: 1·19(6Η，d，J二6.9Hz)，1·22(9Η，s)，1·35(3Η，t，J = 7.3Hz)， 2.7 3 - 2.8 8 ( 3 H, m), 3.20- 3.3 2(2H, m), 4.32(2H, q, J = 7.3Hz), 4·87(2Η，s)，5.86(2H，s)，6.11(1H，br s)，6.52(1H，s)，6.72 (1H, d，J二7.6Hz)，6.95(1H，d，J = 7.6Hz)，7.01(1H，d，J = 8.8 Hz)，8·08-8·15(1Η，m)，8.20(1H，d, J 二 2·2Ηζ)，8.7 2 - 9.9 0 (2H, br) 實施例2 5 依照與實施例24相同方法合成下列化合物。 2 -乙醯氧基-2 -甲基丙酸胺某-「4 -羥基-3 -「「2-「4 -異丙基-2_ (乙氧羰基甲氣基）苯基1乙基1胺磺醯1苯 基1亞甲某胺甲醯氧甲酯（化合物55) ]E ~ NMR(CDC13) δ ppm: 1.20(6H, d, J = 6.9Hz), 1 · 3 5 (3 H，t，J 二 7 . 3 H z)，1 · 5 7 (6 H，s)， 2.04(3H, s), 2.7 5 - 2.8 8 ( 3 H, m), 3.2 2 - 3 . 3 2 ( 2 H , m), 4.32(2H, q，J = 7.3Hz)，4.69(2H，s)，5·89(2Η，s)，6.12(1H，br s), 6.51-6.56(1H，m), 6·73-6·79(1Η，m)，6.95(1H，d，J = 7.9Hz)， 7.01(1H，d，J = 8,8Hz)，8」1(1H，dd，J = 8.8，2.2Hz)，8.21(1H， d, J = 2.2Hz), 8.6 5 - 9.95 (2H, m) 「4 -「2 -「5 -「胺基（丁氧羰基亞胺基）甲基1- 2 -羥基苯磺 醯胺某1乙基]-2 ’ -甲磺醯聯苯-3 -基1氧醋酸乙酯（化 合物5 6) 110 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299 1262073 !H - NMR(DMSO - d6) (5 ppm: 0.90(3H, t，J-7.3Hz), 1 . 1 1 (3 H，t，J = 7 · 3 H z)，1 . 3 1 -1 . 4 0 (2 H , m), 1.5 4 - 1.6 3 (2H, m), 2.69(3H, s), 2.7 4 - 2.8 2 (2 H , m), 3.02-3.1K2H, m), 4.00(2H, t, J = 6.6Hz), 4.05(2H, q, J = 7.3Hz), 4.74(2H，s)，6.8 8 - 6.9 2 ( 2 H，m)，6.9 6- 7.06(lH，m)，7·15(1Η， d，J = 7.6Hz)，7·19-7·47(2Η，m)，7.65(1H, td，J 二7·6，0.9Hz)， 7.74(1H, td, J-7.6, 1.3Hz), 8.0 0 - 8 . 1 1 (2H , m), 8.39(1H, d, J 二 1.9Hz)，8.8 5 - 9.3 5 ( 2 H，m)，1 1.3 0- 1 1.7 0( 1 H，br) (產業上利用之可能性） 前述以一般式〔I〕代表之5 - #基-2 -羥基苯磺醯胺 衍生物及其藥理學容許之鹽，表現強大之抑制腎小球環間 膜細胞增殖效果及減少尿蛋白量效果。又此等化合物亦表 現抑制倂發（血液）凝固系亢進之效果。因此，以此等化合 物爲有效成分之本發明之醫藥組成物對IgA腎疾病、糖尿 病性腎臟病、腎病症候群等各種腎疾病，提供優異之預防 劑或治療劑。 111 312/發明說明書(補件)/92-08/92106299

Claims (1)

  1. 2006 1 2 MAY 替换本 I年月日修（更)正举: 申請專利範圍 1 · 一種用於預防或治療腎疾病之醫藥組成物，其特徵爲 含有以下列一般式
    〔式中R1爲氫原子或爲可具有由下述取代基群（A)中選取 之基之C1〜6烷基 (A) - C〇〇RA，- CONRBRc，及可具有氧代基之5〜10節 環之芳香族雜環基； [式中RA爲氫原子、C3〜6環烷基、C1〜6烷基，式中 RB及RC獨立爲氫原子或爲可具有-Coorb】（式中爲氫原 子或C1〜6烷基）之C1〜6烷基，或-NRBRC形成C4〜6環 狀胺基；] T爲氧原子或以TR1代表-S〇2NH2 ; R2爲Cl〜6院基或pj具有由下述取代基群（B)中選取的1〜 3個基之苯基， (B)鹵素原子、-C〇〇RE、胺磺醯基及C1〜6烷基磺醯基； [式中以爲C1〜6烷基；] Q爲氫原子或可具有（C1〜6烷基）噻唑基之C1〜6烷基； t爲氫原子、羥基或-c〇〇rn; [式中Rn爲可具有—C00Rn2之Cl〜6烷基（式中RN2爲可具 有-〇C〇RN51(式中rn51爲可具有OCOCH;之C]〜6烷基）之 112 326\總檔\92\92106299\92 ] 06299(替換)-1 1262073 C 1〜6烷基）]〕 表示之5-脒基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學上容 許之鹽作爲有效成分。 2 .如申請專利範圍第1項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其中，Q爲氫原子，Z爲氫原子以外之基。 3 .如申請專利範圍第2項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其中， r1爲具有-c〇〇ra[式中RA爲氫原子、C3〜6環烷基或C1 〜6烷基]之Cl〜6烷基，R2爲具有由下述取代基群（]6)中 選取之基之苯基， (B)鹵素原子，—C〇〇RE(式中C1〜6烷基），胺磺醯基 及C 1〜6烷基磺醯基； T爲氧原子，Z爲羥基。 4.如申請專利範圍第3項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其中， R1爲具有-C〇〇rA1。（式中RA1Q爲C3〜6環烷基或C1〜6烷 基）之甲基，R2爲具有C1〜6烷基磺醯基之苯基。 5 .如申請專利範圍第1項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其中， R1爲具有-C〇〇RA1Q(式中RA1°爲C3〜6環烷基或C1〜6烷 基）之C1〜6烷基，R2爲具有C1〜6烷基磺醯基之苯基，Q 爲氫原子，T爲氧原子，z爲氫原子。 6.如申請專利範圍第4項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其係以下式表示： 113 326\總檔\92\92106299\92106299(替換)-1 1262073
    7 .如申請專利範圍第4項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其係以下式表示：
    8 .如申請專利範圍第4項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其係以下式表示：
    9.如申請專利範圍第5項之用於預防或治療腎疾病之醫 藥組成物，其係以下式表示：
    1 〇.如申請專利範圍第1至9項中任一項之用於預防或治 療腎疾病之醫藥組成物，其中，腎疾病爲由糖尿病性腎臟 病、IgA腎疾病、慢性腎絲球炎、急性進行性腎炎、腎疾 114 326\總檔\92\92106299\92106299(替換)-1 1262073 病症候群、巢狀腎絲球硬化症、膜性腎疾病、膜性增殖性 腎絲球炎、半月體形成性腎絲球炎、狼瘡性腎炎及紫斑病 性腎炎中選擇之疾病。 π. —種用於預防或治療腎疾病之醫藥組成物，其特徵爲 組合下述U)及（b)而成：（a)申請專利範圍第1項之5 _滕 基-2 -羥基苯磺醯胺衍生物或其藥理學上容許之鹽；（b) 由副腎皮質荷爾蒙、抑制血小板凝固反應劑、腺苷酸環化 酶活化劑、PGF2 α拮抗劑、環加氧酶抑制劑、腺苷拮抗劑、 GPIIb / Ilia拮抗劑、抗凝固溶纖劑、免疫抑制劑、促紅胞 生成素、魚油、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素j j 受體拮抗劑、聚糖抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、醛糖還原 酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、內皮素轉化酶抑制劑、中 性肽鏈內切酶抑制劑、凝血黃素A 2合成抑制劑、凝血黃素 A2受體拮抗劑及PGI2效應劑等組成群中至少選取之1種藥 劑。 115 32 6\總檔\92\92 ] 06299\92106299(替換)-1 1262073 拾壹、圖式 2006 1 2 MAY 替换頁
    326\總檔\92\92106299\92106299(替換)-1 116
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