JPWO2003080038A1 - 腎疾患の予防又は治療剤 - Google Patents
腎疾患の予防又は治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2003080038A1 JPWO2003080038A1 JP2003577867A JP2003577867A JPWO2003080038A1 JP WO2003080038 A1 JPWO2003080038 A1 JP WO2003080038A1 JP 2003577867 A JP2003577867 A JP 2003577867A JP 2003577867 A JP2003577867 A JP 2003577867A JP WO2003080038 A1 JPWO2003080038 A1 JP WO2003080038A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- hydrogen atom
- membered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 44
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 27
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 161
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 19
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 10
- -1 -Y-R D Chemical group 0.000 claims description 157
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 77
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 58
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 43
- MWZFCBNHZYYJKG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-sulfamoylbenzenecarboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CC=C(O)C(S(N)(=O)=O)=C1 MWZFCBNHZYYJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 19
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 18
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000006618 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 10
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 8
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 8
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 8
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 claims description 8
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 8
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 239000002857 endothelin converting enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 230000036252 glycation Effects 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 101710175516 14 kDa zinc-binding protein Proteins 0.000 claims description 7
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 7
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940122783 Endothelin converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 7
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 claims description 7
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims description 7
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940126317 angiotensin II receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 7
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 7
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 7
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims description 6
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims description 6
- 206010018370 Glomerulonephritis membranoproliferative Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004451 Membranoproliferative Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 4
- 229940126513 cyclase activator Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 239000003769 thromboxane A2 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 3
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 claims 2
- RQTGMCGWLNJAOE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-sulfamoylbenzenecarboximidamide Chemical class OC1=C(C(=N)N)C=CC=C1S(N)(=O)=O RQTGMCGWLNJAOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 abstract description 16
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 221
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 122
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 118
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 112
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 100
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 85
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIMVFWMOWXNPMQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxybenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O UIMVFWMOWXNPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 8
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 7
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIFQRHDWTCAQAP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(5-cyano-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]benzoic acid Chemical compound CCOC(=O)COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)O)CCNS(=O)(=O)C3=C(C=CC(=C3)C#N)O OIFQRHDWTCAQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RBFUJLRYGDNAFM-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxy-n-[2-(2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O RBFUJLRYGDNAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- RZAFFAGFVIQWDF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[[2-hydroxy-5-[(Z)-N'-hydroxycarbamimidoyl]phenyl]sulfonylamino]ethyl]-5-(2-methylsulfonylphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1OCC(O)=O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1O RZAFFAGFVIQWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDUAOVWXDKNPFI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(4-propan-2-ylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCNC(=O)C(F)(F)F)C=C1 SDUAOVWXDKNPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFXAQYGNOYANOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)-n-tert-butyl-5-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCN)C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=C1 WFXAQYGNOYANOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTFGJLAGUJNLBO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-cyano-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(2-methylsulfonylphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1OCC(O)=O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O FTFGJLAGUJNLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDBQUJZHMDZXIT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-4-phenylmethoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=C(O)C(CCC(=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VDBQUJZHMDZXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKEMJCCXRKQFGX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(methoxymethoxy)-4-phenylmethoxyphenyl]propanamide Chemical compound C1=C(CCC(N)=O)C(OCOC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 GKEMJCCXRKQFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGKDISJLDVGNOR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC(CCl)=CS1 YGKDISJLDVGNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCRJXTFELLVHSY-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-methoxy-n-[2-[2-(methoxymethoxy)-4-(2-methylsulfanylphenyl)phenyl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound COCOC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)SC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC HCRJXTFELLVHSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIBDLUCFEOVTOJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-n-[2-[2-(2-hydrazinyl-2-oxoethoxy)-4-propan-2-ylphenyl]ethyl]-2-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound NNC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O YIBDLUCFEOVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 GPJCOQPUQUEBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- DHBJRGZHMJDHSR-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(tert-butylsulfamoyl)-5-propan-2-ylphenyl]ethyl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(CCNC(=O)C(F)(F)F)=C1 DHBJRGZHMJDHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 3
- LPNQODUCRPKLPZ-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenoxy)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1OB(O)O LPNQODUCRPKLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N (4s,7s,12br)-7-[[(2s)-2-acetylsulfanyl-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxo-2,3,4,7,8,12b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a][2]benzazepine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](SC(=O)C)C(=O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCC[C@@H]2C2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)=O)C1=CC=CC=C1 AIEZUMPHACQOGT-BJESRGMDSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QESZISICKHWNDI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroethenyl)-2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=C[N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QESZISICKHWNDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1Br ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQGJXXBDAUKOLZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-[2-(2-hydroxy-4-propan-2-ylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)CNC(=O)C(F)(F)F)C(O)=C1 GQGJXXBDAUKOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYSBYLXPQVTPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(CCN)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PAYSBYLXPQVTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIPHZOPMCRSGSI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CC#N)C=C1 RIPHZOPMCRSGSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWRYIWFBCRAGSR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(CCN)C=C1 NWRYIWFBCRAGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 2-[(3s)-3-[[1-[(2r)-2-ethoxycarbonyl-4-phenylbutyl]cyclopentanecarbonyl]amino]-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-1-yl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)CC1(CCCC1)C(=O)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XMQODGUTLZXUGZ-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 2
- PXXLFLRPLFIQKT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminoethyl)-5-propan-2-ylphenoxy]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC=C(CCN)C(OCC(O)=O)=C1 PXXLFLRPLFIQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTVWPPURLVLHMA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methoxymethoxy)-4-phenylmethoxyphenyl]ethanamine Chemical compound C1=C(CCN)C(OCOC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 PTVWPPURLVLHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSLDZVUVKUIYNL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C(O)=C1 NSLDZVUVKUIYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPNHVKOBGUCQNL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(tert-butylsulfamoyl)-4-propan-2-ylphenyl]ethylsulfamoyl]-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C)(C)C VPNHVKOBGUCQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQTROYRREGMXPU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)-3-(methoxymethoxy)phenol Chemical compound COCOC1=CC(O)=CC=C1CCN OQTROYRREGMXPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUNHEQGURAQUQZ-UHFFFAOYSA-N 5-carbamoyl-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1S(Cl)(=O)=O WUNHEQGURAQUQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBHQEFLICALFOK-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxy-n-[2-(2-hydroxy-4-propan-2-ylphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound OC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O BBHQEFLICALFOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSZFGLJXUUVBRF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(Cl)(=O)=O MSZFGLJXUUVBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHUYSRKACXANFL-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-n-[2-[2-hydroxy-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)C=C1O LHUYSRKACXANFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUNDWNGMCVRWAQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-n-[2-[4-hydroxy-2-(methoxymethoxy)phenyl]ethyl]-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COCOC1=CC(O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC SUNDWNGMCVRWAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOPRNPRBWIEHAB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yl-2-[2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]ethyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCNC(=O)C(F)(F)F)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 LOPRNPRBWIEHAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSSIKXMBYVNBJP-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)O.C(#N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C)O[Na])O Chemical compound C(C)(=O)O.C(#N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C)O[Na])O PSSIKXMBYVNBJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZGNSSMKMGBSFT-UHFFFAOYSA-N [amino-[[3-[2-[2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-4-propan-2-ylphenyl]ethylsulfamoyl]-4-phenylmethoxyphenyl]methylidenecarbamoyloxy]methyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C=NC(=O)OC(N)OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UZGNSSMKMGBSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- YDDBAMCCKQGEKV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1-chlorobutane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCl YDDBAMCCKQGEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydroxylamine Chemical compound ON.CC(O)=O HMNQNULAYXDEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC#N PWUBONDMIMDOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M alagebrium Chemical compound [Cl-].CC1=C(C)SC=[N+]1CC(=O)C1=CC=CC=C1 MKOMESMZHZNBIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- GXSSTHWNSPWUIX-UHFFFAOYSA-N chembl458067 Chemical compound OC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O GXSSTHWNSPWUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBVMJTVNVFQKPK-UHFFFAOYSA-N chembl463179 Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(C=C1OCC(O)=O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O SBVMJTVNVFQKPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 2
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHWCKDZJKISUDE-UHFFFAOYSA-N n-(cyanomethyl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NCC#N OHWCKDZJKISUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMHHWYKQJYFNC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(tert-butylsulfamoyl)-4-propan-2-ylphenyl]ethyl]-5-cyano-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1S(=O)(=O)NC(C)(C)C CGMHHWYKQJYFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N phenyl mercaptan Natural products SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEWIEWIDMLZJDW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-hydroxy-4-propan-2-ylphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=C1 LEWIEWIDMLZJDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPCDKGKSAFXTDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylphenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCNC(=O)OC(C)(C)C)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZPCDKGKSAFXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QHSRPPJQBFQWSC-OJDZSJEKSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-(azepane-1-carbonylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1-formylindol-3-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2N(C=O)C=1)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(=O)N1CCCCCC1 QHSRPPJQBFQWSC-OJDZSJEKSA-N 0.000 description 1
- SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N (2r)-2-[[(2r)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-n-[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)N[C@H](CCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(N)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SFGFYNXPJMOUHK-PKAFTLKUSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- YPGILAVWVRBSAJ-MOPGFXCFSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-benzyl-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-[4-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H](CS)CC=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1C1=NC=CS1 YPGILAVWVRBSAJ-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- CLSJNXXMIVKULC-MUUNZHRXSA-N (2s)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[C@@H](C(O)=O)OC1=NC(C)=CC(C)=N1 CLSJNXXMIVKULC-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- XKFYFSNOQRUIAO-ZBFHGGJFSA-N (2s)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]-2-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)sulfonylamino]propanoic acid Chemical compound CC1=NOC(C)=C1S(=O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CNC(=O)C[C@@H]1ON=C(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)C1 XKFYFSNOQRUIAO-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- CRUVAUSVWLATAE-ZDUSSCGKSA-N (2s)-3-dibenzofuran-3-yl-2-(phosphonomethylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(C[C@@H](C(=O)O)NCP(O)(O)=O)C=C3OC2=C1 CRUVAUSVWLATAE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- BNAKNBRLTYXQLE-VTENTOHYSA-N (2s)-n-[(e,2s,4s,7s)-7-[[(2r)-2-aminopropanoyl]amino]-4-formyl-5-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2-[[(z)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(methylamino)prop-2-enoyl]amino]-3,6,10-trioxodec-8-en-4-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)-n-methyl-2-(methylamino)propanamide Chemical compound C([C@H](NC)C(=O)N(C)[C@](C=O)(C(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C)N)\C=C\C=O)C=1C=C(O)C(OC)=CC=1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(\NC)=C\C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BNAKNBRLTYXQLE-VTENTOHYSA-N 0.000 description 1
- OAEWNSKRLBVVBV-QSEAXJEQSA-N (2s,3r,4s)-1-[2-(dibutylamino)-2-oxoethyl]-2-(2,2-dimethylpentyl)-4-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1[C@H](CC(C)(C)CCC)N(CC(=O)N(CCCC)CCCC)C[C@@H]1C(C=C1OC)=CC2=C1OCO2 OAEWNSKRLBVVBV-QSEAXJEQSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- ABNXKGFLZFSILK-MOPGFXCFSA-N (3s)-3-[[(3r)-1-(3-piperidin-4-ylpropanoyl)piperidine-3-carbonyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=2C=NC=CC=2)CCN1C(=O)CCC1CCNCC1 ABNXKGFLZFSILK-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenoxy)carbonyloxymethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DYFCTJYNLSDCOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N (4r)-2-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methyl]-6-fluorospiro[isoquinoline-4,3'-pyrrolidine]-1,2',3,5'-tetrone Chemical compound C1([C@]2(C(NC(=O)C2)=O)C2=O)=CC(F)=CC=C1C(=O)N2CC1=CC=C(Br)C=C1F BMHZAHGTGIZZCT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- KLVDUSUYBDMJKR-SANMLTNESA-N (6s)-1-[(4-amino-3-methylphenyl)methyl]-5-(2,2-diphenylacetyl)-6,7-dihydro-4h-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(CN2C=3C[C@H](N(CC=3N=C2)C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 KLVDUSUYBDMJKR-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N (e)-7-phenyl-7-pyridin-3-ylhept-6-enoic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=C/CCCCC(=O)O)/C1=CC=CC=C1 UWPBQLKEHGGKKD-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLFPWRNPQXWLD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)sulfonyl-3-(4-cyano-5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound N#CC=1C(C)=NN(C=2C=CC=CC=2)C=1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CWLFPWRNPQXWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-ethoxyphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-5-ylmethoxy)-4,5-dihydrobenzo[g]indazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(CC)N2C=3C4=CC=C(OCC=5C=NC=NC=5)C=C4CCC=3C(C(O)=O)=N2)=C1 GEVQMCFWDDZLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWTVRTFMWDQTIR-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane 2-[2-[2-[[2-hydroxy-5-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]sulfonylamino]ethyl]-5-(2-methylsulfonylphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound C(CCC)Cl.OC1=C(C=C(C=C1)C(NO)=N)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C)OCC(=O)O TWTVRTFMWDQTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrazole Chemical compound SN1C=CC=N1 OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZJXKLZIMGPVEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylphenyl)ethanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCN)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IZJXKLZIMGPVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLQKSNIFYXZTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenyl)ethanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCN)C=C1 ZBLQKSNIFYXZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSPQSYSZRGOSU-FQEVSTJZSA-N 2-[(3s)-4-[2-[[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]amino]acetyl]-3-[3-[[4-(diaminomethylideneamino)benzoyl]amino]propyl]-2-oxopiperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(NC(=N)N)=CC=C1C(=O)NCCC[C@H]1C(=O)N(CC(O)=O)CCN1C(=O)CNC(=O)C1=CC=C(NC(N)=N)C=C1 YKSPQSYSZRGOSU-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XTIXMPSOPHPWLE-VNXMGFANSA-N 2-[2-[(1s,2r,3as,7as)-2-hydroxy-1-[(3s)-3-hydroxy-4,4-dimethylnona-1,6-diynyl]-2,3,3a,6,7,7a-hexahydro-1h-inden-5-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(CCOCC(O)=O)CC[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)C(C)(C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XTIXMPSOPHPWLE-VNXMGFANSA-N 0.000 description 1
- ODSXFUKNMSDDPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonyl-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]amino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCN(S(=O)(=O)C=1C(=CC=C(C=1)C(N)=N)O)CC1=CSC(C)=N1 ODSXFUKNMSDDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJAWXBLZUAXCS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(2-sulfamoylphenyl)phenoxy]acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(O)C(S(=O)(=O)NCCC=2C(=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(N)(=O)=O)OCC(O)=O)=C1 ZBJAWXBLZUAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRDTNIZPSIXEX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(3,4,5-trifluorophenyl)phenoxy]acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(O)C(S(=O)(=O)NCCC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)OCC(O)=O)=C1 SFRDTNIZPSIXEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUXVZVSLLJULTH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O UUXVZVSLLJULTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQOBCWAAQMENAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]acetic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O HQOBCWAAQMENAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LASCAXFMBOUQKD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-cyano-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O LASCAXFMBOUQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJVUSMXCIUQCS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-cyano-2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1OCC(=O)N(C)C NLJVUSMXCIUQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADRSYZMUYYDCFD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-cyano-2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1OCC(N)=O ADRSYZMUYYDCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIGAGMQUQHAHQR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[(5-cyano-2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1OCC(O)=O LIGAGMQUQHAHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELILMBZWCGOSB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dichloroanilino)thiophen-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AELILMBZWCGOSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYEJFBWJXXQDIG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O LYEJFBWJXXQDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O RMWVZGDJPAKBDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- KUJBXVPHFMJGSV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile N-(cyanomethyl)-2,2,2-trifluoroacetamide sulfuric acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.NCC#N.C(#N)CNC(C(F)(F)F)=O KUJBXVPHFMJGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSSLQBZZKKOMAF-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(4-cyanophenyl)-3-cyclopropyl-3-oxopropanamide Chemical compound C1CC1C(=O)C(C#N)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 GSSLQBZZKKOMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXDASRENQEQND-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-propan-2-ylbenzaldehyde 2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC(=C1)C(C)C.C(C1=CC=CC=C1)OC1=C(C=O)C=CC(=C1)C(C)C AGXDASRENQEQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXDGMSQFFMNHA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1O MOXDGMSQFFMNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- ZIBPOKKSWMQOBQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ZIBPOKKSWMQOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-4-oxo-3-((5-trifluoromethyl-2-benzothiazolyl)methyl)-1-phthalazine acetic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(CC(=O)O)=NN1CC1=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2S1 BCSVCWVQNOXFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- TWQWRHIQRAZHPR-XNXCGYEVSA-N 3-[2-[(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-fluoro-11,17-dihydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethoxy]carbonylbenzenesulfonic acid Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 TWQWRHIQRAZHPR-XNXCGYEVSA-N 0.000 description 1
- FRDZNVGLSFASBE-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-(3,4,5-trifluorophenyl)phenoxy]acetyl]amino]propanoic acid Chemical compound NC(=N)C1=CC=C(O)C(S(=O)(=O)NCCC=2C(=CC(=CC=2)C=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)OCC(=O)NCCC(O)=O)=C1 FRDZNVGLSFASBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dimethyl-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethoxy]ethyl]azanium Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=NN1C JLKUMSHHQYQLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBODVTMLKCHJDX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-[(5-carbamimidoyl-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O OBODVTMLKCHJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZNZLWBRQAWNH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4,7-dimethyl-1-benzofuran-2-yl)-1h-pyrrol-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=2C(C)=CC=C(C)C=2OC=1C(N1)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LSZNZLWBRQAWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- DZLAZGKKDAMJBD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-(2-hydroxy-4-propan-2-ylphenyl)ethylsulfamoyl]benzenecarboximidamide Chemical compound OC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O DZLAZGKKDAMJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTRZPUAHHZPHHZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-[2-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)-4-propan-2-ylphenyl]ethylsulfamoyl]benzenecarboximidamide Chemical compound C1COCCN1C(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O MTRZPUAHHZPHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERAKGNTUGYUQS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[2-[2-[(2-oxo-3H-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]-4-propan-2-ylphenyl]ethylsulfamoyl]benzenecarboximidamide hydrochloride Chemical compound Cl.N=1NC(=O)OC=1COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C(N)=N)=CC=C1O SERAKGNTUGYUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKJCELUUIFFSIN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,2,3-trifluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(F)=C1F HKJCELUUIFFSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWTBPJSHMFLJEH-UHFFFAOYSA-N 5-carbamoyl-2-methoxybenzenesulfonyl chloride 5-cyano-2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound C(N)(=O)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)Cl)OC.C(#N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)Cl)OC AWTBPJSHMFLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 IMVDZFOSXJSXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNPKKSKIMAIIS-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-hydroxy-n-[2-[2-[(2-oxo-3h-1,3,4-oxadiazol-5-yl)methoxy]-4-propan-2-ylphenyl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1NC(=O)OC=1COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O UYNPKKSKIMAIIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWFOCSUSKWFMP-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-methoxy-n-[2-(2-phenylmethoxy-4-propan-2-ylphenyl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C(C)C)C=C1OCC1=CC=CC=C1 LXWFOCSUSKWFMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTOOYRVVKBXWOP-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-methoxy-n-[2-[2-(methoxymethoxy)-4-(2-methylsulfonylphenyl)phenyl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound COCOC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC FTOOYRVVKBXWOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMUNILBXERZVSQ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-methoxy-n-[2-[2-(methoxymethoxy)-4-(3,4,5-trifluorophenyl)phenyl]ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound COCOC1=CC(C=2C=C(F)C(F)=C(F)C=2)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC QMUNILBXERZVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081099 BMS 205820 Proteins 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUKJKNPDTWUOF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)OCC(=O)O)OC Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=CC(=C(C(=C1)F)F)F)OCC(=O)O)OC ICUKJKNPDTWUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDFCGZFXIAHDR-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OCC.C(N)(=N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(N)(=O)=O)OCC(=O)O)O Chemical compound C(C)(=O)OCC.C(N)(=N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=CC=C1)S(N)(=O)=O)OCC(=O)O)O CWDFCGZFXIAHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOUIQUVTLJXRO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)ONC(COC1=C(C=CC(=C1)C(C)C)CCNS(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(N)=N)O)=O Chemical compound C(C)(=O)ONC(COC1=C(C=CC(=C1)C(C)C)CCNS(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(N)=N)O)=O DLOUIQUVTLJXRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTLNNWSLVLXRRT-UHFFFAOYSA-N C(C)Cl.NCCC1=C(OC(C(=O)O)C)C=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(C)Cl.NCCC1=C(OC(C(=O)O)C)C=C(C=C1)C(C)C KTLNNWSLVLXRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZDDTSWACCTJY-UHFFFAOYSA-N C(C)Cl.NCCC1=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=C1)C(C)C Chemical compound C(C)Cl.NCCC1=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=C1)C(C)C RVZDDTSWACCTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- IEZXIFXZNZAIKN-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)O)CCNS(=O)(=O)C3=C(C=CC(=C3)C(=N)N)O Chemical compound CCOC(=O)COC1=C(C=CC(=C1)C2=CC=CC=C2C(=O)O)CCNS(=O)(=O)C3=C(C=CC(=C3)C(=N)N)O IEZXIFXZNZAIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADQXBYGERFRJL-UHFFFAOYSA-N CCl.C(N)(=N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)O)OCC(=O)O)O Chemical compound CCl.C(N)(=N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(C=C(C=C1)C=1C(=CC=CC1)C(=O)O)OCC(=O)O)O RADQXBYGERFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083161 CRL 42796 Proteins 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JNGHGYMGGGTBMD-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)C(C(=O)O)CCOC1=C(C=CC(=C1)C(C)C)CCN Chemical compound Cl.C(C)C(C(=O)O)CCOC1=C(C=CC(=C1)C(C)C)CCN JNGHGYMGGGTBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNVQKYLZGDPVFH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(N)(=N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=C1)C(C)C)O Chemical compound Cl.C(N)(=N)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)NCCC1=C(OCCCC(=O)O)C=C(C=C1)C(C)C)O UNVQKYLZGDPVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGZDWMEJAPOBX-UHFFFAOYSA-N ClS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)Cl)CCNC(C(F)(F)F)=O Chemical compound ClS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)S(=O)(=O)Cl)CCNC(C(F)(F)F)=O WVGZDWMEJAPOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N Delapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 FDJCVHVKXFIEPJ-JCNFZFLDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHFUPQNXMNMQAK-UHFFFAOYSA-N Elsibucol Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC(C)(C)SC=2C=C(C(OCCCC(O)=O)=C(C=2)C(C)(C)C)C(C)(C)C)=C1 YHFUPQNXMNMQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 229940124143 Endopeptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M Epoprostenol sodium Chemical compound [Na+].O1\C(=C/CCCC([O-])=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 LMHIPJMTZHDKEW-XQYLJSSYSA-M 0.000 description 1
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N Gusperimus hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N AXSPHUWXYSZPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 1
- ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N Ibudilast Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)C(C)C)C(C(C)C)=NN21 ZJVFLBOZORBYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen piconol Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=N1 ACEWLPOYLGNNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010070919 LJP 1082 Proteins 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JXRAXHBVZQZSIC-JKVLGAQCSA-N Moexipril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JXRAXHBVZQZSIC-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOEQTISFLGNKMI-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C(C)N(CC)CC.ON1N=NC2=C1C=CC=C2 ZOEQTISFLGNKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 Chemical compound N1([C@H]2CC[C@H](C[C@H]2OC)/C=C(\C)[C@H]2OC(=O)[C@@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@]3(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]3C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]2C)=O)CC)C=NN=N1 HIEKJRVYXXINKH-ADVKXBNGSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N Ramatroban Chemical compound N([C@@H]1CCC=2N(C3=CC=CC=C3C=2C1)CCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LDXDSHIEDAPSSA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N Seratrodast Chemical compound O=C1C(C)=C(C)C(=O)C(C(CCCCCC(O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C ZBVKEHDGYSLCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAXNZCTODBCKW-UHFFFAOYSA-N TMC-95 C Natural products C12=CC=CC3=C2NC(=O)C3(O)C(O)C(C(=O)NC=CC)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(=O)C(C)CC)CC2=CC=C(O)C1=C2 ZIAXNZCTODBCKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIAXNZCTODBCKW-BOYGTWLISA-N TMC-95A Chemical compound O[C@@H]([C@]1(O)C(=O)NC2=C1C=CC=C21)[C@@H](C(=O)N\C=C/C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=O)[C@@H](C)CC)CC2=CC=C(O)C1=C2 ZIAXNZCTODBCKW-BOYGTWLISA-N 0.000 description 1
- 108010065317 TMC-95A Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- FLRQOWAOMJMSTP-JJTRIOAGSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] (6z,9z,12z)-octadeca-6,9,12-trienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O FLRQOWAOMJMSTP-JJTRIOAGSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- PZDPVSFZTKORSP-OAHLLOKOSA-N [2-[6-(diaminomethylideneamino)hexylamino]-2-oxoethyl] n-[4-[[(3r)-3-aminobutyl]amino]butyl]carbamate Chemical compound C[C@@H](N)CCNCCCCNC(=O)OCC(=O)NCCCCCCN=C(N)N PZDPVSFZTKORSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- ZNRGWESJFPYETA-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(=O)OOc1cc(ccc1CCNS(=O)(=O)c1cc(ccc1O)C#N)-c1ccccc1S(C)(=O)=O Chemical compound [Na].CC(=O)OOc1cc(ccc1CCNS(=O)(=O)c1cc(ccc1O)C#N)-c1ccccc1S(C)(=O)=O ZNRGWESJFPYETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- FGLORLUVOIHZDU-UHFFFAOYSA-N acetic acid hydroxylamine Chemical compound NO.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O FGLORLUVOIHZDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N acetic acid;methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound CC(O)=O.O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012556 adjustment buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229950005999 anisperimus Drugs 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N aprinocarsen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)CO)[C@@H](OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)C1 NMYKBZSMOUFOJV-FJSWQEPZSA-N 0.000 description 1
- 229950005963 ascorbyl gamolenate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M beraprost sodium Chemical compound [Na+].O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC([O-])=O YTCZZXIRLARSET-VJRSQJMHSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N betamethasone phosphate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP(O)(O)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VQODGRNSFPNSQE-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950006991 betamethasone phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N bosentan hydrate Chemical compound O.COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 SXTRWVVIEPWAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- LMSNZLCSZWZZGU-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCO LMSNZLCSZWZZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229950001524 clinprost Drugs 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N colforsin daropate Chemical compound O[C@H]([C@@]12C)CCC(C)(C)[C@@H]1[C@H](OC(=O)CCN(C)C)[C@H](OC(C)=O)[C@]1(C)[C@]2(O)C(=O)C[C@](C)(C=C)O1 RSOZZQTUMVBTMR-XGUNBQNXSA-N 0.000 description 1
- 229950005198 colforsin daropate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKIZJHWBAYUHPE-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;trichloroborane Chemical compound ClCCl.ClB(Cl)Cl NKIZJHWBAYUHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001079 dilazep Drugs 0.000 description 1
- VILIWRRWAWKXRW-UHFFFAOYSA-N dilazep dihydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCC[NH+]2CC[NH+](CCCOC(=O)C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)CCC2)=C1 VILIWRRWAWKXRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PWTCIBWRMQFJBC-ZEMKZVSASA-N domitroban Chemical compound N([C@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)O)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PWTCIBWRMQFJBC-ZEMKZVSASA-N 0.000 description 1
- 229950010759 domitroban Drugs 0.000 description 1
- 108010067396 dornase alfa Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- VXXZQHUWZSRPAM-CDJUQFLLSA-N edratide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CN)C1=CC=C(O)C=C1 VXXZQHUWZSRPAM-CDJUQFLLSA-N 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950005370 egualen Drugs 0.000 description 1
- KXGWXVVNYQOMQZ-UHFFFAOYSA-M egualen sodium Chemical compound [Na+].C1=C(C(C)C)C=CC=C2C(CC)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 KXGWXVVNYQOMQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950002320 elarofiban Drugs 0.000 description 1
- 229950009219 eltenac Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003013 epoprostenol sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000573 eprosartan mesylate Drugs 0.000 description 1
- DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N eprosartan methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 DJSLTDBPKHORNY-XMMWENQYSA-N 0.000 description 1
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 description 1
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQXKFAQIHJAKNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[2-[(5-cyano-2-hydroxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O JQXKFAQIHJAKNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNBHAPKHWDNTMZ-QGZVFWFLSA-N ethyl 2-[4-[[(5r)-3-[4-[(e)-n'-methoxycarbonylcarbamimidoyl]phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperazin-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(CC(=O)OCC)CCN1C[C@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NC(=O)OC)C1 YNBHAPKHWDNTMZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BZJXZDSHEUIWIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]-5-propan-2-ylphenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNC(=O)OC(C)(C)C BZJXZDSHEUIWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N fidarestat Chemical compound C([C@@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-PELKAZGASA-N 0.000 description 1
- 229950007256 fidarestat Drugs 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950000438 gantofiban Drugs 0.000 description 1
- 210000002601 glomerular mesangium Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229960002706 gusperimus Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 229960002491 ibudilast Drugs 0.000 description 1
- 229950005954 ibuprofen piconol Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 229960003409 imidapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229960003422 indobufen Drugs 0.000 description 1
- AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N indobufen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 AYDXAULLCROVIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003690 isbogrel Drugs 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 1
- ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N losartan carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 ZEUXAIYYDDCIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XUUQVPRXBAUHFS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[(5-cyano-2-methoxyphenyl)sulfonylamino]ethyl]-3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]benzoate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC XUUQVPRXBAUHFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGRQPVOWVHYBT-KABTVRTISA-N methyl 5-[(3as,5r,6r,6as)-5-hydroxy-6-[(e,3s)-3-hydroxyoct-1-enyl]-1,3a,4,5,6,6a-hexahydropentalen-2-yl]pentanoate Chemical compound C1=C(CCCCC(=O)OC)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 QIGRQPVOWVHYBT-KABTVRTISA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 229950002259 minalrestat Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 229960004185 moexipril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N n,n'-bis[3,5-bis[(e)-n-(diaminomethylideneamino)-c-methylcarbonimidoyl]phenyl]decanediamide Chemical compound NC(N)=N/N=C(\C)C1=CC(C(=N/N=C(N)N)/C)=CC(NC(=O)CCCCCCCCC(=O)NC=2C=C(C=C(C=2)C(\C)=N\N=C(N)N)C(\C)=N\N=C(N)N)=C1 PWDYHMBTPGXCSN-VCBMUGGBSA-N 0.000 description 1
- IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)C)C=CS1 IAYNHDZSSDUYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFJUSGDKCDQMNE-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetyl-4,6-dimethylphenyl)-3-[(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)C1=C(S(=O)(=O)NC2=C(C(C)=NO2)Cl)C=CS1 YFJUSGDKCDQMNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-Butanol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNRFFGWROWMCHP-UHFFFAOYSA-N n-[2-[2-(tert-butylsulfamoyl)-4-propan-2-ylphenyl]ethyl]-5-cyano-2-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)NS(=O)(=O)C1=CC(C(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1O UNRFFGWROWMCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVCEXGHYIUMCC-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]-2-(methoxymethoxy)phenyl]ethyl]-5-cyano-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COCOC1=CC(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1CCNS(=O)(=O)C1=CC(C#N)=CC=C1OC QLVCEXGHYIUMCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLSBPRWDFGRBX-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[2-(tert-butylsulfamoyl)phenyl]-2-hydroxyphenyl]ethyl]-5-cyano-2-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1S(=O)(=O)NCCC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C=C1O INLSBPRWDFGRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHZRMWZYDRRRK-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[2-[(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)sulfamoyl]phenyl]-5-(1,3-oxazol-2-yl)phenyl]methyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)C=2OC=CN=2)CNC(=O)CC(C)(C)C)=C1C GBHZRMWZYDRRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N omapatrilat Chemical compound C([C@H](S)C(=O)N[C@H]1CCS[C@H]2CCC[C@H](N2C1=O)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 LVRLSYPNFFBYCZ-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004599 oxagrelate Drugs 0.000 description 1
- DUQOOLBWGUKRAJ-UHFFFAOYSA-N oxagrelate Chemical compound OCC1=NNC(=O)C2=C(C)C(C(=O)OCC)=C(C)C=C21 DUQOOLBWGUKRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 229960003929 perindopril erbumine Drugs 0.000 description 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 description 1
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 UFTCZKMBJOPXDM-XXFCQBPRSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N pratosartan Chemical compound CCCC1=NC=2CCCCC(=O)C=2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 KCTFTBCZZUBAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 229950004597 prednisolone succinate Drugs 0.000 description 1
- APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N prednisolone succinate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 APGDTXUMTIZLCJ-CGVGKPPMSA-N 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004496 ramatroban Drugs 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N ruboxistaurin Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960003090 seratrodast Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 1
- MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N sodium;(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-[2-[2-(6-methyl-1,3-benzodioxol-5-yl)acetyl]thiophen-3-yl]sulfonylazanide Chemical compound [Na+].CC1=NOC([N-]S(=O)(=O)C2=C(SC=C2)C(=O)CC=2C(=CC=3OCOC=3C=2)C)=C1Cl MDTNUYUCUYPIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(imidazol-1-ylmethyl)-4,5-dihydro-1-benzothiophene-6-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=2CCC(C(=O)[O-])=CC=2SC=1CN1C=CN=C1 BGXXYHIWOXFRLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEPBEZPJELQKJV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]methyl]-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl]acetate Chemical compound [Na+].C1C2=CC(CC(=O)[O-])=CC=C2CC1CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 UEPBEZPJELQKJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BIYQNLJPABKADF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenyl]acetate;hydrate Chemical compound O.[Na+].NC1=C(CC([O-])=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 BIYQNLJPABKADF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIBQVFYOTMPEIP-UHFFFAOYSA-M sodium;3-[4-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]butyl]-6-propan-2-ylazulene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].C=1C(S([O-])(=O)=O)=C2C=CC(C(C)C)=CC=C2C=1CCCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 QIBQVFYOTMPEIP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N tacrolimus hydrate Chemical compound O.C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 NWJQLQGQZSIBAF-MLAUYUEBSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound OC=1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LZNWYQJJBLGYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229950000584 tezosentan Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229960002961 ticlopidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N ticlopidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MTKNGOHFNXIVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWAAPJPFZPHHBC-FGJQBABTSA-N tirofiban hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 HWAAPJPFZPHHBC-FGJQBABTSA-N 0.000 description 1
- 229960004929 tirofiban hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229960002268 triflusal Drugs 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N voclosporin Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C=C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O BICRTLVBTLFLRD-PTWUADNWSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001988 zofenopril calcium Drugs 0.000 description 1
- NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L zofenopril calcium Chemical compound [Ca+2].C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1.C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 NSYUKKYYVFVMST-LETVYOFWSA-L 0.000 description 1
- 229950005346 zopolrestat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本発明は、腎疾患の予防又は治療剤に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤に関するものである。
〔背景技術〕
現在、腎臓病領域において、末期腎不全患者を始め、血液透析を必要とする維持透析患者が増加の一途であることが危惧されている。また、血液透析導入は、IgA腎症に代表される慢性腎症及び糖尿病性腎症がその二大原疾患として挙げられ、生活習慣の変化に伴い、特に糖尿病性腎症は飛躍的な増加傾向にある。
これらの腎疾患の病態としては、例えば、IgA腎症を始めとする各種糸球体腎炎では、メサンギウム細胞や細胞外基質の増加が認められる。糖尿病性腎症では、初期に微量アルブミン尿が認められ、病態が進展し、尿中への蛋白排泄量が増加すると、ネフローゼ症候群に至る危険性がある。
目下、各種腎疾患に対する予防治療剤の開発に向けて、種々の薬剤につき鋭意研究が推進されている(文献1〜8参照)。しかしながら、上記の現状に鑑み、その重要性や必要性は今後益々高くなり、各種腎疾患に対する新規な予防治療剤の早期開発が大いに待望されている。
文献1:Jpn.J.Pharmacol.Vol.75,pp.59−64(1997);
文献2:Exp.Nephrol.,Vol.8,pp.135−143(2000);
文献3:FASEB Journal,Vol.14,pp.439−447(2000);
文献4:Kidney Int.,Vol.59,p.2282(2001);
文献5:Kidney Int.,Vol.55,p.613(1999);
文献6:Kidney Int.,Vol.60,p.715(2001);
文献7:Diabetes Care,Vol.13,p.1114(1990);
文献8:Kidney Int.,Vol.45,p.794(1994)
〔発明の開示〕
本発明者らは、新規な腎疾患の予防又は治療剤を見出すべく鋭意研究した結果、ある種の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体が優れたメサンギウム細胞の増殖抑制効果及び尿蛋白量の減少効果を有するという驚くべき知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、各種腎疾患の予防又は治療に有用である新規な医薬組成物を提供するものである。
即ち、本発明は、
1)一般式
〔式中のR1は水素原子又は下記の置換基群(A)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(A)−COORA、−CONRBRC、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及びオキソ基又は低級アルキル基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のRAは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群(i)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(i)−COORA1(式中のRA1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCORA2(式中のRA2は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCOORA3(式中のRA3は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−ORA4(式中のRA4は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−CONRA5RA6(式中のRA5及びRA6は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRA5RA6が環状アミノ基を形成する)、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
RB及びRCは独立して水素原子又は下記の置換基群(ii)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−NRBRCが環状アミノ基を形成する
(ii)−COORB1(式中のRB1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−CONRB2RC2(式中のRB2及びRC2は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRB2RC2が環状アミノ基を形成する)、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基〕
Tは酸素原子、硫黄原子又はスルホニル基であるか、或いはTR1で−SO2NRB3RC3(式中のRB3及びRC3は独立して水素原子又は低級アルキル基である)を表し、
R2はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、3〜10員環のシクロアルキル基、下記の置換基群(B)から選択される基を1〜3個有していてもよい6〜10員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、又は下記の置換基群(C)から選択される基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基であり、
(B)オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Y−RD、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−COORE、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−COORFを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のYは酸素原子又は硫黄原子であり、RDは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−COORD1(式中のRD1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基であり、REは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、RFは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
(C)低級アルキル基、アミノ基及び−COORG
(式中のRGは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)
Qは水素原子又は下記の置換基群(D)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(D)−ORH、−COORI、−CONRJRK、下記の置換基群(iii)から選択される基を1〜3個有していてもよい6〜10員環のアリール基、及び下記の置換基群(iv)から選択される基を1〜3個有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のRHは水素原子又は−ORH1(式中のRH1は水素原子又は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基であり、RIは独立してRAと同じ意味をもち、RJ及びRKは独立して水素原子、カルバモイル基を有していてもよい6〜10員環のアリール基、下記の置換基群(v)から選択される基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群(vi)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−NRJRKが下記の置換基群(vii)から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する
(iii)ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ORL(式中のRLは水素原子又は低級アルキル基である)及び−COORM(式中のRMは水素原子又は低級アルキル基である)
(iv)ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基
(v)ハロゲン原子、低級アルキル基、カルバモイル基及び−COORJ1(式中のRJ1は水素原子又は低級アルキル基である)
(vi)−ORJ2(式中のRJ2は水素原子又は低級アルキル基である)及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
(vii)水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アシル基及び−COORJ3(式中のRJ3は水素原子又は低級アルキル基である)〕
Zは水素原子、水酸基又は−COORNあり、
〔式中のRNはハロ低級アルキル基、6〜10員環のアリール基、又は下記の置換基群(viii)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である(viii)−ORN1(式中のRN1は水素原子又は低級アルキル基である)、−COORN2〔式中のRN2は−COORN21(式中のRN21は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基である〕、−CONRN3RN4(式中のRN3及びRN4は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRN3Rが環状アミノ基を形成する)、−OCORN5〔式中のRN5は−OCORN51(式中のRN51は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基である〕、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び6〜10員環のアリール基〕〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
2)Qが水素原子であり、Zが水素原子を除く基である、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
3)R1が−COORA〔式中のRAは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群(i)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である〕を有する低級アルキル基であり、
(i)−COORA1(式中のRA1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCORA2(式中のRA2は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCOORA3(式中のRA3は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−ORA4(式中のRA4は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−CONRA5RA6(式中のRA5及びRA6は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRA5RA6が環状アミノ基を形成する)、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
R2が下記の置換基群(B)から選択される基を有するフェニル基であり、
(B)オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Y−RD、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−COORE、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−COORFを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のYは酸素原子又は硫黄原子であり、RDは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−COORD1(式中のRD1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基であり、REは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、RFは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
Tが酸素原子であり、Zが水酸基である、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
4)R1が−COORA10(式中のRA10は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有するメチル基であり、R2がスルファモイル基、低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される基を有するフェニル基である、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
5)R1が−COORA10(式中のRA10は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有する低級アルキル基であり、R2がスルファモイル基、低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される基を有するフェニル基であり、Qが水素原子であり、Tが酸素原子であり、Zが水素原子である、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
6)式
で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
7)式
で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
8)式
で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;
9)式
で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤;及び
10)腎疾患が糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患である、前記1)〜9)の何れかに記載の予防又は治療剤
に関するものである。
また、本発明は、
11)前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、腎疾患の予防又は治療方法;
12)腎疾患が糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患である、前記11)記載の予防又は治療方法;
13)腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用;および
14)腎疾患が糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患である、前記13)記載の使用
に関するものである。
更には、本発明は、
15)(a)前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および(b)副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤およびPGI2作動剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬剤を組合わせてなる、腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物;
16)(a)前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および(b)副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤およびPGI2作動剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬剤を有効量投与することからなる、腎疾患の予防又は治療方法;及び
17)腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、(a)前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および(b)副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤およびPGI2作動剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬剤の使用
に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明者らは、ヒト活性化血液凝固第X因子誘発の培養ヒトメサンギウム細胞増殖に対する薬理試験において、本発明の化合物が有意にその増殖を抑制することを確認した。このように、本発明の化合物は、強力なメサンギウム細胞の増殖抑制効果を有しており、また続発するメサンギウム細胞によるコラーゲン蓄積に基づく細胞外基質の拡大を防止することができ、メサンギウム細胞の増殖が認められる各種腎疾患の予防又は治療に極めて有用である。
次に、本発明者らは、自然発症糖尿病マウスとしてdb/dbマウスを用いた、尿中アルブミン量を指標とする腎症進展に対する効果確認試験において、本発明の化合物は、尿中へのアルブミン排泄を有意に抑制することを確認した。このように、本発明の化合物は、強力な尿蛋白量の減少効果を有しており、尿蛋白量の増加が認められる各種腎疾患の予防又は治療に極めて有用である。
以上の如く、本発明の前記一般式〔I〕で表される化合物は、メサンギウム細胞増殖抑制作用及び尿蛋白量の減少作用を有しており、メサンギウム細胞の増殖または尿蛋白量の増加が認められる各種腎疾患の予防又は治療に有用である。このような腎疾患としては、例えば、糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、紫斑病性腎炎等が挙げられる。
更に、本発明者らは、自然発症糖尿病マウスとしてdb/dbマウスを用いた、凝固系亢進に対する効果確認試験において、本発明の化合物は、凝固系の亢進を有意に抑制することを確認した。それ故、本発明の化合物は、この凝固系亢進に対する強力な抑制効果に基づき、凝固系亢進を併発する、例えば、糖尿病性腎症等の腎疾患の予防又は治療に極めて有用である。
本発明の腎疾患の予防又は治療剤は、有効成分として前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有するものである。しかしながら、本発明においては、有効成分として前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩以外に下記薬剤を少なくとも1種適宜組合わせて使用することもできる。前記一般式〔I〕の化合物と組合わせて使用することができる薬剤としては、例えば、副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤、PGI2作動剤等を挙げることができる。
前記一般式〔I〕の化合物と上記薬剤を1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、前記一般式〔I〕の化合物と上記薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
前記一般式〔I〕の化合物は、1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する上記薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物を下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、そのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
副腎皮質ホルモンとしては、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、プラステロン、KSR−592等を挙げることができる。
血小板凝集抑制剤としては、塩酸ジラゼプ、ジピリダモール、シロスタゾール、アルプロスタジル、イロプロスト、クロリクロメン、トリフルサール、TA−993等を挙げることができる。
アデニレートサイクラーゼ活性化剤としては、塩酸チクロピジン、塩酸コルホルシンダロパート、グルカゴン、PACAP−38等を挙げることができる。
PGF2α拮抗剤としては、塩酸トリメタジジン等を挙げることができる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、アスピリン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン、イブプロフェンピコノール、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、ピルプロフェン、テノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、オキサプロジン、スプロフェン、フェノプロフェン、トルフェナム酸、プラノプロフェン、ドロキシカム、アムトルメチングアシル、コハク酸ピロキシカム、ナプメトン、モフェゾラク、インドブフェン、ロルノキシカム、エルテナク、ケトロラックトロメタモール、ブロムフェナクナトリウム水和物、アセクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、E−4018(cizolirtine citrate)、ML−3000(licofelone)、S−14080、D−1158、NMI−377、NMI−172、NMI−246、NMI−267、DP−103、MX−1094等を挙げることができる。
アデノシン拮抗剤としては、硫酸クロピドグレル、E−3080等を挙げることができる。
GPIIb/IIIa拮抗剤としては、アブシキシマブ、塩酸チロフィバン、エプティフィバチド、シブラフィバン、酢酸ロキシフィバン、ガントフィバン、クロマフィバン、エラロフィバン、YM−337、T−250、DMP−802、UR−3216、YM−68128、HMR−1794、TAK−024、CRL−42796等を挙げることができる。
抗凝固線溶剤としては、ヘパリン、ワルファリン、ウロキナーゼ等を挙げることができる。
免疫抑制剤としては、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス水和物、クロラムブシル、ロベンザリット二ナトリウム、オーラノフィン、アルプロスタジル、塩酸グスペリムス、バイオシンソブ、ムロモナブ、アレファセプト、ペントスタチン、デクリズマブ、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノマイド、バシリキシマブ、ドルナーゼα、ビンダリット、クラドリビン、ピメクロリムス、イロデカキン、セデリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、アニスペリムス、ガビリモマブ、ファラリモマブ、クロファラビン、シプリズマブ、紫苓湯、LDP−03、CD4、SR−43551、SK&F−106615、IDEC−114、IDEC−131、FTY−720、TSK−204、LF−080299、A−86281、A−802715、GVH−313、HMR−1279、ZD−7349、IPL−423323、CBP−1011、MT−1345、CNI−1493、CBP−2011、J−695、LJP−920、L−732531、ABX−RB2、AP−1903、IDPS、BMS−205820、BMS−224818、CTLA4−lg、ER−49890、ER−38925、ISAtx−247、RDP−58、PNU−156804、LJP−1082、TMC−95A、TV−4710、PTR−262−MG、AGI−1096等が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害剤としては、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、キナプリラット、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ホシノプリルナトリウム、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸スピラプリル、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、塩酸モエキシプリル、トランドラプリル、MDL−100240、SA−7060、E−4030、GW−660511等を挙げることができる。
アンジオテンシンII受容体拮抗剤としては、ロサルタンカリウム、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、メシル酸エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、Dup753、PD123177、EXP−3174、EXP−3312、KT−3−671、RU−64276、GA−0113、CS−088等を挙げることができる。
グリケーション阻害剤としては、塩酸ピマゲジン、ALT−711、EXO−226、KGR−1380、ALT−711等を挙げることができる。
プロテインキナーゼC阻害剤としては、ミドスタウリン、ペリホシン、LY333531、KW−2401、ISIS−3521、ISIS−5132等を挙げることができる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、エパルレスタット、リサレスタット、フィダレスタット、トルレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、ガモレン酸アスコルビル、リンドルレスタット、AD−5467、AS−3201、NZ−314、SG−210、IDD−598、JTT−811等を挙げることができる。
エンドセリン受容体拮抗剤としては、ボセンタン、シタクスセンタンナトリウム、ダルセンタン、アトラセンタン、テゾセンタンナトリウム、アムビリセンタン、BMS−207940、BMS−193884、S−0139、BQ−610、TA−0201、SB−215355、SB−234551、SB−247083、J−104132、RO−61−1790、PD−180988、LU−302872、TBC−3214、TBC−3711、RPR−118031A、ABT−546、ATZ−1993、YM−598等を挙げることができる。
エンドセリン変換酵素阻害剤としては、SLV−306、CGS−35066、SM−19712等を挙げることができる。
中性エンドペプチダーゼ阻害剤としては、オマパトリラート、ファシドトリル、エカドトリル、サムパトリラート、MDL−100240、SA−7060、SLV−306、E−4030、GW−660511X等を挙げることができる。
トロンボキサンA2合成阻害剤としては、オザグレルナトリウム、塩酸オザグレル、イスボグレル、テルボグレル、イミトロダストナトリウム、サリチル酸イミダゾール、NM−702、S−32080、NIK−639等を挙げることができる。
トロンボキサンA2受容体拮抗剤としては、エグアレンナトリウム、セラトロダスト、ラマトロバン、エポプロステノールナトリウム、ドミトロバンカルシウム水和物、イブジラスト、フタラジノール、KT−2−962、Z−335、S−18204、YM−158、S−32080、S−36496、S−35120等を挙げることができる。
PGI2作動剤としては、ベラプロストナトリウム、イロプロスト、クリンプロスト、ピミルプロスト、TY−11223等を挙げることができる。
本発明の有効成分である前記一般式〔I〕で表される化合物において、置換基R1は、−COORA(式中のRAは前記と同じ意味をもつ)を有する低級アルキル基が好ましく、−COORA10(式中のRA10は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有するメチル基が更に好ましい。置換基R2は、前記の置換基群(B)から選択される基を有するフェニル基が好ましく、置換位置はp位が好ましい。更には、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される基を有するフェニル基が好ましく、低級アルキルスルホニル基を有するフェニル基が最も好ましい。置換基Qは水素原子が好ましい。置換基Tは酸素原子が好ましい。置換基Zは、水酸基又は−COORN(式中のRNは前記と同じ意味をもつ)が好ましく、水酸基が更に好ましく、これらの置換基を有する化合物及びその薬理学的に許容される塩は、経口吸収性が良好な化合物である。また、具体的には、前記一般式〔I〕で表される化合物として、例えば、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸イソプロピル、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸n−ブチル及び〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸シクロヘキシルが好ましく、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸イソプロピル、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸n−ブチル及び〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸シクロヘキシルが更に好ましい。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、sec−ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基、ネオペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等の前記低級アルキル基を有するスルホニル基をいう。モノ低級アルキルスルファモイル基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアルキルスルファモイル基をいう。ジ低級アルキルアミノ基とは、同種又は異種の前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基とは、前記低級アルキルスルホニル基でN−置換された、アミノ基を有する前記低級アルキル基をいう。ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基を有する炭素数2〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基等の炭素数2〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルカルボニル基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。
3〜10員環のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基の炭素数3〜7の単環性脂肪族アルキル基、或いはベンゼン環が縮環したシクロペンチル基又はシクロヘキシル基をいう。6〜10員環のアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、或いはシクロペンタン環又はシクロヘキサン環が縮環したフェニル基をいう。
3〜10員環のヘテロシクロアルキル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を環内に含む3〜7員環の単環性ヘテロアルキル基或いは5又は6員環の当該単環性ヘテロアルキル基にベンゼン環が縮環した二環性ヘテロアルキル基をいい、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、アジリジン、アゼチジン、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等から派生する一価の基を挙げることができる。また、オキソ基を有するヘテロシクロアルキル基としては、2−オキサゾリドン等から派生する一価の基を挙げることができる。
5〜10員環の芳香族ヘテロ環基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を環内に含む5又は6員環の単環性芳香族環或いは当該5又は6員環の単環性芳香族環とベンゼン環又はピリジン環とが縮環した二環性芳香族環をいい、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、インドール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン等から派生する一価の基を挙げることができる。また、オキソ基を有する芳香族ヘテロ環基としては、1,3,4−オキサジアゾール−2−オン等から派生する一価の基を挙げることができる。
環状アミノ基とは、1−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1−ピペラジニル基等の結合部位の窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1個のヘテロ原子を環内に有していてもよい5又は6員環の単環性アミノ基をいう。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいい、ハロ低級アルキル基とは、例えば、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基等の1〜3個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。
本発明の有効成分である前記一般式〔I〕で表される化合物は、例えば、前記一般式〔II〕で表される5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩を、ハロゲン化水素の存在下、アルコールと反応させ(以下、工程1という)、アンモニア又はその塩或いはヒドロキシルアミン又はその塩と反応させた後(以下、工程2という)、所望により、(1)エステル基の加水分解(以下、工程3という)、(2)一般式RA−OH〔III〕(式中のRAは前記と同じ意味をもつ)で表されるアルコール化合物を用いるエステル交換又はエステル化、或いは一般式RA−X1〔IV〕(式中のX1はハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、RAは前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を用いるエステル化(以下、工程4という)、(3)フェノール性水酸基への保護基の導入(以下、工程5という)および(4)一般式RNOCO−X2〔V〕(式中のX2はハロゲン原子、4−ニトロフェノキシ基等の脱離基であり、RNは前記と同じ意味をもつ)で表される化合物を用いるN−アシル化(以下、工程6という)から選択される1〜4個の工程を適宜実施した後、所望により、常法に従い、フェノール性水酸基の保護基を除去又はO−脱アシル化することにより製造することができる。
前記製造方法において、前記一般式〔II〕の5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式〔I〕の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。
工程1
前記一般式〔II〕の5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、メタノール、エタノール等のアルコールと通常−20℃〜室温で反応させることにより相当するイミデート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、又はこれらのアルコールとテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はN,N−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜3日間である。
工程2
工程1により得られたイミデート化合物をアンモニア又は炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩或いはヒドロキシルアミン又はその塩とトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、通常0℃〜室温で反応させることにより相当するアミジノ化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜3日間である。
工程3
工程2により得られたアミジノ誘導体においてエステル基を有する化合物は、塩酸、硫酸等の酸を用いて通常室温〜還流温度で、又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて通常0℃〜還流温度で処理することにより相当するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。用いられる溶媒としては、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、各種アルコール、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
工程4
1)工程2又は3により得られたアミジノ誘導体においてエステル基又はカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔III〕で表されるアルコール化合物を用いて、塩化水素、硫酸、トシル酸等の酸の存在下、通常0℃〜還流温度でエステル交換又はエステル化するか、2)工程2又は3により得られたアミジノ誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を前記一般式〔III〕で表されるアルコール化合物を用いて、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、通常0℃〜還流温度でエステル化するか、或いは3)工程2又は3により得られたアミジノ誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔IV〕で表される化合物を用いて、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基又は炭酸銀の存在下、通常0℃〜還流温度でエステル化することにより相当するエステル化合物に変換することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
工程5
工程2〜4により得られたアミジノ基を有する化合物を、THEODORA W.GREENE,PETER G.M.WUTS著、JOHN WILEY&SONS、INC.発行のPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS記載の方法に従い、フェノール性水酸基を適宜保護することにより、相当するO−保護された化合物を得ることができる。
工程6
工程2〜5により得られたアミジノ基を有する化合物を、前記一般式〔V〕で表される化合物を用いて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、通常0℃〜室温で反応させることにより相当するカルバメート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
水酸基の保護基の除去は、通常、THEODORA W.GREENE,PETER G.M.WUTS著、JOHN WILEY&SONS、INC.発行のPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS記載の方法に従い実施することができる。
前記一般式〔I〕で表される化合物の内、一般式
(式中のQ、R1、R2及びTは前記と同じ意味をもつ)で表される化合物は、前記一般式〔II〕で表される5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩を、塩基の存在下又は非存在下、ヒドロキシルアミン又はその塩と反応させた後(以下、工程9という)、所望により、前記一般式〔III〕で表されるアルコール化合物を用いてエステル交換又はエステル化するか、或いは前記一般式〔IV〕で表される化合物を用いてエステル化する(以下、工程10という)ことにより製造することもできる。尚、出発物質である前記一般式〔II〕で表される5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体がカルボキシ基を有する化合物の場合は、相当するカルボン酸の無機塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩)に変換した後(以下、工程8という)、工程9を実施するのが好ましい。また、出発物質である前記一般式〔II〕で表される5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体がエステル基を有する化合物の場合は、エステル基の加水分解(以下、工程7という)及び工程8を実施した後、工程9を実施するのが好ましい。
前記製造方法において、前記一般式〔II〕の5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式〔Ia〕の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。
工程7
相当するエステル基を有する5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、塩酸、硫酸等の酸を用いて通常室温〜還流温度で、又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて通常0℃〜還流温度で処理することにより相当するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。用いられる溶媒としては、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、各種アルコール、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
工程8
相当するカルボキシ基を有する5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を、各種溶媒中又は無溶媒下、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いて通常−20℃〜室温で処理することにより相当するカルボン酸化合物の無機塩に変換することができる。用いられる溶媒としては、水、エタノール、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
工程9
所望に応じて工程7〜8に従い処理された前記一般式〔II〕で表される5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を、ヒドロキシルアミン又はその塩とトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、通常50℃〜還流温度で反応させることにより相当するアミドキシム誘導体を得ることができる。用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜3日間である。
工程10
1)工程9により得られたアミドキシム誘導体においてエステル基又はカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔III〕で表されるアルコール化合物を用いて、塩化水素、硫酸、トシル酸等の酸の存在下、通常0℃〜還流温度でエステル交換又はエステル化するか、2)工程9により得られたアミドキシム誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を前記一般式〔III〕で表されるアルコール化合物を用いて、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、通常0℃〜還流温度でエステル化するか、或いは3)工程9により得られたアミドキシム誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔IV〕で表される化合物を用いて、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基又は炭酸銀の存在下、通常0℃〜還流温度でエステル化することにより相当するエステル化合物に変換することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
また、前記一般式〔I〕で表される化合物の内、一般式
〔式中のR3は−COORA7〔式中のRA7は−CONRA5RA6(式中のRA5及びRA6、或いは−NRA5RA6は前記と同じ意味をもつ)を有する低級アルキル基である〕又は−CONRBRC(式中のRB及びRC、或いは−NRBRCは前記と同じ意味をもつ)を有する低級アルキル基であり、R2、Q、T及びZは前記と同じ意味をもつ〕で表される化合物は、一般式
〔式中のR4は−COORA8(式中のRA8は水素原子又は−COOHを有する低級アルキル基である)を有する低級アルキル基であり、R2、Q、T及びZは前記と同じ意味をもつ〕で表される化合物又はその塩を、縮合剤の存在下、一般式HNRA5RA6〔VI〕(式中のRA5及びRA6、或いは−NRA5RA6は前記と同じ意味をもつ)で表されるアミン化合物又はその塩、若しくは一般式HNRBRC〔VII〕(式中のRB及びRC、或いは−NRBRCは前記と同じ意味をもつ)で表されるアミン化合物又はその塩と反応させる(以下、工程11という)ことにより製造することもできる。
前記製造方法において、前記一般式〔Ic〕の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式〔Ib〕の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。
工程11
前記一般式〔Ic〕の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体又はその塩を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の活性エステル化剤やトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式〔VI〕のアミン化合物又はその塩、或いは前記一般式〔VII〕のアミン化合物又はその塩と通常0℃〜室温で反応させることにより前記一般式〔Ib〕の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね1時間〜2日間である。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式〔II〕で表される5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
〔式中のR5は下記の置換基群(A)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(A)−COORA、−CONRBRC、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及びオキソ基又は低級アルキル基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
(式中のRA、及びRB及びRC、或いは−NRBRCは前記と同じ意味をもつ)
R6はハロゲン原子、水酸基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、3〜10員環のシクロアルキル基、又はオキソ基を有していてもよい3〜10員環のヘテロシクロアルキル基であり、
R7は下記の置換基群(C)から選択される基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群(E)から選択される基を1〜3個有していてもよい6〜10員環のアリール基であり、
(C)低級アルキル基、アミノ基及び−COORG
(式中のRGは前記と同じ意味をもつ)、
(E)オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Y−RD、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−COORE、カルバモイル基、スルファモイル基、−COORFを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
(式中のRD、RE、RF及びYは前記と同じ意味をもつ)
R8は水素原子又は低級アルキル基であるか、或いはR8同士が結合し低級アルキレン基を形成し、
Q1は下記の置換基群(D)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(D)−ORH、−COORI、−CONRJRK、下記の置換基群(iii)から選択される基を1〜3個有していてもよい6〜10員環のアリール基、及び下記の置換基群(iv)から選択される基を1〜3個有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
(式中のRH、RI、及びRJ及びRK、或いは−NRJRKは前記と同じ意味をもつ)
(iii)ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ORL(式中のRLは前記と同じ意味をもつ)及び−COORM(式中のRMは前記と同じ意味をもつ)
(iv)ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基
T1は酸素原子又は硫黄原子であり、X3は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、X4は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Q、R1、R2及びTは前記と同じ意味をもつ〕
工程A
前記一般式〔VIII〕のベンゼンスルホニルハライド誘導体と前記一般式〔IX〕のフェネチルアミン誘導体又はその塩をトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒又はそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常0℃〜室温で縮合させることにより前記一般式〔X〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
工程B
R6が水酸基である前記一般式〔X〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を前記式〔XI〕のトリフルオロメタンスルホン酸無水物とN,N−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、通常0℃〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔XII〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
工程C
前記一般式〔XII〕のベンゼンスルホンアミド誘導体又はR6がハロゲン原子である前記一般式〔X〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を、前記一般式〔XIII〕のボラン化合物とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)、酢酸パラジウム(II)、塩化〔1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン〕ニッケル(II)等の触媒や炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下又は非存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、水等の溶媒やそれらの混合溶媒中で、通常室温〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔XIV〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
工程D
前記一般式〔XIV〕の化合物においてR7が低級アルキルチオアリール基及び/又はT1が硫黄原子である化合物は、オキソン(登録商標)、m−クロロ過安息香酸等の酸化剤を用いて、アセトン、塩化メチレン等の溶媒やそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常0℃〜還流温度で処理することにより相当するスルホニル化合物に変換することができる。
工程E
前記一般式〔X〕又は〔XIV〕の化合物、又はR7の低級アルキルチオアリール基の硫黄原子が酸化された前記一般式〔XIV〕の化合物において、T1が酸素原子かつR5がベンジル基である化合物は、水素雰囲気下、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム等のパラジウム系還元剤を用いて、エタノール等の極性溶媒中、通常室温〜還流温度、常圧〜加圧下で接触還元を行うことにより脱ベンジル化し、相当する前記一般式〔XV〕のフェノール化合物に変換することができる。尚、本工程は、下記工程F又はGの終了後、T1又はTが酸素原子かつR1がベンジル基である化合物に対して同様に実施しても構わない。
工程F
前記一般式〔XV〕の化合物を、前記一般式〔XVI〕のアルキル化剤を用いて、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、通常−20℃〜還流温度でN−アルキル化することにより、相当するN−アルキル化された化合物を得ることができる。
工程G
前記一般式〔XV〕の化合物又は工程FによりN−アルキル化された化合物をN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、塩化リチウムの存在下、通常100℃〜還流温度で加熱し、脱メチル化することにより、前記一般式〔II〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において前記一般式〔XV〕で表される化合物においてR1にアミド基を有する下記一般式〔XVb〕で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
〔式中のR9は下記の置換基群(F)から選択される基を有する低級アルキル基であり、
(F)−COORA9又は−CONRB4RC4
〔式中のRA9は低級アルキル基であり、RB4及びRC4は独立して水素原子又は−COORB5(式中のRB5は低級アルキル基である)を有する低級アルキル基である(但し、両者が水素原子であることを除く)〕
R10は下記の置換基群(G)から選択される基を有する低級アルキル基であり、
(G)−COOH又は−CONRB6RC6
〔式中のRB6及びRC6独立して水素原子又は−COOHを有する低級アルキル基である(但し、両者が水素原子であることを除く)〕
R2、R3、RA5、RA6、RB及びRC、或いは−NRBRC、及びTは前記と同じ意味をもつ〕
工程H
前記一般式〔XVI〕の化合物を、塩酸、硫酸等の酸を用いて室温〜還流温度で、又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、水又はアセトニトリル、テトラヒドロフラン、各種アルコール等の含水溶媒中、通常0℃〜還流温度で処理することにより前記一般式〔XVa〕の相当するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。
工程I
前記一般式〔XVa〕の化合物を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物等の活性エステル化剤やトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式〔VI〕のアミン化合物又はその塩、或いは前記一般式〔VII〕のアミン化合物又はその塩と塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、通常0℃〜室温で反応させることにより前記一般式〔XVb〕の相当するアミド化合物へ変換することができる。
前記製造方法において前記一般式〔XIV〕で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
(式中のX5は臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、R5、R7及びT1は前記と同じ意味をもつ)
工程J
前記一般式〔XII〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を、前記一般式〔XVII〕のハライド化合物とビス(ピナコラート)ジボロン等のホウ酸エステルや塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化メチレン和物等の触媒の存在下、ジオキサン等の溶媒中で、通常室温〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔XIV〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において前記一般式〔XV〕で表される化合物は、R5がメトキシメチル基である相当する前記一般式〔IX〕で表される化合物を出発物質として前記工程A、B、CやJに準じて反応させることにより得られる下記一般式〔XVIII〕で表される化合物を用いて、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
(式中のX6は臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、R1、R2、R5、T及びT1は前記と同じ意味をもつ)
工程K
前記一般式〔XVIII〕の化合物を、塩酸、硫酸等の酸の存在下、テトラヒドロフラン、イソプロパノール等の溶媒又はそれらの混合溶媒中、通常0℃〜還流温度で処理することにより前記一般式〔XVc〕のフェノール又はチオフェノール化合物に変換することができる。
工程L
前記一般式〔XVc〕の化合物を前記一般式〔XIX〕のハライド化合物とN,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、エタノール等の溶媒中で、通常−20℃〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔XVd〕の相当するO−又はS−アルキル化合物を得ることができる。
工程M
前記一般式〔XVd〕の化合物においてT1が硫黄原子であり、R1が水素原子以外の化合物は、オキソン(登録商標)、m−クロロ過安息香酸等の酸化剤を用いて、アセトン、塩化メチレン等の溶媒やそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常0℃〜還流温度で処理することにより相当するスルホニル化合物に変換することができる。
前記製造方法において用いられる前記一般式〔V〕で表される化合物は、例えば、市販の試薬を使用するか、文献記載の方法等により製造することができる(Michael Folkmann,Synthesis,1159(1990);Jose Alxander,J.Med.Chem.,318−322,31(1988))。
前記製法方法において、水酸基の保護基とは、THEODORA W.GREENE,PETER G.M.WUTS著、JOHN WILEY&SONS、INC.発行のPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESISに記載されている、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別結晶法、沈澱法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等により容易に単離精製することができる。
前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、リジン等の有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
また、前記一般式〔I〕で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
前記一般式〔I〕で表される化合物の内、不斉炭素を有する化合物にはR配置の化合物とS配置の化合物の2種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。また、前記一般式〔I〕で表される化合物において幾何異性体や互変異性体が存在する場合、本発明は何れの幾何異性体や互変異性体も含む。
前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロップ剤、注射剤、液剤、貼付剤、軟膏剤、吸入剤、坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等帳化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の有効成分である前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患および治療の程度などにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人1日当たり1〜5000mg、非経口投与の場合、概ね成人1日当たり0.01〜500mgの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の試験例、参考例および実施例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
試験例1
ヒト活性化血液凝固第X因子誘発の培養ヒトメサンギウム細胞増殖抑制効果
正常ヒトメサンギウム細胞を96穴培養プレートに10000細胞/200μLメサンギウム細胞増殖培地/ウェルで播種し、CO2インキュベーター(37℃、O2:CO2=95:5)内で培養した。播種1日後、0.5%ウシ血清アルブミンを含むメサンギウム細胞基礎培地(増殖因子を含まない)で洗浄し、培地を既知の濃度のヒト活性化血液凝固第X因子(以下FXaと省略、カルバイオケミ社製)および被験化合物を含む0.5%ウシ血清アルブミン含有のメサンギウム細胞基礎培地(増殖因子を含まない)に置換してCO2インキュベーター(37℃、O2:CO2=95:5)内で111時間培養した。培養後、細胞をハンクス調整緩衝液250μL/ウェルで洗浄し、プレート毎にDNA量測定まで−30℃で凍結保存した。DNA量測定には、細胞増殖測定キット(モレキュラープローブ社製)を用い、蛍光強度(測定条件:励起波長480nm;測定波長520nm)で評価した。その結果は表1の通りであり、化合物33は用量依存的にFXaによるヒトメサンギウム細胞の増殖促進を有意に抑制した。尚、表中の*は、FXaのみ添加群と比較した場合に有意差(p<0.05)があることを示す。
試験例2
db/dbマウス(自然発症糖尿病マウス)の腎症進展に対する抑制効果
6週齢雄性のdb/dbマウス(20例)とその非糖尿病型であるdb/+mマウス(10例)を用いた。db/dbマウスは二群(各10例)に分け、一方(被験化合物群)には0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験化合物100mg/kgを、他方(対象群)には0.5%メチルセルロース溶液のみを、db/+mマウスには0.5%メチルセルロース溶液のみを一日二回経口投与した。投与を10週間継続した後、代謝ケージにて各個体の24時間畜尿を行った。尿サンプルは遠心分離により不溶性物質を除去し、尿中アルブミン濃度を尿中クレアチニン濃度で補正した尿中アルブミン/クレアチニン比を尿蛋白量の指標として評価した。尚、尿中アルブミン/クレアチニン比は下記の計算式に基づき算出した。
尿中アルブミン濃度はマウス尿中微量アルブミン定量用キット(エクソセル社製)を用いて測定し、尿中クレアチニン濃度はクレアチニン測定用キット(和光純薬製)を用いて測定した。その結果は表2の通りであり、化合物48は尿中へのアルブミン排泄を有意に抑制した。尚、表中の*は、対照群と比較した場合に有意差(p<0.05)があることを示す。
試験例3
db/dbマウス(自然発症糖尿病マウス)の凝固系亢進に対する抑制効果
32週齢雄性のdb/dbマウス(11例)とその野生型である+m/+mマウス(6例)を用いた。db/dbマウスは二群に分け、一方(被験化合物群;6例)に被験化合物100mg/kgを含む0.5%メチルセルロース溶液を、他方(対象群;5例)には0.5%メチルセルロース溶液のみを経口投与し、+m/+mマウスには0.5%メチルセルロース溶液のみを経口投与した。投与1時間後にエーテル麻酔下、下大静脈よりクエン酸採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿中トロンビン・アンチトロンビン複合体レベルは、測定用EIA(エンザイムイムノアッセイ)キット(デイドベーリング社製)を用いて測定した。その結果は表3の通りであり、化合物48は凝固系亢進を有意に抑制した。尚、表中の*は、対照群と比較した場合に有意差(p<0.05)があることを示す。
試験例4
急性毒性試験
7週齢ICR系雄性マウス(SLC)1群5例を用い、投与量が50mg/10mL/kg(方法A)又は100mg/10mL/kg(方法B)になるよう被験化合物溶液を調製し、尾静脈内に投与速度1mL/分で投与した。投与後一定時間毎に観察を行い、24時間後の観察で生死を判定した。その結果は表4の通りであり、死亡例は認められなかった。
参考例1
7−ヒドロキシクロマン−2−オン
水素雰囲気下、7−ヒドロキシクロメン−2−オン(100g)、10%パラジウム−炭素(10g)、テトラヒドロフラン(500mL)およびエタノール(800mL)の混合物を65℃で15時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、10%パラジウム−炭素(10g)のエタノール(200mL)懸濁液を加えた。その混合物を水素雰囲気下、65℃で15時間撹拌した。反応混合物をケイソウ土ろ過し、ろ液を減圧下に濃縮して無色の7−ヒドロキシクロマン−2−オン(106.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.75−2.96(4H,m),5.81(1H,br s),6.59−6.66(2H,m),7.04(1H,d,J=7.9Hz)
参考例2
7−ベンジルオキシクロマン−2−オン
室温撹拌下、7−ヒドロキシクロマン−2−オン(202.4g)と炭酸カリウム(341.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド懸濁液に、塩化ベンジル(153.2mL)を加え、その混合物を室温で15時間撹拌した。減圧下に反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル−水の混合溶液に加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサン中で擦りつぶし、淡茶色固体の7−ベンジルオキシクロマン−2−オン(266.1g)をろ取した。1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.73−2.81(2H,m),2.90−2.98(2H,m),5.05(2H,s),6.68(1H,d,J=2.5Hz),6.73(1H,dd,J=8.3,2.5Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.30−7.46(5H,m)
参考例3
3−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド
室温下、7−ベンジルオキシ−クロマン−2−オン(33.26g)のテトラヒドロフラン(264mL)溶液に28%アンモニア水(82mL)を加えた。室温下に20分間撹拌した後、氷浴中で反応混合物に1mol/L塩酸(654mL)を加えた。生じた懸濁液を水(約1L)で希釈し、析出物をろ取して無色粉末の3−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド(34.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.60−2.70(2H,m),2.80−2.90(2H,m),5.01(2H,s),5.46(2H,br s),6.49(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.58(1H,d,J=2.5Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.28−7.45(5H,m),8.67(1H,s)
参考例4
3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)プロピオンアミド
氷冷撹拌下、60%油性水素化ナトリウム(5.64g)のN,N−ジメチルホルムアミド(628mL)懸濁液に3−(4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシフェニル)プロピオンアミド(34.8g)を加え、50℃で40分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にクロロメチル=メチル=エーテル(12.39g)を加え、室温下に15時間撹拌した。減圧下に反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(500mL)−トルエン(100mL)−水(200mL)の混合物中へ注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、無色の固体を得た。その固体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル中で擦りつぶし、無色固体の3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)プロピオンアミド(35.3g)をろ取した。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.50(2H,t,J=7.6Hz),2.91(2H,t,J=7.6Hz),3.47(3H,s),5.02(2H,s),5.18(2H,s),5.25−5.45(2H,m),6.56(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.30−7.45(5H,m)
参考例5
2−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)エチルアミン
65℃で3−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)プロピオンアミド(28.42g)および1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン(40.4mL)のメタノール(895mL)溶液にN−ブロモこはく酸イミド(16.04g)を加えた。65℃で15分間撹拌した後、さらにN−ブロモこはく酸イミド(16.04g)を反応混合物に65℃で加えた。得られた混合物を65℃にて15分間撹拌した後、減圧下に濃縮し、溶媒を除去した。残渣に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、油状物を得た。この残渣のエタノール(242mL)溶液に8mol/L水酸化カリウム(67.6mL)を加え、この混合物を15時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、溶媒を除去した。残渣に酢酸エチル(500mL)−トルエン(50mL)−水(300mL)を加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を中圧液体シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、無色油状の2−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)エチルアミン(80.0g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.31(2H,br s),2.71(2H,t,J=6.9Hz),2.90(2H,t,J=6.9Hz),3.47(3H,s),5.03(2H,s),5.17(2H,s),6.56(1H,dd,J=8.2,2.5Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.29−7.45(5H,m)
参考例6
4−(2−アミノエチル)−3−メトキシメトキシフェノール
水素雰囲気下、2−(4−ベンジルオキシ−2−メトキシメトキシフェニル)エチルアミン(18.00g)、10%パラジウム−炭素(デグサ社製:E101 NE/W、3.6g)およびエタノール(230mL)の混合物を室温下に1時間撹拌した。触媒をケイソウ土でろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して無色固体の4−(2−アミノエチル)−3−メトキシメトキシフェノール(12.65g)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ ppm:
2.65−2.75(2H,m),2.75−2.85(2H,m),3.45(3H,s),5.16(2H,s),6.36(1H,dd,J=8.1,2.3Hz),6.58(1H,d,J=2.3Hz),6.94(1H,d,J=8.1Hz)
参考例7
N−シアノメチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
アミノアセトニトリル硫酸塩(50g)とピリジン(77mL)を塩化メチレン(300mL)に懸濁させ、氷冷攪拌下トリフルオロ酢酸無水物(80mL)を加え、室温で29時間攪拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を希塩酸、水で洗浄した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去してN−シアノメチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(66g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
4.31(2H,d,J=6.6Hz),7.10(1H,br s)
参考例8
2,2,2−トリフルオロ−N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2−オキソエチル〕アセトアミド
氷冷撹拌下アルゴン置換した1.0mol/L三塩化ホウ素−塩化メチレン溶液(250mL)に、3−イソプロピルフェノール(28.5mL)の塩化メチレン(130mL)溶液、N−シアノメチル−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(38g)および塩化アルミニウム(14.2g)を加え、室温下16時間撹拌した。氷冷下反応混合物に氷、2mol/L塩酸を加え、室温で40分間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にヘキサン(100mL)を加え、析出した結晶をろ取後、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥させて、2,2,2−トリフルオロ−N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2−オキソエチル〕アセトアミド(22.9g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.26(6H,d,J=8.8Hz),2.86−2.98(1H,m),4.83(2H,d,J=4.1Hz),6.85(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),6.90(1H,d,J=1.6Hz),7.42(1H,br s),7.59(1H,d,J=8.2Hz),11.42(1H,br s)
参考例9
〔5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル
2,2,2−トリフルオロ−N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)−2−オキソエチル〕アセトアミド(500mg)のトリフルオロ酢酸(2.63mL)溶液にトリエチルシラン(0.94mL)を加え、室温で13時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、十分乾燥させた。得られた残渣と炭酸カリウム(382mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁し、氷冷撹拌下ブロモ酢酸エチル(0.288mL)を加え、室温下15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、〔5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(535mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.10−1.30(9H,m),2.75−2.95(3H,m),3.35−3.50(2H,m),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.81(2H,s),6.70−6.90(2H,m),7.03(1H,d,J=7.5Hz),9.40−9.55(1H,m)
参考例10
参考例9と同様の方法により以下の化合物を合成した。
2−〔5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕フェノキシ〕プロピオン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.18−1.22(6H,m),1.25(3H,t,J=6.9Hz),1.64(3H,d,J=6.6Hz),2.79−2.93(2H,m),2.95−3.02(1H,m),3.55−3.64(1H,m),3.68−3.76(1H,m),4.21(2H,q,J=6.9Hz),4.88(1H,q,J=6.6Hz),6.59−6.61(1H,m),6.79−6.83(1H,m),7.05(1H,d,J=7.3Hz),7.16(1H,br s)
参考例11
〔2−(2−アミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩
〔5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕フェノキシ〕酢酸エチル(26.4g)のメタノール(300mL)−水(15mL)溶液に炭酸カリウム(30.3g)を加え、室温で20時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に35%塩化水素−エタノール溶液(300mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物減圧下に濃縮し、〔2−(2−アミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩(24.8g)の粗生成物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.17(6H,d,J=6.9Hz),1.21(3H,t,J=7.3Hz),2.75−2.95(3H,m),2.95−3.05(2H,m),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.84(2H,s),6.75−6.79(1H,m),6.81(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.10(1H,d,J=7.9Hz),8.13(3H,br s)
参考例12
参考例11と同様の方法により以下の化合物を合成した。
2−〔2−(2−アミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕プロピオン酸エチル塩酸塩
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.12−1.19(9H,m),1.54(3H,d,J=6.5Hz),2.75−3.11(5H,m),4.09−4.18(2H,m),5.06(1H,q,J=6.5Hz),6.71(1H,s),6.78−6.82(1H,m),7.09(1H,d,J=8.0Hz),7.93(3H,br s)
参考例13
2−ヒドロキシ−4−イソプロピルベンズアルデヒド
3−イソプロピルフェノール(25.39g)とヘキサメチレンテトラミン(26.14g)をトリフルオロ酢酸(100mL)に加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣に希塩酸を加え、30分間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2−ヒドロキシ−4−イソプロピルベンズアルデヒド(6.69g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.26(6H,d,J=6.9Hz),2.92(1H,sept,J=6.9Hz),6.83−6.87(1H,m),6.88(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.47(1H,d,J=7.9Hz),9.83(1H,s),11.03(1H,br s)
参考例14
2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−4−イソプロピルベンズアルデヒド(6.69g)と炭酸カリウム(11.26g)をN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に懸濁させ、室温撹拌下ベンジルブロミド(5.33mL)を滴下した。室温にて16時間撹拌し、不溶物をろ去した。ろ液に水(10mL)、希塩酸(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルベンズアルデヒド(10.44g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.25(6H,d,J=6.9Hz),2.88−2.97(1H,m),5.19(2H,s),6.90(1H,s),6.92(1H,d,J=7.9Hz),7.32−7.47(5H,m),7.79(1H,d,J=7.9Hz),10.49(1H,s)
参考例15
2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−1−(2−ニトロビニル)ベンゼン
2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルベンズアルデヒド(10.44g)と酢酸アンモニウム(4.71g)をニトロメタン(100mL)に加え、外温100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を1mol/L塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−1−(2−ニトロビニル)ベンゼン(9.45g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.24(6H,d,J=7.3Hz),2.87−2.95(1H,m),5.21(2H,s),6.86−6.93(2H,m),7.33−7.48(6H,m),7.82(1H,d,J=13.2Hz),8.15(1H,d,J=13.2Hz)
参考例16
3−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミン
水素化リチウムアルミニウム(3.01g)の無水ジエチルエーテル(100mL)懸濁液に、氷冷撹拌下2−ベンジルオキシ−4−イソプロピル−1−(2−ニトロビニル)ベンゼン(9.45g)のジエチルエーテル(10mL)溶液を10分間かけて滴下し、1時間撹拌した。氷冷撹拌下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(63.5mL)を反応混合物に滴下し、1時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムを加え、15分間撹拌した後、不溶物をケイソウ土でろ去した。ろ液に水(100mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミン(8.56g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),2.80(2H,t,J=6.9Hz),2.83−2.91(1H,m),2.96(2H,t,J=6.9Hz),5.07(2H,s),6.76−6.80(2H,m),7.08(1H,d,J=7.3Hz),7.29−7.47(5H,m)
参考例17
N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル
2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミン(8.56g)と二炭酸ジ−tert−ブチル(7.63g)をテトラヒドロフラン(100mL)に加え、室温にて12時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル(12.00g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.41(9H,s),2.76−2.91(3H,m),3.27−3.42(2H,m),4.69(1H,br s),5.08(2H,s),6.75−6.82(2H,m),7.07(1H,d,J=7.9Hz),7.30−7.48(5H,m)
参考例18
N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル
N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル(12.00g)をエタノール(150mL)に溶解し、氷冷撹拌下10%パラジウム−炭素(1.10g)を加え、30℃にて水素雰囲気下常圧で16時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮してN−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル(6.66g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.21(6H,d,J=6.9Hz),1.45(9H,s),2.75−2.86(3H,m),3.25−3.32(2H,m),4.92(1H,br s),6.65−6.71(1H,m),6.72−6.75(1H,m),6.96(1H,d,J=7.9Hz),7.03(1H,br s)
参考例19
4−〔2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル
N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル(0.234g)と炭酸カリウム(0.116g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に懸濁させ、室温撹拌下4−ブロモ酪酸エチル(0.126mL)を滴下した。室温にて16時間撹拌し、反応混合物に1mol/L塩酸(10mL)を加え、さらに水(20mL)を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)にて精製し、4−〔2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル(0.283g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.24(6H,d,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.3Hz),1.42(9H,s),2.10−2.19(2H,m),2.53(2H,t,J=7.3Hz),2.72−2.79(2H,m),2.81−2.89(1H,m),3.28−3.38(2H,m),4.02(2H,t,J=6.0Hz),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.75(1H,br s),6.68−6.71(1H,m),6.74−6.79(1H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz)
参考例20
4−〔2−(2−アミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル塩酸塩
4−〔2−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル(0.283g)を35%塩化水素−エタノール溶液(10mL)に溶解し、室温で5時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、4−〔2−(2−アミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル塩酸塩(0.235g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.18(3H,t,J=6.9Hz),1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.94−2.04(2H,m),2.78−2.89(3H,m),2.90−2.99(2H,m),4.01(2H,t,J=6.3Hz),4.08(2H,q,J=6.9Hz),6.75−6.79(1H,m),6.81−6.85(1H,m),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.93(3H,br s)
参考例21
2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミン塩酸塩
N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチル(0.300g)のエタノール(2mL)溶液に、室温で21%塩化水素−エタノール溶液(2mL)を加え、同温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチルアミン塩酸塩(0.261g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.78−2.87(1H,m),3.04−3.12(2H,m),3.15−3.25(2H,m),5.10(2H,s),6.74(1H,d,J=7.6Hz),6.78(1H,s),7.14(1H,d,J=7.6Hz),7.33−7.48(4H,m),8.25(3H,br s)
参考例22
5−カルバモイル−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸(1733g)に氷冷攪拌下4−メトキシベンズアミド(150g)を15分間かけて少しずつ加えた。その混合物を室温で14時間攪拌後、50℃でさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を氷(7kg)に滴下し、析出物をろ取後、水、ヘキサンで洗浄して5−カルバモイル−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(230g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
3.81(3H,s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,br s),7.84(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.87(1H,br s),8.23(1H,d,J=2.5Hz)
参考例23
5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
5−カルバモイル−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(150g)を酢酸エチル(1800mL)に懸濁し、氷冷攪拌下塩化チオニル(219mL)を滴下後、N,N−ジメチルホルムアミド(2.3mL)を加え、55℃にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶し、5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(86.8g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
4.16(3H,s),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.28(1H,d,J=2.2Hz)
参考例24
2−(メチルチオ)フェニルホウ酸
マグネシウム(9.52g)をテトラヒドロフラン(119mL)に懸濁させ、2−ブロモチオアニソール(3.00g)とヨウ素(約20mg)を加えた。ドライヤーで加熱して反応を開始させた後、2−ブロモチオアニソール(72g)を20分間かけて滴下した。反応混合物を1時間加熱した後、テトラヒドロフラン(1000mL)で希釈し、0℃まで冷却した。同温でホウ酸トリイソプロピル(102mL)を加えた後、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下に溶媒を留去した。残渣を2mol/L塩酸(500mL)に加え、ジエチルエーテル(300mL)で抽出した。有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(500mL)で抽出し、水層に氷冷下濃塩酸を加え酸性とした。残留するジエチルエーテルを減圧下に留去し、析出物をろ取して2−(メチルチオ)フェニルホウ酸(45.95g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.50(3H,s),6.21−6.29(2H,br s),7.34(1H,td,J=7.3,1.3Hz),7.42(1H,td,J=7.3,1.3Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1.3Hz),8.01(1H,dd,J=7.3,1.3Hz)
参考例25
酢酸ヒドロキシルアンモニウム
氷冷撹拌下、50%ヒドロキシルアミン溶液(100mL)に酢酸(86.6mL)をゆっくり加え、同温で40分撹拌した後、室温で40分撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣をエタノール(50mL)に溶解し、さらに減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、減圧下に濃縮後、乾燥して無色固体の酢酸ヒドロキシルアンモニウム(76.4g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.88(3H,s),7.63(4H,br s)
参考例26
5−シアノ−N−〔2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
4−(2−アミノエチル)−3−メトキシメトキシフェノール(12.3g)および炭酸水素ナトリウム(7.9g)をテトラヒドロフラン(133mL)−水(14.4mL)に懸濁させ、5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(14.50g)のテトラヒドロフラン(180mL)溶液を内温10〜20℃に保持しながら10分間隔で18mLずつ加えた後、室温下にこの混合物を8時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、無色結晶の5−シアノ−N−〔2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(21.87g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.74(2H,t,J=6.3Hz),3.10−3.20(2H,m),3.40(3H,s),3.81(3H,s),4.85−4.95(2H,m),5.08(2H,s),6.38(1H,dd,J=8.2,2.2Hz),6.59(1H,d,J=2.2Hz),6.87(1H,d,J=8.2Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.16(1H,d,J=2.2Hz)
参考例27
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル
氷冷攪拌下、〔2−(2−アミノエチル)−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル塩酸塩(326mg)およびトリエチルアミン(0.452mL)のテトラヒドロフラン(10mL)−水(5mL)溶液に5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(238mg)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(120mL)で抽出した。有機層を水(100mL)および飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(343mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.14(6H,d,J=6.9Hz),1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.60−2.70(2H,m),2.78(1H,sept,J=6.9Hz),3.02−3.07(2H,m),3.94(3H,s),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.70(2H,s),6.65(1H,d,J=1.7Hz),6.71(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.49(1H,br s),8.00−8.10(2H,m)
参考例28
参考例26又は27と同様の方法により以下の化合物を合成した。
4−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.01−2.09(2H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz),2.76(2H,t,J=6.6Hz),2.80−2.90(1H,m),3.11−3.19(2H,m),3.79(3H,s),3.94(2H,t,J=6.0Hz),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.99(1H,t,J=5.7Hz),6.64−6.68(1H,m),6.71−6.76(1H,m),6.94(1H,d,J=7.6Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.20(1H,d,J=2.2Hz)
N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕−5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),2.76−2.91(3H,m),3.14−3.21(2H,m),3.66(3H,s),4.85−4.91(1H,m),4.98(2H,s),6.74−6.79(2H,m),6.92(1H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=8.2Hz),7.29−7.43(5H,m),7.73(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),8.15(1H,d,J=1.9Hz)
2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕プロピオン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.16−1.22(6H,m),1.23−1.29(3H,m),1.57(3H,d,J=6.8Hz),2.68−2.96(3H,m),3.16−3.37(2H,m),3.73(3H,s),4.15−4.24(2H,m),4.77(1H,q,J=6.8Hz),5.26(1H,t,J=5.7Hz),6.51−6.53(1H,m),6.72−6.76(1H,m),6.90(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,d,J=8.6Hz),7.77(1H,dd,J=8.6,3.2Hz),8.30(1H,d,J=3.2Hz)
参考例29
トリフルオロメタンスルホン酸4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3−メトキシメトキシフェニル
氷冷撹拌下、5−シアノ−N−〔2−(4−ヒドロキシ−2−メトキシメトキシフェニル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(21.87g)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(10.21g)の塩化メチレン(230mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(9.38mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に破砕した氷(約50g)を加え、減圧下に濃縮し、塩化メチレンを除去した。残渣を酢酸エチル(500mL)−水(200mL)に注ぎ、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して無色粉末のトリフルオロメタンスルホン酸4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3−メトキシメトキシフェニル(24.75g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.86(2H,t,J=6.6Hz),3.15−3.25(2H,m),3.44(3H,s),3.86(3H,s),4.89(1H,t,J=6.0Hz),5.16(2H,s),6.86(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.00−7.65(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.20(1H,d,J=2.2Hz)
参考例30
5−シアノ−2−メトキシ−N−〔2−(3−メトキシメトキシ−2’−メチルチオビフェニル−4−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
アルゴン雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3−メトキシメトキシフェニル(24.75g)、2−(メチルチオ)フェニルホウ酸(8.32g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)(2.73g)、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(728mg)、炭酸ナトリウム(10.00g)、水(48mL)およびトルエン(285mL)の混合物を85℃で15時間加熱した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルおよび水で順次洗浄し、黄色粉末の5−シアノ−2−メトキシ−N−〔2−(3−メトキシメトキシ−2’−メチルチオビフェニル−4−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド(19.74g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.40(3H,s),2.88(2H,t,J=6.3Hz),3.19−3.27(2H,m),3.43(3H,s),3.82(3H,s),5.04(1H,t,J=5.7Hz),5.17(2H,s),6.95−7.05(2H,m),7.08(1H,d,J=7.6Hz),7.10−7.25(3H,m),7.25−7.30(1H,m),7.30−7.40(1H,m),7.79(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.22(1H,d,J=2.2Hz)
参考例31
参考例30と同様の方法により以下の化合物を合成した。
4’−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−メトキシメトキシビフェニル−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.01(9H,s),2.89(2H,t,J=6.6Hz),3.23(2H,m),3.43(3H,s),3.79(1H,s),3.96(3H,s),4.99(1H,t,J=6.0Hz),5.22(2H,s),7.06(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=7.6Hz),7.28−7.35(2H,m),7.49(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.57(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.82(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.17(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),8.22(1H,d,J=2.2Hz)
参考例32
5−シアノ−2−メトキシ−N−〔2−(3’,4’,5’−トリフルオロ−3−メトキシメトキシビフェニル−4−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
アルゴン気流雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸=4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホンアミノ)エチル〕−3−メトキシメトキシフェニル(10.0g)、ビス(ピナコラート)ジボロン(5.33g)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化メチレン和物(467mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(317mg)、酢酸カリウム(5.61g)および1,4−ジオキサン(113mL)の混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物に1−ブロモ−3,4,5−トリフルオロベンゼン(4.02g)、塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)塩化メチレン和物(467mg)、リン酸三カリウム(12.14g)および1,4−ジオキサン(40mL)を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で24時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、5−シアノ−2−メトキシ−N−〔2−(3’,4’,5’−トリフルオロ−3−メトキシメトキシビフェニル−4−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド(10.09g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.87(2H,t,J=6.6Hz),3.18−3.26(2H,m),3.46(3H,s),3.85(3H,s),4.92(1H,t,J=6.0Hz),5.21(2H,s),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.10−7.20(4H,m),7.79(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.20(1H,d,J=2.2Hz)
参考例33
5−シアノ−N−〔2−(2’−メタンスルホニル−3−メトキシメトキシビフェニル−4−イル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
水冷撹拌下、5−シアノ−2−メトキシ−N−〔2−(3−メトキシメトキシ−2’−メチルチオビフェニル−4−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド(26.44g)および炭酸水素ナトリウム(35.6g)のアセトン(530mL)−水(106mL)懸濁液にオキソン(登録商標、81.5g)を15分間隔で2回に分けて加え、同条件下に3時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にジエチルエーテル(100mL)、水(100mL)および飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を減圧下に濃縮し、アセトンを留去した。氷冷撹拌下、この濃縮物に水(300mL)およびジエチルエーテル−ヘキサンを加え、30分間撹拌した。析出物をろ取し、水およびジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、白色粉末の5−シアノ−N−〔2−(2’−メタンスルホニル−3−メトキシメトキシビフェニル−4−イル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(27.1g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.65−2.75(2H,m),2.79(3H,s),3.05−3.15(2H,m),3.30−3.35(3H,m),4.00(3H,s),5.15(2H,s),6.94(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.06(1H,d,J=1.6Hz),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.35−7.45(2H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.70−7.80(2H,m),8.05−8.15(3H,m)
参考例34
5−シアノ−N−〔2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド
5−シアノ−N−〔2−(2’−メタンスルホニル−3−メトキシメトキシビフェニル−4−イル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(14.89g)のイソプロピルアルコール(30mL)−テトラヒドロフラン(90mL)懸濁液に濃塩酸(11.7mL)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−メタノール)で精製して無色アモルファスの5−シアノ−N−〔2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(10.22g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.69(3H,s),2.87(2H,t,J=6.9Hz),3.20−3.30(2H,m),3.98(3H,s),5.34(1H,t,J=5.7Hz),5.93(1H,s),6.88(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.97(1H,d,J=1.6Hz),7.05−7.15(2H,m),7.33(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.56(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.65(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.15−8.25(2H,m)
参考例35
参考例34と同様の方法により以下の化合物を合成した。
5−シアノ−2−メトキシ−N−〔2−(3’,4’,5’−トリフルオロ−3−ヒドロキシビフェニル−4−イル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.64(2H,t,J=7.3Hz),3.07(2H,t,J=7.3Hz),3.96(3H,s),6.93(1H,d,J=1.9Hz),6.99(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=8.5Hz),7.40−7.50(2H,m),7.95−8.05(2H,m)
4’−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−ヒドロキシビフェニル−2−スルホン酸tert−ブチルアミド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.00(9H,s),2.87(2H,t,J=6.6Hz),3.23(2H,m),3.98(3H,s),5.28(1H,t,J=5.7Hz),6.10(1H,s),6.91(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.06(1H,d,J=1.6Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.13−7.20(2H,m),7.29(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.48(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.56(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.82(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),8.14(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz)
参考例36
参考例32及び34と同様の方法により以下の化合物を合成した。
4’−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−ヒドロキシビフェニル−2−カルボン酸メチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
2.84(2H,t,J=6.3Hz),3.20−3.30(2H,m),3.70(3H,s),3.90(3H,s),5.53(1H,t,J=5.4Hz),5.93(1H,br),6.67(1H,d,J=1.6Hz),6.78(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.00−7.05(2H,m),7.41(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.51(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.73(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.77(1H,dd,J=7.6,1,3Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz)
参考例37
〔4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル
5−シアノ−N−〔2−(3−ヒドロキシ−2’−メタンスルホニルビフェニル−4−イル)エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(5.72g)のN,N−ジメチルホルムアミド(57mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.46mL)およびブロモ酢酸エチル(1.37mL)を加え、50℃で15時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)に注ぎ、酢酸エチル(150mL)−トルエン(20mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、アモルファスの〔4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(2.96g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.28(3H,t,J=6.9Hz),2.59(3H,s),2.95(2H,t,J=6.6Hz),3.30−3.60(2H,m),3.99(3H,s),4.23(2H,q,J=6.9Hz),4.68(2H,s),5.43(1H,t,J=6.3Hz),6.95(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.04(1H,d,J=1.6Hz),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.57(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.65(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.80(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.20−8.25(2H,m)
参考例38
参考例37と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.92(2H,t,J=6.6Hz),3.30(2H,q,J=6.6Hz),3.88(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.68(2H,s),5.26(1H,t,J=6.6Hz),6.78(1H,d,J=1.6Hz),7.00−7.14(4H,m),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.78(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.20(1H,d,J=2.2Hz)
4’−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−エトキシカルボニルメトキシビフェニル−2−カルボン酸メチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.29(3H,t,J=6.9Hz),2.91(2H,t,J=6.3Hz),3.25−3.35(2H,m),3.68(3H,s),3.89(3H,s),4.25(2H,q,J=6.3Hz),4.59(2H,s),5.33(1H,t,J=6.0Hz),6.66(1H,d,J=1.6Hz),6.88(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,d,J=7.6Hz),7.30(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.42(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.53(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.75−7.85(2H,m),8.22(1H,d,J=2.2Hz)
〔2’−tert−ブチルスルファモイル−4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕ビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
0.94(9H,s),1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.94(2H,t,J=6.6Hz),3.32(2H,m),3.86(1H,s),3.99(3H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.72(2H,s),5.28(1H,t,J=6.3Hz),6.94(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),7.08(1H,d,J=8.8Hz),7.22(1H,d,J=1.3Hz),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.48(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.56(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.17(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz)
参考例39
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(4.52g)のエタノール溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム溶液(12.3mL)を加え中和し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(4.16g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.22(6H,d,J=6.3Hz),2.80−2.89(3H,m),3.18−3.24(2H,m),3.74(3H,s),4.68(2H,s),5.35(1H,t,J=5.7Hz),6.58−6.62(1H,m),6.80(1H,d,J=7.3Hz),6.97(1H,d,J=7.3Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.30−8.10(2H,m),8.18(1H,d,J=2.2Hz)
参考例40
参考例39と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.71(2H,t,J=7.3Hz),3.05−3.20(2H,m),3.93(3H,s),4.78(2H,s),7.10−7.15(2H,m),7.19(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.30−7.35(1H,m),7.60−7.75(3H,m),8.00−8.05(2H,m),12.5−13.5(1H,br)
参考例41
〔2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセチルアミノ〕酢酸エチル
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(0.3g)、グリシンエチルエステル塩酸塩(0.107g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(0.103g)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に氷冷撹拌下、トリエチルアミン(0.106mL)と1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.146g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、〔2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセチルアミノ〕酢酸エチル(0.33g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.22(6H,d,J=7.3Hz),1.31(3H,t,J=7.3Hz),2.80−3.00(3H,m),3.17−3.24(2H,m),3.91(3H,s),4.16(2H,d,J=5.5Hz),4.27(2H,q,J=7.3Hz),4.53(2H,s),5.24(1H,t,J=6.3Hz),6.68(1H,d,J=1.1Hz),6.83(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.80(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz)
参考例42
参考例41と同様の方法により以下の化合物を合成した。
3−〔2−〔4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.14(3H,t,J=7.3Hz),2.78(2H,t,J=6.9Hz),3.12(2H,q,J=6.9Hz),3.35−3.45(2H,m),3.93(3H,s),4.01(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),7.10−7.20(2H,m),7.22(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.61−7.66(1H,m),7.67−7.75(2H,m),7.87(1H,t,J=6.0Hz),8.00−8.05(2H,m)
参考例43
2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセトアミド
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(0.169g)、塩化アンモニウム(41.8mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(79.2mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.272mL)及び1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.112g)のN,N−ジメチルホルムアミド混合液を室温で27時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:塩化メチレン−酢酸エチル)で精製し、2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセトアミド(151.4mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.22(6H,d,J=7.3Hz),2.83−2.92(3H,m),3.14−3.21(2H,m),3.90(3H,s),4.51(2H,s),5.21(1H,br s),5.87(1H,br s),6.70(1H,d,J=1.3Hz),6.80(1H,br s),6.82(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),8.17(1H,d,J=1.9Hz)
参考例44
参考例43と同様の方法により以下の化合物を合成した。
2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.80−2.90(3H,m),2.99(3H,s),3.06(3H,s),3.21−3.28(2H,m),3.80(3H,s),4.67(2H,s),5.71(1H,t,J=6.0Hz),6.64(1H,d,J=1.3Hz),6.77(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.76(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.18(1H,d,J=2.2Hz)
5−シアノ−N−〔2−〔4−イソプロピル−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)フェニル〕エチル〕−2−メトキシベンゼンスルホンア ミド
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.22(6H,d,J=6.9Hz),2.79−2.90(3H,m),3.22(2H,q,J=6.0Hz),3.50−3.56(2H,m),3.60−3.72(6H,m),3.82(3H,s),4.68(2H,s),5.47(1H,t,J=6.0Hz),6.66(1H,d,J=1.3Hz),6.79(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),6.96(1H,d,J=7.9Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.18(1H,d,J=2.2Hz)
参考例45
(4−イソプロピルフェニル)アセトニトリル
氷冷攪拌下、4−イソプロピルベンジルクロリド(100g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1500mL)溶液にシアン化ナトリウム(32.0g)を加え、70℃で4時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、(4−イソプロピルフェニル)アセトニトリル(96.5g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.24(6H,d,J=6.9Hz),2.91(1H,sept,J=6.9Hz),3.70(2H,s),7.22−7.27(4H,m)
参考例46
2−(4−イソプロピルフェニル)エチルアミン塩酸塩
氷冷攪拌下、1.0mol/Lボラン−テトラヒドロフラン錯体(1000mL)中に(4−イソプロピルフェニル)アセトニトリル(79.6g)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物にメタノール(500mL)を30分間かけて加え、同温で20分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロパノールと2mol/L塩酸(500mL)を加えた。溶媒を減圧下に留去し、残渣をイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、2−(4−イソプロピルフェニル)エチルアミン塩酸塩(41.5g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.18(6H,d,J=6.9Hz),2.81−2.92(3H,m),2.96−3.05(2H,m),7.14−7.26(4H,m),8.05(3H,br s)
参考例47
2,2,2−トリフルオロ−N−〔2−(4−イソプロピルフェニル)エチル〕アセトアミド
氷冷攪拌下、2−(4−イソプロピルフェニル)エチルアミン(2.59g)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にトリエチルアミン(4.0mL)およびトリフルオロ酢酸無水物(1.95mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および1mol/L塩酸(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣にヘキサンを加え、結晶をろ取し、2,2,2−トリフルオロ−N−〔2−(4−イソプロピルフェニル)エチル〕アセトアミド(2.39g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.24(6H,d,J=6.9Hz),2.79−2.96(3H,m),3.60(2H,q,J=6.6Hz),6.33(1H,br s),7.11(2H,d,J=7.9Hz),7.20(2H,d,J=7.9Hz)
参考例48
5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕ベンゼンスルホニルクロリド
2,2,2−トリフルオロ−N−〔2−(4−イソプロピルフェニル)エチル〕アセトアミド(1.6g)にクロロスルホン酸(2.05mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕ベンゼンスルホニルクロリド(0.463g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.30(6H,d,J=6.9Hz),3.02(1H,sept,J=6.9Hz),3.39(2H,t,J=7.3Hz),3.68−3.77(2H,m),6.66(1H,br s),7.42(1H,d,J=7.9Hz),7.57(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.95(1H,d,J=1.9Hz)
参考例49
N−〔2−(2−tert−ブチルスルファモイル−5−イソプロピルフェニル)エチル〕−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
5−イソプロピル−2−〔2−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)エチル〕ベンゼンスルホニルクロリド(0.463g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液にtert−ブチルアミン(0.500mL)を加え、密栓し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水(30mL)と1mol/L塩酸(10mL)に溶解した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、N−〔2−(2−tert−ブチルスルファモイル−5−イソプロピルフェニル)エチル〕−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.481g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.21−1.35(15H,m),2.90−3.05(1H,m),3.22−3.36(2H,m),3.61−3.75(2H,m),4.54−4.66(1H,m),7.32−7.49(2H,m),7.84−7.95(1H,m)
参考例50
2−(2−アミノエチル)−N−tert−ブチル−5−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
N−〔2−(2−tert−ブチルスルファモイル−5−イソプロピルフェニル)エチル〕−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(0.481g)のエタノール(5mL)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、室温で4時間放置した。反応混合物に2mol/L塩酸(5mL)を加え、減圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、2−(2−アミノエチル)−N−tert−ブチル−5−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(0.288g)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.20−1.28(15H,m),2.94(1H,sept,J=6.9Hz),3.09(2H,t,J=6.6Hz),3.21(2H,t,J=6.6Hz),7.23−7.28(1H,m),7.33(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.91(1H,d,J=1.9Hz)
参考例51
3−〔〔2−(2−tert−ブチルスルファモイル−4−イソプロピルフェニル)エチル〕スルファモイル〕−4−メトキシベンズアミド
5−カルバモイル−2−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(241mg)と2−(2−アミノエチル)−N−tert−ブチル−5−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(288mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.32mL)を加え、室温で3日間攪拌した。反応混合物に水(30mL)を加え、同温で1時間攪拌した。1mol/L塩酸(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、水(30mL)で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、3−〔〔2−(2−tert−ブチルスルファモイル−4−イソプロピルフェニル)エチル〕スルファモイル〕−4−メトキシベンズアミド(426mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.25(9H,s),2.86−2.97(1H,m),3.13−3.20(2H,m),3.21−3.30(2H,m),3.99(3H,s),5.20(1H,br s),5.37(1H,t,J=6.0Hz),5.43−5.69(1H,br),6.60−6.88(1H,br),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.25−7.30(1H,m),7.88(1H,d,J=1.9Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.32(1H,d,J=2.5Hz)
参考例52
N−tert−ブチル−2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、3−〔〔2−(2−tert−ブチルスルファモイル−4−イソプロピルフェニル)エチル〕スルファモイル〕−4−メトキシベンズアミド(420mg)の塩化メチレン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(0.480mL)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.245mg)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン(1mL)を加え、同温で2時間攪拌した。反応混合物に水および1mol/L塩酸(30mL)を加え、塩化メチレン(30mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣に酢酸エチルとヘキサンを加え、結晶をろ取し、N−tert−ブチル−2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(325mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.23(9H,s),1.25(6H,d,J=6.9Hz),2.93(1H,sept,J=6.9Hz),3.17(2H,t,J=6.6Hz),3.22−3.29(2H,m),3.94(3H,s),4.36(1H,br s),5.43(1H,t,J=5.7Hz),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,d,J=7.9Hz),7.29(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.79(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.84(1H,d,J=1.6Hz),8.15(1H,d,J=1.9Hz)
参考例53
〔2−〔2−〔(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(300mg)、4−クロロメチル−2−メチル−1,3−チアゾール塩酸塩(132mg)および炭酸カリウム(189mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)懸濁液を室温で18時間攪拌後、外温50℃で3時間攪拌した。反応混合物に4−クロロメチル−2−メチル−1,3−チアゾール塩酸塩(60mg)および炭酸カリウム(45mg)を加え、同温で2.7時間攪拌した。反応混合物に4−クロロメチル−2−メチル−1,3−チアゾール塩酸塩(60mg)および炭酸カリウム(45mg)を加え、同温で3時間攪拌した。さらに反応混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、同温で1.5時間攪拌した。反応混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製して、〔2−〔2−〔(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(311mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.60(3H,s),2.76−2.87(3H,m),3.57−3.65(2H,m),3.92(3H,s),4.24(2H,q,J=7.3Hz),4.56(2H,s),4.67(2H,s),6.49(1H,d,J=1.6Hz),6.73(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.22(1H,d,J=2.2Hz)
参考例54
2,2−ジメチルプロピオン酸アミノ−〔4−ベンジルオキシ−3−〔〔2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチル〕スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル
〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(131mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.91mL)を加えた。40℃で攪拌下、ベンジルブロミド(0.069mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.91mL)および2,2−ジメチルプロピオン酸4−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル(86mg)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に水(10mL)および飽和食塩水(10mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2,2−ジメチルプロピオン酸アミノ〔4−ベンジルオキシ−3−〔2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチルスルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル(99mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.22(9H,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.70−2.86(3H,m),3.17−3.25(2H,m),4.21(2H,q,J=7.3Hz),4.47(2H,s),5.05−5.11(1H,m),5.17(2H,s),5.86(2H,s),6.50(1H,d,J=1.6Hz),6.71(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.86(1H,d,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.29−7.48(6H,m),8.28(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.32(1H,d,J=2.5Hz),9.40−9.80(1H,br)
参考例55
参考例54と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
2−アセトキシ−2−メチルプロピオン酸アミノ−〔4−ベンジルオキシ−3−〔〔2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチル〕スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.56(6H,s),2.04(3H,s),2.73(2H,t,J=6.9Hz),2.81(1H,sept,J=6.9Hz),3.17−3.24(2H,m),4.21(2H,q,J=7.3Hz),4.47(2H,s),5.09(1H,t,J=6.0Hz),5.16(2H,s),5.88(2H,s),6.50(1H,d,J=1.6Hz),6.70(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.86(1H,d,J=7.6Hz),6.88−7.17(1H,m),7.30−7.48(5H,m),8.27(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.32(1H,d,J=2.5Hz),9.20−9.90(1H,br)
〔4−〔2−〔5−〔アミノ(ブトキシカルボニルイミノ)メチル〕−2−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イル〕オキシ酢酸エチル
1H−NMR(CDCl3) δppm:
0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.39−1.50(2H,m),1.66−1.76(2H,m),2.54(3H,s),2.85(2H,t,J=6.9Hz),3.21−3.30(2H,m),4.12−4.21(4H,m),4.58(2H,s),5.18(1H,t,J=6.0Hz),5.29(2H,s),6.89(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.98(1H,d,J=1.6Hz),7.098(1H,d,J=7.6Hz),7.103(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.34−7.43(3H,m),7.44−7.50(2H,m),7.55(1H,td,J=7.6,1.6Hz),7.63(1H,td,J=7.6,1.3Hz),8.22(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),8.26(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.33(1H,d,J=2.5Hz),9.20−10.00(1H,br)
実施例1
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(化合物1)
〔4−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(4.62g)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に塩化リチウム(1.03g)を加え、140℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチル(60mL)−トルエン(6mL)−1mol/L塩酸(32mL)混合物に注いだ。有機層を分離し、有機層を1mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残留物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸−酢酸エチル)で精製し、無色アモルファスの〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(3.67g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.14(3H,t,J=7.3Hz),2.71(3H,s),2.75−2.82(2H,m),3.07−3.16(2H,m),4.10(2H,q,J=7.3Hz),4.75(2H,s),6.90−6.95(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.20−7.30(1H,m),7.38(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.45−7.60(1H,br s),7.65(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.75(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.87(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.01(1H,d,J=2.2Hz),8.07(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),11.80−12.30(1H,br)
実施例2
〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物2)
〔2−〔2−(5−シアノ−2−メトキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(148mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に塩化リチウム(41mg)を加え、140℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷後、減圧下に濃縮した。残渣に10%クエン酸水溶液を加え、pH4とし、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(139mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.14(6H,d,J=6.9Hz),1.18(3H,t,J=7.3Hz),2.60−2.70(2H,m),2.78(1H,sept,J=6.9Hz),2.95−3.10(2H,m),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.73(2H,s),6.66(1H,d,J=1.4Hz),6.72(1H,dd,J=7.9,1.4Hz),6.97(1H,d,J=7.9Hz),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,t,J=5.7Hz),7.85(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),7.98(1H,d,J=2.3Hz),11.95(1H,br s)
実施例3
実施例1又は2と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(化合物3)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.19(3H,t,J=7.3Hz),2.70−2.80(2H,m),3.05−3.15(2H,m),4.15(2H,q,J=7.3Hz),4.90(2H,s),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.15−7.25(3H,m),7.48(1H,t,J=5.7Hz),7.65−7.75(2H,m),7.83(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.96(1H,d,J=2.2Hz),11.93(1H,s)
4’−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−エトキシカルボニルメトキシビフェニル−2−カルボン酸メチル(化合物4)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.32(3H,t,J=7.3Hz),2.94(2H,t,J=6.0Hz),3.30−3.40(2H,m),3.79(3H,s),4.31(2H,q,J=7.3Hz),4.50(2H,s),5.84(1H,t,J=5.0Hz),6.60(1H,d,J=1.6Hz),6.82(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.89(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),7.32(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.44(1H,td,J=7.9,1.3Hz),7.55−7.60(2H,m),7.91(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),8.06(1H,d,J=2.2Hz),8.90−9.10(1H,br)
〔2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセチルアミノ〕酢酸エチル(化合物5)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.35(3H,t,J=6.9Hz),2.84−2.92(3H,m),3.22−3.28(2H,m),4.18(2H,d,J=5.4Hz),4.32(2H,q,J=6.9Hz),4.53(2H,s),5.89−5.94(1H,m),6.65(1H,d,J=1.3Hz),6.85(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.03−7.10(3H,m),7.65(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.95(1H,d,J=2.2Hz),9.35(1H,br s)
2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エ チル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセトアミド(化合物6)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.68−2.74(2H,m),2.77−2.84(1H,m),2.98−3.06(2H,m),4.41(2H,s),6.70(1H,d,J=1.3Hz),6.73(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.98(1H,d,J=7.6Hz),7.11(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,br s),7.47−7.54(2H,m),7.86(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.98(1H,d,J=2.5Hz),12.00(1H,br s)
4−〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル(化合物7)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.09−2.17(2H,m),2.52(2H,t,J=7.3Hz),2.76(2H,t,J=6.9Hz),2.81−2.90(1H,m),3.14−3.24(2H,m),4.00(2H,t,J=6.0Hz),4.19(2H,q,J=7.3Hz),5.53(1H,t,J=5.7Hz),6.66(1H,d,J=1.3Hz),6.74(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.94(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.63(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.94(1H,d,J=1.9Hz),9.73(1H,br s)
N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕−5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(化合物8)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.24(6H,d,J=6.9Hz),2.78(2H,t,J=6.3Hz),2.83−2.93(1H,m),3.24(2H,t,J=6.3Hz),5.04(2H,s),5.29(1H,br s),6.77(1H,d,J=7.9Hz),6.80(1H,s),6.94(1H,d,J=7.9Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.29−7.49(5H,m),7.58(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.69(1H,d,J=1.9Hz)
2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕プロピオン酸エチル(化合物9)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.17−1.23(6H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz),1.63(3H,d,J=6.8Hz),2.59−2.66(1H,m),2.79−2.87(1H,m),3.05−3.19(2H,m),3.47−3.56(1H,m),4.25−4.35(2H,m),4.91(1H,q,J=6.8Hz),6.31−6.37(1H,m),6.50−6.53(1H,m),6.71−6.75(1H,m),6.91(1H,d,J=7.6Hz),6.99(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),7.93(1H,d,J=2.2Hz),9.39(1H,br s)
2−〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド(化合物10)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.61−2.70(2H,m),2.72−2.84(1H,m),2.84(3H,s),2.99(3H,s),3.00−3.10(2H,m),4.74(2H,s),6.66−6.75(2H,m),6.95(1H,d,J=7.9Hz),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.42−7.51(1H,m),7.85(1H,dd,J=8.3,2.2Hz),7.97(1H,d,J=2.2Hz),12.00(1H,br s)
5−シアノ−2−ヒドロキシ−N−〔2−〔4−イソプロピル−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド(化合物11)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.61−2.69(2H,m),2.74−2.83(1H,m),2.99−3.10(2H,m),3.42−3.52(4H,m),3.53−3.63(4H,m),4.76(2H,s),6.68−6.75(2H,m),6.96(1H,d,J=7.6Hz),7.10(1H,d,J=8.2Hz),7.47(1H,t,J=5.7Hz),7.85(1H,dd,J=8.2,1.9Hz),7.98(1H,d,J=1.9Hz),11.95(1H,br s)
〔2’−tert−ブチルスルファモイル−4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕ビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(化合物12)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
0.92(9H,s),1.16(3H,t,J=6.9Hz),2.70−2.80(2H,m),3.00−3.15(2H,m),4.12(2H,q,J=6.9Hz),4.71(2H,s),6.89(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.95(1H,d,J=1.6Hz),7.00−7.10(1H,br s),7.10−7.50(4H,m),7.54(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.62(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.78(1H,br s),7.94(1H,br s),8.03(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),11.50−12.50(1H,br)
〔2−〔2−〔(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物13)
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.08−1.20(9H,m),2.56−2.65(5H,m),2.68−2.83(1H,m),3.16−3.36(2H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.62(2H,s),4.68(2H,s),6.12(1H,d,J=8.8Hz),6.55−6.65(2H,m),6.66−6.72(1H,m),6.83−6.89(1H,m),7.09(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.19(1H,s),7.58−7.63(1H,m)
N−tert−ブチル−2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(化合物14)
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.20−1.31(15H,m),2.93−3.01(1H,m),3.14−3.24(2H,m),3.30−3.41(2H,m),4.41−4.55(1H,m),5.55−6.30(1H,br),6.97−7.09(1H,m),7.11−7.21(1H,m),7.56−7.66(1H,m),7.81−7.90(1H,m),7.97−8.11(1H,m)
実施例4
参考例37及び実施例1又は2と同様の方法により以下の化合物を合成した。
3−〔2−〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル(化合物15)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.14(3H,t,J=7.3Hz),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.07−3.14(2H,m),3.35−3.45(2H,m),4.01(2H,q,J=7.3Hz),4.60(2H,s),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.15−7.25(3H,m),7.47−7.54(1H,m),7.65−7.75(2H,m),7.83(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.87(1H,t,J=6.0Hz),7.96(1H,d,J=2.2Hz),11.96(1H,br s)
実施例5
5−シアノ−N−〔2−(2−ヒドラジノカルボニルメトキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(化合物16)
〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(0.266g)をエタノール(5mL)に溶解し、室温にてヒドラジン一水和物(0.087mL)を加え、1時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し、5−シアノ−N−〔2−(2−ヒドラジノカルボニルメトキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(0.258g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.17(6H,d,J=6.9Hz),2.66−2.73(2H,m),2.75−2.84(3H,m),4.47(2H,s),5.42(1H,br s),6.30(1H,d,J=8.8Hz),6.73−6.77(2H,m),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.22(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),7.56(1H,d,J=2.5Hz),9.00−9.60(1H,m)
実施例6
5−シアノ−2−ヒドロキシ−N−〔2−〔4−イソプロピル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ〔1,3,4〕オキサジアゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド(化合物17)
5−シアノ−N−〔2−(2−ヒドラジノカルボニルメトキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(0.258g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷撹拌下トリホスゲン(0.177g)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して5−シアノ−2−ヒドロキシ−N−〔2−〔4−イソプロピル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ〔1,3,4〕オキサジアゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド(0.26g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.23(6H,d,J=6.9Hz),2.74−2.91(3H,m),3.18−3.24(2H,m),4.96(2H,s),5.50−5.55(1H,m),6.70−6.71(1H,m),6.81−6.85(1H,m),6.99(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),7.92(1H,d,J=1.9Hz),9.17−9.57(2H,m)
実施例7
5−シアノ−2−ヒドロキシ−N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド(化合物18)
N−〔2−(2−ベンジルオキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕−5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド(0.203g)のエタノール溶液に、撹拌下10%パラジウム−炭素(0.040g)を加え、水素雰囲気下常圧で3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮して5−シアノ−2−ヒドロキシ−N−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド(0.143g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.21(6H,d,J=7.3Hz),2.71−2.86(3H,m),3.22−3.32(2H,m),6.59(1H,s),6.72(1H,d,J=7.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.59−7.64(1H,m),7.85−7.89(1H,m)
実施例8
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(化合物19)
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(149mg)の飽和塩化水素−エタノール(1.0mL)懸濁液を室温下に3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣のエタノール溶液(1.0mL)に酢酸アンモニウム(206mg)を加え、室温下に13時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得た白色固体を水、酢酸エチル−エタノールで順次擦りつぶし、白色粉末の〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(141mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.13(3H,t,J=7.3Hz),2.72(3H,s),2.75−2.85(2H,m),2.90−3.00(2H,m),4.09(2H,q,J=7.3Hz),4.76(2H,s),6.43(1H,d,J=8.9Hz),6.90−6.95(2H,m),7.20(1H,d,J=7.9Hz),7.39(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.57(1H,dd,J=8.9,2.3Hz),7.65(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.74(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.85−8.15(4H,m),8.45−8.80(2H,br)
実施例9
〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物20)
〔2−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(16.09g)の37%塩化水素−エタノール(200mL)溶液を室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。氷冷攪拌下、残渣のエタノール(180mL)溶液に酢酸アンモニウム(27.78g)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチル(10mL)、水(200mL)およびヘキサン(40mL)を順次加えた。析出物をろ取し、水(1000mL)およびヘキサン(80mL)−酢酸エチル(20mL)で順次洗浄して、〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(15.11g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.65−2.75(2H,m),2.75−2.90(3H,m),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.75(2H,s),6.27(1H,d,J=9.1Hz),6.67(1H,d,J=1.1Hz),6.70−6.85(2H,m),7.00(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,dd,J=9.1,2.6Hz),7.85(2H,br s),7.95(1H,d,J=2.6Hz),8.47(1H,br s)
実施例10
実施例8又は9と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(化合物21)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.18(3H,t,J=7.3Hz),2.77(2H,t,J=6.9Hz),2.87(2H,t,J=6.9Hz),4.13(2H,q,J=7.3Hz),4.93(2H,s),6.26(1H,d,J=9.1Hz),6.80−6.90(1H,br s),7.20−7.30(3H,m),7.50(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.65−7.75(2H,m),7.90−8.35(4H,m)
3−〔2−〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸エチル(化合物22)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.14(3H,t,J=7.3Hz),2.75−2.95(4H,m),3.44(2H,q,J=6.0Hz),4.02(2H,q,J=7.3Hz),4.62(2H,s),6.29(1H,d,J=9.1Hz),6.86(1H,br s),7.15−7.30(3H,m),7.51(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.65−7.75(2H,m),7.86(1.5H,br s),7.96(1H,d,J=2.8Hz),8.12(1H,t,J=6.0Hz),8.51(1.5H,br s)
4’−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−エトキシカルボニルメトキシビフェニル−2−カルボン酸メチル(化合物23)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.17(3H,t,J=6.9Hz),2.77(2H,t,J=7.3Hz),2.89(2H,t,J=7.3Hz),3.58(3H,s),4.14(2H,q,J=6.9Hz),4.32−4.38(1H,br),4.78(2H,s),6.30(1H,d,J=9.5Hz),6.73(1H,d,J=1.6Hz),6.80(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.35−7.55(3H,m),7.59(1H,td,J=7.9,1.3Hz),7.68(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.85(1.5H,br s),7.97(1H,d,J=2.8Hz),8.50(1.5H,br s)
〔2−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセチルアミノ〕酢酸エチル(化合物24)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.17(6H,d,J=7.3Hz),1.20(3H,t,J=7.3Hz),2.70−2.75(2H,m),2.78−2.85(3H,m),3.97(2H,d,J=5.4Hz),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.52(2H,s),6.27(1H,d,J=9.1Hz),6.75−6.81(3H,m),7.04(1H,d,J=8.2Hz),7.50(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),7.86(2H,br s),7.94(1H,d,J=2.5Hz),8.43−8.53(3H,m)
2−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセトアミド酢酸塩(化合物25)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.16(6H,d,J=6.9Hz),1.89(3H,s),2.68−2.74(2H,m),2.77−2.84(3H,m),4.39(2H,s),6.30(1H,d,J=9.5Hz),6.71(1H,d,J=1.3Hz),6.76(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.02(1H,d,J=7.6Hz),7.42−7.48(3H,m),7.50(1H,dd,J=9.5,2.5Hz),7.94(1H,d,J=2.5Hz),7.95−8.68(4H,m)
4−ヒドロキシ−3−〔2−〔4−イソプロピル−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ〔1,3,4〕オキサジアゾール−2−イルメトキシ)フェニル〕エチルスルファモイル〕ベンズアミジン塩酸塩(化合物26)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.61−2.67(2H,m),2.77−2.86(1H,m),2.92−3.02(2H,m),5.01(2H,s),6.77(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),6.92(1H,d,J=1.3Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.20(1H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,t,J=6.0Hz),7.88(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.14(1H,d,J=2.5Hz),8.87(2H,br s),9.24(2H,br s),12.01(1H,br s),12.51(1H,br s)
4−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸エチル塩酸塩(化合物27)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.16(6H,d,J=6.6Hz),1.17(3H,t,J=7.3Hz),1.87−1.95(2H,m),2.45(2H,t,J=7.3Hz),2.60−2.66(2H,m),2.75−2.85(1H,m),2.92−3.00(2H,m),3.92(2H,t,J=6.3Hz),4.06(2H,q,J=7.3Hz),6.66−6.71(1H,m),6.72−6.76(1H,m),6.94(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),7.37(1H,t,J=5.7Hz),7.87(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.15(1H,d,J=2.5Hz),8.86(2H,br s),9.25(2H,br s),12.01(1H,br s)
4−ヒドロキシ−3−〔2−(2−ヒドロキシ−4−イソプロピルフェニル)エチルスルファモイル〕ベンズアミジン(化合物28)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.13(6H,d,J=6.9Hz),2.56−2.62(2H,m),2.66−2.81(3H,m),6.27(1H,d,J=9.1Hz),6.56(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.61(1H,d,J=1.6Hz),6.89(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.79(2H,br s),7.93(1H,d,J=2.8Hz),8.46(2H,br s)
2−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕プロピオン酸エチル(化合物29)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.09−1.14(9H,m),1.45(3H,d,J=6.6Hz),2.61−2.88(5H,m),4.09(2H,q,J=6.9Hz),4.88(1H,q,J=6.6Hz),6.27(1H,d,J=9.1Hz),6.58(1H,d,J=1.6Hz),6.72(1H,dd,J=7.9,1.6Hz),7.00(1H,d,J=7.9Hz),7.42(1H,d,J=9.1,2.8Hz),7.93(1H,d,J=2.8Hz)
2−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕−N,N−ジメチルアセトアミド(化合物30)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.62−2.70(2H,m),2.73−2.85(6H,m),2.98(3H,s),4.73(2H,s),6.26(1H,d,J=9.5Hz),6.70−6.74(2H,m),6.85(1H,brs),6.99(1H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),7.92(1H,d,J=3.2Hz),8.32(2H,br s),8.94(2H,br s)
4−ヒドロキシ−3−〔2−〔4−イソプロピル−2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエトキシ)フェニル〕エチルスルファモイル〕ベンズアミジン (化合物31)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.60−2.70(2H,m),2.73−2.88(3H,m),3.39−3.59(8H,m),4.31−4.36(1H,m),4.76(2H,s),6.26(1H,d,J=9.5Hz),6.69−6.76(2H,m),6.82(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.2Hz),7.49(1H,dd,J=9.5,2.5Hz),7.68−8.62(4H,m)
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−スルファモイルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル酢酸塩(化合物32)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.12(3H,t,J=7.3Hz),1.90(3H,s),2.80(2H,t,J=6.3Hz),2.90−3.00(2H,m),4.01(2H,q,J=7.3Hz),4.53(2H,s),6.42(1H,d,J=9.1Hz),6.91(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),6.98(1H,d,J=1.6Hz),7.15(1H,d,J=7.6Hz),7.30(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.50−7.57(2H,m),7.61(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.69(2H,br s),7.96(1H,d,J=2.8Hz),8.06(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),8.10−8.25(1.5H,br),8.40−8.60(1.5H,br)
実施例11
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸塩酸塩(化合物33)
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(290mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に2mol/L水酸化ナトリウム(0.756mL)を加え、室温下に30分間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(1.26mL)を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、トリメチルアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10%1mol/L塩酸−アセトニトリル)で精製した。溶出液を減圧下に濃縮し、白色固体の〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸塩酸塩(260mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.73(3H,s),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.10(2H,t,J=7.3Hz),4.65(2H,s),6.85−6.95(2H,m),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.23(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,dd,J=7.3,1.3Hz),7.66(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.75(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.89(1H,dd,J=8.3,2.1Hz)8.08(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),8.17(1H,d,J=2.1Hz),8.91(2H,br s),9.28(2H,br s)
実施例12
実施例11と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸塩酸塩(化合物34)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.76(2H,t,J=7.3Hz),3.00−3.15(2H,m),4.82(2H,s),7.10−7.25(4H,m),7.35−7.45(1H,br s),7.65−7.75(2H,m),7.87(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),8.14(1H,d,J=2.1Hz),8.89(2H,br s),9.27(2H,br s),11.70−12.40(1H,br),12.60−13.30(1H,br)
3−〔2−〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスル ホニルアミノ)エチル〕−3’,4’,5’−トリフルオロビフェニル−3−イルオキシ〕アセチルアミノ〕プロピオン酸(化合物35)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.45(2H,t,J=6.0Hz),2.75−2.90(4H,m),3.41(2H,q,J=6.0Hz),4.56(2H,s),6.55(1H,d,J=8.8Hz),7.20−7.30(3H,m),7.61(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),7.70−7.80(2H,m),7.89(1H,t,J=6.0Hz),8.00(1H,d,J=2.8Hz),8.17(1.5H,br s),8.77(1.5H,br s)
4’−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−3’−カルボキシメトキシビフェニル−2−カルボン酸メチル塩酸塩(化合物36)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.77(2H,t,J=7.3Hz),3.08(2H,t,J=7.3Hz),3.59(3H,s),4.64(2H,s),6.71(1H,d,J=1.6Hz),6.78(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.10−7.20(2H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.47(1H,d,J=7.6,1.3Hz),7.60(1H,td,J=7.3,1.3Hz),7.68(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.86(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),8.15(1H,d,J=2.2Hz),8.82(2H,br s),9.25(2H,br s)
〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸塩酸塩(化合物37)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.14(6H,d,J=6.9Hz),2.68(2H,t,J=7.6Hz),2.78(1H,sept,J=6.9Hz),2.95−3.05(2H,m),4.64(2H,s),6.65−6.70(1H,m),6.72(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),6.97(1H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.30−7.45(1H,m),7.90(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),8.15(1H,dd,J=2.8Hz),8.99(2H,br s),9.29(2H,s),12.13(1H,br s),12.94(1H,br s)
〔2−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕アセチルアミノ〕酢酸(化合物38)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.16(6H,d,J=6.9Hz),2.72−2.77(2H,m),2.78−2.86(3H,m),3.79(2H,d,J=5.7Hz),4.47(2H,s),6.54(1H,d,J=9.1Hz),6.76(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.78−6.79(1H,m),7.03(1H,d,J=7.6Hz),7.59(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),7.99(1H,d,J=2.5Hz),8.09−8.21(3H,m),8.70−8.86(2H,m)
4−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酪酸(化合物39)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.15(6H,d,J=7.3Hz),1.85−1.98(2H,m),2.42(2H,t,J=7.3Hz),2.59−2.69(2H,m),2.72−2.86(3H,m),3.90(2H,t,J=6.0Hz),6.68(1H,d,J=7.6Hz),6.72(1H,s),6.80(1H,d,J=8.5Hz),6.97(1H,d,J=7.6Hz),7.66−7.77(1H,m),8.00−8.11(1H,m),8.49(2H,br s),8.93(2H,br s)
2−〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕プロピオン酸塩酸塩(化合物40)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.09−1.16(6H,m),1.43(3H,d,J=6.6Hz),2.56−2.81(3H,m),2.91−3.08(2H,m),4.77(1H,q,J=6.6Hz),6.59(1H,s),6.70(1H,d,J=7.9Hz),6.96(1H,d,J=7.9Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,br s),7.89(1H,d,J=8.8,2.5Hz),8.15(1H,d,J=2.5Hz),8.96(2H,br s),9.28(2H,br s),12.12(1H,br s),12.95(1H,br s)
〔4−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−スルファモイルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸塩酸塩(化合物41)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),4.63(2H,s),6.87(1H,d,J=1.6Hz),6.91(1H,dd,J=7.6,1.6Hz),7.05−7.12(3H,m),7.20(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.40−7.50(1H,br s),7.55(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.61(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.88(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.02(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),8.17(1H,d,J=2.5Hz),8.83(2H,br s),9.26(2H,br s),12.00(1H,br s),12.90(1H,br s)
実施例13
〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(化合物42)
〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(50mg)を1mol/L塩酸(3mL)とアセトニトリル(1mL)に60℃で溶解し、その溶液を60℃にて4時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して得られた無色固体を1mol/L塩酸(3mL)とアセトニトリル(1mL)に60℃で溶解し、その混合物を60℃にて4時間撹拌後、室温で10時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して無色固体を得た。その固体を水とジエチルエーテルで擦りつぶし、ろ取して〔2−〔2−(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(31mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.61−2.83(3H,m),3.05(2H,t,J=7.6Hz),4.42(2H,s),6.67(1H,s),6.69(1H,d,J=7.5Hz),6.82(1H,d,J=9.1Hz),6.98(1H,d,J=7.5Hz),7.69(1H,dd,J=9.1,2.5Hz),8.05(1H,d,J=2.5Hz),8.56(2H,br s),8.94(2H,br s)
実施例14
〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(化合物43)
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(2.01g)の飽和塩化水素−エタノール(1.0mL)懸濁液を室温下に3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール(20.0mL)に溶かした。この溶液に酢酸ヒドロキシルアンモニウム(3.34g)を加え、室温下に13時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル−水に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル)で精製してアモルファスの〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(1.90g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.12(3H,t,J=6.9Hz),2.70(3H,s),2.75−2.85(2,m),3.00−3.10(2H,m),4.08(2H,q,J=6.9Hz),4.75(2H,s),5.77(2H,br s),6.85−6.95(2H,m),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.10−7.25(2H,m),7.35−7.40(1H,m)7.60−7.80(3H,m),7.95−8.10(2H,m),9.53(1H,br s),10.9(1H,br s)
実施例15
実施例14と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔2−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物44)
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
1.13(6H,d,J=6.9Hz),1.16(3H,t,J=7.3Hz),2.65−2.71(2H,m),2.73−2.84(1H,m),2.93−3.00(2H,m),4.12(2H,q,J=7.3Hz),4.73(2H,s),5.77(2H,br s),6.65(1H,d,J=1.3Hz),6.72(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=7.9Hz),7.08(1H,br s),7.69(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.99(1H,d,J=2.2Hz),9.53(1H,br s),10.85(1H,br s)
実施例16
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(化合物45)
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(154g)のエタノール(1.23L)溶液に氷冷撹拌下、2mol/L水酸化ナトリウム(275mL)を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。反応混合物に2mol/L塩酸(275mL)を滴下し、エタノールを減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(149g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.73(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.20(2H,m),4.66(2H,s),6.85−6.95(2H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.39(1H,dd,J=7.5,1.3Hz),7.50−7.60(1H,m),7.60−7.70(1H,m),7.88(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.02(1H,d,J=2.1Hz),8.08(1H,dd,J=8.0,1.3Hz),11.80−12.20(1H,br),12.70−13.30(1H,br)
実施例17
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸ナトリウム(化合物46)
〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(146g)のエタノール(580mL)溶液に氷冷撹拌下、2mol/水酸化ナトリウム(137mL)を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(1.16L)に懸濁し、1時間還流撹拌後、室温で終夜撹拌した。得られた白色結晶をろ取し、〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸ナトリウム(129g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.71(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.10−3.25(2H,m),4.39(2H,s),6.73(1H,d,J=8.5Hz),6.80−6.90(2H,m),7.17(1H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),7.49(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.60−7.70(1H,m),7.70−7.80(2H,m),8.08(1H,dd,J=8.2,1.3Hz)
実施例18
〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(化合物47)
方法1) 〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(79mg)のアセトニトリル懸濁液に1mol/L水酸化ナトリウム(0.401mL)を加え、室温下に30分間撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸(0.401mL)を加え、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、トリメチルアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:10%1mol/L塩酸−アセトニトリル)で精製した。溶出液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル中で擦りつぶし、黄色粉末の〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(70mg)をろ取した。
方法2) 〔4−〔2−(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ)エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸ナトリウム(117g)の水(1.17L)溶液に室温撹拌下、50%ヒドロキシルアミン水溶液(56g)を加え、70℃で4時間撹拌した。室温下、反応混合物に1mol/L塩酸を滴下し、同温で終夜撹拌した。得られた結晶をろ取し、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(110g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
2.73(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),4.67(2H,s),6.85−6.95(2H,m),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,d,J=8.5Hz),7.35−7.50(2H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.70−7.85(2H,m),8.00−8.10(2H,m),8.45−9.60(1H,br),10.80−13.30(3H,br)
実施例19
〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸n−ブチル塩酸塩(化合物48)
方法1) 〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸エチル(1.499g)の34%塩化水素−n−ブタノール(20mL)溶液を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、n−ブタノール−ジイソプロピルエーテルで再結晶し、白色結晶の〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸n−ブチル塩酸塩(1.472g)を得た。
方法2) 〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸(110g)の14%塩化水素−n−ブタノール(1.00L)溶液を100℃で2.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、粗結晶(111g)を得た。粗結晶をn−ブタノール−ジイソプロピルエーテルで再結晶し、〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸n−ブチル塩酸塩(83.3g)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ ppm:
0.78(3H,t,J=7.6Hz),1.15−1.30(2H,m),1.40−1.55(2H,m),2.72(3H,s),2.75−2.85(2H,m),3.05−3.15(2H,m),4.05(2H,t,J=6.6Hz),4.78(2H,s),6.90−6.95(2H,m),7.18(1H,d,J=7.6Hz),7.20−7.30(1H,m),7.37(1H,d,J=7.6Hz),7.42−7.50(1H,m),7.66(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.72−7.82(2H,m),8.02−8.10(2H,m),8.60−9.60(1H,br),10.85−11.30(1H,br),11.80−12.20(1H,br),12.50−13.05(1H,br)
実施例20
実施例19と同様の方法により以下の化合物を合成した。
〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸シクロヘキシル(化合物49)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.10−1.60(6H,m),1.64−1.74(2H,m),1.78−1.88(2H,m),2.66(3H,s),2.93(2H,t,J=6.0Hz),3.35(2H,t,J=6.0Hz),4.62(2H,s),4.82−4.90(1H,m),4.95(2H,s),5.90−6.05(1H,br s),6.85−7.00(3H,m),7.12(1H,d,J=7.6Hz),7.36(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.57(1H,td,J=7.9,1.3Hz),7.62−7.73(2H,m),7.96(1H,d,J=2.2Hz),8.21(1H,dd,J=7.9,1.3Hz)
〔4−〔2−〔2−ヒドロキシ−5−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)ベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イルオキシ〕酢酸イソプロピル(化合物50)
1H−NMR(CDCl3)δ ppm:
1.26(6H,d,J=6.3Hz),2.65(3H,s),2.93(2H,t,J=6.0Hz),3.30−3.40(2H,m),4.61(2H,s),4.99(2H,br s),5.05−5.15(1H,m),6.04(1H,br s),6.85−7.05(3H,m),7.12(1H,d,J=7.6Hz),7.34−7.45(1H,m),7.50−7.80(3H,m),7.95−8.00(1H,m),8.15−8.30(1H,m)
実施例21
〔2−〔2−〔(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(化合物51)
〔2−〔2−〔(5−シアノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(174mg)の塩化水素−エタノール溶液を室温で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール(3mL)に溶解した。氷冷攪拌下、酢酸アンモニウム(135mg)を加え、室温で2日間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出物をろ取し、水で洗浄して、〔2−〔2−〔(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(71mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.08−1.19(9H,m),2.56−2.67(5H,m),2.70−2.81(1H,m),3.25−3.33(2H,m),4.11(2H,q,J=7.3Hz),4.63(2H,s),4.67(2H,s),6.22(1H,d,J=9.1Hz),6.62(1H,s),6.66−6.72(1H,m),6.88(1H,d,J=7.6Hz),7.20(1H,s),7.45(1H,dd,J=9.1,2.8Hz),7.54−7.96(2H,br),8.06(1H,d,J=2.8Hz),8.14−8.67(2H,br)
実施例22
実施例21と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシ−N−〔2−(4−イソプロピル−2−スルファモイルフェニル)エチル〕ベンゼンスルホンアミド(化合物52)
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.20(6H,d,J=6.9Hz),2.87−2.97(3H,m),3.07(2H,t,J=7.3Hz),6.27(1H,d,J=9.1Hz),7.00−7.65(5H,m),7.72(1H,d,J=1.9Hz),7.75−7.90(2H,br),7.95(1H,d,J=2.8Hz),8.40−8.60(2H,m)
実施例23
〔2−〔2−〔(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(化合物53)
氷冷攪拌下、〔2−〔2−〔(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸エチル(100mg)のエタノール(0.8mL)溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.183mL)を加え、同温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。氷冷攪拌下、残渣のアセトニトリル(0.8mL)−水(0.8mL)溶液に、1mol/L塩酸(0.174mL)を加え、同温で5分間攪拌した。氷冷下、さらに1mol/L塩酸(0.174mL)を加え、同温で5分間攪拌した。析出物をろ取し、水で洗浄して、〔2−〔2−〔(5−カルバミミドイル−2−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ〕エチル〕−5−イソプロピルフェノキシ〕酢酸(74mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
1.15(6H,d,J=6.9Hz),2.62(3H,s),2.73−2.84(3H,m),3.40−3.50(2H,m),4.33(2H,s),4.53(2H,s),6.66(1H,dd,J=7.6,1.3Hz),6.69(1H,d,J=1.3Hz),6.83(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,s),7.72(1H,dd,J=8.8,2.5Hz),8.12(1H,d,J=2.5Hz),8.48(2H,br s),9.14(2H,br s)
実施例24
2,2−ジメチルプロピオン酸アミノ−〔4−ヒドロキシ−3−〔〔2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチル〕スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル(化合物54)
氷冷攪拌下、2,2−ジメチルプロピオン酸アミノ−〔4−ベンジルオキシ−3−〔〔2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチル〕スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル(99mg)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に10%パラジウム−炭素(9.2mg)を加え、水素雰囲気下、30℃にて1時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、2,2−ジメチルプロピオン酸アミノ−〔4−ヒドロキシ−3−〔〔2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチル〕スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル(75mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.19(6H,d,J=6.9Hz),1.22(9H,s),1.35(3H,t,J=7.3Hz),2.73−2.88(3H,m),3.20−3.32(2H,m),4.32(2H,q,J=7.3Hz),4.87(2H,s),5.86(2H,s),6.11(1H,br s),6.52(1H,s),6.72(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),8.08−8.15(1H,m),8.20(1H,d,J=2.2Hz),8.72−9.90(2H,br)
実施例25
実施例24と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
2−アセトキシ−2−メチルプロピオン酸アミノ−〔4−ヒドロキシ−3−〔〔 2−〔4−イソプロピル−2−(エトキシカルボニルメトキシ)フェニル〕エチル〕スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル(化合物55)
1H−NMR(CDCl3) δppm:
1.20(6H,d,J=6.9Hz),1.35(3H,t,J=7.3Hz),1.57(6H,s),2.04(3H,s),2.75−2.88(3H,m),3.22−3.32(2H,m),4.32(2H,q,J=7.3Hz),4.69(2H,s),5.89(2H,s),6.12(1H,br s),6.51−6.56(1H,m),6.73−6.79(1H,m),6.95(1H,d,J=7.9Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),8.11(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.21(1H,d,J=2.2Hz),8.65−9.95(2H,m)
〔4−〔2−〔5−〔アミノ(ブトキシカルボニルイミノ)メチル〕−2−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ〕エチル〕−2’−メタンスルホニルビフェニル−3−イル〕オキシ酢酸エチル(化合物56)
1H−NMR(DMSO−d6) δppm:
0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.31−1.40(2H,m),1.54−1.63(2H,m),2.69(3H,s),2.74−2.82(2H,m),3.02−3.11(2H,m),4.00(2H,t,J=6.6Hz),4.05(2H,q,J=7.3Hz),4.74(2H,s),6.88−6.92(2H,m),6.96−7.06(1H,m),7.15(1H,d,J=7.6Hz),7.19−7.47(2H,m),7.65(1H,td,J=7.6,0.9Hz),7.74(1H,td,J=7.6,1.3Hz),8.00−8.11(2H,m),8.39(1H,d,J=1.9Hz),8.85−9.35(2H,m),11.30−11.70(1H,br)
〔産業上の利用可能性〕
前記一般式〔I〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、強力なメサンギウム細胞の増殖抑制効果及び尿蛋白量の減少効果を示す。また、これらの化合物は、併発する凝固系亢進を抑制する効果も示す。それ故、これらの化合物を有効成分とする本発明の医薬組成物は、IgA腎症、糖尿病性腎症、ネフローゼ症候群等の各種腎疾患に対する優れた予防又は治療剤として供することができる。
Claims (17)
- 一般式
〔式中のR1は水素原子又は下記の置換基群(A)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(A)−COORA、−CONRBRC、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及びオキソ基又は低級アルキル基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のRAは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群(i)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(i)−COORA1(式中のRA1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCORA2(式中のRA2は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCOORA3(式中のRA3は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−ORA4(式中のRA4は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−CONRA5RA6(式中のRA5及びRA6は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRA5RA6が環状アミノ基を形成する)、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
RB及びRCは独立して水素原子又は下記の置換基群(ii)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−NRBRCが環状アミノ基を形成する
(ii)−COORB1(式中のRB1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−CONRB2RC2(式中のRB2及びRC2は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRB2RC2が環状アミノ基を形成する)、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基〕
Tは酸素原子、硫黄原子又はスルホニル基であるか、或いはTR1で−SO2NRB3RC3(式中のRB3及びRC3は独立して水素原子又は低級アルキル基である)を表し、
R2はジ低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、3〜10員環のシクロアルキル基、下記の置換基群(B)から選択される基を1〜3個有していてもよい6〜10員環のアリール基、オキソ基を有していてもよい3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、又は下記の置換基群(C)から選択される基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基であり、
(B)オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Y−RD、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−COORE、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−COORFを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基〔式中のYは酸素原子又は硫黄原子であり、RDは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−COORD1(式中のRD1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基であり、REは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、RFは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
(C)低級アルキル基、アミノ基及び−COORG
(式中のRGは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)
Qは水素原子又は下記の置換基群(D)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
(D)−ORH、−COORI、−CONRJRK、下記の置換基群(iii)から選択される基を1〜3個有していてもよい6〜10員環のアリール基、及び下記の置換基群(iv)から選択される基を1〜3個有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
〔式中のRHは水素原子又は−ORH1(式中のRH1は水素原子又は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基であり、RIは独立してRAと同じ意味をもち、RJ及びRKは独立して水素原子、カルバモイル基を有していてもよい6〜10員環のアリール基、下記の置換基群(v)から選択される基を有していてもよい5〜10員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群(vi)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−NRJRKが下記の置換基群(vii)から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する
(iii)ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルキル基、−ORL(式中のRLは水素原子又は低級アルキル基である)及び−COORM(式中のRMは水素原子又は低級アルキル基である)
(iv)ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基
(v)ハロゲン原子、低級アルキル基、カルバモイル基及び−COORJ1(式中のRJ1は水素原子又は低級アルキル基である)
(vi)−ORJ2(式中のRJ2は水素原子又は低級アルキル基である)及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
(vii)水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アシル基及び−COORJ3(式中のRJ3は水素原子又は低級アルキル基である)〕
Zは水素原子、水酸基又は−COORNであり、
〔式中のRNはハロ低級アルキル基、6〜10員環のアリール基、又は下記の置換基群(viii)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である(viii)−ORN1(式中のRN1水素原子又は低級アルキル基である)、−COORN2〔式中のRN2は−COORN21(式中のRN21は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基である〕、−CONRN3RN4(式中のRN3及びRN4は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRN3Rが環状アミノ基を形成する)、−OCORN5〔式中のRN5−OCORN51(式中のRN51は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基である〕、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び6〜10員環のアリール基〕〕で表される5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤。 - Qが水素原子であり、Zが水素原子を除く基である、請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤。
- R1が−COORA〔式中のRAは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群(i)から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である〕を有する低級アルキル基であり、
(i)−COORA1(式中のRA1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCORA2(式中のRA2は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−OCOOR3(式中のRA3は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−ORA4(式中のRA4は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)、−CONRA5RA6(式中のRA5及びRA6は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−NRA5RA6が環状アミノ基を形成する)、3〜10員環のシクロアルキル基、6〜10員環のアリール基、3〜10員環のヘテロシクロアルキル基、及び5〜10員環の芳香族ヘテロ環基
R2が下記の置換基群(B)から選択される基を有するフェニル基であり、
(B)オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Y−RD、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−COORE、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−COORFを有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基
〔式中のYは酸素原子又は硫黄原子であり、RDは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−COORD1(式中のRD1は水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有していてもよい低級アルキル基であり、REは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基であり、RFは水素原子、3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である〕
Tが酸素原子であり、Zが水酸基である、請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤。 - R1が−COORA10(式中のRA10は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有するメチル基であり、R2がスルファモイル基、低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される基を有するフェニル基である、請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤。
- R1が−COORA10(式中のRA10は3〜10員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である)を有する低級アルキル基であり、R2がスルファモイル基、低級アルキルスルホニル基及びモノ低級アルキルスルファモイル基から選択される基を有するフェニル基であり、Qが水素原子であり、Tが酸素原子であり、Zが水素原子である、請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、腎疾患の予防又は治療剤。
- 腎疾患が糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患である、請求項1〜9の何れかに記載の予防又は治療剤。
- 請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、腎疾患の予防又は治療方法。
- 腎疾患が糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患である、請求項11記載の予防又は治療方法。
- 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 腎疾患が糖尿病性腎症、IgA腎症、慢性糸球体腎炎、急性進行性腎炎、ネフローゼ症候群、巣状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎及び紫斑病性腎炎から選択される疾患である、請求項13記載の使用。
- (a)請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および(b)副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤およびPGI2作動剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬剤を組合わせてなる、腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物。
- (a)請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および(b)副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤およびPGI2作動剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬剤を有効量投与することからなる、腎疾患の予防又は治療方法。
- 腎疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、(a)請求項1記載の5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および(b)副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制剤、アデニレートサイクラーゼ活性化剤、PGF2α拮抗剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アデノシン拮抗剤、GPIIb/IIIa拮抗剤、抗凝固線溶剤、免疫抑制剤、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、グリケーション阻害剤、プロテインキナーゼC阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、トロンボキサンA2合成阻害剤、トロンボキサンA2受容体拮抗剤およびPGI2作動剤からなる群から選択される少なくとも1種の薬剤の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2002081769 | 2002-03-22 | ||
JP2002081769 | 2002-03-22 | ||
PCT/JP2003/003229 WO2003080038A1 (fr) | 2002-03-22 | 2003-03-18 | Agent prophylactique ou therapeutique contre des maladies renales |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2003080038A1 true JPWO2003080038A1 (ja) | 2005-07-21 |
JP4532119B2 JP4532119B2 (ja) | 2010-08-25 |
Family
ID=28449128
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003577867A Expired - Fee Related JP4532119B2 (ja) | 2002-03-22 | 2003-03-18 | 腎疾患の予防又は治療剤 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7563822B2 (ja) |
EP (1) | EP1491187A4 (ja) |
JP (1) | JP4532119B2 (ja) |
KR (1) | KR100964908B1 (ja) |
CN (1) | CN100341496C (ja) |
AR (1) | AR039096A1 (ja) |
AU (1) | AU2003221042A1 (ja) |
CA (1) | CA2479254A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04009234A (ja) |
TW (1) | TWI262073B (ja) |
WO (1) | WO2003080038A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2319504T3 (es) * | 2000-10-04 | 2009-05-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion. |
WO2005027896A1 (ja) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 併用医薬 |
KR20070053239A (ko) * | 2004-09-06 | 2007-05-23 | 코와 가부시키가이샤 | 사구체 질환 치료제 |
JP2010536880A (ja) | 2007-08-22 | 2010-12-02 | ギリード・コロラド・インコーポレーテッド | 糖尿病の合併症のための療法 |
EP3388509A1 (en) | 2008-11-12 | 2018-10-17 | inRegen | Isolated renal cells and uses thereof |
WO2011070049A1 (en) * | 2009-12-09 | 2011-06-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Endothelin inhibitors for the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
NZ603376A (en) | 2010-05-03 | 2014-10-31 | Tengion Inc | Smooth muscle cell constructs |
TWI542690B (zh) | 2010-05-12 | 2016-07-21 | 再生醫學Tx有限責任公司 | 生物活性腎細胞 |
WO2011156642A1 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Tengion, Inc. | Erythropoietin-expressing adipose cell populations |
US9255931B2 (en) * | 2010-06-24 | 2016-02-09 | Morehouse School Of Medicine | Method and compositions for the treatment and detection of endothelin-1 related kidney diseases |
CA3065694A1 (en) | 2010-11-10 | 2012-05-18 | Inregen | Methods of forming injectable formulations for providing regenerative effects to an organ such as a kidney |
KR102215476B1 (ko) | 2012-10-24 | 2021-02-17 | 인리젠 | 신장 세포 모집단 및 이의 용도 |
PT2994528T (pt) | 2013-05-08 | 2024-02-13 | Prokidney | Organoides compreendendo células renais isoladas e utilizações dos mesmos |
US11123372B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-09-21 | Prokidney | Bioactive renal cells for the treatment of chronic kidney disease |
CN106588847B (zh) * | 2016-12-09 | 2019-08-13 | 上海中医药大学 | 二氢香豆素类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059876A1 (fr) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 3-amidinobenzenesulfonamide, compositions medicales qui les contiennent, et produits intermediaires pour leur elaboration |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID24062A (id) * | 1997-07-25 | 2000-07-06 | Kissei Pharmaceutical | Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing |
IL134394A0 (en) * | 1997-08-27 | 2001-04-30 | Kissei Pharmaceutical | 3-amidinoaniline derivatives, activated blood coagulation factor x inhibitors, and intermediates for producing both |
WO2000007626A1 (en) * | 1998-08-07 | 2000-02-17 | Smithkline Beecham Corporation | Use of anti-coagulation factor antibodies as long-lasting protective agents |
US6506936B1 (en) | 1999-02-25 | 2003-01-14 | Fibrogen, Inc. | N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production |
ES2319504T3 (es) * | 2000-10-04 | 2009-05-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados de 5-amidino-2-hidroxibencenosulfonamida, composisiones farmaceuticas que los contienen e intermedios para su preparacion. |
-
2003
- 2003-03-18 WO PCT/JP2003/003229 patent/WO2003080038A1/ja active Application Filing
- 2003-03-18 KR KR1020047015021A patent/KR100964908B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-18 MX MXPA04009234A patent/MXPA04009234A/es active IP Right Grant
- 2003-03-18 CN CNB038109735A patent/CN100341496C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-18 US US10/508,209 patent/US7563822B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-18 JP JP2003577867A patent/JP4532119B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-18 CA CA002479254A patent/CA2479254A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-18 AU AU2003221042A patent/AU2003221042A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-18 EP EP03712737A patent/EP1491187A4/en not_active Withdrawn
- 2003-03-21 TW TW092106299A patent/TWI262073B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-21 AR ARP030100993A patent/AR039096A1/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000059876A1 (fr) * | 1999-03-31 | 2000-10-12 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de 3-amidinobenzenesulfonamide, compositions medicales qui les contiennent, et produits intermediaires pour leur elaboration |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6009041500, J. Diabetic Complications, 1991, Vol.5 No.2−3, pp.92−94 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AR039096A1 (es) | 2005-02-09 |
TW200403987A (en) | 2004-03-16 |
EP1491187A1 (en) | 2004-12-29 |
JP4532119B2 (ja) | 2010-08-25 |
AU2003221042A1 (en) | 2003-10-08 |
CN1652761A (zh) | 2005-08-10 |
EP1491187A4 (en) | 2008-04-16 |
CN100341496C (zh) | 2007-10-10 |
KR20040101347A (ko) | 2004-12-02 |
MXPA04009234A (es) | 2005-01-25 |
US20050107354A1 (en) | 2005-05-19 |
WO2003080038A1 (fr) | 2003-10-02 |
US7563822B2 (en) | 2009-07-21 |
KR100964908B1 (ko) | 2010-06-23 |
TWI262073B (en) | 2006-09-21 |
CA2479254A1 (en) | 2003-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4532119B2 (ja) | 腎疾患の予防又は治療剤 | |
JP6067031B2 (ja) | N−アミノスルホニルベンズアミド | |
ES2532357T3 (es) | Derivados de sulfonamida como inhibidores de Nav1.7 para el tratamiento del dolor | |
EP2593428B1 (en) | N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels | |
JP6058023B2 (ja) | スルホンアミド誘導体 | |
US7589126B2 (en) | 5-amidino-2-hydroxybenzenesulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and intermediates for their preparation | |
WO2007007588A1 (ja) | 平面性を有する環状基を母核とする化合物 | |
CA2804351A1 (en) | Chemical compounds | |
US20060111446A1 (en) | 5-Amidino-N-(2-aminophenethyl)-2-hydroxybenzenesulfonamide derivative, medicinal composition containing the same, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor | |
JPWO2003040086A1 (ja) | 5−アミジノ−2−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途およびその製造中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060125 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090818 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100422 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100608 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100610 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130618 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |