KR100275843B1 - 설폰산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(I)의 설폰산 스틸벤은 HSV, HIV 및 CMV에 의한 세포의 감염을 차단하며, 이들 화합물은 바이러스성 감염을 예방하는데 사용될 수 있다.
상기식에서, B는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스), CH2CH2또는 결합이고, X는 NH 또는 산소이며, Y는 산소 또는 황이고, Z는 NH, CH2, 산소 또는 황이며, R1은 수소, C1-C4알킬, -CH2-Ar 또는 -Ar(여기서, Ar은 C1-C4알킬 또는 SO3M3그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이다)이고, M1, M2및 M3은 각각 독립적으로 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이다.

Description

[발명의 명칭]
설폰산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
최근 사람과 동물에 있어 바이러스성 감염에 대한 치료와 치유 방법을 개발하려는 많은 연구가 진행되고 있다. 특히 사람에 있어서 AIDS와 ARC의 출현이 놀라운 속도로 증가하고 있다. 5년이라는 AIDS 환자의 생존률은 낙담스러운 것이며, 감염에 의해 면역 시스템이 심하게 손상되는 AIDS 환자들은 카포시 육종(Kaposi's sarcoma)과 뉴모시스티스 카니니 폐렴(Pneumocystis carninii pneumonia)을 포함하는 다양한 감염에 걸릴 수가 있다. AIDS에 대한 치유방법은 알려져 있지 않으며 시행되고 있는 치료방법은 효능에 대한 적합한 검증자료도 없이 널리 시행되어 처리하기 곤란한 다수의 부작용을 낳고 있다. 이 질환에 대한 공포로 인해 이 질환에 걸렸거나 이 질환에 걸린 것으로 의심되는 사람들은 사회적으로 배척당하거나 차별대우를 받고 있다.
레트로바이러스는 역전사효소를 사용함으로써 복제하여 보족성 DNA(cDNA) 본쇄를 형성하는 일종의리보핵산(RNA)이며, 이 본쇄로부터 이중 본쇄화된 프로바이러스성 DNA(proviral DNA)를 제조한다. 이어서, 이 프로바이러스성 DNA를 숙주 세포의 염색체 DNA에 혼입하여 이러한 통합된 DNA의 전사와 바이러스성 메신저 RNA의 단백질로의 해독에 의해 바이러스의 복제가 가능하게 된다. 신규한 바이러스성 RNA의 단백질 코어로의 조합과 세포로부터의 방출로 인해 감염 바이러스 개체를 형성하게 된다.
다수의 공지된 레트로바이러스는 종양원성이거나 암 유발성이다. 실제로 사람 T-세포 백혈병 바이러스 I 및 II, 또는 HTLV-I 및 II로 표시되는 처음 발견된 2개의 사람 레트로바이러스는 T-임파구의 감염 후 사람에 있어서 희귀한 백혈병을 유발시키는 것으로 발견되었다. HTLV-III, 현재 HIV로 지칭되는 세 번째로 발견된 사람 바이러스는 T-임파구의 감염 후 세포괴사를 유발하는 것으로 밝혀졌고 후천성 면역결핍증(AIDS) 및 AIDS와 관련된 질환(ARC)의 원인 인자로서 확인되어 왔다.
HIV의 외포 단백질은 160kDa 당단백질이다. 이 단백질은 프로타제에 의해 분할되어 120kDa 외부 단백질, gp 120과 막투과 당단백질, gp 41을 제공한다. gp120 단백질은 CD4-포지티브 사람 T-헬퍼 세포(CD4-positive human T-helper cell)에 대한 수용체로서 인식되는 아미노산 서열을 함유한다. 본 출원인은 설폰산 그룹을 보유하는 일종의 설폰화 스틸벤이 HIV에 대해 활성임을 발견하였다. 시토메갈로바이러스(CMV) 이외에 단순포진 바이러스(HSV) I 및 II는 당단백질 피복제와 기능상 관련이 있고 이들 바이러스에 의해 유발되는 감염도 본 발명의 설폰화 스틸벤을 사용함으로써 감소시키거나 제거할 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 다음 일반식 I의 신규 화합물을 제공하는 것이다.
상기식에서, B는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스), -CH2CH2-또는 결합이고, X는 NH 또는 산소이며, Y는 산소 또는 황이고, Z는 NH, CH2, 산소 또는 황이며, R1은 수소, C1-C4알킬, -CH2-Ar 또는 -Ar(여기서, Ar은 C1-C4알킬 또는 SO3M3그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸 그룹이다)이고, M1, M2및 M3은 각각 독립적으로 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C4알킬"은 탄소수 1 내지 4의 포화된 직쇄 또는 측쇄 하이드로카빌 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등을 포함한다. 용어 "Ar"은 페닐, 벤질, 나프틸(α와 β), 및 메틸나프틸(α와 β)을 의미하는 것으로서, 이때 페닐, 벤질, 나프틸 및 메틸나프틸 그룹은 모든 이용가능한 방향족 탄소원자 상에서 알킬 그룹 또는 설포닐 그룹으로 치환될 수 있다. 구체적으로 용어 "Ar"의 범주에는 페닐, 벤질, 나프틸(α와 β), p-페닐설폰산나트륨, m-페닐설폰산나트륨, p-톨릴, m-톨릴 및 4-나프틸설폰산나트륨이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 양이온인 M1, M2및 M3은 목적하는 효과를 성취하기 위해 투여된 복용량에서 사실상 독성이 없고 독립적으로는 중요한 약리학적 활성을 보유하지 않는 양이온이다. 예를 들면, 이들 염은 알칼리금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄을 포함하는 주기율표 IIIA족의 경금속, 및 유기 1급, 2급 및 3급 아민(예: 트리에틸아민을 포함하는 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디하이드로아비에틸아민, N-(저급)알킬피페리딘 및 기타 임의의 적합한 아민)을 포함한다. 나트륨 염이 바람직하다.
X가 NH이고 Y가 산소 또는 황이며 Z가 메틸렌, 산소 또는 NH인 일반식 I의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 인지된 방법과 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응도식은 I에 나타내며, 여기서 모든 치환제는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.
(반응도식 1)
상기 반응도식에서, Y는 산소 또는 황이고, Z는 산소, 메틸렌 또는 NH이다.
Y와 Z가 산소인 일반식 I의 화합물은 일반식 1의 적합한 디아미노 화합물을, 예를 들면, 실온에서 존재하는 트리에틸 아민과 함께 50% 수성 디옥산과 같은 적합한 수성 용매 속에서 2당량의 2-(t-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴과 반응시켜 일반식 2로 정의되는 목적하는 디카바메이트를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 산소이고 Z가 메틸렌인 일반식 I의 화합물은 일반식 1의 적합한 디아미노 화합물을, 예를 들면, 적합하게 치환된 과량의 무수물[(R1CO)20]과 가열하면서 반응시켜 일반식 2로 정의되는 목적하는 디아민을 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 산소이고 Z가 NH인 일반식 I의 화합물은 일반식 1의 적합한 디아미노 화합물을 피리딘과 같은 무수 유기 용매속에서, 예를 들면, 적합하게 치환된 2당량의 이소시아네이트(R1NCO)와 반응시켜 일반식 2로 정의되는 목적하는 디우레아를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 NH인 일반식 I의 화합물은 일반식 1의 적합한 디아미노 화합물을 피리딘과 같은 무수 유기 용매 속에서, 예를 들면, 적합하게 치환된 2당량의 이소티오시아네이트(R1NCS)와 반응시켜 일반식 2로 정의되는 목적하는 디티오우레아를 제공함으로써 제조할 수 있다.
X가 NH이고 Y가 산소 또는 황이며 Z가 NH, 메틸렌, 산소 또는 황인 일반식 I의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되고 인지된 방법과 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응도식은 반응도식 II에 나타내며, 여기서 모든 치환체는 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.
(반응도식 II)
상기 반응도식에서, Y는 산소 또는 황이고, Z는 산소 NH, CH2, 산소 또는 황이다.
Y가 황이고 Z가 NH인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소시아네이트를 실온에서 상기한 피리딘과 같은 무수 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 아미노 화합물(R1NH2)과 반응시켜 일반식 4로 정의되는 목적하는 디우레아를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 산소이고 Z가 황인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소시아네이트를 실온에서 피리딘과 같은 무수 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 머캅탄(R1SH)과 반응시켜 일반식 4로 정의되는 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 산소이고 Z가 산소인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소시아네이트를 실온에서 상기한 피리딘과 같은 무수 유기 용매속에서 적합하게 치환된 2당량의 알콜(R1OH)과 반응시켜 일반식 4로 정의되는 목적하는 디카바메이트를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 NH인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소티오시아네이트를 50% 수성 피리딘과 같은 습윤성 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 아미노 화합물(R1NH)과 실온에서 반응시켜 일반식 4로 정의되는 목적하는 디티오우레아를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 메틸렌인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소티오시아네이트를 -75℃에서 2당량의 헥사메틸포스포르아미드와 함께 테트라하이드로푸란과 같은 무수 유기 용매 속에서 2당량의 알킬 리튬(R1Li)과 반응시켜 일반식 4로 정의되는 목적하는 디티오아미드를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 황인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소티오시아네이트를 실온에서 50% 수성 피리딘과 같은 습윤성 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 머캅탄(R1SH)과 반응시켜 일반식 4로 정의되는 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 산소인 일반식 I의 화합물은 일반식 3의 적합한 디이소티오시아네이트를 피리딘과 같은 무수 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 알콜(R1OH)과 반응시켜 일반식 4로 정의되는 목적하는 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
X가 산소이고 Y가 산소 또는 황이며 Z가 NH, 메틸렌, 산소 또는 황인 일반식 I의 화합물은 당해 기술분야의 통상의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 인지된 방법과 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성반응 도식은 반응도식 III으로 나타나며, 여기서 모든 치환체는, 달리 언급하지 않는 한, 위에서 정의한 바와 같다.
(반응도식 III)
상기 반응도식에서, Y는 산소 또는 황이고, Z는 NH, CH2, 산소 또는 황이다.
Y가 산소이고 Z가 NH인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 약하게 가열하면서 피리딘과 같은 전술한 무수 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 이소시아네이트(R1NCO)와 반응시켜 일반식 6으로 정의되는 목적하는 디카바메이트를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 산소이고 Z가 메틸렌인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 실온에서 피리딘과 같은 전술한 무수 염기성 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의산 클로라이드(R1COCl)와 반응시켜 목적하는 일반식 6의 디에스테르를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 산소이고 Z가 산소인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 실온에서 피리딘과 같은 전술한 무수 염기성 유기 용매속에서 적합하게 치환된 2당량의 클로로포르메이트(R1OCOCR)와 반응시켜 목적하는 일반식 6의 디카보네이트를 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 NH인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 약하게 가열하면서 50% 수성 피리딘과 같은 습윤 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 이소티오시아네이트(R1NCS)와 반응시켜 일반식 6의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z가 황인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 실온에서 피리딘과 같은 무수 염기성 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 클로로디티오포르메이트(R1SCSCl)와 반응시켜 일반식 6의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
Y가 황이고 Z 가 산소인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 실온에서 피리딘과 같은 무수 염기성 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 클로로티오노포르메이트(R1OCSCl)와 반응시켜 일반식 6의 화합물을 제공함으로써 제조할 수있다.
Y가 산소이고 Z가 황인 일반식 I의 화합물은 일반식 5의 적합한 디페놀을 실온에서 피리딘과 같은 무수 염기성 유기 용매 속에서 적합하게 치환된 2당량의 클로로티오포르메이트(R1SCOCl)와 반응시켜 일반식 6의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
(반응도식 IV)
상기 반응도식에서, B'는 CH2CH2또는 CH=CH이다.
반응도식 I 내지 III에 요약된 일반 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 당해 기술분야의 통상적인 숙련가들이 용이하게 구입할 수 있다. 반응도식 IV의 단계(a)에 나타낸 바와 같이, 적합하게 치환된 p-니트로톨루엔설폰산[영국특허 제1,164,752호(1969년 9월 24일)]은 디에틸렌 글리콜과 같은 양성자성 용매 속에서 차아염소산나트륨과 수산화나트륨으로 처리함으로써 이량체화하여 일반식 8의 적합하게 치환된 디니트로 화합물을 수득할 수 있다. 단계(b)에서, 화합물(8)은 환류하에 디에틸렌 글리콜과 같은 양성자성 용매 속에서 하이드라진 수화물 및 알칼리(예: 수산화칼륨)로 처리하여 B'가 CH=CH인 일반식 9의 적합하게 치환된 디아미노 화합물을 수득한다. 단계(b)에서, 화합물(8)은 또한 알칼리 부재하에 디에틸렌글리콜과 같은 비양자성 용매 속에서 하이드라진 수화물로 처리하여 B'가 CH2CH2인 일반식 9의 적합하게 치환된 디아미노 화합물을 수득할 수 있다 [참조: Huang-Minlon, J. Am. Chem. Soc. (1948) 70, 2802]. 수산화나트륨과 같은 알칼리를 가한 물 속에서 일반식 9의 적합한 디아미노 화합물을 티오포스겐 또는 포스겐으로 처리함으로써 Y가 각각 황 또는 산소인 일반식 10의 적합하게 치환된 화합물을 수득할 수 있다[참조: Ship, S. ealt. J. Mebrane Biol. (1977) 33, 311].
일반식(11)의 4,4'-디하이드록시 화합물은 환류하에 물 속에서 일반식 9의 적합하게 치환된 화합물을 수산화나트륨과 같은 알칼리와 반응시켜 제조할 수 있다.
B가 -CH2-CH2그룹인 일반식 I의 화합물이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 B가 -CH=CH-이며, 특히 트랜스 배열인 화합물이 바람직하다. 또한, X와 Z가 각각 NH이고 Y가 산소, 더욱 바람직하게는 황인 일반식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, R1이 m-페닐설포네이트 또는 p-페닐설포네이트 그룹인 일반식 I의 화합물이 바람직하다. 존재하는 경우, M1, M2및 M3이 각각 독립적으로 수소 또는 나트륨 양이온인 일반식 I의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 다음과 같다:
2.2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염;
2.2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(3-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염;
2.2'-(1,2-에탄디일)비스[5-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염;
2.2'-(1,2-에탄디일)비스[5-[[(3-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염;
2.2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[메탈카보닐]아미노]]벤젠설폰산,이나트륨염;
2.2'-(1,2-에탄디일)비스[5-[[(4-메포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염; 및
2.2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염.
설폰화 스틸벤은 세포가 HIV로 감염되는 것을 방지하고 HIV에 의해 감염된 세포에서 합포체(syncytium)가 형성되는 것을 방지하거나, gp 120 표면 단백질은 물론 단순포진 바이러스(HSV) I 및 II와 거대세포 바이러스(CMV)를 갖는 기타 관련 바이러스에 대항하는데 사용될 수 있다. 설폰화 스틸벤은 AIDS, ARC, 및 레트로바이러스 HIV 또는 gp120 표면 단백질을 갖는 기타 관련 바이러스에 의해 유발되는 질환 뿐만 아니라 단순포진 바이러스(HSV) I과 II 및 거대세포 바이러스 (CMV)에 의해 유발되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
HIV, HSV 또는 CMV 감염된 세포에서 합포체가 형성되는 것을 방지하는데 필요한 일반식 1의 설폰화 스틸벤의 양은 임의의 유효량일 수 있다. 실험적으로, 본 출원인들은 설폰화 스틸벤이 50 내지 100μg/ml의 농도로 사용되는 경우 합포체 형성을 완전히 억제할 뿐만 아니라 HIV 바이러스성 복제의 지시자인 P24 항원의 존재가 감소함을 확인하였다. AIDS, ARC, 또는 HIV 감염에 의해 유발되는 질환 뿐만 아니라 HSV와 CMV 감염에 의해 유발되는 질환을 치료하기 위해 투여되는 일반식 I의 설폰화 스틸벤의 양은 사용되는 특정 투여 단위, 치료 기간, 치료할 환자의 연령과 성별, 치료할 질변의 특성과 중증도 및 적합한 기술을 실시하는 사람에게 익히 공지된 기타 요인에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 더우기, 일반식 I의 설포화 스틸벤은 레트로바이러스성 질환의 치료에 유용한 것으로 공지된 기타의 제제와 레트로바이러스에 의해 유발되는 질환 및 상태와 연관된 증상과 합병증의 치료에 유용한 것으로 공지된 제제와 배합된 상태로 사용할 수 있다. 투여할 일반식 I의 설폰산 스틸벤의 항바이러스적 유효량은 일반적으로 약 15mg/kg 내지 500mg/kg일 수 있다. 단위 투여량은 설폰산 스틸벤을 25 내지 500mg 함유할 수 있고, 하루에 1회 이상 복용할 수 있다. 일반식 I의 설폰화 스틸벤은 통상적인 투여 단위 형태를 사용하는 약제학적 담체와 함께 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위해, 일반식 I의 설폰화 스틸벤은 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로젠지제, 융해제, 산제, 액제, 현탁제 또는 유제와 같은 고형 또는 액상 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들면, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상의 경질 또는 연질 젤라틴 형태의 외피로 이루어질 수 있는 캡슐제일 수 있다. 또다른 실시양태로, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 기제(예: 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분)를, 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여후 정제의 붕해와 용해를 보조하는 붕해제(예: 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검), 정제 과립의 유동을 개선시키고 정제 물질이 정제 다이와 펀치의 표면에 접착하는 것을 방지하기 위한 윤활제(예: 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 스테아르산아연), 염료, 착색제 및 정제의 미적 특성을 개선시켜 환자에게 수용성을 증진시키기 위한 향미제와 배합하여 정제화할 수 있다. 경구액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 물과 알콜(예: 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜)과 같은 희석제를 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제의 존재 또는 부재하에 포함한다.
또한, 일반식 I의 설폰화 스틸벤은, 약제학적으로 허용되는 계면활성제(예: 비누 또는 세척제), 현탁제(예: 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스) 또는 유화제와 기타 약제학적 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은 상태로, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액과 같은 멸균 액체 또는 액체 혼합물, 알콜(예: 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예: 2,2'-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르[예: 폴리(에틸렌 글리콜) 400], 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드일 수 있는 약제학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 주사량의 화합물로서 비경구, 즉 피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내로 투여할 수 있다. 본 발명의 비경우 제형에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물성 오일, 식물성 오일, 합성 오일로서, 예를 들면, 땅콩유, 대두유, 호마유, 면실유, 옥수수유, 올리브유, 와셀린 및 광유이다. 적합한 지방산에는 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산이 포함된다. 적합한 지방상 에스테르는, 예를 들면, 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누에는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염이 포함되고, 적합한 세척제에는 양이온성 세척제(예: 디메틸 디알킬 암모늄 할로겐화물, 알킬 피리디늄 할로겐화물 및 알킬아민 아세테이트); 음이온성 세척제(예: 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포석시네이트); 비이온성 세척제(예: 지방산 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체); 및 양쪽성 세척제(예: 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염) 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액중 설폰화 스틸벤을 약 0.5 내지 약 25중량% 함유할 수 있다. 또한, 방부제와 완충제도 유리하게 사용할 수 있다. 주사 부위의 자극을 최소화하거나 제거하기 위해, 당해 조성물은 친수성-친유성 평형(HLB)이 약 12 내지 약 17인 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15중량% 범위이다. 계면활성제는 HLB가 위와 같은 단일 화합물이거나 바람직한 HLB의 24개 이상의 성분의 혼합물일 수 있다. 비경구 제형에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예: 소르비탄 모노올리에이트), 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성되는, 소수성 염기와 에틸렌 옥사이드와의 고분자량 부가물이다.
또한, 본 발명의 화합물은 국소 투여할 수 있다. 국소 투여는 바람직하게는 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매[예: 에탄올 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)]를 사용하여, 기타의 부형제를 가하거나 가하지 않으면서 투여할 화합물의 액제를 간단히 제조함으로써 성취될 수 있다. 바람직하게, 국소투여는 저장소와 다공성 막 형태 또는 고체 매트릭스 변형물의 패치를 사용하여 성취할 수 있다.
몇몇 적합한 경피 장치는 미합중국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기재되어 있다. 이들 장치는 일반적으로 이의 표면 중의 하나를 규정하는 지지 요소, 다른 표면을 규정하는 활성제 투과성 접착제 및 표면들 사이의 중간에 위치하는, 활성제를 함유하는 하나 이상의 저장소를 함유한다. 또는, 활성제는 투과성 접착층을 통해 분배된 다수의 미소 캡슐에 함유될 수 있다. 어떤 경우든, 활성제는 막을 통해 저장소 또는 미소 캡슐로부터 연속적으로 방출되어 수용체의 피부 또는 점막과 접촉하고 있는 활성제 투과성 접착제에 전달된다. 활성제가 경피 흡수되는 경우, 유동량이 조절된 소정의 활성제가 수용체에 투여된다. 또한, 미소 캡슐제의 경우, 캡슐화제는 막으로서 기능할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물을 경피 투여하기 위한 또다른 장치에 있어서, 약제학적 활성 화합물은 매트릭스에 담아, 이 매트릭스로부터 바람직하게 단계적으로 일정하게 조절된 속도로 방출시킬 수 있다. 매트릭스는 화합물이 확산 또는 미소다공성 유동을 통해 방출되도록 투과성이다. 방출 속도는 조절할 수 있다. 막을 필요로 하지 않는 이러한 시스템은 미합중국 특허 제3,921,636호에 기재되어 있다. 이러한 시스템에서는 2가지 형태 이상의 방출이 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우 일어난다. 약제학적 활성 화합물은 매트릭스 자체에 용해되고 이를 통해 확산된다. 미소 다공성 유동을 통한 방출은 약제학적 활성 화합물이 매트릭스의 공극 속에서 액체 상을 통해 이동하는 경우 일어난다.
다음의 실시예는 반응도식 I 내지 III에 기술한 바와 같은 전형적인 합성방법을 나타낸다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본원에 사용된 바와 같이 하기 용어의 의미는 다음과 같다: "g"는 그램이고, "mg"는 밀리그램이며, "mmol"은 밀리몰이고, "mL"은 밀리리터이며, "℃"는 섭씨 온도이고, "μM"은 마이크로몰이며, "nM"은 나노몰이다.
[실시예 1]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염의 제조
설파닐산(84mg, 0.43mmol)과 4,4'-디이소티오시아네이토-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(106mg, 0.21mmol)을 물(1.5mL)과 피리딘(1.5mL)과의 혼합물과 합한다. 24시간 동안 교반하고 반응물을 여과하고 진공중에 농축시킨다. 생성물을 고진공하에 90℃에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물(104mg, 52%)을 적갈색 고체로서 수득한다:
[실시예 2]
3,3'-(1,2-에텐디일)비스[6-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염의 제조
반응도식 IV, 단계(a)의 4,4'-디이소티오시아네이토-3,3'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염의 제조
p-니트로톨루엔-m-설폰산(5g, 27mmol)과 디에틸렌글리콜(30mL)을 합하고 40 내지 45℃로 가온한다. 여기에 차아염소산나트륨(유효 염소 5%, 50mL)와 수산화나트륨(물 8mL중 6g) 용액의 혼합물을 교반하면서 서서히 가한다. 부가한 후, 온도를 50 내지 55℃에서 유지하고 35분 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고 여과하여 4,4'-디니트로스틸벤-3,3'-디설폰산, 이나트륨염을 수득한다. 이를 1M 염산으로 처리함으로써 이산으로 전환시키고 여과한 다음 진공하에 농축시켜 4,4'-디니트로스틸벤-3,3'-디설폰산을 수득한다.
반응도식 IV, 단계(b);
4,4'-디니트로스틸벤-3,3'-디설폰산(1g, 2.32mmol)을 디에틸렌 글리콜(40mL), 하이드라진 수화물(2.5mL, 80mmol) 및 수산화칼륨(2g)과 합하고 30분 동안 환류시킨다. 냉각기를 제거하고 반응물을 증발에 의해 농축시킨다. 반응 온도를 약 200℃ 까지 승온시킨다. 반응물이 암색 용액으로부터 거의 무색이거나 담갈색 용액으로 변할때까지, 상기 온도에서 1 내지 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 물(20mL)로 희석시킨 다음, 진한 염산으로 산성화한다. 반응물을 여과하고 침전물을 냉수(5mL)로 세척한다. 침전물을 수집하고 중탄산나트륨 2당량과 함께 물(10mL)에 용해시킨다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜 4,4'-디아미노스틸벤-3,3'-디설폰산, 이나트륨염을 수득한다.
반응도식 IV, 단계 (c);
4,4'-디아미노스틸벤-3,3'-디설폰산, 이나트륨염(41mg, 0.1mmol)을 0.1% 염화나트륨(2mL)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하면서 티오포스겐(0.5mL)으로 처리한다. 과량의 티오포스겐을 에테르로 반복 추출시켜 제거한다. 수성층을 여과하고 침전물을 냉각 0.01N HCl (0.5mL)과 냉수(0.5mL)로 세척한다. 침전물을 중탄산나트륨 2당량과 함께 물(2mL)에 용해시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켜 4,4'-디이소티오시아네이토-3,3'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염을 수득한다.
설폰산(78mg, 0.40mmol)과 4,4'-디이소티오시아네이토-3,3'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.20mmol)을 물(1.5mL)과 피리딘(1.5mL)의 혼합물과 합한다.
24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 3]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(3-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염의 제조
메탄일산(73mg, 0.42mmol)을 물(1.5mL) 중의 중탄산나트륨(35mg, 0.42mmol)과 합한다. 이 요액에, 4,4'-디이소티오시아네이토-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(104mg, 0.21mmol)을 가한 다음, 피리딘(1.5mL)을 가한다. 반응물을 24시간 동안 교반하고 여과한 다음 진공하에 농축시킨다. 생성물을 진공하에 90℃에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물(108mg, 58%)을 담갈색 고체로서 수득한다.
[실시예 4]
2,2'-(1,2-에탄디일)비스[5[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염의 제조
4,4'-디이소티오시아네이토-2,2'-디하이드로스틸벤디설폰산 이나트륨염(205mg, 0.41mmol)과 설파닐산 나트륨염(160mg, 0.82mmol)을, 물(5mL)과 피리딘(5mL)과의 혼합물과 합한다. 반응물을 72시간 동안 교반하고 여과한 다음 고진공하에 농축시킨다. 20% 디에틸 에테르/메탄올로부터 잔사를 재결정화한다. 고체를 진공하에 70℃에서 건조시켜 표제 화합물(115mg, 32%)을 수득한다.
[실시예 5]
3,3'-(1,2-에탄디일)비스[6-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염의 제조
반응도식 IV, 단계(b)의 4,4'-디이소티오시아네이토-3,3'-디하이드로스틸벤설폰산, 이나트륨염의 제조
실시예 2에서 기술한 바와 같이, 4,4'-디아미노스틸벤-3,3'-디설폰산(1g, 2.7mmol)을 디에틸렌 글리콜 및 하이드라진 수화물(4mL, 128mmol)과 합한다. 반응물을 30분 동안 환류시킨다. 냉각기를 제거하고 반응물을 증발에 의해 농축시킨다. 반응 온도를 약 200℃까지 승온시킨다. 반응물이 암색 용액으로부터 거의 무색이거나 담갈색 용액으로 변할 때까지 상기 온도에서 1 내지 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 물(20mL)로 희석시킨 다음, 진한 염산으로 산성화시킨다. 반응물을 여과하고 침전물을 냉수(5mL)로 세척한다. 침전물을 수집하고 중탄산나트륨 2당량과 함께 물(10mL)에 용해시킨다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜 4,4'-디아미노디하이드로스틸벤-3,3'-디설폰산, 이나트륨염을 수득한다.
반응도식 IV, 단계(c)
4,4'-디아미노디하이드로스틸벤-3,3'-디설폰산, 이나트륨 염(42mg, 0.1mmol)을 0.1% 염화나트륨(2mL)에 용해시킨다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하면서 티오포스겐(0.5mL)으로 처리한다. 과량의 티오포스겐을 에테르로 반복추출하여 제거한다. 수성층을 여과하고 침전물을 0.01N 냉각 HCl (0.5mL)과 냉수(0.5mL)로 세척한다. 중탄산나트륨 2당량을 사용하여 침전물을 물(2mL)에 용해시키고 여과한 다음 진공하에 농축시켜 4,4'-디이소티오시아네이토-3,3'-디하이드로스틸벤디설폰산, 이나트륨염을 수득한다.
설파닐산(78mg, 0.40mmol)과 4,4'-디이소티오시아네이토-3,3'-디하이드로스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.20mmol)을 물(1.5mL)과 피리딘(1.5mL)과의 혼합물과 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 6]
2,2'-(1,2-에탄디일)비스[5[[(3-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염의 제조
4,4'-디이소티오시아네이토-2,2'-디하이드로스틸벤디설폰산, 이나트륨염(213mg, 0.43mmol)과 메탄일산(147mg, 0.85mmol)을 물(6mL)과 피리딘(6mL)과의 혼합물 속에서 중탄산나트륨(72mg, 0.85mmol)과 합한다. 반응물을 72시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 메탄올 30mL에 용해시키고 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고 30% 에탄올/디에틸 에티르로부터 잔사를 재결정화하고 진공하에 70℃에서 건조시킨 후 표제 화합물(133mg, 35%)을 수득한다.
[실시예 7]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]벤젠설폰산,이나트륨염의 제조
4,4'-디아미노-2,2'-스틸벤디설폰산(100mg, 27mmol)을 50% 수성 디옥산(3mL)에 용해시킨다. 트리에틸아민(0.11, 0.81mmol)과 2-(t-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴(145mg, 0.59mmol)을 가한다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 물(30mL)을 가하고 디에틸 에테르(2 x 30mL)로 세척한다. 중탄산나트륨(43mg, 0.54mmol)을 가하고 용액을 여과한 다음 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 8]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(페닐메틸)티오]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디이소티오시아노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.20mmol)을 물(5mL)과 피리딘(5mL)과의 혼합물에 용해시킨다. 벤질 머캅탄(0.05mL, 0.40mmol)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 9]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[메틸카보닐]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디아미노-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(1.04g, 2.81mmol)을 물(20mL)에 용해시키고 교반하면서 중탄산나트륨(0.47g, 5.62mmol)으로 처리한다. 고진공하에 용매를 제거한다. 아세트산 무수물(150mL)을 잔사에 가하고 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고, 흡인 여과하여 침전물을 수집한다. 침전물을 디에틸 에테르(200mL)에 현탁시키고 흡인 여과한다. 세정 과정을 1회 반복한다. 침전물을 수집하고 진공하에 700℃에서 48시간 동안 건조시켜 표제 화합물(1.05g,75%)을 수득한다.
[실시예 10]
4,4'-[1,2-에텐디일-비스[(3-설포-4,4-페닐렌)이미노카보노티오일이미노]]비스-1-나프탈렌설폰산, 사나트륨염의 제조
4,4'-디이소티오시아노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.20mmol)을 물(5mL)과 피리딘(5mL)의 혼합물에 용해시킨다. 4-아미노-1-나프탈렌설폰산, 나트륨염(98mg, 0.40mmol)을 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 11]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5[(페닐아미노)카보닐]옥시]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디아미노-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(4g, 9.66mmol)을 물(50mL)에 용해시킨다. 수산화나트륨(4g, 100mmol)을 가하고 반응물을 30시간 동안 환류가열한다. 반응물을 냉각시킨 후 1M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(5 ×50mL)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하여 진공하에 농축시킨다. 잔사를 물(50mL) 중의 중탄산나트륨(2당량)으로 처리한다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜 4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염을 수득한다.
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)과 페닐 이소시아네이트(0.05mL, 0.48mmol)을 무수 피리딘(3mL) 속에서 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 12]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-(페닐아미노)티옥소메톡시]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)을 무수 피리딘(3mL) 속에서 페닐 이소티오시아네이트(0.06mL, 0.48mmol)와 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 13]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5[(페닐메톡시)카보닐]옥시]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)을 실온에서 무수 피리딘(3mL) 중의 벤질 클로로포르메이트(0.07mL, 0.48mmol)와 합한다. 반응물을 48시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 14]
1,2-에텐디일비스(3-설포-4,1-페닐렌)벤젠아세트산, 이나트륨 염의 제조
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)을 실온에서 무수 피리딘(3mL) 중의 페닐아세틸 클로라이드(0.06mL, 0.48mmol)와 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 15]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[(페닐아미노)카보닐]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염
4,4'-디아미노-2,2'-스틸벤디설폰산(100mg, 0.27mmol)을 무수 피리딘(3mL)에 용해시킨다. 페닐 이소시아네이트(0.06mL, 0.54mmol)를 가하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 16]
4,4'-비스[[(페닐아미노)티옥소메틸]아미노]-[1,1'-비페닐]-2,2'-디설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디아미노-2,2'-비페닐 디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.26mmol)을 물(3mL)과 피리딘(3mL)의 혼합물 중의 페닐 이소티오시아네이트(0.06mL, 0.52mmol)과 합한다. 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 17]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디이소티오시아노디하이드로스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염(183mg, 0.37mmol)을 물(10mL)에 용해시킨다. 테트라하이드로푸란(5mL) 및 p-톨루이딘(153mg, 1.46mmol)을 차례로 가하고 질소하에 교반하면서 3시간 동안 80℃까지 가열한다. 반응물을 냉각시키고 톨루엔(4 ×50mL)으로 세척한다. 수성상을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(189mg, 71%)을 수득한다.
[실시예 18]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디이소티오시아노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염(207mg, 0.422mmol)을 물(10mL)과 테트라하이드로푸란(5mL)과의 혼합물에 용해시킨다. p-톨루이딘(173mg, 1.66mmol)을 가하고 반응물을 교반하면서 80℃까지 2시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 톨루엔(3 ×25mL)과 디에틸에테르(25mL)로 세정한다. 수성상을 진공하에 농축시켜 표제 화합물(106mg, 35%)을 수득한다.
[실시예 19]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[[(페닐메틸)티오]카보닐]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디이소시아노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.21mmol)을 무수 피리딘(3mL)에 용해시키고 벤질 머캅탄(0.05mL, 0.42mmol)을 가한다. 24기간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 20]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-(1-티옥소펜틸)아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디이소시아노스틸벤-2,2'-디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.20mmol)을 무수 피리딘(3mL)에 용해시키고 질소 대기하에 교반하면서 -20℃까지 냉각시킨다. 주사기를 통해 n-부틸리튬(헥산중 1.6M 용액 0.25mL, 0.04mmol)을 가한다. 1시간후, 1M HCl(10ML)을 가하고 에틸 아세테이트(5×25mL)로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 다음 진공하에 농축시킨다. 물(3mL)을 잔사에 가하고 중탄산나트륨(33mg, 0.40mmol)으로 처리한다. 용액을 여과하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 21]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[(페닐티오)티옥소메톡시]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)을 실온에서 무수 피리딘(3mL) 중의 페닐 클로로디티오포르메이트(90mg, 0.48mmol)와 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 22]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-[(페닐티오)카보닐]옥시]벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)을 실온에서 무수 피리딘(3mL) 중의 페닐 클로로티오포르메이트(83mg, 0.48mmol)와 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 23]
2,2'-(1,2-에텐디일)비스[5-(페녹시티옥소메톡시)벤젠설폰산, 이나트륨염의 제조
4,4'-디하이드록시-2,2'-스틸벤디설폰산, 이나트륨염(100mg, 0.24mmol)을 실온에서 무수 피리딘(3mL) 중의 페닐 클로로티오노포르메이트(0.07mL, 0.48mmol)와 합한다. 24시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고 고진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.

Claims (18)

  1. 다음 일반식 1의 화합물.
    상기식에서, B는 -CH=CH-(시스 또는 트랜스), CH2CH2또는 결합이고, X는 NH 또는 산소이며, Y는 황이고, Z는 NH, CH2, 산소 또는 황이며, R1은 C1-C4알킬, -CH2-Ar 또는 -Ar(여기서, Ar은 C1-C4알킬 또는 SO3M3그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 그룹이다)이고, M1, M2및 M3은 각각 독립적으로 수소 또는 약제학적으로 허용되는 양이온이다.
  2. 제1항에 있어서, B가 -CH=CH- 그룹인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X와 Z가 각각 독립적으로 NH인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 각각 m-페닐설포네이트 또는 p-페닐설포네이트인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, M1과 M2가 각각 독립적으로 수소 또는 나트륨 양이온인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[6-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(3-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 2, 2'-(1, 2-에탄디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염인 화합물.
  12. 잠복성 숙주 세포가 HIV, HSV 및 CMV 중에서 선택되는 바이러스에 의해 감염되는 것을 예방하기 위한, 제1항에 따르는 일반식 1의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물이 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 화합물이 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[6-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 약제학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서, 화합물이 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(3-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 화합물이 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-설포페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 사나트륨염인 약제학적 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 화합물이 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염인 약제학적 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 화합물이 2, 2'-(1, 2-에텐디일)비스[5-[[(4-메틸페닐)아미노]티옥소메틸]아미노]벤젠설폰산, 이나트륨염인 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
US5670144A (en) * 1990-07-09 1997-09-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Anti-herpes virus and cytomegalovirus polyester oligomers
US5424063A (en) * 1992-01-09 1995-06-13 The Dow Chemical Company Narrow poly- and mono-dispersed anionic oligomers, and their uses, formulations and process
IL112174A (en) * 1994-01-03 1999-05-09 Merrell Dow Pharma Oligomers of polythioureas pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US5681832A (en) * 1995-02-17 1997-10-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity
AU724026B2 (en) * 1995-12-15 2000-09-07 Virodene Pharmaceutical Holdings (Pty) Ltd. Composition for organ cryopreservation and treatment of viral and bacterial infections
US5852015A (en) * 1997-01-27 1998-12-22 American Cyanamid Company Triazine containing anionic compounds useful as antiviral agents
CN1163401A (zh) * 1996-02-13 1997-10-29 李占元 全自动血球计数仪试剂及配制方法
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6133319A (en) * 1996-06-27 2000-10-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0915651A4 (en) 1996-06-27 2001-10-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
ZA984649B (en) * 1997-06-13 1999-12-17 Cryopreservation Tech Cc "Drug delivery devices and methods for treatment of viral and microbial infections and wasting syndromes".
GB9928418D0 (en) * 1999-12-01 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6806366B2 (en) 2001-02-02 2004-10-19 Wyeth Preparation and purification of antiviral disulfonic acid disodium salt
AU2005210594A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Active Biotech Ab Diurea derivatives
WO2008001368A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Use of stilbene derivatives for treatment and prevention of aquatic mold infections
CA2671900A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 The Regents Of The University Of California Macromolecular conjugates of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
WO2010148177A2 (en) * 2009-06-17 2010-12-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds, compositions, methods of synthesis, and methods of treatment
TW201702218A (zh) * 2014-12-12 2017-01-16 美國杰克森實驗室 關於治療癌症、自體免疫疾病及神經退化性疾病之組合物及方法
US20220016068A1 (en) * 2018-11-22 2022-01-20 Université de Nantes Disulfonate stilbenes for use in the treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD39717A (ko) *
US2676982A (en) * 1951-06-08 1954-04-27 Gen Aniline & Film Corp Fluorescent agents
BE660945A (ko) * 1964-03-12 1965-07-01
US4107202A (en) * 1977-03-28 1978-08-15 American Cyanamid Company Substituted 4,4'-biphenylylene bis(2-thioureylene)di-naphthalenetrisulfonic acids and salts thereof
US4328244A (en) * 1980-05-21 1982-05-04 The Dow Chemical Company Novel (((substituted-phenyl)methyl)amino)benzenesulfonic acids and pharmaceutically-acceptable salts thereof
US4349568A (en) * 1980-06-12 1982-09-14 The Dow Chemical Company Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity
US4435394A (en) * 1981-12-17 1984-03-06 Shionogi & Co., Ltd. 3-Sulfonamido-benzophenonimine derivatives useful for treating virus infections
DE3600046A1 (de) * 1985-08-13 1987-07-09 Barthell Eduard Sulfonamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE3528992A1 (de) * 1985-08-13 1987-02-26 Barthell Eduard Sulfonamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
DE3530718A1 (de) * 1985-08-28 1987-03-12 Madaus & Co Dr Methylendioxyphenanthren- und -stilbenderivate, verfahren zur herstellung derselben und arzneimittel, die diese enthalten
DE3666810D1 (en) * 1985-10-16 1989-12-14 Ciba Geigy Ag Bechamp reduction of dns to das using h2so4 and trace of hoac
DE3626309A1 (de) * 1986-08-02 1988-02-18 Stockhausen Chem Fab Gmbh Antivirusmittel
US5276182A (en) * 1990-07-09 1994-01-04 The Dow Chemical Company Process for preparing polyurea oligomers
DE69106493T2 (de) * 1991-02-05 1995-06-29 Merrell Dow Pharma Sulfonische Stilbenderivate zur Behandlung von Viruserkrankungen.

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemical Abstracts, vol.51, 113191j & Yuki Gosei Kakaku Kyokai Shi, 1970, 28, 1025-1031 *
Chemical Abstracts, vol.84, 32589v & Depposited Publ. 1972, 4341-4372 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL104780A (en) 1998-10-30
KR950700245A (ko) 1995-01-16
ATE165345T1 (de) 1998-05-15
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DE69318136T2 (de) 1998-10-22
DE69318136D1 (de) 1998-05-28

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