FR2814953A1 - Activateurs des recepteurs d'insuline et compositions les contenant, pour le traitement de maladies induites par des inhibiteurs de proteases du vih - Google Patents

Activateurs des recepteurs d'insuline et compositions les contenant, pour le traitement de maladies induites par des inhibiteurs de proteases du vih Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des composés activant les récepteurs d'insuline. Elle concerne également des composés les contenant.Application : utilisation de ces composés et compositions pour le traitement de troubles métaboliques induits par des inhibiteurs de protéases du VIH.

Description

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La présente invention a pour objet des méthodes, des composés chimiques et des compositions pour le traitement de maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH. La présente invention concerne en particulier des méthodes, des composés et des compositions pour le traitement de troubles métaboliques induits par des inhibiteurs de protéases du VIH.
Les traitements de l'infection par le VIH se sont révélés être très efficaces pour lutter contre les ravages du stade terminal de l'infection, consistant en le SIDA.
Les inhibiteurs de protéases du VIH représentent une composante extrêmement importante dans les régimes thérapeutiques utilisés pour supprimer la charge virale et les symptômes du SIDA résultants. Malheureusement, les médicaments qui sont nécessaires pour maintenir l'état de santé des individus infectés par le VIH ont également des effets secondaires importants. Un des graves effets secondaires reconnus récemment est la résistance à l'insuline induite par les inhibiteurs de protéases du VIH, conduisant à une hyperglycémie qui peut progresser jusqu'au diabète et, finalement, à une céto-acidose menaçant la vie du patient. (Carr, A., Samaras, K., Chrisholm, D. J. et Cooper, D. A. (1998) Lancet 351 1881-1883 ; Carr, A., Samaras, K., Burton, S., Freund, I., Chisholm, D. J., Cooper D. A. (1998) SIDA 12, F51-F58).
En plus d'une résistance à l'insuline, d'autres perturbations liées du métabolisme, telles qu'une lipodystrophie et une hypertriglycéridémie, sont également observées chez les patients traités avec des inhibiteurs de protéases du VIH (Roth, V. R., Kravcik, S., Angel, J. B.
(1998) Clin Infect Dis 27,65-67 ; Safrin, S., et Grunfeld, C., (1999) SIDA 13,2493-2505 ; Carr, A., Samaras, K., Thorisdottir, A., Kaufmann, G. R., Chrisholm, D. J. et Cooper, D. A. (1999) Lancet 353,2093-2099 ; Behrens, G., Dejam, A., Schmidt, H., Balks, H-J., Brabant, G., Korner, T., Stoll, M. et Schmidt, R. E. (1999) SIDA 13, F63-F700).
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Ce profil complexe d'effets secondaires métaboliques de ces médicaments très importants présente toutes les caractéristiques de l'état de résistance à l'insuline désigné sous le nom de Syndrome-X (Reaven, G. M. (1993) Annu. Rev. Med. 44,121-131).
Chez certains patients, ces effets secondaires métaboliques limitent fortement l'utilisation de ces médicaments entretenant la vie. Ce profil d'effets secondaires n'a pas été reconnu auparavant lors de l'élaboration de ces médicaments mais, une fois ces inhibiteurs utilisés de manière générale en médecine, ces effets secondaires posant des problèmes se sont manifestés d'eux-mêmes chez un pourcentage important de la population traitée. Le problème semble être un effet de catégories de médicaments car tous les médicaments inhibiteurs de protéases du VIH actuellement disponibles ont cet effet grave.
L'origine moléculaire de ce phénomène a été identifiée récemment dans les adipocytes 3T3 L1 (Murata, H., Hruz, P. W. et Mueckler, M. (2000) The Journal of Bio. Zigical Chemistry 275-27,20251-20254). Ce travail a fourni des preuves qu'au moins trois des médicaments inhibiteurs de protéases du VIH commercialisés inhibent également la localisation du transporteur de glucose à la membrane cellulaire, avec ensuite une inhibition de l'absorption du glucose par ces cellules. Cette inhibition du transport du glucose cellulaire dans les cellules par ces inhibiteurs de protéases du VIH correspond à l'élévation des taux de glucose et de lipides observée en clinique pour certains patients traités avec ces médicaments inhibiteurs de protéases.
On sait que des activateurs des récepteurs d'insuline stimulent la translocation du transporteur de glucose à la membrane cellulaire et, ainsi, stimulent l'absorption ultérieure du glucose extracellulaire. On sait que plusieurs catégories de composés agissent comme des
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activateurs des récepteurs d'insuline. Les activateurs des récepteurs d'insuline comprennent des composés appartenant aux catégories structurales de formules l à VII représentées ci-dessous. Des exemples de composés de formules I et II sont décrits dans les documents WO 00/71506 et WO 01/12591. Les synthèses des composés de formules III et IV sont décrites dans le paragraphe des "exemples"ci-dessous. Des exemples de composés de formules V et VI sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ? 6 051 597 et le document WO 99/51225, et des exemples de composés de formule VII ont été décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique No 5 851 988 et 5 830 918. En outre, des composés du type colorant azoïque ont été décrits par Geier et al. (brevet des Etats-Unis d'Amérique ? 6 020 374).
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés activant les récepteurs d'insuline pour le traitement de maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH. En particulier, la présente invention décrit l'utilisation de composés activant les récepteurs d'insuline pour le traitement, chez l'homme, de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie et de l'hypertriglycéridémie induits par les inhibiteurs de protéases du VIH. Ces composés activant les récepteurs d'insuline peuvent également être utilisés conjointement avec de l'insuline pour le traitement de maladies en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de protéases du VIH, telles que la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie, le diabète, la céto-acidose, la lipodystrophie et l'hypertriglycéridémie induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme.
La Demanderesse a trouvé que des composés qui sensibilisent le récepteur d'insuline inversent l'effet secondaire consistant en troubles métaboliques, tels que ceux énumérés ci-dessus, provoqués par des inhibiteurs de
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protéases du VIH. La Demanderesse a trouvé que des composés qui sont des activateurs des récepteurs d'insuline peuvent inverser l'inhibition d'absorption du glucose provoquée par les médicaments inhibiteurs de protéases du VIH. Ainsi, la Demanderesse révèle dans le présent mémoire que les composés qui accroissent le transport du glucose dans les cellules traitées avec des inhibiteurs de protéases du VIH peuvent supprimer les effets secondaires, limitant la thérapeutique, observés sur les patients traités avec des inhibiteurs de protéases. Les composés activateurs des récepteurs d'insuline, décrits dans le présent mémoire, peuvent constituer un moyen thérapeutique efficace pour la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie, le diabète, la céto-acidose, la lipodystrophie et l'hypertriglycéridémie induits par les inhibiteurs de protéases du VIH.
La présente invention comprend l'utilisation de n'importe quel composé activateur des récepteurs d'insuline, à l'exception de l'insuline, pour le traitement d'une maladie en rapport avec l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH, telle que la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie, le diabète, la céto-acidose, la lipodystrophie et l'hypertriglycéridémie. La présente invention comprend en outre l'utilisation de n'importe quel composé activateur des récepteurs d'insuline, autre que l'insuline, pour le traitement dé la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la cétoacidose, de la lipodystrophie ou de l'hypertriglycéridémie induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme. En particulier, les composés de formues I à VII sont décrits dans le présent mémoire en tant que composés utiles pour le traitement de maladies en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de protéases du VIH, et pour le traitement de la résistance l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie et de l'hypertriglycéridémie induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme. Les méthodes de la présente
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invention comprennent également la co-administration d'insuline conjointement avec l'administration de composés activateurs des récepteurs pour le traitement de maladies en rapport avec l'utilisation d'inhibiteurs de protéases du VIH, et pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie et de l'hypertriglycéridémie induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme. Les composés de formules I à IV sont également décrits en tant que composés utiles dans le traitement du diabète dans les demandes simultanément pendantes US No 09/579 279, 60/208 591 et PCT/US 00/14644.
Dans un aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule
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Formule I dans laquelle :
Ri et R2 sont des substituants sur le noyau A et
Figure img00050003

représentent, indépendamment, un groupe-S02NR72,-C O) NR72, - NR S02R, -NR C (0) R, -S020R, -C 0 OR, -OS02R ou - OC (0) R, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou 3 4 un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 et R4, conjointement, représentent un groupe - (CH2) 2-, - (CH2)3- ou - (CH2) 4-,
R5 et R6 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cyano,
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halogéno, nitro,-SR8,-C (0) OR8,-S020R8,-OSO2R-S02NR8, - NR8S02R8,-OC (0) R\-C (0) R8,-C (0) NR82,-NR8C (0) R8,-OR8 ou - NR, chacun des groupes R 7 et R8 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué, chaque symbole Y représente un substituant non interférant, chaque indice x est égal, indépendamment, à 0,1 ou 2, et le groupe de liaison urée connecte un atome de carbone qui est désigné par c à un atome de carbone qui est désigné par d, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères, pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la céto-acidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme.
Dans une première forme de réalisation de cet aspect de la présente invention, il est proposé des composés de formule I, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans les compositions pharmaceutiques, dans lesquels aucun substituant Y n'est lié à un noyau naphtalène par une liaison azo et, si R1 et R2 représentent l'un et l'autre un
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groupe-SOzOH, alors (i) aucun substituant Y ne consiste en un substituant-S02OH ; (ii) ni R ni R6 ne représentent un groupe-S (2OR8 ou-OSC8 ; et (iii) R et R6 ne sont pas tous deux choisis dans le groupe consistant en un groupe hydroxy et l'hydrogène, à moins qu'au moins un substituant
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(Y) x représente un substituant (Y') x', dans lequel x'est égal à 1 ou 2 et Y'représente un radical halogéno.
Dans un autre aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule II pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la céto-acidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme :
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Formule II dans laquelle :
R1 et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle,
Figure img00070003

4 4 4 5 4 aryle substitué,-C (0) R\-C (0) OR,-C (0) NR,-S (0) 2R4, - S (0) 20R, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétéro- cyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétérorayl (alkyle inférieur) substitué ou
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2 alcényle inférieur, ou bien R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe hétéroaryle en C3 à Cg, hétérocyclyle en C3 à C5 ou-N02, R3 est un substituant sur le noyau B et représente un
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groupe-S02OR-C (0) OR,-SO2NR,-C (0) NR62 ; chaque groupe de liaison-WY-entre le groupe naphtyle et le groupe phényle coupe le noyau A sur le groupe naphtyle et représente, indépendamment, un groupe -C(O) NR7-, -NR7C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -CH=CH-, -NR7CH2-,
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- CH2NR -, -NR C (O) NR -, -NR C 0 0-, -OC 0 NR -, -NR S020-, - OS02NR''-,-OC (0) 0-,-S02NR-,-NRS02-,-OS02-ou-S020-, chacun des groupes R4 et Rs représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inféireur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué ou alcényle inférieur, chacun des groupes R6 et R7 représente, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, chaque groupe R8 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl- (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, alcényle inférieur,
Figure img00080002

9 9 9 nitro, halogéno, cyano,-OR9,-SR9,-C (0) R9,-OC (0) R9, - C (0) OR9,-NR,-C (0) NR,-NR9C (0) R9,-OSO9,-S020R9, 9 9 9 -S02NR 2 ou-NR S02R chaque groupe R9 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur) ou aryl (alkyle inférieur) substitué, chaque symbole Z représente un substituant non interférant, chacun des indices x et v est égal, indépendamment, à 0,1, 2 ou 3, et Rio représente un groupe aryle, aryle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué,
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Figure img00090001

ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
Dans un autre aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule III pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la cétoacidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme :
Figure img00090002
Formule III dans laquelle :
R1 et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl-
Figure img00090003

(alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieuer) substitué 2 ou alcényle inférieur, ou bien R1 et R2, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe hétéro- aryle en C3 à Cg ou hétérocyclyle en C3 à Cs ;
Z représente un groupe OH, halogéno, OR ou NR1R2 dans lequel R1 et R2 répondent aux définitions précitées, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
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Figure img00100001
Dans un autre aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule IV pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la cétoacidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme :
Figure img00100002
Formule IV dans laquelle : Rl, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, halogéno, hydroxyle, alkyloxy substitué, carboxyle,-NRR
Figure img00100003

12 ou-C (0) NR"R, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle substitué, halogéno, hydroxyle, alkoxy, alkyloxy
Figure img00100004

substitué, carboxyle,-NRllR,-NRllC (OR ou-C (0) NR", R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué ou aryle, R6 et R7 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe carboxyle, R8 et R9 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, halogéno, hydroxyle, alkoxy, carboxyle, -NR11R12 ou
Figure img00100005

1pl2@ - C (0) NRllR, R représente un groupe alkyle inférieur, alkyle 12 inférieur substitué, halogéno, carboxyle ou -C (0) NRllR12,
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Rll et R12 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéoaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl-C (O)-aryle substitué ou aryle, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un-mélange de ses stéréo-isomères.
Dans un autre aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule V pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la cétoacidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme :
Figure img00110002
Formule v dans laquelle : le noyau Y représente un noyau condensé aryle ou hétéroaryle penta-ou heptagonal, qui est facultativement substitué avec 1 à 4 groupes choisis parmi les groupes R1,
X représente 0, un groupe S (0), ou N, m étant égal à 0,1 ou 2 ;
A représente un membre choisi dans le groupe consistant en :
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(a) un groupe aryle mono-ou bicyclique hexa-à décagonal (b) un groupe hétéroaryle monocyclique isolé penta-ou hexagonal (c) un groupe hétéroaryle bicyclique nona-ou décagonal, dont la fixation s'effectue par un noyau hexagonal, ou (d) un groupe hétéroaryle bicyclique octogonal, les groupes hétéroaryle comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis entre 0, S (O) m et N, lesdits groupes aryle et hétéroaryle
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étant facultativement substitués avec 1 à 3 groupes Ri Ri est choisi, indépendamment, entre des groupes : halogéno,-OH,- (alkyle en Cl à C12) (R2) 3,- (alcényle en C2 à Ciao) (R2) 3' - (alcynyle en C2 à Ciao) (R2) 3, - (aryle en C6 à Ciao) (R2) 3, -hétéroaryl (R2) 3, -hétérocyclyl (R2) 3, -NH2, - NH (alkyle en Cl à C6), alkyl (R2) 3,-N ( (alkyle en Cl à C6) (R2) 3) 2,-N3,-O (alkyle en Cl à Cd (R2) 3.-S (O) mH, S (O) m (alkyle en Cl à C6) (R2) 3,-CHO,-C (0) (alkyle en Cl à C6) (R2) 3 < -C02H,-C (0) 0 (alkyle en Ci à C6) (R2) 3, - C(O)S (alkyle en Cl à C6) (R)3, -C(O)NH2, -C(O)NH (alkyle en Cl à C6) (R2) 3,-NHC (O) (alkyle en Cl à C6) (R)3, -S(0)mNH2, -NHS (O) m (alkyle en Cl à C6) (R)3, S (O) mNH (alkyle en Cl à C6) (R2) 3 et -S(O)mN ((alkyle en C1 à C6) (R2) 3) 2 dans lesquels m est égal à 0,1 ou 2 ; - - R2 est choisi, indépendamment, entre des groupes :
H, OH, halogéno, -alkyle en Cl à C4, -alcényle en C2 à C4 ,-alcynyle en C2 à C1, -CF3 ,-OCF3, -N02, -N3, -CHO, - O (alkyle en Cl à C6),-S (O) m (alkyle en Cl à C6),-NH2, - NH (alkyle en C1 à C6), -N(alkyle en C1 à C6)2, -C(O) (alkyle en Cl à C6), -CO2H, -C02 (alkyle en Cl à C6),-C (0) NH2, - C (0) NH (alkyle en Cl à C6), -C(O)N (alkyle en Cl à C6) 2, - OC(O) (alkyle en Cl à C6),-NHC(O) (alkyle en Cl à C6), - S(O mNH2, -S(O)mNH(alkyle en Cl à C6),-S(O) m (alkyle en Ci à Ce) 2, aryle, hétéroaryle et hétérocyclyle, dans lesquels m est égal à 0,1 ou 2,
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ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
Dans un autre aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule VI pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la cétoacidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme :
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Formule VI dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle
R2 représente un groupe-CH2CH3 ou-CH=CH2 - - R3 représente un groupe--CH-CH-C (CH3) =CH2 ; CH2-CH=C (CH3) 2 ou-CH2-CH2-CH=C (CH3) 2,
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ou un'de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
Dans un autre aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé de formule VII pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la céto-
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acidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme :
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Formule VII dans laquelle
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Q et Q'représentent l'hydrogène ou un groupement :
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R et R2 représentent, indépendamment, un groupe - S02NR72,-C (0) NR72,-NR7SO2R-S020R7,-C (0) OR\-PO3R72 ou tétrazole R3 et R4 représentent, indépendamment, un groupe - SO2NR72, -C(O)NR72, -NR7C(O)R7, -SO2OR7, -C(O)OR7 -PO3R72 ou tétrazole R et R6 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cyano,
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8 8-8-8 halogéno, nitro,-SR8,-C (0) R8,-S020R-OSO2,-SO2NR, - NR8S02R8,-OC (0) R8,-C (0) OR8,-C (0) NR82,-NR8C (0) R8,-OR8 ou - NR2, chacun des groupes R7 et R8 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué,
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hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, hétéro- aryle ou hétéroaryle substitué, chaque symbole Y représente un substituant non interférant, et chaque indice x est égal, indépendamment, à 0,1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
(a)-Définitions :
Le terme"alkyle", comme dans le terme"alkyle"ou "alkyloxy", désigne un groupement hydrocarbyle monovalent en Cl à C20 qui peut être linéaire, ramifié ou cyclique.
L'expression"alkyle inférieur", comme dans l'expression "alkyle inférieur","halogénalkyle inférieur","aryl (alkyle inférieur"ou"hétéroaryl (alkyle inférieur)", désigne un groupe alkyle en Ci à Coo. L'expression"alkyle inférieur" comprend des groupements tels que les groupements méthyle, éthyle, isopropyle, propyle, butyle, isobutyle, sec.- butyle, tertio-butyle, pentyle, hexyle, cyclopentyle, cyclopropylméthyle, cyclohexyle et cyclohexylméthyle. Des groupes alkyle inférieur en Cl à C6 sont préférés.
Un groupe alkyle substitué ou alkyle inférieur substitué consiste, respectivement, en un groupe alkyle ou alkyle inférieur, qui est habituellement mono-, di-ou trisubstitué avec un groupement tel qu'un groupe aryle, aryle
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substitué, hétéroaryle, nitro, cyano, halogéno,-OR,-SR, - C (O) R,-OC (O) R,-NRR',-S (0) 20R,-OS (0) 2R,-S (0) 2NRR', - NRS (0) 2R',-C (O) OR,-C (O) NRR' ou-NRC (O) R', dans lequel R et R'représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué ou aryl (alkyle inférieur).
Des groupes alkyle substitué ou alkyle inférieur substitué, qui sont substitués avec un à trois des substituants choisis dans le groupe consistant en des substituants
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cyano, halogéno, alkyloxy inférieur, thio, nitro, amino et hydroxy sont particulièrement appréciés.
Le terme"halogénalkyle inférieur"désigne un groupe alkyle inférieur substitué avec un à trois groupes halogéno, et est illustré en outre par des radicaux tels que les radicaux-CF3,-CH2CF3 et-CH2CC13.
Le terme"aryle", comme dans les termes''aryle", "aryloxy"et"aryl (alkyle inférieur"), désigne un radical dérivé d'un hydrocarbure aromatique contenant 6 à 20 atomes de carbone dans le noyau, ayant un seul noyau (un exemple étant le groupe phényle), ou bien deux ou plus de deux noyaux condensés, de préférence 2 ou 3 noyaux condensés (un exemple étant le groupe naphtyle), ou bien deux ou plus de deux noyaux aromatiques, de préférence 2 ou 3 noyaux aromatiques, qui sont liés par une liaison simple (un exemple étant le groupe biphényle). Le groupe aryle est de préférence un groupe aryle en C6 à C16 et notamment un groupe aryle en C6 à Cri4.
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Un radical"aryle substitué"est un radical aryle qui est substitué, de manière multiple ou unique, avec un groupement tel qu'un groupement alkyle, alkyle substitué, halogéno, cyano, nitro,-OR,-SR,-C (O) R,
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- OC (0) R,-NRR',-S (0) 20R,-OS (0) 2R,-S (0) 2NRR',-NRS (0) 2R', -C (O) OR,-C (O) NRR' ou-NRC (O) R', dans lequel R et R' représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) ou aryl (alkyle inférieur) substitué.
Un radical aryle substitué peut être substitué une à sept fois avec n'importe quelle association des radicaux énumérés ci-dessus. Cependant, le radical aryle substitué est de préférence mono-, di-ou tri-substitué. Des substituants particulièrement appréciés sur un radical aryle substitué sont des substituants alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, halogéno, cyano, thio, nitro, amino, alkyloxy inférieur et hydroxy. Les radicaux
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- S (0) 20R,-S (0) 2NRR',-C (O) OR et-C (0) NRR', dans lesquels R et R'représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, sont également des substituants particulièrement appréciés des groupes aryle substitués sur les composés de la présente invention.
Le terme"hétéroaryle", comme dans les termes"hétéro- aryle"et"hétéroaryl (alkyle inférieur)", désigne un radical dérivé d'un hydrocarbure aromatique contenant 5 à 14 atomes dans le noyau, dont 1 à 5 sont des hétéroatomes choisis, indépendamment, entre N, 0 et S, et comprend des noyaux aromatiques monocycliques, hétérocycliques condensés et carbocycliques et hétérocycliques condensés (par exemple thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrimidinyle, isoxazolyle, oxazolyle, indolyle, isobenzofurannyle, purinyle, isoquinolyle, ptéridinyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, pyrazinyle, quinolyle, etc.).
Un radical"hétéroaryle substitué"peut comporter un à trois substituants tels qu'un substituant alkyle, alkyle substitué, halogéno, cyano, nitro,-OR,-SR,-C (O) R,
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- OC (0) R,-NRR',-S (0) 20R,-OS (0) 2R,-S (0) 2NRR',-NRS (0) 2R', -C (O) OR,-C (O) NRR' ou-NRC (O) R', dans lequel R et R' représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) ou aryl (alkyle'inférieur) substitué.
En outre, deux substituants adjacents quelconques sur le groupe hétéroaryle peuvent former conjointement, facultativement, un groupe alkylènedioxy inférieur. Des substituants particulièrement appréciés sur le groupe hétéroaryle substitué comprennent des substituants hydroxy, halogéno, alkyloxy inférieur, cyano, thio, nitro, alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur ou amino.
Le terme"hétérocyclyle"désigne un radical dérivé d'un hydrocarbure cyclique aliphatique contenant 5 à 14 atomes dans le noyau, dont 1 à 5 sont des hétéroatomes choisis, indépendamment, entre N, 0 et S. Des noyaux mono-
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cycliques (par exemple tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, pipéridinyle, etc.), sont préférés.
Un groupe"hétérocyclyle substitué"peut porter un à trois substituants, de préférence des substituants tels qu'un substituant alkyle, alkyle substitué, halogéno,
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cyano, nitro,-OR,-SR,-C (O) R,-OC (O) R,-NRR',-S (0) 20R, - OS (0) 2R,-S (0) 2NRR',-NRS (0) 2R',-C (O) OR,-C (O) NRR' ou - NRC (0) R', dans lequel R et R'représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) ou aryl (alkyle inférieur) substitué. Des substituants appréciés sur un groupe hétérocyclyle substitué comprennent des substituants alkyle inférieur, halogénalkyle inférieur, halogéno, cyano, thio, amino, alkyloxy inférieur ou hydroxy.
Le terme"aryl (alkyle inférieure désigne un radical alkyle inférieur qui est substitué avec un groupe aryle, répondant à la définition précitée. L'expression "aryl (alkyle inférieur) substitué"désigne un radical aryl (alkyle inférieur) ayant un à trois substituants sur la portion aryle ou la portion alkyle du radical, ou bien sur ces deux portions.
Le terme"hétéroaryl (alkyle inférieur)"désigne un radical alkyle inférieur qui est substitué avec un groupe hétéroaryle, répondant à la définition précitée.
L'expression"hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué" désigne un radical hétéroaryl (alkyle inférieur) ayant un à
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trois substituants sur la portion hétéroaryle ou sur la portion alkyle du radical, ou bien sur ces deux portions.
L'expression"alkyloxy inférieur"désigne un radical - OR, dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur.
L'expression"alcényle inférieur"désigne n'importe quel groupe insaturé en C2 à Clo ramifié ou non ramifié ayant le nombre d'atomes de carbone spécifié, ou bien jusqu'à 10 atomes de carbone si aucune limitation n'est
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spécifiée en ce qui concerne le nombre d'atomes de carbone, et ayant une ou plusieurs doubles liaisons dans le groupe.
Les groupes alcényle inférieur sont illustrés par les groupes éthényle, propényle, butényle, pentényle et hexényle, sous leurs différentes formes isomères, dans lesquelles la ou les liaisons insaturées peuvent être situées n'importe où dans le groupe.
Le terme"halogéno"désigne un groupe bromo, iodo, fluoro ou chloro.
- L'expression "substituant non interférant"désigne un substituant qui, lorsqu'il est présent sur un composé donné, ne diminue pas substantiellement ou n'inhibe pas d'une autre manière une activité biologique désirée particulière du composé, telle que l'aptitude du composé à inverser l'inhibition de l'absorption du glucose provoquée par les médicaments inhibiteurs de protéases du VIH, à activer le récepteur d'insuline ou à stimuler l'absorption du glucose dans les cellules. La présence d'un substituant non interférant ne doit pas avoir un effet néfaste de plus d'environ 30 % sur l'activité biologique du composé.
Avantageusement, le substituant non interférant diminue l'activité biologique du composé d'une valeur inférieure à environ 10 %. De préférence, le substituant non interférant ne diminue pas l'activité biologique du composé à un quelconque degré détectable. Cependant, il n'est pas indispensable que l'effet de la présence du substituant non interférant sur le composé soit neutre. Par exemple, le substituant non interférant peut augmenter facultativement une activité biologique particulière du composé. Des substituants non interférants convenables comprennent, mais à titre non limitatif, l'hydrogène, les substituants alkyle, alkyle substitué, cyano, halogéno, nitro,-SR,-OR et-NRR', dans lesquels R et R'représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alkyle inférieur substitué.
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Un"sel pharmaceutiquement acceptable"peut être n'importe quel sel dérivé d'un acide inorganique ou organique ou d'une base inorganique ou organique.
L'expression"anion pharmaceutiquement acceptable"désigne l'anion de tels sels d'addition d'acides. L'expression "cation pharmaceutiquement acceptable"désigne un cation formé par addition d'une base. Le sel et/ou l'anion ou le cation sont choisis de manière à ne pas être indésirables du point de vue biologique ou d'une autre manière.
'Les"stéréo-isomères"sont des composés qui ont la même séquence de liaisons covalentes et qui diffèrent par la disposition relative de leurs atomes dans l'espace.
Des"sels internes"ou"zwiterrions"peuvent être formés en transférant un proton du groupe carboxyle sur le doublet électronique libre de l'atome d'azote dans le groupe amino.
L'expression "quantité thérapeutiquement efficace" désigne la quantité qui, lorsqu'elle est administrée à un animal pour le traitement d'une maladie, est suffisante pour effectuer le traitement de cette maladie.
Le terme"traité"ou"traitement"d'une maladie chez un mammifère comprend : (1) la prévention de l'apparition de la maladie chez un mammifère qui peut être prédisposé à la maladie mais qui ne présente ou ne manifeste pas encore les symptômes de la maladie, (2) l'inhibition de la maladie, c'est-à-dire l'arrêt ou le ralentissement de son développement, (3) le soulagement de la maladie, c'est-à-dire une action ayant pour effet la régression de la maladie, ou (4) le soulagement des symptômes de la maladie, c'est- à-dire la réduction des effets de la maladie.
Le terme"maladie"désigne n'importe quel état nuisible à la santé chez l'homme, comprenant, en particulier, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie, le diabète, la céto-acidose, la lipodystrophie et l'hyper-
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triglycéridémie induits par des inhibiteurs de protéases du VIH.
(b) Composés de l'invention
Dans un aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant (i) un support pharmaceutiquement acceptable et (ii), comme ingrédient actif, un composé activant les récepteurs d'insuline pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie et de la céto-acidose induits par des inhibiteurs de protéases du VIH chez l'homme. Ces compositions pharmaceutiques peuvent comprendre n'importe quel composé activant les récepteurs d'insuline, comprenant les composés de formules I à VII décrits dans le présent mémoire.
Des composés utiles dans la mise en pratique de la présente invention peuvent être préparés par des procédés bien connus du spécialiste de la chimie. En outre, des exemples et synthèses de composés de formules I et II sont décrits dans les documents WO 00/71506 et WO 01/12591. Des synthèses des composés de formules III et IV sont décrits de manière générale ci-dessous. Les composés de formules V et VI (et leurs synthèses) sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 6 051 597 et le document WO 99/51225. Les composés de formule VII (et'leurs synthèses) sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique NO 5 851 988 et 5 830 918.
Certains composés de la présente invention peuvent contenir un ou plusieurs centres chiraux. Dans de tels cas, tous les stéréo-isomères sont inclus également dans le cadre de la présente invention. Les composés de la présente invention comprennent leurs différents stéréo-isomères individuels ainsi que des mélanges de ces stéréo-isomères.
Les composés de la présente invention comprennent en outre les sels pharmaceutiquement acceptables des composés décrits dans le présent mémoire. Ces sels
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pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés convenablement dans toutes les méthodes et compositions de la présente invention.
Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent des sels qui peuvent être formés lorsque des protons acides présents sont capables de réagir avec des bases inorganiques ou organiques. Habituellement, le composé mère est traité avec un excès d'un réactif alcalin, tel qu'un hydroxyde, carbonate ou alcoolate, contenant un cation approprié. Des cations tels que Na+, K+, Ca et NH4 + sont des exemples de cations présents dans des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels de Na+ sont particulièrement utiles. En conséquence, des bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium.
Des sels peuvent également être préparés en utilisant des bases organiques, telles que l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la N-méthylglucamine, l'éthanolamine et la trométhamine.
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Si un composé de la présente invention content un groupe basique, un sel d'addition d'acide peut être préparé. Des sels d'addition d'acides des composés sont préparés de manière classique dans un solvant convenable à partir du composé mère et d'un excès d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique (donnant les sulfates et bisulfates), l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc., et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique, l'acide malique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide salicylique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide hexanoïque, l'acide heptanoïque,
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l'acide cyclopentanepropionique, l'acide lactique, l'acide o- (4-hydroxybenzoyl) benzoïque, l'acide 1, 2-éthane- disulfonique, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-chlorobenzènesulfonique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide camphosulfonique, l'acide 4-méthyl-bicyclo [2. 2. 2] oct-2-ène-1-carboxylique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide 4,4'-
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méthylènebis (3-hydroxy-2-naphtoïque), l'acide 3-phénylpropionique, l'acide triméthylacétique, l'acide tertiobutylacétique, l'acide laurylsulfurique, l'acide glucuronique, l'acide glutamique, l'acide 3-hydroxy-2naphtoïque, l'acide stéarique, l'acide muconique, etc.
Certains des composés de la présente invention peuvent former des sels internes ou zwiterrions.
Des compositions pharmaceutiques comprenant tous les composés de la présente invention sont envisagées. Ces compositions pharmaceutiques comprennent (i) un activateur des récepteurs d'insuline comme ingrédient actif et (ii) un support pharmaceutiquement acceptable. En outre, ces compositions pharmaceutiques comprennent (i) un composé de la présente invention comme ingrédient actif et (ii) un support pharmaceutiquement acceptable.
Les compositions pharmaceutiques des composés de la présente invention, ou de leurs dérivés, peuvent être formulées à l'état de solutions ou de poudres lyophilisées pour l'administration parentérale. Les poudres peuvent être reconstituées par addition d'un diluant convenable ou d'un autre véhicule pharmaceutiquement acceptable avant utilisation. La formulation liquide est généralement une solution aqueuse isotonique tamponnée. Des exemples de diluants convenables sont le sérum physiologique isotonique normal, une solution aqueuse à 5 % de dextrose et une solution d'acétate de sodium ou d'ammonium tamponnée. De telles formulations conviennent particulièrement à l'administration parentérale, mais peuvent également être utilisées pour l'administration orale. Il peut être
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souhaitable d'ajouter des excipients tels que la polyvinylpyrrolidinone, la gélatine, l'hydroxycellulose, la gomme arabique, le polyéthylène-glycol, le mannitol, le chlorure de sodium ou le citrate de sodium. En variante, ces composés peuvent être encapsulés, transformés en comprimés ou mis sous forme d'une émulsion ou d'un sirop pour l'administration orale. Des supports solides ou liquides pharmaceutiquement acceptables peuvent être ajoutés pour améliorer ou stabiliser la composition, ou pour faciliter la préparation de la composition. Les véhicules liquides comprennent le sirop, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le glycérol, le sérum physiologique, des alcools et l'eau.
Les supports solides comprennent l'amidon, le lactose, le sulfate de calcium dihydraté, le kaolin, le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique, le talc, la pectine, la gomme arabique, la gélose ou la gélatine. Le support peut comprendre également une substance à libération prolongée telle que le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou avec une cire. La quantité de support solide peut varier et est comprise de préférence dans l'intervalle d'environ 20 mg à environ 1 g par dose unitaire. Les préparations pharmaceutiques sont préparées d'après les techniques classiques de la pharmacie, comprenant un broyage, un mélange, une granulation et une compression, lorsque cela est nécessaire, pour les formes de comprimés ; ou un broyage, un mélange et un remplissage pour les formes de gélules. Lorsqu'un véhicule liquide est utilisé, la préparation est de préférence sous forme d'un sirop, d'un élixir, d'une émulsion ou d'une suspension aqueuse ou non aqueuse. Une telle formulation liquide peut être administrée directement p. o. ou bien peut être conditionnée dans une capsule de gélatine molle.
(c) Méthodes d'utilisation des composés de la présente invention
Les composés activant les récepteurs d'insuline de la présente invention se sont révélés stimuler l'auto-
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Figure img00250001

phosphorylation du récepteur d'insuline. En outre, il a été montré que ces composés augmentent le transport du glucose dans les fibroblastes en culture après le traitement des cellules avec divers inhibiteurs de protéases du VIH. Bien que la Demanderesse ne souhaite pas être liée à une théorie, il est considéré que les inhibiteurs de protéases du VIH réduisent l'association des transporteurs de glucose à la membrane cellulaire, et que les composés de la présente invention sont efficaces pour accroître le transport du glucose dans les cellules atteintes par des inhibiteurs de protéases du VIH en augmentant l'association aux membranes et d'autres activités des transporteurs de glucose.
L'aptitude des composés de la présente invention à stimuler l'absorption du glucose dans les cellules indique leur utilité dans le traitement et le suivi de patients qui présentent une résistance à l'insuline, une hyperglycémie, un diabète, une céto-acidose, une lipodystrophie ou une hypertriglycéridémie induits par des inhibiteurs de protéases du VIH. En raison des activités des composés de la présente invention, ces composés peuvent être utilisés pour stimuler l'activité de kinase d'un récepteur d'insuline, pour accroître l'activation du récepteur d'insuline par l'insuline, pour accroître la stimulation par l'insuline de l'absorption du glucose cellulaire et pour stimuler l'absorption du glucose chez des sujets qui souffrent d'un diabète, d'une céto-acidose, d'une résistance à l'insuline, d'une hyperglycémie, d'une lipodystrophie ou d'une hypertriglycéridémie induits par une thérapeutique avec des inhibiteurs de protéases du VIH.
Ainsi, des composés activant les récepteurs d'insuline et, plus spécifiquement, les composés de la présente invention, peuvent être utilisés dans la préparation de médicaments destinés au traitement de n'importe laquelle de ces maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
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La méthode peut comprendre en outre le traitement d'un patient qui présente des complications dues à une thérapeutique avec des inhibiteurs de protéases du VIH avec un ou plusieurs types supplémentaires de thérapeutique pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie ou de l'hypertriglycéridémie, par exemple l'administration d'insuline au patient. L'insuline ou l'autre agent thérapeutique supplémentaire peut être délivré au patient en une quantité qui est thérapeutiquement efficace lors de l'utilisation conjointe avec un composé de la présente invention. Cette quantité thérapeutiquement efficace d'insuline ou d'autres agents thérapeutiques, lors de l'utilisation en association avec un composé de la présente invention, peut être inférieure à la quantité d'insuline qui serait thérapeutiquement efficace si elle était délivrée seule au patient. Il est entendu que l'insuline qui est administrée dans n'importe lequel des traitements de la présente invention peut être isolée d'une source naturelle ou bien consistée en insuline recombinante. En outre, l'insuline peut être remplacée par un analogue d'insuline dans n'importe lequel des traitements de la présente invention. Ainsi, un médicament préparé (pour le traitement de n'importe laquelle des maladies induites par l'utilisation-d'un inhibiteur de protéases du VIH) en utilisant un composé activant les récepteurs d'insuline, plus spécifiquement un composé de la présente invention, peut comprendre en outre un agent thérapeutique supplémentaire tel que, par exemple, l'insuline ou un analogue d'insuline, pour le traitement de n'importe laquelle des maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
Les méthodes de la présente invention pour le traitement du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie, de la résistance à l'insuline ou de l'hyperglycémie induits par un
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inhibiteur de protéases du VIH peuvent comprendre également l'administration du composé de la présente invention au patient en association avec un agent antidiabétique ne consistant pas en insuline ou un autre agent thérapeutique pour le traitement du diabète de type II. Par exemple, le médicament antidiabétique qui est administré au mammifère en association avec un composé de la présente invention peut être facultativement une thiazolidinedione, telle que la troglitazone, ou une sulfonylurée. La quantité totale de l'association de médicaments (composé de la présente invention plus insuline et/ou un autre médicament antidiabétique) administrée au mammifère pour le traitement du diabète de type II doit être une quantité thérapeutiquement efficace, bien que la quantité de chacun des différents médicaments utilisés dans la thérapeutique mixte puisse être sous-optimale aux fins thérapeutiques si ce médicament devait être délivré seul au mammifère souffrant d'un diabète de type II. Ainsi, un médicament préparé (pour le traitement de n'importe laquelle des maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH) en utilisant un composé activant les récepteurs d'insuline, plus spécifiquement un composé de la présente invention, peut comprendre en outre un agent thérapeutique supplémentaire tel que, par exemple, un agent antidiabétique ne consistant pas en insuline, pour le traitement de n'importe laquelle des maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
Les méthodes de la présente invention pour le traitement du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie, de l'hypertriglycéridémie, de la résistance à l'insuline ou de l'hyperglycémie induits par un inhibiteur de protéases du VIH, dans une thérapeutique mixte, peuvent comprendre également l'administration d'un composé de la présente invention au patient en association avec un autre composé de la présente invention. Ainsi, un médicament préparé (pour le traitement de n'importe
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laquelle des maladies induites par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH) en utilisant un composé activant les récepteurs d'insuline, plus spécifiquement un composé de la présente invention, peut comprendre en outre un autre composé de la présente invention.
Les composés de la présente invention peuvent être utilisés dans la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une maladie induite par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
- Les composés de la présente invention sont ainsi utilisés pour accroître l'absorption du glucose chez des patients soumis à une thérapeutique avec un inhibiteur de protéases du VIH, nécessitant un tel traitement. La méthode de traitement comprend l'administration d'une quantité efficace du composé choisi conforme à la présente invention, de préférence dispersée dans un support pharmaceutique. Les voies préférées d'administration sont la voie parentérale et la voie orale.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés par n'importe quelle voie convenable pour le sujet traité et en fonction de la nature de la maladie du sujet. Les voies d'administration comprennent, mais à titre non limitatif, l'administration par injection, comprenant les injections intraveineuses, intrapéritonéales, intramusculaires et sous-cutanées, l'administration à travers les muqueuses ou à travers le derme, des applications topiques, l'atomisation nasale, l'utilisation de suppositoires, etc., ou bien la voie orale. Les formulations peuvent être facultativement des formulations liposomales, des émulsions, des formulations conçues pour administrer le médicament à travers les muqueuses ou des formulations transdermiques. Des formulations convenables pour chacune de ces méthodes d'administration peuvent être trouvées, par exemple, dans Remington's Pharmaceutical Sciences, dernière édition, Mack Publishing Company, Easton, PA.
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Les doses unitaires de l'ingrédient actif sont généralement choisies dans l'intervalle de 0, 01 à 1000 mg/kg, avantageusement de 0,01 à 100 mg/kg et de préférence de 0,1 à 50 mg/kg, mais seront aisément déterminées par l'homme de l'art en fonction de la voie d'administration, de l'âge et de la maladie du patient. Les composés de la présente invention sont administrés de préférence en une dose unitaire de 1 à 10 mg/kg. Ces doses unitaires peuvent être administrées une à dix fois par jour pour une maladie aiguë ou chronique.
(d) Exemples
Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention et ne sont pas destinés à limiter le cadre de l'invention, mais sont proposés pour montrer comment préparer et utiliser les composés de la présente invention.
Les composés de la présente invention sont préparés par des procédés classiques de la chimie organique. Dans certains cas, des groupes protecteurs peuvent être introduits et finalement éliminés. Des groupes protecteurs convenables pour les groupes amino, hydroxy et carboxyle sont décrits par Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, deuxième édition, John Wiley and Sons, New York, 1991. L'activation des acides carboxyliques peut être effectuée en utilisant un certain nombre de réactifs différents décrit par Larock, Comprehensive, Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
Les composés de formule III sont préparés par des procédés classiques de la chimie organique.
En général, un composé de formule
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dans laquelle : Ri et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl- (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué
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2 ou alcényle inférieur, ou bien Ri et R2, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe hétéroaryle en C3 à C9 ou hétérocyclyle en C3 à Cs, et
Z représente un groupe OH, Cl, Br, F, OR1 ou NR1R2 dans lequel Ri et R2 répondent aux définitions précitées, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ou bien un stéréo-isomère unique ou un mélange de ces stéréoisomères, peut être préparé par un procédé comprenant : (a) la réaction d'un trihalogénure de 1,3, 5benzènetri-carbonyle, l'halogénure étant choisi dans le groupe consistant en Cl, Br et F, avec une quantité d'au moins 1 à au moins 3 moles d'un composé de formule HNR1R2 dans laquelle Ri et R2 répondent aux définitions précitées ; (b) la réaction d'un carboxydiamide activé de formule
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avec une amine primaire de formule R3NH2 ou une amine secondaire de formule R3R4NH, M représentant n'importe quel substituant qui permettra la réaction avec ladite amine ; par exemple, M peut représenter un groupe halogéno, formiate, imidazole ou un certain autre réactif activateur ou réactif de couplage ; ou (c) l'estérification avec un acide d'un composé de formule
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pour former un composé de formule A ; ou (d) l'élaboration chimique d'un ou plusieurs substituants du groupe R1 ou R2 substitué, un tel substituant pouvant être converti en un autre substituant ; ou (e) la conversion d'un composé de formule A ayant trois groupes NR1R2 en un composé de formule I ayant un ou
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1 2 deux groupes NR1R2, ou
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(f) la conversion d'un composé de formule A en un sel pharmaceutiquement acceptable ; ou (g) la conversion d'un sel du composé de formule A en un composé libre ; ou (h) la conversion d'un sel du composé de formule A en un sel pharmaceutiquement acceptable ; ou (i) la résolution d'un mélange racémique de n'importe quelle proportion du composé de formule A, ce qui donne un stéréo-isomère de ce composé.
Des composés asymétriques de formule III peuvent être préparés par le schéma réactionnel suivant :
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Un ester benzylique du composé de la présente invention est hydrolysé (dans des conditions d'hydrolyse basique ou par hydrogénolyse catalytique), ce qui donne un acide carboxylique du composé ; cet acide carboxylique est ensuite converti en un chlorure d'acide du composé, qui est amené à réagir avec une amine, ce qui donne une forme asymétrique du composé de la présente invention.
De la manière indiquée ci-dessus, un ester monométhylique/monobenzylique, protégé différentiellement, de l'acide benzènetricarboxylique peut être converti en le chlorure d'acide au moyen de chlorure d'oxalyle, ce qui donne le monochlorure d'acyle correspondant. La réaction avec une amine donne un mono-amido-composé. La saponification sélective de l'ester méthylique dans des conditions basiques, suivie par un retraitement avec un acide, donne un autre acide carboxylique qui peut être converti en le chlorure d'acide au moyen du chlorure d'oxalyle. La réaction avec une seconde amine donne alors un composé asymétrique. L'ester carboxylique final peut être converti en l'acide carboxylique par des conditions de saponification plus contraignantes, ou par hydrogénolyse catalytique. Après l'isolement de l'acide carboxylique, il est possible de convertir l'acide carboxylique en le chlorure d'acide, puis de conduire la réaction avec une troisième amine, ce qui donne un composé benzénique avec trois substituants amido différents. Il sera manifeste pour l'homme de l'art que des diamines peuvent être utilisées à la place de mono-amines dans la synthèse précitée.
Dans certains cas, des groupes protecteurs peuvent être introduits et éliminés ultérieurement. Des groupes protecteurs convenables pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle sont décrits par Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, deuxième édition, John Wiley and Sons, New York, 1991. L'activation d'acides carboxyliques peut être effectuée en utilisant un certain nombre de réactifs différents tel que cela est décrit par
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Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.
Les composés de formule IV sont préparés par des procédés classiques de la chimie organique.
En général, le procédé de préparation comprend : (a) la réaction d'un iodo-bis-amide de formule
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dans laquelle Rl à R7 répondent aux définitions précitées, avec un styrène ou styrène substitué de formule
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dans laquelle R8 à R10 répondent aux définitions précitées ; ou (b) l'élaboration chimique d'un ou plusieurs
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0 substituants Rl à Rlo, un tel substituant pouvant être converti en un autre des substituants Rl à R ; ou (c) l'introduction d'un des substituants R à R1 dans un, deux ou l'ensemble des trois noyaux phényle ; (d) la suppression de la protection d'un groupe protégé ; ou (e) la formation d'un sel ou un interconversion ; ou (f) une hydrolyse d'ester ; ou
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(g) la libération d'un acide libre ou d'une base libre d'un composé de formule IV, dans laquelle Rl à R12 répondent aux définitions précitées ; ou (h) la séparation ou synthèse de stéréo-isomères.
La réaction de l'iodo-bis-amide avec le styrène ou le styrène substitué représentée en (a) ci-dessus peut être effectuée à une température comprise dans l'intervalle de 40 C 120OC en présence de solvants tels que le DMF, le toluène, le chlorure de méthylène, etc.
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- L'élaboration chimique d'un ou plusieurs substituants R1 à R10 par conversion d'un tel substituant en un autre substituant peut être effectuée par hydrolyse, formation d'un sel, acidification, alkylation, estérification, oxydation ou réduction.
Dans une hydrolyse, un ester ou amide est dissocié par réaction avec de l'eau. L'hydrolyse est catalysée par un acide ou une base, et l'hydrolyse d'un amide nécessite généralement des conditions plus énergiques (par exemple une plus forte concentration d'acide sulfurique à une température de 1 à 100OC pendant un temps de 1 à 5 heures) que celles requises pour l'hydrolyse d'esters. Des réactions d'hydrolyse peuvent également être conduites avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à une température comprise dans l'intervalle de 100 à 150 Oc et peuvent nécessiter un temps atteignant 18 heures.
Dans la formation d'un sel, un acide libre est converti en un sel par addition d'un réactif basique, tel qu'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou la triéthanolamine, qui remplace la totalité ou une partie des ions hydrogène de l'acide par un ou plusieurs cations d'une base. La conversion d'un composé en son sel d'addition d'acide correspondant est effectuée par traitement avec une quantité stoechiométrique d'un acide approprié, tel que l'acide chlorhydrique. Habituellement, la base libre est dissoute dans un solvant organique polaire, tel que le méthanol ou l'éthanol, et l'acide est ajouté cans du
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méthanol ou de l'éthanol. La température est maintenue dans l'intervalle de 0 à 50 oc. Le sel correspondant précipite spontanément ou peut être séparé de la solution avec un solvant moins polaire. Dans une acidification, un composé chimique est converti en un acide.
Dans une alkylation, un groupe alkyle est ajouté à un composé ou est incorporé comme substituant à ce composé.
L'alkylation est effectuée dans un solvant convenable, tel que l'acétonitrile, le DMF ou le THF, à une température comprise dans l'intervalle de 0 à 160OC, habituellement à une température comprise dans l'intervalle d'approxima-
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tivement 25 C à la température du reflux, et nécessite un temps de l'ordre de 1 à 18 heures.
Une réaction d'estérification a pour résultat la formation d'au moins un produit consistant en ester. En résumé, le composé est amené à réagir avec une quantité de 1,0 à 5,0, de préférence 2,0 équivalents molaires, d'un alcanol, d'un thiol ou d'ammoniac, d'une mono-alkyl-ou dialkyl-amine ou d'un amino-alcanol hétérocyclique, facultativement en présence d'une quantité de 1,0 à 1,5, de préférence 1,25 équivalent molaire d'une base organique tertiaire telle que la 4-diméthylaminopyridine ou, de préférence, la triéthylamine, dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou, de préférence, le dichlorométhane. La réaction s'effectue à une température comprise dans l'intervalle de-10 à 50OC, de préférence à la température ambiante, pendant un temps de 1 à 24 heures, de préférence de 4 heures.
Des exemples de synthèses de composés spécifiques utilisables dans la présente invention sont les suivants.
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Exemple 1
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Composé 1
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Préparation du composé 1 Sel disodique d'acide 4-hydroxy-7- {[ (5-hydroxy-7- sulfo (2-naphtyl) amino] carbonylamino} naphtalène-2-sulfonique
3,70 g (0,045 mole) d'acétate de sodium ont été ajoutés à 10,77 g (0,045 mole) d'acide 7-amino-4-hydroxynaphtalène-2-sulfonique dissous dans 45 ml d'une solution aqueuse de NaOH 1 N et 50 ml d'eau. Le pH de la solution était supérieur à 9. Le mélange réactionnel a été refroidi a une température inférieure à 5 C dans un bain de glace et d'eau. Puis 2,23 g (0,045 mole) de triphosgène dissous dans 15 ml de THF ont été ajoutés en trois portions. Le pH de la réaction est tombé à 4-5 et a été réajusté à 7-8 en ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse de NaOH 1 N.
Une analyse par CCM (acétate d'éthyle : isopropanol : eau) dans le rapport 6 : 2 : 1 a indiqué que la réaction était incomplète. Une quantité supplémentaire de 2, 20 g (0,045 mole) de triphosgène dan 10 ml de THF a été ajoutée par portion en maintenant le pH supérieur à 7 par addition d'une solution aqueuse de NaOH 1 N. Lorsqu'il a été jugé par CCM que la réaction était parvenue à son terme, le pH a été abaissé à 1 avec une solution aqueuse de HCl et les substances volatiles ont été éliminées par évaporation rotative. Le produit solide a été recueilli par filtration sous vide. Cela a permis de recueillir 10,85 g du composé désiré.
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Chlorure de 7-1 [ (7- (chlorosulfonyl)-5-hydroxy (2naphtyl)) amino] carbonylamino}-4-hydroxynaphtalène-2- sulfonyle
25 ml de mélange sulfolane : acétonitrile dans le rapport 1 : 1 (en volume : volume) et 0,5 ml de diméthylacétamide ont été ajoutés à 500 mg (0,912 mmole) de sel
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disodique d'acide 4-hydroxy-7- {[ (5-hydroxy-7-sulfo (2naphtyl)) amino] carbonylamino} naphtalène-2-sulfonique en suspension dans 8 ml d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel s'est
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transformé en une solution limpide qui a été versée sur 500 ml de glace. On a placé le mélange formé avec la glace dans un bain de glace et on l'a laissé se réchauffer à température ambiante. La substance solide résultante a été recueillie par filtration sous vide et a été lavée à l'eau.
La substance solide a été séchée sous vide poussé pendant 24 heures. Cela a donné 412 mg du composé désiré.
Acide 5-1 [ (7-1 [ (acide 4-chloro-3-benzènesulfonique)- amino] sulfonyl}-5-hydroxy (2-naphtyl) carbamoyl] amino}-4- hydroxy (2-naphtyl)) sulfonyl] amino}-2-chlorobenzène- sulfonique
1,5 ml de THF fraîchement distillé, puis 0,105 g (0,610 mmole) d'acide 5-amino-2-chlorobenzènesulfonique ont été ajoutés à 0,15 g (0,277 mmole) de chlorure de 7- {[ (7- (chlorosulfonyl)-5-hydroxy (2-naphtyl) ) amino] carbonylamino}- 4-hydroxynaphtalène-2-sulfonyle. 67 pl (0,831 mmole) de pyridine ont été ajoutés à cette solution. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Puis le mélange réactionnel a été partagé entre une solution (aqueuse) de HCl IN et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été soumise à une seconde extraction avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été déshydratées (MgS04) et filtrées, puis les substances volatiles ont été éliminées par évaporation rotative. Cela a donné 0,14 g du composé désiré.
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Composé 2
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Exemple 2 Inversion du blocage, par un inhibiteur de protéases du VIH, du transport du glucose dans des cellules
La stimulation du récepteur d'insuline conduit au transport du glucose du sang à l'intérieur des cellules, ce qui module les taux sanguins de glucose. Des fibroblastes 3T3 Ll (ATCC) ont été cultivés dans du milieu de-Eagle modifié selon Dulbecco (DMEM) avec 10 % de sérum bovin foetal (SBF). Les cellules ont été étalées à une densité de 3x104 cellules/ml dans des plaques à 96 puits (0,1 ml/puits). Deux jours après avoir atteint la confluence, les cellules ont été traitées pendant 3 jours avec 0,5 mM d'isobutylméthylxanthine (IBMX), 1 uM de dexaméthasone et 1, 7 uM d'insuline. Puis les cellules ont été transférées à du DMEM avec 10 % de SBF et ont été supplémentées avec 1, 7 uM d'insuline pendant un temps supplémentaire de 2 jours. Les cellules ont été maintenues dans du milieu DMEM plus 10 % de SBF pendant un temps
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supplémentaire de 4 jours. Finalement, les cellules ont été privées de sérum pendant une nuit dans une solution à 0, 1 % de sérum-albumine bovine (SAB) dans du milieu DMEM.
Le jour suivant, les cellules ont été prétraitées avec de l'indinavir, du ritonavir ou de l'amprenavir (aux concentrations indiquées sur les tableaux ci-dessous) dans un tampon contenant 150 mM de NAcl, 1,7 mM de KCl, 0,9 mM de CaCl2, 1,47 mM de K2HP04 (pH 7,4) et 0,01 % de SAB pendant 6 minutes, avec ensuite un traitement avec un composé décrit dans ce brevet (50 uM de composé 1 ; 20 uM de composé 2) avec ou sans 100 nM d'insuline pendant 30 minutes. Après l'incubation, les cellules ont été marquées avec du 2-désoxy-D-glucose marqué au 14 c (0, 5 pCi/ml) et l'incubation a été continuée pendant un
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temps supplémentaire de 30 minutes à 37OC. Les cellules ont été ensuite lavées trois fois avec une solution de STP/glucose 20 mM refroidie par de la glace et ont été lysées dans 100 pl de tampons de lyse (50 mM de Hepes à pH 7,6, 1 % de Triton X-100) pendant 30 minutes à température ambiante. La radio-activité dans le lysat a été quantifiée par comptage à scintillation.
Une fois le C-2-désoxy-D-gluocose transporté dans les cellules, il n'est pas libéré.
En conséquence, le transport du glucose est proportionnel à la quantité de radio-activité dans le lysat.
Résultats :
Il a été démontré que les composés 1 et 2 augmentent l'activité de transport du glucose dans les adipocytes 3T3 Ll, qui était par ailleurs inhibée par la présence de médicaments inhibiteurs de protéases du VIH du commerce tels que le ritonavir, l'indinavir ou l'amprenavir. On sait que chacun de ces médicaments induit une résistance à l'insuline et d'autres perturbations apparentées du métabolisme, telles qu'une lipodystrophie et une hypertri-
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glycéridémie, chez les patients à traiter avec ces inhibiteurs de protéases du VIH. Les résultats sont résumés ci-dessous : Indinavir
Figure img00410002
<tb>
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> pM <SEP> d'indinavir <SEP> 10 <SEP> pM <SEP> d'indinavir <SEP> 20 <SEP> pM <SEP> d'indinavir
<tb> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par
<tb> 1 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,34 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,16 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,12
<tb> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM
<tb> d'insuline <SEP> d'insuline <SEP> d'insuline
<tb> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par
<tb> 2 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,38 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,25 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,02
<tb> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM
<tb> d'insuline <SEP> d'insuline <SEP> d'insuline
<tb>
Amprenavir
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<tb>
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> pM <SEP> d'amprenavir <SEP> 10 <SEP> pM <SEP> d'amprenavir <SEP> 20 <SEP> pM <SEP> d'amprenavir
<tb> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par
<tb> 1 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,83 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,53 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,21
<tb> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM
<tb> d'insuline <SEP> d'insuline <SEP> d'insuline
<tb> multiplication <SEP> par <SEP> multiplication <SEP> par
<tb> 2 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1,25 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 07
<tb> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM <SEP> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM
<tb> d'insuline <SEP> d'insuline
<tb>
Ritonavir
Figure img00410004
<tb>
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> uM <SEP> de <SEP> ritonavir <SEP> 10 <SEP> uM <SEP> de <SEP> ritonavir <SEP> 20 <SEP> uM <SEP> de <SEP> ritonavir
<tb> multiplication <SEP> par
<tb> 1 <SEP> un <SEP> facteur <SEP> de <SEP> 1, <SEP> 32
<tb> par <SEP> rapport <SEP> à <SEP> 50 <SEP> nM
<tb> d'insuline
<tb> 1
<tb>
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Exemple 3
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Composé 3 Préparation du composé 3
Le composé 3 a été synthétisé par un procédé similaire
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au procédé décrit dans l'exemple 1, sauf que les étapes finales après la synthèse du chlorure de 7- {[ (7- (chlorosulfonyl)-5-hydroxy (2-naphtyl) ) amino] carbonylamino}- 4-hydroxynaphtalène-2-sulfonyle étaient celles décrites cidessous :
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Acide 5- { [ (7- { [ (3-carboxy-4-chlorophényl) amino]sulfonyl}-5-hydroxy (2-naphtyl)) carbamoyl] amino}-4hydroxy (2-naphtyl)) sulfonyl] amino}-2-chlorobenzoique 1, 5 ml de THF fraîchement distillé, puis 0, 105 g (0, 610 mmole) d'acide 5-amino-2-chlorobenzoïque ont été ajoutés à 0, 15 g (0, 277 mmole) de chlorure de 7- {[ (7- (chlorosulfonyl)-5-hydroxy (2-naphtyl)) amino] carbonylamino}- 4-hydroxynaphtalène-2-sulfonyle. 67 pl (0,831 mmole) de pyridine ont été ajoutés à cette solution. Le mélange réactionnel a été laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Puis, le mélange réactionnel a été partagé entre une solution (aqueuse) de HCl 1N et de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse a été soumise à une seconde extraction avec de l'acétate d'éthyle et les phases organiques réunies ont été déshydratées (MgS04) et filtrées, et les substances volatiles ont été éliminées par évaporation rotative. Cela a donné 0,14 g du composé désiré.
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Figure img00430001
Exemple 4 Inversion de la résistance à l'insuline, la médiation par un inhibiteur de protéases, chez des rats normaux par le composé 1
Des rats CD mâles âgés de sept à neuf semaines (Charles River Laboratories, Hollister, CA) ont été utilisés pour étudier les effets d'un inhibiteur de protéases et du composé 1. Les animaux ont été soumis à un cycle d'éclairement/obscurité de 12 h/12 h et à un jeûne pendant une nuit.
Du sulfate d'indinavir a été préparé en solution aqueuse et le composé 1 a été préparé dans du STP. Sept animaux (poids moyen 300 grammes) ont été utilisés dans chaque condition de traitement. Les animaux ont été traités avec le véhicule ou le sulfate d'indinavir ou bien le sulfate d'indinavir plus le composé 1 par administration orale. Au bout de 30 minutes, les animaux ont été soumis à une épreuve avec une charge orale de glucose (2 g/kg), et des mesures du taux sanguin de glucose ont été effectuées au bout de 0 minute, 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes et 120 minutes par prélèvement de sang au niveau de la veine de la queue. Les mesures du taux de glucose ont été effectuées avec des bandelettes Glucometer et glucose (Bayer). Les résultats obtenus sont représentés sur les figures 1 et 2.
La figure 1 représente l'effet de l'indinavir sur les taux sanguins de glucose après une épreuve d'administration orale de glucose. Les taux sanguins de glucose sont indiqués en pourcentage des valeurs"au temps 0".
La figure 2 représente l'effet de l'indinavir et de l'indinavir plus le composé sur les taux plasmatiques d'insuline. Des échantillons de sang obtenus à des points de temps de 0 minute à 30 minutes ont été analysés pour déterminer les taux plasmatiques d'insuline par analyse ELISA (ALPCO Diagnostics, Windham, NH).
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Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.

Claims (24)

  1. Figure img00450001
    REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un composé activant les récepteurs d'insuline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ledit composé ne consistant pas en insuline, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la préparation d'un médicament pour le traitement d'une maladie induite par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
  2. 2. Utilisation suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la maladie induite par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH est choisie dans le groupe consistant en la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie, le diabète, la céto-acidose, la lipodystrophie et l'hypertriglycéridémie.
  3. 3. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    Figure img00450002
    Formule I dans laquelle :
    Ri et R2 sont des substituants sur le noyau A et
    Figure img00450003
    représentent, indépendamment, un groupe-S02NR72,-C (0) NR - NR S02R, -NR C (0 R, -S020R, -C 0 OR, -OS02R ou -OC 0) R, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien R3 et R4, conjointement, représentent un groupe- (CH2) 2"" (CH2) 3- ou - (CH2) 4-,
    Figure img00450004
    R5 et R6 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cyano,
    <Desc/Clms Page number 46>
    halogéno, nitro,-SR8,-C (0) R8,-SO20R-OSO2R-S02NR82, - NR8S02R8, -OC (0) R8, -C (0) OR8, -C (0) NR82' -NR8C (0) R8, -OR8 ou - NR'2, chacun des groupes R7 et R8 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué, chaque symbole Y représente un substituant non interférant, chaque indice x est égal, indépendamment, à 0,1 ou 2, et le groupe de liaison urée connecte un atome de carbone qui est désigné par c à un atome de carbone qui est désigné par d, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
    Figure img00460001
  4. 4. Utilisation suivant la revendication 3, caractérisée en ce qu'aucun groupe Y n'est lié à un noyau naphtalène par une liaison azo dans le composé.
  5. 5. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisée en ce que, lorsque et R2 représentent l'un et l'autre un groupe-S020H, (i) aucun groupe Y ne consiste en un substituant - S020H ; (ii) ni R5 ni R6 ne représentent un groupe-S020R8 ou -OS02R8 ; et (iii) lorsqu'aucun groupe (Y) x ne représente un groupe (Y') x', dans lequel x'est égal à 1 ou 2 et Y'représente un radical halogéno, Rs et R6 ne sont pas choisis l'un et l'autre dans le groupe consistant en un groupe hydroxy et l'hydrogène.
    <Desc/Clms Page number 47>
    Figure img00470001
  6. 6. Utilisation suivant la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    Figure img00470002
    Formule II dans laquelle :
    Ri et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle,
    Figure img00470003
    aryle substitué,-C (0) R4,-C (O) OR4,-C (0) NR4R5,-S (0) 2R4, - S (0) 20R, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétéro- cyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué ou
    Figure img00470004
    1 2 alcényle inférieur, ou bien R et R2, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe hétéroaryle en C3 à Cg, hétérocyclyle en C3 à C5 ou-NO2,
    R3 est un substituant sur le noyau B et représente un groupe -SO2OR6, -C(O) OR6,-SO2NR62, -C(O)NR62 ou tétrazole ; chaque groupe de liaison-WY-entre le groupe naphtyle et le groupe phényle coupe le noyau A sur le groupe
    Figure img00470005
    naphtyle et représente, indépendamment, un groupe -C (O) NR'-,-NR'C (O)-,-C (0) 0-,-OC (O)-,-CH=CH-,-NR'CH2-, - CH2NR -, -NR C 0 NR -, -NR C 0 0-, -OC (0) NR -, -NR S020-, - OS02NR''-,-OC (0) 0-,-S02NR-,-NRS02-,-OS02-ou-S020-,
    <Desc/Clms Page number 48>
    - C (0) OR9,-NR,-C (0) NR92,-NR9C (0) R9,-OSO2,-SO2, - S02NR 2 ou -NR S02R, chaque groupe R9 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur) ou aryl (alkyle inférieur) substitué, chaque symbole Z représente un substituant non interférant, chacun des indices x et v est égal, indépendamment, à 0,1, 2 ou 3, et Rio représente un groupe aryle, aryle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
    Figure img00480002
    chacun des groupes R4 et Rs représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué ou alcényle inférieur, chacun des groupes R6 et R7 représente, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, chaque groupe R représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl- (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, alcényle inférieur, nitro, halogéno, cyano,-OR9,-SR9,-C (0) R9,-OC (0) R9,
    Figure img00480001
    <Desc/Clms Page number 49>
    Figure img00490001
  7. 7. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    Figure img00490002
    Formule III dans laquelle :
    Ri et R2 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl- (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué ou alcényle inférieur, ou bien Rl et R2, conjointement avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe hétéroaryle en C3 à Cg ou hétérocyclyle en C3 à Cs ;
    Figure img00490003
    1 2 Z représente un groupe OH, halogéno, OR ou NR1R2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
  8. 8. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    <Desc/Clms Page number 50>
    Figure img00500001
    il 12 - C (0) NRR, Rio représente un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, halogéno, carboxyle ou -C(O) NR R, Rll et R12 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéoaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, hétéroaryle, hétéroaryl-C (O)-aryle substitué ou aryle,
    Figure img00500004
    R8 et R9 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, halogéno, hydroxyle, alkoxy, carboxyle,-NRllR2 ou
    R6 et R7 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou un groupe carboxyle,
    R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle substitué, halogéno, hydroxyle, alkoxy, alkyloxy substitué, carboxyle, -NRR, -NRC(O) R ou -C(O) NR, Rs représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué ou aryle,
    dans laquelle : Ri, R3 et R4 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, halogéno, hydroxyle, alkyloxy substitué, carboxyle,-NRllR ou -C(O) NRR,
    Figure img00500003
    Formule IV
    Figure img00500002
    <Desc/Clms Page number 51>
    ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
    Figure img00510001
  9. 9. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    Figure img00510002
    Formule V dans laquelle : le noyau Y représente un noyau condensé aryle ou hétéroaryle penta-ou hexagonal, qui est facultativement substitué avec 1 à 4 groupes choisis parmi les groupes Ri,
    X représente un groupe 0, S (0), ou N, dans lequel m est égal à 0,1 ou 2 ;
    A représente un membre choisi dans le groupe consistant en : (a) un groupe aryle mono-ou bicyclique hexa-à décagonal (b) un groupe hétéroaryle monocyclique isolé penta-ou hexagonal (c) un groupe hétéroaryle bicyclique nona-ou décagonal, dont la fixation s'effectue par un noyau hexagonal, ou (d) un groupe hétéroaryle bicyclique octogonal, les groupes hétéroaryle comprenant 1 à 4 hétéroatomes choisis entre 0, S (O) m et N, lesdits groupes aryle et hétéroaryle
    Figure img00510003
    étant facultativement substitués avec 1 à 3 groupes Ri Ri est choisi, indépendamment, entre des groupes :
    <Desc/Clms Page number 52>
    H, OH, halogéno,-alkyle en Cl à C4, -alcényle en C2 à C4,-alcynyle en C2 à C4,-CF3,-OCF3,-NO2,-N3,-CHO, -O (alkyle en Cl à C6),-S (O) m (alkyle en Cl à C6),-NH2, - NH (alkyle en Cl à C6),-N (alkyle en Cl à C6) 2,-C (0) (alkyle en Cl à C6),-C02H,-C02 (alkyle en Cl à C6),-C(O)NH2, - C (0) NH (alkyle en Cl à C6), -C (O) N(alkyle en Cl à C6) 2, - OC (0) (alkyle en Ci à C6), -NHC(O) (alkyle en Ci à C6), -S(O)mNH2, -S(O)mNH (alkyle en Cl à C6), -S (O) m(alkyle en Cl à C6) 2, aryle, hétéroaryle et hétérocyclyle, dans lesquels m est égal à 0,1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
    Figure img00520002
    R2 est choisi, indépendamment, entre des groupes :
    halogéno,-OH,- (alkyle en Cl à C12) (R2) 3, - (alcényle en C2 à Ciao) (R2) 3,- (alcynyle en C2 à Ciao) (R2) 3,-(aryle en C6 à Ciao) (R2) 3f-hétéroaryl (R2) 3,-hétérocyclyl (R3,-NH2, - NH (alkyle en Cl à C6) (R).-N ( (alkyle en Cl à C6) (R2) 3) 2, -N3,-O(alkyle en Cl à C6) (R)3, -S(O)mH, S (O)m(alkyle enC1 à C6) (R)3, -CHO, -C(O) (alkyle en Cl à C6) (R)3, -C02H, -C(O) O(alkyle en Cl à C6) (R2) 3,-C (0) S (alkyle en C1 à C6) (R2) 3,-C (0) NH2,-C (0) NH (alkyle en Cl à C6) (R2) 3, - NHC (O) (alkyle en Cl à C6) (R)3, -S(O)mNH2, -NHS(O)m (alkyle en Cl à C6) (R2) 3, S (O) mNH (alkyle en Cl à C6) (R2) 3 et - S(O)mN((alkyle en Cl à C6) (R2) 3) 2, dans lesquels m est égal à 0,1 ou 2 ;
    Figure img00520001
  10. 10. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    <Desc/Clms Page number 53>
    Figure img00530001
    R3 représente un groupe-CH=CH-C (CH3) =CH2 ; CH2-CH=C (CH3) 2 ou-CH2-CH2-CH=C (CH3) 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
    R2 représente un groupe-CH2CH3 ou-CH=CH2
    Ri représente l'hydrogène ou un groupe méthyle
    dans laquelle :
    Figure img00530003
    Formule VI
    Figure img00530002
  11. 11. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est un composé de formule
    Figure img00530004
    Formule VII
    <Desc/Clms Page number 54>
    Figure img00540002
    dans laquelle : Q et Q'représentent l'hydrogène ou un groupement :
    Figure img00540001
    R1 et R2 représentent, indépendamment, un groupe - S02NR 2, -C (0 NR 2, -NR S02R, -S020R, -C (0) OR, -P03R 2 ou tétrazole R3 et R4 représentent, indépendamment, un groupe - S02NR72,-C (0) NR2,-NRC (0) R7,-S020R,-C (0) OR\-P03R ou tétrazole RS et R6 représentent, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cyano, halogéno, nitro, -SR8, -C(O) R8, -SO2OR8, -OSO2R8 ,-SO2NR82, -NR8S02R8, -OC(O)R8, -C(O) OR8, -C(O) NR82, -NR8C(O)R8, -OR8 ou - NR, chacun des groupes R7 et R8 représente, indépendamment, l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, aryle, aryle substitué, aryl (alkyle inférieur), aryl (alkyle inférieur) substitué, hétéroaryl (alkyle inférieur), hétéroaryl (alkyle inférieur) substitué, hétérocyclyle, hétérocyclyle substitué, hétéroaryle ou hétéroaryle substitué, chaque symbole Y représente un substituant non interférant, et chaque indice x est égal, indépendamment, à 0,1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, facultativement sous forme d'un stéréo-isomère unique ou d'un mélange de ses stéréo-isomères.
    Figure img00540003
  12. 12. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le médicament
    <Desc/Clms Page number 55>
    comprend en outre un agent thérapeutique supplémentaire pour le traitement de la résistance à l'insuline, de l'hyperglycémie, du diabète, de la céto-acidose, de la lipodystrophie ou de l'hypertriglycéridémie.
    Figure img00550001
  13. 13. Utilisation suivant la revendication 12, caractérisée en ce que la quantité thérapeutiquement efficace de l'agent thérapeutique supplémentaire lors de l'administration en association avec un composé de la présente invention peut être inférieure à la quantité dudit agent thérapeutique supplémentaire qui serait thérapeutiquement efficace si elle était délivrée seule au patient.
  14. 14. Utilisation suivant la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique supplémentaire est l'insuline.
  15. 15. Utilisation suivant la revendication 12, caractérisée en ce que l'agent thérapeutique supplémentaire est un analogue d'insuline.
  16. 16. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 14 et 15, caractérisée en ce que la quantité thérapeutiquement efficace d'insuline ou d'analogue d'insuline, lors de l'administration en association avec un composé de la présente invention, peut être inférieure à la quantité d'insuline ou d'analogue d'insuline qui serait thérapeutiquement efficace si elle était délivrée seule au patient.
  17. 17. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le médicament comprend en outre un second des composés utilisés dans les revendications 3 à 11.
  18. 18. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé est le suivant
    <Desc/Clms Page number 56>
    Figure img00560001
    Composé 2
    Figure img00560003
    Composé 1
  19. 19. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé est le suivant
    Figure img00560002
    <Desc/Clms Page number 57>
    Figure img00570001
  20. 20. Utilisation suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé est le suivant
    Figure img00570002
    Composé 3
  21. 21. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé activant les récepteurs d'insuline, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ledit composé n'étant pas l'insuline, et un support pharmaceutiquement acceptable pour le traitement d'une maladie induite par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
  22. 22. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé répondant à la définition suivant l'une quelconque des revendications 3 à 11 ou 18 à 20, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et un support pharmaceutiquement acceptable pour le traitement d'une maladie induite par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH.
  23. 23. Méthode de traitement d'une maladie induite par l'utilisation d'un inhibiteur de protéases du VIH, caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration d'une dose thérapeutiquement efficace d'un composé activant les récepteurs d'insuline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ledit composé ne consistant pas en insuline.
  24. 24. Méthode suivant la revendication 23, caractérisée en ce que le composé activant les récepteurs d'insuline est
    <Desc/Clms Page number 58>
    un composé répondant à la définition suivant l'une quelconque des revendications 3 à 11 ou 18 à 20 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
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