FR2875805A1 - Composes derives de n-(benzyl) phenylacetamide substitues, preparation et utilisations - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des dérivés du type N-(benzyl)phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

COMPOSES DERIVES DE N-(BENZYL)PHENYLACETAMIDE SUBSTITUES,
PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des dérivés du type N-(benzyl) phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils sont utilisables notamment pour prévenir ou traiter les pathologies associées au syndrome X, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Par leur action simultanée sur plusieurs facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, les composés selon l'invention permettent une diminution du risque cardiovasculaire global.
Les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques constituent les principales maladies cardiovasculaires selon l'International Atherosclerosis Society (IAS 2003) . Les maladies cardiovasculaires sont aujourd'hui la première cause de mortalité chez l'adulte dans la plupart des pays développés et dans certains pays en voie de développement. Leurs causes sont multifactorielles et notamment liées au style de vie moderne: le tabac, le mode d'alimentation (athérogénique), la sédentarité (manque d'activité physique), etc. La découverte de stratégies de traitement et/ou de prévention efficaces contre ces pathologies est devenue une urgence mondiale.
Le diabète, l'obésité, les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) et l'hypertension font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés (IAS 2003). Des études épidémiologiques ont montré qu'il existe un effet synergique entre ces différents facteurs. La présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire. Il convient alors de parler de risque global ( global risk ) pour les maladies cardiovasculaires. Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves: par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke 2003).
La nécessité d'obtenir des composés agissant à la fois sur les pathologies métaboliques et sur le risque cardiovasculaire a été démontrée (Laight 2003). Il existe aujourd'hui un réel besoin de produits capables d'agir de façon concomitante sur les différents facteurs de risque cardiovasculaire. De tels produits permettraient: de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et, de traiter chaque dérèglement et ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, pathologies associées au syndrome X, hypertension, obésité, athérosclérose, etc.).
De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action multimodal Les composés selon l'invention ont notamment montré qu'ils avaient un effet sur au moins deux types de récepteurs impliqués dans des processus de régulation majeurs: Les récepteurs nucléaires PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated 25 Receptor), impliqués dans de nombreux processus biologiques: régulation des lipides et des glucides, inflammation, etc.; Les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules f3-pancréatiques, impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline.
Les inventeurs ont montré, de manière surprenante, que les composés selon l'invention sont des activateurs des récepteurs nucléaires PPAR. Ils représentent donc un outil thérapeutique avantageux (Verges 2004).
2875805 3 Les PPARs appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires qui se définissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand. Trois isotypes de PPAR, dénommés a, y et S (également appelé R) ont été décrits jusqu'à ce jour (Willson, Brown et al. 2000). Des agonistes de ces récepteurs sont commercialisés pour traiter les maladies liées à des désordres métaboliques tels que le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, etc. De nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour de telles pathologies (Etgen et Mantlo 2003).
II est aujourd'hui bien connu que les PPARs jouent un rôle central dans la régulation du métabolisme des lipides et des glucides (Desvergne et Wahli 1999).
Les fibrates (fénofibrate, gemfibrozil, etc.) constituent une famille de médicaments permettant de corriger efficacement les dyslipidémies: leur caractère activateur PPARa leur permet de réguler le cholestérol plasmatique ainsi que les taux de triglycérides et d'acides gras libres. Plus généralement, l'activation de PPARa par ces agents hypolipémiants régule de nombreux processus biologiques (Chapman 2003) : ils entraînent une augmentation de l'oxydation des acides gras au niveau hépatique (8oxydation); ils induisent une augmentation des concentrations plasmatiques de cholestérol HDL (notamment par l'augmentation de l'expression de Apo Al, Apo AII, SRB1, ABCA1); ils favorisent la clairance des VLDL (notamment par diminution de l'ApoClll et de la LPL), etc. Il a été également montré que les agonistes PPARa jouent un rôle sur la régulation de la glycémie: l'activation de PPARa augmente la sensibilité à l'insuline (Guerre-Millo, Gervois et al. 2000) et il a été décrit récemment que la modulation de PPARa a une influence sur la sécrétion d'insuline (Sugden et Holness 2004).
Les glitazones (pioglitazone, rosiglitazone), appelées aussi thiazolidinediones (TZD), sont actuellement commercialisées pour le traitement du diabète de type II: ils ont un caractère insulinosensibilisateur lié à leur potentiel activateur PPARy (Spiegelman 1998). Plus généralement, il a été montré que les activateurs PPARy permettent la restauration de la sensibilité à l'insuline des tissus cibles ainsi que la réduction des taux plasmatiques de glucose, de lipides et d'insuline aussi bien dans des modèles animaux de diabète de type Il que chez l'homme (Ram 2003).
Aucun médicament n'est actuellement commercialisé pour ses propriétés activatrices de PPAR3. Même si ce récepteur est aujourd'hui le moins étudié des PPARs, son rôle primordial dans la régulation du métabolisme lipidique a été démontré (Dressel, Allen et al. 2003).
Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPARs sur la régulation des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPARs. Des découvertes récentes montrent que les PPARs seraient impliqués dans la régulation de l'expression de nombreux gènes participant à des processus biologiques majeurs tels que l'inflammation (Chinetti, Fruchart et al. 2003), l'angiogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose, les activités des Nitric Oxide Synthases (NOS) et des métalloprotéases (MMPs), etc. Ces multiples propriétés font des PPARs des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme les maladies occlusives vasculaires (athérosclérose, etc.), l'ischémie cérébrale, l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.) , les maladies inflammatoires et auto-immunes (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, etc.) (Pershadsingh 2004), les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc.), l'asthme, etc. De plus, les inventeurs ont montré, de manière surprenante, que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline: il s'agit de composés insulinosécréteurs. Les composés selon l'invention représentent donc un outil thérapeutique avantageux.
La stimulation de la sécrétion d'insuline permet de réguler la glycémie et est utilisée dans le cadre de pathologies majeures telles que le diabète de type II. Principalement 2 familles de médicaments insulinosécréteurs sont actuellement commercialisées: les sulphonylurées et les méglitinides (appelés aussi glinides) (McCormick et Quinn 2002). Les principales cibles des molécules insulinosécrétrices sont les canaux potassique ATP-dépendants des cellules Il-pancréatiques, qui jouent un rôle important dans le contrôle du potentiel membranaire de ces cellules (Proks, Reimann et al. 2002). La fermeture de ce canal induite par le glucose et/ou un agent insulinosécréteur (via des récepteurs membranaires, par exemple les SulphonylUrea Receptors ou SUR) induit une dépolarisation de la membrane plasmique qui provoque l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'influx d'ions calciques (Ca++) engendré par ce phénomène provoque la sécrétion d'insuline. De nombreuses sulphonylurées sont ou ont été commercialisées: par exemple le tolbutamide, le glibenclamide, le glipizide, le gliclazide, le glimepiride, etc. Les méglitinides sont une classe de médicaments récente représentée par le répaglinide et le natéglinide. D'autres molécules, telles que le mitiglinide, sont en phase de développement avancée (Dornhorst 2001).
Parmi les composés insulinosecréteurs, le répaglinide (Grell, Hurnaus et al. 1993) est un dérivé de type acide benzoïque. De nombreuses molécules contenant une fonction acide benzoïque ont été décrites dans la littérature durant les 25 dernières années, suite à la découverte du méglitinide (HB699) par modification chimique du glibenclamide (Rufer et Losert 1979).
Glibenclamide Méglitinide Répaglinide II a notamment été montré que les analogues du méglitinide dans lesquels la fonction acide benzoïque est remplacée par d'autres fonctions (phénol, aniline, chlorophényl, etc.) n'avaient plus de caractère insulinosécréteur (Brown et Foubister 1984). De même, lors des travaux ayant mené à la découverte du répaglinide (Grell, Hurnaus et al. 1998), de nombreux composés ont été synthétisés et évalués. Il a été démontré que le remplacement de la fonction acide par un groupe isostère tel que tétrazolyle inhibe l'activité, rappelant ainsi le rôle essentiel de la fonction acide benzoïque.
La présente invention concerne des dérivés du type N-(benzyl) phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent de manière intrinsèque des propriétés activatrices PPAR et des propriétés stimulatrices de la sécrétion d'insuline. Les composés selon l'invention agissent donc par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour prévenir ou soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques.
Les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés insulinosecrétrices et agonistes PPAR, sont d'un intérêt particulier pour le traitement du diabète de type II, cette pathologie pouvant notamment être traitée par des molécules insulinosécrétrices (ex: méglitinides), par des molécules agonistes PPAR (ex: thiazolidinediones) ou par une combinaison de telles molécules (Gin et Rigalleau 2002).
De plus, les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés agonistes PPAR, sont particulièrement intéressantes pour le traitement des dyslipidémies, usuellement traitées par des molécules telles que les fibrates.
Plus généralement, en agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et/ou traiter, en plus du diabète et des dyslipidémies, les complications associées au syndrome X, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Enfin, les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour prévenir et/ou traiter plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils permettent la diminution du risque global.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a notamment 5 pour objet des dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide polysubstitués de formule générale (I) : X4
E R2 R4
Formule (I) Dans laquelle, G représente: Un radical -NRaRb cyclique ou non; ou Un radical -NR'aCSR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou -NR'aCSNR'bRc; ou Un radical -OR'a, SR'a, -OOCR'a, -SOCR'a, -OSCR'a, -SSCR'a, -OOCORc, - S000Rc, -OSCORc, SSCORc, -OOCSRc, -SOCSRc, -OSCSRc, -SSCSRc, -OOCNR'bRc, -SOCNR'bRc, OSCNR'bRC ou -SSCNR'bRc; ou Un radical -SORc ou -SO2Rc; Ra et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; Ra et Rb peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés; R'a et R'b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; R'a, R'b et/ou Rc peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote, Rc représentant un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec XI; RI représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; RI et R4 pouvant chacun, indépendamment, être lié au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents; L représente une fonction amide -NR-CO- ou -CO-NR- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocyle; Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un groupe aminé de type NR (R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) ou un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone); E représente: - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou - Une chaîne répondant à la formule -(CH2)R,-Y1-Z-Y2-(CH2) -CR5R6-W; dans laquelle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou - SR'a; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci- avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; W représente: un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, -COSR'a, - CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc) ou tétrazolyle; ou l'acide sulfonique (-SO3H) ou un dérivé de type -SO3R'a ou SO2NR'aR'b; R'a, R'b et Rc étant tels que définis précédemment; X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SORc ou -SO2Rc, ou un hétérocycle; R'a, R'b et Rc étant tels que définis précédemment; X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement.
Dans le cadre de la présente invention, le terme alkyle désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.
Le terme alkényle désigne un radical hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1-propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1pentényle, 2-pentényle, 3-méthyl-3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1- pentynyle, ou 2-pentynyle.
Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n- butoxy, iso-butoxy, tertio-butoxy, sec-butoxy, hexyloxy.
Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tertiobutylthio, sec-butylthio, hexylthio.
Le terme aryle désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. II pourra en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, une fonction nitro. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1-naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3-, ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés.
Le terme aralkyle désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle, substitué ou non. Les groupes benzyles et phénéthyles éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.
Le terme hétérocycle désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre et l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy, alkylthio tels que définis précédemment ou un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofuranyle, morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pypéridin-1-yle, 2-oxo-pyrrolidin-1-yle sont particulièrement préférés.
Par le terme cycle , on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (tel que notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes aryle ou hétérocycle, tels que définis ci- dessus.
Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol, une fonction nitro. Ainsi, le radical alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que notamment -CF3.
L'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, brome, iode ou fluor.
De manière préférentielle, G représente un radical -NRaRb cyclique, G formant avantageusement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (pyrrolidine, pipéridine, 3,5diméthylpipéridine, 1-cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes (morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (indole, etc.) substitué ou non.
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Il) : R, X4 R4
N R2 R
Formule (II) dans laquelle G, XI, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci-avant.
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (III) : Formule (III) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci-avant.
De manière encore plus préférentielle, un objet de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (Il) ou (III) dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie, G représente: - Un radical -NRaRb cyclique ou non; ou Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou - NR'aCSNR'bRc; ou - Un radical -OR'a, -SR'a; Ra, Rb, R'a, R'b et Rb étant tels que définis ci-dessus,et/ou RI représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou R2, R3, R4, R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou E représente: - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou - Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans laquelle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou - SR'a; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci- avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou W représente: un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, - COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHS02Rc) ou tétrazolyle; R'a, R'b et Rc étant tels que définis précédemment; et/ou X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SORc ou -S02Rc ou un hétérocycle; R'a, R'b et Rc étant tels que définis ci-avant.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho du radical phényle auquel il est attaché.
Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ila) : Formule (Ila) Dans laquelle G, XI, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci-5 dessus.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Illa) : G R2 x Formule (Illa) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci-dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement Y-E en position para du radical phényle auquel il est attaché. Avantageusement, selon cette variante, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho du radical phényle auquel il est attaché.
Ainsi, de manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ilb) : G R2 Formule (Ilb) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci-5 dessus.
De manière préférentielle, un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Illb) : Formule (Illb) Dans laquelle G, XI, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci-dessus.
Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupe E représentant une chaîne répondant à la formule (CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W, dans laquelle au moins un des radicaux R5 et R6 est différent de l'atome d'hydrogène. Xg
Y E R4
De manière encore plus préférentielle, un objet de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie: G représente un radical -NRaRb cyclique ou non; Ra et Rb étant tels que définis ci dessus; G formant préférentiellement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (pyrrolidine, pipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 1cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes (morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (indole, etc.) substitué ou non; et/ou RI représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou R représente un atome d'hydrogène; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)R,-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W dans laquelle: R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, 25 - OR'a ou -SR'a; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; YI et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome 30 choisi parmi l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou W représente un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type - COOH ou -COOR'a; et/ou XI, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc; R'a, R'b et Rc étant tels que définis ci-avant.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) ont un groupe E qui représente une chaîne répondant à la formule (CH2)n-CR5R6-W, avec n, R5, R6 et W étant tels que définis ci-dessus, W étant de préférence un radical -COOH.
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ilc) :
OH
Formule (Ilc) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, R5, R6, Y et n sont tels que définis ci-avant.
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les 25 composés de formule générale (Illc) :
OH n R 6
O
Formule (Ille) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, R5, R6, Y et n sont tels que définis ci-avant.
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de de formule générale (I), de préférence de formules générales(II) ou (III), avantageusement de formules générales (IIc) et (Illc), dans laquelle l'une au moins des conditions suivante, de préférence toutes les conditions, est remplie: G est un dérivé choisi parmi la diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine, 2,5- pyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, pipéridine, 2-méthylpipéridine, 3- méthylpipéridine, 4-méthylpipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 2,6 diméthylpipéridine, 2,2,6,6 tétraméthylpipéridine, 2-éthylpipéridine, 4- phénylpipéridine, 4-benzylpipéridine, 2-(hydroxyméthyl)pipéridine, 2-(2- hyd roxyéthyl)pipéridine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine, 3- Hydroxypipéridine, 4- hydroxypipéridine, décahydroisoquinoline, morpholine, homomorpholine, hexaméthylèneimine, heptaméthylèneimine, pyrrole, indole; et/ou RI, R5 et R6 indépendamment sont choisis parmi les groupements méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, secbutyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou R2, R3, R4 et R représentent un atome d'hydrogène; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou XI, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino ou cyano.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous: Composé 1: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Composé 3: Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1-20 pipéridinyl)phényl)méthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Composé 4 Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Composé 5: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
Composé 6: Acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1-10 pipéridinyl)phényl) méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 7: Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 8: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Composé 9: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Composé 10: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
H
OH
Composé 11: Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Composé 12: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Composé 13: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
H
OH
Composé 14: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(4morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
H
OH
Composé 15: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-15 hexaméthylèneimino)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
H
OH
Composé 16: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Composé 17: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
H
OH
H
OH
Composé 18: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-hexaméthyleneimino)phényl) butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
H
OH
Composé 19: Acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 20: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(diéthylamino)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 21: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
Composé 22: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-10 (chloro) phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Composé 23: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]acétique Composé 24: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]propanoïque
OH
CI
H
OH
Composé 25: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butanoïque Composé 26: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque o
OH
Composé 27: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-phénylacétique
OH
OH
OH
Composé 28: Acide 5-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque
OH
Composé 29: Acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Composé 30: Acide 2-[3[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
Composé 31: Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
OH
Composé 32: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 33: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Composé 34: Acide 2-[4[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl] méthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
Composé 35: Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque N O v OH Composé 36 Acide 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio) phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
OH
Les composés selon l'invention incluent également leurs isomères optiques et géométriques, sels, solvates et prodrogues.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut tous les isomères optiques et géométriques (énantiomères, diastéréoisomères), y compris les mélanges optiquement purs ou enrichis ainsi que les mélanges racémiques. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme de métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.
La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.
Plus particulièrement, le groupement E tel que décrit précédemment peut avoir un caractère acide. Les sels correspondants sont choisis parmi les sels métaux (par exemple, aluminium, zinc, chrome), les sels alcalins (lithium, sodium, potassium) ou alcalino-terreux (calcium, magnésium). Il peut s'agir par exemple de sels organiques tels que des dérivés ammonium et amines non toxiques: ammonium, ammonium quaternaire (tétraméthylammonium, tétraéthylammonium), alkylamines (méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyéthylamine, bis-(2-hydroxyéthyl)amine, tri(2-hydroxyéthyl)amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines et analogues (collidine, quinine, quinoline, etc.) de sels d'acides aminés à caractère basique (lysine, arginine, etc.) .
Le groupe G tel que décrit précédemment peut avoir un caractère basique. Les sels correspondants sont choisis avantageusement parmi les acides minéraux (chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, borique, nitrique, phosphorique, etc.) ou les acides organiques (par exemple, les acides carboxyliques ou sulfoniques tels que l'acide formique, acétique, méthylsulfonique, proprionique, toluènesulfonique, valérique, oléique, palmitique, stéarique, lactique, laurique, oxalique, citrique, maléique, succinique, glycolique, tartrique, etc.) ou encore les sels obtenus à partir d'acides aminés à caractère acide tels que l'acide glutamique.
Certains composés selon l'invention pourraient être isolés sous forme de switterions et chacune de ces formes est incluse dans l'invention ainsi que leurs mélanges.
Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.
La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention: ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35s respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ciavant, à 15 titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique et/ou cosmétique. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement du diabète, des dyslipidémies, de l'insulinorésistance, des pathologies associées au syndrome X, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, etc. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, diabète, obésité etc.) en permettant la diminution du risque global.
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies, le diabète, l'insulinorésistance, les pathologies associées au syndrome X, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque global.
A titre d'exemple (et de manière non limitative) ces molécules, à l'instar des composés insulinosécréteurs et des composés activateurs PPARs actuellement commercialisés pour le traitement des maladies métaboliques, pourront de manière avantageuse être administrés en combinaison avec d'autres agents tels que des anti-diabétiques (la metformine, les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les thiazolidinediones, etc.), l'insuline, des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes (les statines, les inhibiteurs d'absorption intestinale tels que l'ézétimibe et les phytostérols, les fibrates, etc.), les anti-hypertenseurs (les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme), les antagonistes de l'angiotensine Il, etc.), les agents anti- obésité (par exemple, orlistat), les anti-inflammatoires (par exemple, les AINS (Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens)), les agents anti-oxydants (par exemple le probucol), l'acide nicotinique, etc. Les drogues actuellement en développement clinique avancé contre les troubles du métabolisme telles que les inhibiteurs ACAT (AcylCoA-Cholesterol Acyl Transferase), MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), etc. seraient de la même manière intéressantes en combinaison avec les composés selon l'invention.
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ciavant. Par traitement, on entend aussi bien le traitement préventif que curatif.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intraartérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par
exemple.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 pg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés 5 dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués.
Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques.
Plus particulièrement, plusieurs étapes de synthèse sont nécessaires à l'obtention des composés selon l'invention.
L'étape clef est la formation de la liaison amide des composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués objets de l'invention, avantageusement par condensation d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué. Cette condensation peut être réalisée suivant les méthodes connues de l'homme du métier, et notamment celles qui ont été développées dans le cadre de la synthèse peptidique.
Une autre étape consiste à incorporer ou à transformer différents groupes fonctionnels, ce qui peut intervenir avant et/ou après l'étape de condensation comme illustré dans les méthodes présentées ci-après.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés 25 selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant au moins une des étapes suivantes: (i) Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant ou après l'étape (i), (ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
De manière préférentielle, le procédé de préparation des composés selon l'invention permet d'obtenir des composés sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Le procédé de préparation des composés selon l'invention permet de préparer des composés appelés ci-dessous composés intermédiaires. La présente invention a également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention.
Ces composés intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi: Le 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol; Le 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol; Le 4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyljphénol; Le 4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénol.
Les procédés de préparation présentés ci-après sont donnés à titre d'exemples et ne sont en aucun cas limitatifs quant à la manière de préparer les composés selon 20 l'invention.
Méthode A Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par condensation entre une amine (IVa ou IVb) et un acide 25 carboxylique (respectivement Va ou Vb).
G
R, R I N/ x, R, R3
L R2
IVa R2 R4 I Les groupes G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme de métier. A titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'agents de couplages (Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.), l'utilisation de dérivés d'acide activés (dans ce cas, l'acide est d'abord transformé en dérivé actif du type chlorure d'acyle, ester activé, anhydride mixte, etc.), la condensation en masse (mise en présence des deux entités à chaud, sans solvant), la condensation par distillation azéotropique de l'eau formée en cours de réaction, etc. Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertio-butyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile, ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence d'agents activant la fonction acide (DCC/HOBt, Py-BOP, etc.) ou en présence d'une forme préactivée de l'acide (chlorure d'acyle, anhydride mixte, etc.). Une base est souvent nécessaire: il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Une autre voie consiste à travailler en l'absence de solvant. Dans ce cas, les réactions sont réalisées par élimination de l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre 25 C et 250 C. L'eau peut être éliminée par évaporation (réaction sous pression réduite par exemple).
Une autre voie consiste encore à éliminer l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation par distillation azéotropique: la réaction est dans ce cas réalisée au reflux d'un solvant tel que le toluène.
Méthode B Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse de l'intermédiaire (l').
X3 Xl X3 //\ Y X2n R, R3 X4 G
G R, R3
L
R2 R4 I' R2 R4 I Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment. Le groupe E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse permet de générer le groupe E. Cette stratégie est préférentiellement appliquée si E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse.
Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acide (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1,3-oxazol-2-yle, 1,3-oxazolin-2-yle, etc. Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction 30 acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques.
Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'aralkyle, de préférence les esters benzyliques.
Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex: acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex: acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex: hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF(TetraHydroFuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -10 C et 120 C, préférentiellement entre 20 C et la température de reflux du solvant utilisé.
Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne, ou le dioxanne. L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.
Les réactions d'hydrogénolyse sont réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre 0 C et 60 C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.
De manière préférentielle, E' contient la ou les fonctions acides sous forme protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants (Greene et Wuts 1999). Selon un mode préféré de l'invention, les composés (l') correspondent à la forme estérifiée des composés (I). Selon la nature de la ou des fonctions esters contenues dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E: Hydrolyse basique: cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle; Hydrolyse acide: cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tertio-butyle; Hydrogénolyse: cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues.
Méthode C Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VI).
G R, R3 L, R2 R4
VI
G X3
Les groupes G, XI, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, L, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est: Soit un groupe partant: par exemple, un atome d'halogène ou un 20 groupement triflate; Soit un groupe nucléophile: par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Si X est un groupe partant, il pourra avantageusement être substitué par 25 différentes méthodes connues de l'homme de l'art.
Une voie d'accès préférentielle est la substitution nucléophile aromatique. Ce type de réaction procède à chaud en présence d'un large excès de nucléophile (qui peut le cas échéant faire office de solvant). Des bases sont souvent utilisées pour activer le nucléophile (par exemple, carbonate de césium, tertio-butylate de sodium, etc.). Ce type de réaction est préférentiellement réalisé dans des solvants usuels tels que le diméthyformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, ou le toluène. Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 C et la température de reflux du solvant choisi.
Une autre voie d'accès préférentielle est le couplage catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (1) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium (telle que la réaction de BuchwaldHartwig et ses variantes). Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Ce type de réaction nécessite la présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), d'un ligand (par exemple BINAP, X-Phos, tri-tert-butylphosphine), et d'une base (par exemple, Cs2CO3, tertiobutylate de sodium). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 C et la température de reflux du solvant choisi.
Différents solvants sont utilisables, par exemple le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne (THF), la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou le dioxanne.
Si X est un groupe nucléophile, différentes méthodes connues de l'homme de l'art pourront être envisagées.
Dans ce cas, X pourra avantageusement être alkylé pour obtenir un composé de formule (I). Par exemple, si X est un atome d'azote (éventuellementalkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé en fonction amine secondaire (ou tertiaire) par substitution nucléophile d'un dérivé halogéné. De même si X est un atome d'oxygène (ou de soufre), il pourra être fonctionnalisé en fonction éther (ou thioéther) par substitution nucléophile d'un dérivé halogéné. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile, ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire: il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Selon mode préféré, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé par alkylation réductive: condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur l'amine (formation d'une imine) qui peut être réduite in situ (ou après isolement) par un agent réducteur (par exemple, NaBH3CN, NaBHOAc3).
Selon un mode préféré, si X est un atome d'oxygène ou de soufre, il pourra être fonctionnalisé suivant les conditions de Mitsunobu (triphénylphosphine, azodicarboxylate de diéthyle). Cette méthodologie permet de générer une fonction éther à partir de l'intermédiaire (VI) et d'un dérivé de type alcool.
Selon un mode particulier, si X est un atome d'oxygène, il pourra être fonctionnalisé sous forme d'acide isobutyrique (E = -C(Me)2000H) à partir du 2-trichlorométhyl-2-propanol dans l'acétone en présence d'hydroxyde de sodium. Alternativement, une stratégie préférentielle consiste à traiter le dérivé phénolique mis en présence d'hydroxyde de sodium dans l'acétone par du chloroforme à une température comprise entre 20 C et 50 C.
Si l'on souhaite obtenir des dérivés sulfoxyde ou sulfone, la fonction thioéther (-S-E) pourra être oxydée par les méthodes connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple, l'oxone pourra être utilisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le dichlorométhane à température ambiante.
Méthode D Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VII). R, R3
L R2 R4 X4
VII
G
Les groupes X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E, L, G sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est: Soit un groupe partant: par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; Soit un groupe nucléophile: par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe G pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode C).
Dans le cas où X est un groupe nucléophile, une autre voie préférentielle consiste à condenser un dérivé de type acide carboxylique (ou dérivé activé), chloroformiate, ou isocyanate (et analogues soufrés: isothiocyanate, etc.) : par exemple si X est un atome d'azote, ces stratégies permettent de générer respectivement des groupements de type amide, carbamate ou uréido respectivement. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire: il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre - 25 et 250 C, préférentiellement entre -10 C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Méthode E Les composés suivant l'invention sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VIII). R, R3
L R2 R4 x,
G
Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis 5 précédemment.
Le groupe X est: Soit un groupe partant: par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; Soit un groupe nucléophile: par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe XI pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode D).
Dans le cas où X est un groupe partant, une autre voie préférentielle consiste à réaliser un couplage carbone-carbone catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium choisie parmi les réactions de Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc.. Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, la réaction de Suzuki consiste à coupler un dérivé organoboré (par exemple, un acide boronique) en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2), d'un ligand (par exemple le BINAP), et d'une base (par exemple, Cs2CO3, CsF). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 20 C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou le dioxanne.
Méthode F Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (IX).
R, R3 Y\ --- XZ-I \ G R2 R4 Ix
G X4
Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est: Soit un groupe partant: par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate; Soit un groupe nucléophile: par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe X3 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode E).
Méthode G Les composés selon l'invention de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont obtenus de préférence par réaction entre un dérivé de type alcool (Xa ou Xb) et un dérivé de type nitrile (respectivement Xla ou Xlb). R, R3
OH + N- R, R3 =N + HO X3 R, R3 i=Y \E x4 R2 R4 I x, x3 xy \ I
G
Xa Rz R4 XIa
G
XIb Xb Les groupes G, XI, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
Ce type de réaction peut être avantageusement réalisé en milieu acide fort (par exemple, acide sulfurique), de préférence en milieu aqueux, à des températures comprises entre 20 C et 100 C.
Méthode H Les composés selon l'invention de formule générale (I), pour laquelle R représente un atome d'hydrogène et RI ou R4 forment une double liaison avec le squelette de la molécule sont ici nommés (I") et (I"') respectivement. Ils sont obtenus de préférence par condensation entre un dérivé de type imine (Xlla ou Xllb) et un dérivé de type acide respectivement (Va ou Vb). Rz x,
x2 \ + G XIIa NH x, xz/ ( I R3
G I" R4 R, x3
R, / I Y\ V /\ E x4 Rz R4
L
HN\\ \E xq R2 OH R3 XIIb x, Vb x, I""
G
Les groupes G, X1, X2, X3, X4, RI, R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
Ce type de réaction peut avantageusement être mis en oeuvre suivant les méthodes connues de condensation (voir méthode A pour plus de détails). Une voie privilégiée consiste à utiliser un agent de couplage (par exemple CDI, DCC) dans un solvant anhydre (par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (THF)).
II est bien entendu que les composés insaturés (I") et (I"') obtenus suivant cette voie peuvent être aisément réduits lors d'une étape supplémentaire pour générer des composés de formule générale (I) selon l'invention (pour lesquels: R=H; R2 ou R3 = H). X, X
X2 1 1 R3 Y\ R2 R4 Diverses méthodologies sont applicables pour réduire une double liaison. On peut 15 citer par exemple la réduction chimique (en catalyse homogène par exemple), l'hydrogénation catalytique (en présence de Pd/C par exemple), etc. L'utilisation d'agents réducteurs chiraux (par exemple, l'utilisation de métaux de transition en présence de ligands chiraux) pourra préférentiellement être envisagée pour synthétiser préférentiellement l'un ou l'autre des stéréoisomères au niveau de RI ou R4. A titre d'exemple, on peut envisager une réduction catalysée par le rhodium en présence d'un ligand phosphine chiral tel que le BINAP.
Dans le cadre de l'invention, lorsque la molécule comporte un ou plusieurs centres chiraux, les composés optiquement purs (ou les mélanges enrichis) peuvent être
G X,
X4 R, R4 I" R, iY\ L \ E X4 R, R3
L R2 R4 X4
préparés ou purifiés suivant des méthodes usuelles connues de l'homme de métier: synthèse asymétrique utilisant des agents chiraux (catalyseurs, réactifs); purification des composés ou intermédiaires par des méthodes stéréosélectives (colonnes chirales, précipitation); etc. La synthèse des composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués selon l'invention comprend préférentiellement une étape de condensation d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué.De manière préférentielle, ces deux réactifs seront synthétisés ou purifiés sous formes optiquement pures (ou enrichies) avant la condensation. Une voie privilégiée consiste à purifier l'amine ou l'acide par une technique chromatographique (par exemple, sur colonne chirale). Une autre voie privilégiée consiste à purifier l'amine ou l'acide par cristallisation des sels formés avec respectivement des acides carboxyliques chiraux énantiopurs (acide tartrique, etc.) ou des bases organiques chirales énantiopures (éphédrine, etc.). Une autre voie privilégiée consiste à protéger l'amine ou l'acide par un groupe protecteur contenant un centre asymétrique. Le mélange pourra alors être enrichi en l'un ou l'autre des diastéréoisomères par cristallisation, ce qui permet après déprotection d'isoler l'amine ou l'acide optiquement pur (ou enrichi).
Plus généralement, l'ensemble des méthodes présentées (A à H) peut être réalisé à partir de réactifs (IV à XII) optiquement purs (ou enrichis). Ces méthodes permettent alors d'isoler les composés selon l'invention sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Une autre méthodologie consiste à purifier (ou enrichir) un mélange racémique de composés de formule (I) selon l'invention. Une voie privilégiée consiste à purifier les composés par chromatographie. Certains des composés selon l'invention peuvent contenir une fonction acide (notamment au niveau du groupe E) et/ou une fonction basique (notamment au niveau du groupe G). Ils pourront donc avantageusement être purifiés par cristallisation comme décrit ci-avant: formation de sels ou protection de la molécule par des agents chiraux.
Si le composé est souhaité sous forme d'un sel, ce dernier sera obtenu lors d'une dernière étape connue de l'homme du métier, non évoquée dans les voies de synthèse présentées ci-dessus. A titre d'exemple, une voie préférentielle consiste à utiliser une résine échangeuse d'ions pour obtenir les sels souhaités.
Les procédés de préparation indiqués ci-avant sont donnés à titre illustratif, et tout autre procédé équivalent pourra naturellement être également mis en oeuvre. Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également d'autres caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples et figures qui suivent, et qui doivent être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée. 20 25
2875805 48
LEGENDES DES FIGURES
Fiqure 1: Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des 5 composés selon l'invention L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs.
Les composés sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 pM sur les chimères Ga14-PPARa, y, 8. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le DMSO (Diméthyl Sulfoxide) seul: plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.
Fiqure 2: Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants Les résultats présentés reflètent le binding spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP). Ce binding spécifique correspond à la différence entre le binding total et le binding non-spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1 pM). Plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.
Fiqure 3: Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention Des îlots humains isolés sont mis en présence des composés selon l'invention. Ils sont incubés pendant une heure puis le surnageant est isolé. L'insuline contenue dans le surnageant (qui correspond à l'insuline secrétée par les îlots pendant 1 h) est dosée. Elle est comparée à la sécrétion d'insuline basale, c'est-à-dire à la quantité d'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 heure en l'absence de composé. Plus le rapport insuline induite / insuline basale est élevé, plus le composé a un potentiel insulinosécréteur fort.
Figure 4: Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés chez le rat L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention.
Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie.
L'évolution de la glycémie est étudiée après administration orale d'un composé selon l'invention chez le rat. L'efficacité des composés in vivo se traduit par une 15 chute de la glycémie après administration.
ABREVIATIONS
BINAP 2,2'-Bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphthyle CDI N,NCarbonyldiimidazole DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimide DCU N,NDicyclohexylurée EDC Chlorure de N-éthyl-N-(3-d iméthylaminopropyl) carbodiimide DMF Diméthylformamide HBTU Hexafluorophosphate de 2-(1HBenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetraméthyluronium HOBt 1-Hydroxybenzotriazole Pd Palladium Pd(OAc)2 Palladium (II) acétate Pd2(dba)3 Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0) PyBOP Hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytrispyrrolidinophosphonium THF Tetrahydrofuranne XPhos 2-d icyclohexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropylbiphényle D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).
Les dérivés organométalliques (organomagnésiens) utilisés sont disponibles commercialement ou peuvent être synthétisés à partir des halogénures 15 correspondants suivant des méthodes connues de l'homme de métier.
Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de sodium (NaClsat), des solutions molaires de soude (NaOH 1M) ou d'acide chlorhydrique (HCI 1M).
Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.
Exemple 1: Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention Protocole A: substitution nucléophile aromatique Le dérivé du type halogénobenzonitrile (1 eq) est mis en solution dans l'amine (0.5 à 5 mol/I) à substituer et l'ensemble est porté au reflux et agité pendant 16 h. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et/ou par lavages par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M du résidu préalablement repris dans l'acétate d'éthyle. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).
Protocole B: C-alkylation/réduction de la fonction nitrile Sous atmosphère anhydre, le nitrile (1 eq) est solubilisé dans le THF anhydre (0.1 à 1 mol/I) et additionné d'un organomagnésien (2.5 eq, en solution dans le THF). Le mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Le brut réactionnel est alors versé sur un mélange équivolumétrique d'ammoniaque concentrée et de chlorure d'ammonium saturé à 0 C. Après 15 min d'agitation, le brut est filtré sur célite puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée.
L'huile obtenue est reprise dans le méthanol (0.1 à 1 mol/I) et refroidie à 0 C par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (2 eq) est ajouté lentement puis le brut réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le brut est alors refroidi à 0 C par un bain de glace et acidifié lentement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. Le résidu est lavé au dichlorométhane puis additionné de soude concentrée jusqu'à rétablir un pH basique. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane. La phase organique résultante est lavée par NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole C: formation d'un ester de benzyle L'acide carboxylique (1 eq) est solubilisé dans le DMF (0.1 à 1 mol/I) et additionné de carbonate de potassium (1 eq). Le bromure de benzyle (1 eq) est ajouté à cette suspension et le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante. Les sels sont éliminés par filtration et lavés à l'éther diéthylique. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées et successivement lavées par HCI 1M et NaCisat puis séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4). Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole D: substitution d'un dérivé halogéné par un dérivé phénolique Le dérivé du type phénol (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0.1 à 1 mol/I) et du carbonate de potassium (4 eq) est additionné. La suspension est agitée 30 min au reflux puis le dérivé halogéné (2 eq) est ajouté goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 16 h puis le solvant est évaporé et repris dans l'acétate d'éthyle. Le résidu est filtré et le filtrat est lavé successivement par HCI 1M, NaOH 1M et NaClsat. Le brut réactionnel est alors séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtré et évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole E: hydrogénolyse d'une fonction ester de benzyle L'ester de benzyle (1 eq) est solubilisé dans le méthanol (0.1 à 1 mol/I) et additionné d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd/C 10%). Le milieu réactionnel est placé sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 16 heures. Le brut est ensuite filtré sur célite et le filtrat évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole F: condensation au PyBOP L'amine (1 eq) et l'acide (1 eq) sont mélangés dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/I). La triéthylamine (3 eq) est additionnée suivie du PyBOP (1 eq). La solution résultante est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaClsat (3 fois).
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole G: condensation par DCC/HOBt L'amine (1 eq) est solubilisée dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/I) puis la DCC (1 eq) et l'HOBt (1 eq) sont additionnés à température ambiante. L'acide (1 eq) est additionné et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité formé (DCU) est filtré et le filtrat est successivement lavé par HCI 1M (3 fois), NaOH 1M (3 fois) et NaClsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole H: saponification L'ester (1 eq) est mis en solution dans un mélange équivolumétrique éthanol/soude 2M (0.1 à 1 mol/I) et le mélange est agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante. Le brut réactionnel est acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique, concentré puis extrait au dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Exemple 2: Synthèse des intermédiaires de formule (IV) selon l'invention Exemple 2-1: 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette amine est synthétisée en 2 étapes: Etape 1: 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. II est purifié par cristallisation dans une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique, la base libre étant régénérée par extraction dans un système soude/acétate d'éthyle.
Rendement: 68 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.61 (m, 2H) ; 1.79 (m, 4H) ; 3.17 (m, 4H) ; 6.95 (m, 2H), 7.46 (m, 1H) ; 7.54 (d, 7.8 Hz, 1H).
Etape 2: 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 79 % Aspect: huile jaune RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, ô en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.92 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 4.65 (t, 7.1 Hz, 1H) ; de 7.14 à 7.29 (m, 3H) ; 7.53 (d, 6.6 Hz, 1H).
Exemple 2-2: 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile 15 (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 48 % Aspect: solide jaune pâle RMN 1H (300MHz, DMSO d6, S en ppm) : 1.42 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.53 (m, 2H) ; 20 1.65 (m, 4H) ; de 2.71 à 2.84 (m, 4H) ; 4.67 (q, 6.6 Hz, 1H) ; 6.81 (s(large), 2H) ; de 7.13 à 7. 31 (m, 3H) ; 7.61 (d, 7.6 Hz, 1H).
Exemple 2-3: 1-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 80 0/0 Aspect: huile incolore RMN IH (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.56 (m, 2H) ; 1.66 (m, 4H) ; 2.15 (s(large), 2H) ; 2.75 (m, 4H) ; 5.70 (s, 1H) ; de 7.10 à 7.40 (m, 9H).
Exemple 2-4: 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 64 0/0 Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.88 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.20 à 1.40 (m, 8H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 8H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.81 (m, 4H) ; 4.34 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 4H).
Exemple 2-5: 1-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl) benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 53 cYo Aspect: Huile rouge pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 0.90 à 2.11 (m, 19H) ; 2.75 (m, 2H) ; 2.87 (m, 2H) ; 4.06 (d, 8. 6 Hz, 1H) ; de 7.00 à 7.30 (m, 4H).
Exemple 2-6: 2-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur 10 gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 21 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : de 1.50 à 2.00 (m, 8H) ; de 2.70 à 2.90 (m, 5H) ; 3.08 (dd, 4.6 Hz, 13. 3 Hz, 1H) ; 4.70 (dd, 4.6 Hz, 9.2 Hz, 1H) ; de 7.13 à 7.35 15 (m, 8H) ; 7. 54 (d, 7.3 Hz, 1 H).
Exemple 2-7: 3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine NH2 Cette amine est obtenue en 2 étapes; Etape 1: 3-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 3-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 25 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 1.60 à 1.70 (m, 6H) ; 3.18 (m, 4H) ; 7.01 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 7.10 (m, 2H), de 7.25 à 7.36 (m, 1H).
Etape 2: 3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2).
Rendement: 48 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.92 (m, 6H) ; de 1.45 à 1.60 (m, 5H) ; de 1.65 à 1.80 (m, 4H) ; 1.92 (s(large), 2H) ; 3.16 (m, 4H) ; 3.90 (t, 6.8 Hz, 1H) ; 6.77 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 6.82 (dd, 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H) ; 6.92 (s, 1 H) ; 7.21 (m, 1H).
Exemple 2-8: 3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine NH2 Cette amine est obtenue en 2 étapes: Etape 1: 4-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 4-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. II est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: quantitatif Aspect: cristaux jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1.66 (m, 6H) ; 3.33 (m, 4H) ; 6.84 (d, 8.9 Hz, 2H) ; 7.46 (d, 8.9 Hz, 2H).
Etape 2: 3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 31 Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 0. 90 (m, 6H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 9H) ; 2.12 (s(large), 2H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.88 (t, 6.8 Hz, 1H) ; 6.90 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.19 (d, 8.6 Hz, 2H). Exemple 2-9: 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine Cette amine est
obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 71 0/0 Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.90 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.20 à 1.80 (m, 14H) ; 2.82 (m, 4H) ; 4.34 (t, 7.1 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 3H) ; 7.32 (dd, 7.4 Hz et 1.6 Hz, 1H).
Exemple 2-10: 3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes Etape 1: 2-(1-cyclohexylamino)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit.
Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).
Rendement: 8 % Aspect: huile orange pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : de 1.20 à 2.07 (m, 10H) ; 3.35 (m, 1H) ; 4.45 (m, 1H) ; de 6.60 à 6.69 (m, 2H), de 7.33 à 7.39 (m, 2H).
Etape 2: 3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire après les lavages. Rendement: 78 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.91 (d, 6.1 Hz, 3H) ; 0.95 (d, 6.1 Hz, 3H) ; de 1.25 à 2.05 (m, 16H) ; 3. 31 (m, 1H) ; 4.07 (t, 6.7 Hz, 1H) ; 6.57 (m, 1 H) ; 6.64 (d, 7.8 Hz, 1H) ; 7.02 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1H) ; 7.11 (m, 1H).
Exemple 2-11: 1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes Etape 1: 2-(1-pyrrolidinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).
Rendement: 42 % Aspect: huile orange pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 2.01 (m, 4H) ; 3.61 (m, 4H) ; de 6.63 à 6.67 (m, 2H), de 7.30 à 7.37 (m, 1H) ; 7.44 (dd, 8.2 Hz et 1.6 Hz, 1H).
Etape 2: 1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice 5 (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.1).
Rendement: 40 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1.44 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.88 à 2.01 (m, 6H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.21 (m, 2H) ; 4.53 (q, 6.6 Hz, 1H) ; 7.05 (m, 2H) ; 7.20 (m, 10 1H) ; 7.40 (dd, 7. 8 Hz et 1.7 Hz, 1H).
Exemple 2-12: 1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes Etape 1: 2-(4-morpholinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 38 Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 3.22 (m, 4H) ; 3.92 (m, 4H) ; de 7.01 à 7.08 (m, 2H), de 7.49 à 7.55 (m, 1 H) ; 7.59 (dd, 7.6 Hz et 1.7 Hz, 1H).
Etape 2: 1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).
Rendement: 45 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.43 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 2.11 (s(large), 2H) ; 2.92 (m, 4H) ; 3.87 (m, 4H) ; 4.62 (q, 6.6 Hz, 1H) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.26 (m, 1 H) ; 7.45 (dd, 6.8 Hz et 2.0 Hz, 1H).
Exemple 2-13: 1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes Etape 1: 2-(1-hexaméthylèneimino)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 45 % Aspect: huile jaune pâle RMN 'H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.63 (m, 4H) ; 1.89 (m, 4H) ; 3.61 (m, 4H) ; 6.71 (m, 1H), 6.84 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 7.35 (m, 1H) ; 7.59 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1H).
Etape 2: 1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).
Rendement: 57 % Aspect: huile jaune pâle RMN 'H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.43 (d, 6.9 Hz, 3H) ; 1.75 (m, 8H) ; 2.27 25 (s(large), 2H) ; 3.05 (m, 4H) ; 4.64 (q, 6.5 Hz, 1H) ; de 7.08 à 7.21 (m, 3H) ; 7.38 (dd, 7.4 Hz et 1.5 Hz, 1H).
Exemple 2-14: 3-méthyl-1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pyrrolidinyl)benzonitrile (voir exemple 2-11) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice 5 (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).
Rendement: 12 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, â en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.65 (m, 3H) ; 1.93 (m, 6H) ; 3.09 (m, 4H) ; 4. 47 (t, 6.6 Hz, 1H) ; 7.08 (m, 2H) ; 7.19 (m, 1H) ; 7.36 (dd, 10 7.6 Hz et 1.6 Hz, 1H).
Exemple 2-15: 3-méthyl-1-(2-(4-morpholinyl)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(4-morpholinyl)benzonitrile 15 (voir exemple 2-12) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 45 % Aspect: huile jaune pâle RMN I H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.48 à 1.63 (m, 3H) ; 1.95 (s(large), 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.85 (m, 4H) ; 4.57 (t, 6.6 Hz, 1H) ; 7.16 (m, 2H) ; 7.24 (m, 1 H) ; 7.40 (d, 7.2 Hz, 1H).
Exemple 2-16: 3-méthyl-1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1hexaméthylèneimino)benzonitrile (voir exemple 2-13) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 24 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, 8 en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.67 (m, 3H) ; 1.74 (m, 8H) ; 3.03 (m, 4H) ; 4.56 (t, 6.7 Hz, 1 H) ; de 7.07 à 7.23 (m, 3H) ; 7.33 (dd, 7.6 Hz et 1.5 Hz, 1H).
Exemple 2-17: 2-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl) benzonitrile 15 (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 23 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.94 (m, 2H) ; de 1.10 à 1.25 (m, 4H) ; de 1.45 à 1.90 (m, 15H) ; 2.81 (m, 4H) ; 4.53 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.09 à 7.24 (m, 3H) ; 7.35 (d, 7.7 Hz, 1H).
Exemple 2-18: 3-méthyl-1-(2-(d iéthylamino)phényl)butylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes Etape 1: 2-(diéthylamino)benzonitrile Le 2aminobenzonitrile (10 g, 84,6 mmol) est mis en solution dans le DMF (100 ml) et le milieu réactionnel est refroidi à 0 C. L'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 11,3 g, 60% dans l'huile, 282 mmol) est ajouté lentement par portions et le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu est à nouveau refroidi, le iodoéthane (20,3 ml, 254 mmol) ajouté goutte à goutte et la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolysé (400 ml d'eau) puis extrait par de l'acétate d'éthyle (2x200 ml). La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1M (1x150 ml), par une solution de soude 1M (2x150m1) puis par une solution saturée en chlorure de sodium (2x150 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit souhaité.
Rendement: 49 0/0 Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, ô en ppm) : 1.19 (t, 7.1 Hz, 6H) ; 3.41 (q, 7.1 Hz, 4H) ; 6,84 (m, 1H) ; 6,93 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 7,40 (m, 1H) ; 7,52 (dd, 7.7 Hz et 1.9 Hz, 1H).
Etape 2: 3-méthyl-1-(2-(diéthylamino)phényl)butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 67 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.95 (m, 6H) ; 1.01 (t, 7.3 Hz, 6H) ; de 1.41 à 1.71 (m, 5H) ; 2.96 (q, 7.3 Hz, 4H) ; 4.64 (m, 1 H) ; de 7.10 à 7.23 (m, 3H) ; 7.37 (d, 7.8 Hz, 1H).
Exemple 2-19: 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl)phényl) butylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes Etape 1: 2-(1-pipéridinyl)4-(trifluorométhyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-fluoro-4-(trifluorométhyl)benzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Le brut réactionnel est évaporé, repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par HCI 1M et séché. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire Rendement: 97 % Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.65 (m, 2H) ; 1.81 (m, 4H) ; 3.25 (m, 4H) ; 7.20 (m, 2H), 7.65 (d, 8.2 Hz, 1H).
Etape 2: 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl)phényl) butylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 5 % Aspect: huile orange pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.96 (m, 6H) ; de 1.47 à 1.73 (m, 11H) ; 2.82 (m, 4H) ; 4.53 (m, 1H) ; 7.35 (m, 2H) ; 7.47 (d, 8.7 Hz, 1H).
Exemple 2-20: 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)phényl)butamine ci Cette amine est obtenue en 4 étapes Etape 1: 2-(1-pipéridinyl)-5-(nitro) benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chloro-5nitrobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: quantitatif Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1.78 (m, 6H) ; 3.51 (m, 4H) ; 6,96 (d, 9.4 Hz, 1 H) ; 8,21 (dd, 9. 4 Hz et 2.0 Hz, 1H) ; 8,41 (d, 2.0 Hz, 1H).
Etape 2: 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile Le 2-(1-pipéridinyl)-5(nitro)benzonitrile (25 g, 108 mmol) est solubilisé dans le méthanol ( 400 ml). Une pointe de spatule de Pd/C est ajoutée au mélange et le brut réactionnel est agité pendant 16 heures sous atmosphère d'hydrogène. Le milieu est filtré sur célite , concentré et le produit attendu est isolé par cristallisation dans un mélange équivolumétrique de dichlorométhane et de cyclohexane.
Rendement: 87 % Aspect: poudre jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, b en ppm) : 1.75 (m, 2H) ; 1.76 (m, 4H) ; 2.99 (m, 4H) ; de 6.81 à 6.92 (m, 3H) .
Etape 3: 2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)benzonitrile Le 2-(1-pipéridinyl)-5(amino)benzonitrile (10 g, 49.7 mmol) est solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (50 ml, 6N). NaNO2 (3.4 g, 49.7 mmol) en solution dans l'eau (30 ml) est additionnée et le mélange est refroidi à 0 C par un bain de glace. Cette solution est additionnée goutte à goutte à Cu2Cl2 (14.8 g, 74.5 mmol) [fraîchement préparé par addition d'une solution aqueuse (50 ml) de NaHSO3 (10.3 g, 99.4 mmol) sur une solution de CuSO4.5H20 (49.6 g, 199 mmol) et de NaCI (17.4 g, 298 mmol) dans l'eau (200 ml) à 35 C, filtration puis rinçage à l'eau] solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré (20 ml) à 0 C. Une fois l'addition terminée, le brut réactionnel est chauffé à 50 C jusqu'à l'arrêt du dégazage d'azote. Le milieu est ensuite refroidi à 20 C, hydrolysé par addition d'eau (500 ml) puis extrait au chloroforme (3 x 200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 76 0/0 Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 1.61 (m, 2H) ; 1.77 (m, 4H) ; 3.14 (m, 4H) ; 6,92 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 7.39 (dd, 8.8 Hz et 2,7 Hz, 1H); 7.48 (d, 2,7 Hz, 1H). 15 Etape 4: 3méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)phényl)butamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 28 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : de 0.93 à 1.00 (m, 6H) ; de 1.41 à 1.70 (m, 11H) ; 2.79 (m, 4H) ; 4.44 (t, 6.6 Hz, 1H) ; 7.05 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, 8.4 Hz et 2.3 Hz, 1H) ; 7.31 (d, 2.3 Hz, 1H).
Exemple 2-21: 2-((4-aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle o H2N Cette amine est obtenue en 3 étapes à partir de la 4- hydroxybenzylamine 30 Etape 1: (4-(tert-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénol A une solution de 4-hydroxybenzylamine (6.25 g, 50.8 mmol) solubilisé dans le tert-butanol (200 ml) et la soude 1M (100 ml), est ajouté par portions le di-tertbutyldicarbonate (11.1 g, 50.8 mmol). La solution est agitée pendant 1 heure à temperature ambiante. De l'eau est ajoutée, le pH ajusté à 7 par ajout d'acide chlorhydrique 1M, puis le produit est extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement: 83 Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, 5 en ppm) : 1.41 (s, 9H) ; 4.22 (s, 2H) ; 6.71 (d, 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, 8.2 Hz, 2H).
Etape 2: 2-((4-(tert-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénoxy)-2méthylpropanoate d'éthyle Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le (4-(tert- butoxycarbonyl)aminométhyl)phénol suivant le protocole D. Le brut réactionnel est utilisé tel quel pour l'étape suivante (pas de purification sur gel de silice) Rendement: 82 % Aspect: huile jaune Etape 3: 2-((4-aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le 2-((4-(tertbutoxycarbonyl)aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (7.4 g, 21.9 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (100 ml). L'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté et la solution est agitée à température ambiante pendant 2 heures. Le brut réactionnel est lavé par NaOH 1M (3 x 40 ml), NaClsat (3 x 40 ml), séché sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15).
Rendement: 98 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 2.76 (m, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0Hz, 2H); 6.80 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.19 (d, 8.2 Hz, 2H).
Exemple 2-22: 1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes à partir du 4-bromo-2-fluorobenzonitrile Etape 1: 2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 4-bromo-2-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 53 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.62 (m, 2H) ; 1.78 (m, 4H) ; 3.19 (m, 4H) ; de 7,06 à 7,13 (m, 2H) ; 7, 38 (d, 8,0 Hz, 1H).
Etape 2: 1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 12 0/0 Aspect: huile jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.89 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.18 à 1.36 (m, 25 4H) ; de 1.57 à 1.74 (m, 10H) ; de 2.74 à 2.86 (m, 4H) ; 4.29 (t, 7.2 Hz, 1H) ; 7.22 (m, 3H).
Exemple 2-23: N-isobutyl-N-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine Cette amine est obtenue en 1 étape à partir de l'intermédiaire 1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentylamine (voir exemple 2-9).
Sous atmosphère anhydre, l'amine 2-9 (0.55 g, 2.24 mmol) et l'isobutyraldéhyde (0.16 g, 2.24 mmol) sont mis en solution dans un mélange de 1,2-dichloroéthane (10 ml) et d'acide acétique (130 pl, 2.24 mmol). Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et le triacétoxyborohydure de sodium (0.66 g, 3.14 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation durant 24 heures. Une solution de soude molaire est ajoutée (20 ml), le milieu réactionnel est laissé sous agitation 20 minutes puis le tout est extrait par du dichlorométhane (2 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement: 39 % Aspect: huile jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 0.84 à 0.90 (m, 9H) ; de 1.12 à 1.38 (m, 5H) ; de 1.58 à 1.90 (m, 9H) ; 2.19 (m, 1H) ; 2.32 (m, 1H) ; 2. 80 (m, 4H) ; 4.19 (t, 20 7.5 Hz, 1H) ; de 7.11 à 7.25 (m, 3H) ; 7.33 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H).
Exemple 2-24: 1-(2-(phénylthio)phényl)pentylamine Cette amine est obtenue en 2 étapes à partir du 2-fluorobenzonitrile Etape 1: 2-(phénylthio) benzonitrile Le thiophénol (4.5 g, 41.3 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (50 ml) et le carbonate de potassium (17.1 g, 124 mmol) est ajouté. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le 2fluorobenzonitrile (5.0 g, 41.3 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Les sels sont filtrés, rincés, et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (100 ml), lavé par une solution de soude 1M (3 x 50 ml) , par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3 x 50 ml) et par une solution saturée en chlorure de sodium (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 86 0/0 Aspect: huile jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 7.14 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 7.27 (m, 1 H) ; de 7,38 à 7,51 (m, 6H) ; 7,65 (dd, 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H).
Etape 2: 1-(2-(phénylthio)phényl)pentylamine Cette amine est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 40 0/0 Aspect: huile beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.85 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.17 à 1.38 (m, 4H) ; de 1.58 à 1.76 (m, 4H) ; 4.53 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.15 à 7.37 (m, 8H) ; 7.54 (dd, 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1H).
Exemple 3: Synthèse des intermédiaires de formule (V) selon l'invention Exemple 3-1: 2-((4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet acide est synthétisé en 3 étapes: Etape 1: 2-(4hydroxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(4-hydroxyphényl)acétique est benzylé suivant le protocole C. Le produit attendu est précipité à l'éther de pétrole, filtré et séché. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée.
Rendement: 94 cYo Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 3.62 (s, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 6.76 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 7.14 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 7.36 (m, 5H).
Etape 2: 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le 2-(4hydroxyphényl)acétate de benzyle suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 95 0/0 Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.26 (t, 6.8 Hz, 3H) ; 1.61 (s, 6H) ; 3.61 (s, 2H) ; 4.24 (q, 6.8 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.81 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.16 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.33 (m, 5H).
Etape 3: 2-((4- hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle est débenzylé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3).
Rendement: 65 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.25 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 3.57 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.15 (d, 8.7 Hz, 2H).
HO
Exemple 3-2: 2-((4-hydroxycarbonyl méthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2méthylpropanoate d'éthyle o
HO
Cet acide est synthétisé en 3 étapes: Etape 1: 2-(4-hydroxy-3methoxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(4-hydroxy-3-methoxyphényl) acétique est benzylé selon le protocole C. 10 Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 91 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 3.61 (s, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 5.15 (s, 2H) ; 15 5.60 (s, 1H) ; 6.80 (m, 2H) ; 6.87 (d, 8.0 Hz, 1H) ; 7.35 (m, 5H).
Etape 2: 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2méthylpropanoate d'éthyle Le dérivé de type phénol précédent est traité suivant le protocole D. Le produit 20 attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 60 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1.28 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 3.61 (s, 25 2H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4. 24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 6.81 (m, 2H) ; 7.33 (m, 5H).
Etape 3: 2-((4-hyd roxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2méthylpropanoate d'éthyle L'ester benzylique précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 97 (Yo Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 3.58 (s, 2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4. 24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.74 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.81 (m, 2H).
Exemple 3-3: 2-((2,6-diméthyl-4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-10 méthylpropanoate d'éthyle Cet acide est synthétisé en 8 étapes: Etape 1: 3,5-diméthyl-4-benzyloxybenzaldéhyde Le 3,5-diméthyl-4hydroxybenzaldéhyde (50.0 g; 0.333 mol) est solubilisé dans l'acétonitrile (600 ml) puis le carbonate de potassium (92.0 g; 0.666 mol) est ajouté. Le bromure de benzyle (39.6 ml; 0.333 mol) est versé lentement sur le mélange sous vive agitation à température ambiante. Le brut réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 h. Les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile, puis le filtrat est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par NaOH 1M puis NaClsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. L'huile obtenue est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement: 99 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 2.37 (s, 6H) ; 4.89 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H) ; 7.60 (s, 2H) ; 9. 91 (s, 1H).
Etape 2: 3,5-diméthyl-4-benzyloxyphénylméthanol Le borohydrure de sodium (14.2 g; 0.374 mol) est ajouté lentement à une solution de l'aldéhyde précédent (60.0 g; 0.375 mol) dans le méthanol (200 ml)
HO
préalablement refroidie à 0 C par un bain de glace. Le bain de glace est ensuite enlevé et l'agitation est maintenue à température ambiante jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le solvant est évaporé et de l'acide chlorhydrique 10% est ajouté lentement pour neutraliser le milieu. Le produit est extrait au dichlorométhane puis lavé à NaClsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. L'huile obtenue est utilisée sans purification supplémentaire.
Rendement: 96 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 2.34 (s, 6H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.84 (s, 2H) ; 7.06 (s, 2H) ; de 7.30 à 7. 50 (m, 5H).
Etape 3: 1-((4-chlorométhyl-2,6-diméthylphenoxy)méthyl)benzène Le chlorure de thionyle (19.3 ml; 264 mmol) est ajouté à une solution de l'alcool précédent (53.3g; 220 mmol) dans le dichlorométhane (300mL) préalablement refroidi à 0 C par un bain de glace. Le bain de glace est ensuite enlevé et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 2 h. Le brut est alors lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis par NaClsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire. Rendement: 97 % Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 2. 38 (s, 6H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.87 (s, 2H) ; 7.14 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).
Etape 4: 2-(4-benzyloxy-3,5-diméthylphényl)acétonitrile Le dérivé chloré précédent (55.7 g; 214 mmol) est mis en solution dans le DMF (300 ml) et additionné de cyanure de potassium (15.7 g; 320 mmol; en solution dans 20 ml d'eau). Le mélange est chauffé à 80 C pendant 3 h. Le brut réactionnel est alors versé sur 1.5 L d'eau et extrait 2 fois par l'acétate d'éthyle (300 ml). La phase organique est lavée à l'eau, à NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire.
Rendement: 91 0/0 Aspect: solide jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2.32 (s, 6H) ; 3.66 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 7.01 (s, 2H) ; de 7. 30 à 7.50 (m, 5H).
Etape 5: acide 2-(4-benzyloxy-3,5-diméthylphényl)acétique Le nitrile précédent (20.0 g; 72.5 mmol) est chauffé une nuit à 80 C en présence d'un excès de NaOH 2M (200 ml) dans le méthanol (200 ml) et le tétrahydrofurane (50 ml). Les solvants sont évaporés puis le résidu est acidifié et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à NaClsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est trituré à l'éther de pétrole, filtré et séché.
Rendement: 91 % Aspect: flocons blancs RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 2.32 (s, 6H) ; 3.58 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 6.99 (s, 2H) ; de 7.30 à 7. 50 (m, 5H).
Etape 6: acide 2-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)acétique L'ester de benzyle précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le solide 20 obtenu est utilisé sans purification.
Rendement: 98 % Aspect: solide blanc cassé RMN 1H (300MHz, CDCI3, ô en ppm) : 2.23 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 6.90 (s, 2H).
Etape 7: 2-(4-hydroxy-3,5-d iméthylphényl)acétate de benzyle L'acide précédent est benzylé selon le protocole C. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/cyclohexane 1/1). Rendement: 74 % Aspect: solide jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 2.23 (s, 6H) ; 3.56 (s, 2H) ; 4. 67 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), de 7.30 à 7.40 (m, 5H).
Etape 8: 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl-2,6-d iméthyl)phénoxy)-2méthylpropanoate d'éthyle Le dérivé de type phénol précédent est traité suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 30 Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1. 37 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.47 (s, 6H) ; 2.18 (s, 6H) ; 3.55 (s, 2H) ; 4.30 (q, 6.7 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), de 7.30 à 7.40 (m, 5H).
Etape 9: 2-((2,6-diméthyl-4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2méthylpropanoate d'éthyle L'ester de benzyle précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3).
Rendement: 47 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1.35 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.47 (s, 6H) ; 2.19 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 4.29 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.90 (s, 2H).
Exemple 3-4: 2-((3-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
HO
Cet acide est synthétisé en 3 étapes: Etape 1: 2-(3-hydroxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(3-hydroxyphényl)acétique est benzylé suivant le protocole C. Le produit 30 attendu est précipité à l'éther de pétrole, filtré et séché. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée. Rendement: 95 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 3.
63 (s, 2H) ; 5.07 (s, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 6.75 (m, 2H) ; 7.85 (d, 8.0 Hz, 1H) ; 7.20 (m, 1H), 7.36 (m, 5H).
Etape 2: 2-((3-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le 2-(3hydroxyphényl)acétate de benzyle suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 85% Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 6 en ppm) : 1.24 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 3.62 (s, 2H) ; 4.23 (q; 7.3 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.75 (d, 8.1 Hz, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 6.92 (d, 7.3 Hz, 1H) ; 7.19 (m, 1H) ; 7.34 (m, 5H).
Etape 3: 2-((3- hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le 2-((3-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle est débenzylé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3).
Rendement: quantitatif Aspect: Huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.23 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.60 (s, 6H) ; 3.59 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 6.75 (dd, 8.0 Hz et 2.4 Hz, 1H) ; 6.81 (s, 1H) ; 6.91 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 7.20 (m, 2H).
Exemple 3-5: Acide 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanoïque Cet acide est synthétisé en 3 étapes à partir de l'intermédiaire 2-(1pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1).
Etape 1: 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butan-1-ol Sous atmosphère anhydre, le 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (10 g, 53.7 mmol) est solubilisé dans le THF anhydre (50 ml) puis le bromure d'isobutylmagnésium fraîchement préparé (83 ml à 3.9 mol/I dans le THF, 324 mmol) est ajouté et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le complexe est hydrolysé à l'eau et acidifié par une solution de HCI 1M jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 7. La cétone ainsi formée est extraite par l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), et évaporée. Le résidu est solubilisé dans le méthanol (100 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (7. 1 g, 188 mmol) est ajouté lentement à 0 C puis le tout est laissé remonter à température ambiante lentement. Quand la cétone est réduite (disparition totale du réactif sur CCM), de l'eau est ajoutée et l'alcool est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 60 % Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 0.99 (m, 6H) ; de 1.44 à 1.94 (m, 9H) ; 2.90 (m, 4H) ; 4.88 (m, 1H) ; 6. 67 (s(large), 1H) ; de 7.11 à 7.39 (m, 4H).
Etape 2: 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanenitrile Le 3-méthyl-1(2-(1-pipéridinyl)phényl)butan-1-ol (7.0 g, 28.3 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (200 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le chlorure de thionyle (2.1 ml, 28.3 mmol) est ajouté puis la température est laissée remonter à température ambiante lentement. Quand l'alcool de départ a disparu (d'après le suivi CCM), le dichlorométhane est evaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le DMF (100 ml). Le cyanure de potassium (2.8 g, 43.0 mmol) est ajouté en solution dans un minimum d'eau (5 ml). Le tout est agité à temperature ambiante pendant 16 heures. De l'eau est ajoutée, le produit est extrait à l'AcOEt, lavé par NaClsat, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), et évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 49% Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 0.98 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.01 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.44 à 1.92 (m, 9H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 4.57 (m, 1H) ; de 7.14 à 7.20 (m, 2H) ; 7. 30 (m, 1 H) ; 7.46 (d, 7.7 Hz, 1H).
Etape 3: Acide 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanoïque Le 4méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanenitrile (3 g, 11.7 mmol) est solubilisé dans l'acide chlorhydrique 6N (20 ml) et chauffé à 80 C pendant 2 jours. Le produit est ensuite extrait au dichlorométhane (3 x 20 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est lavée à l'eau (3 x 20 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 80% Aspect: solide jaune pâle RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 8 en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 1H) ; de 1.43 à 1.83 (m, 8H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 4.25 (t, 7.5 Hz, 1H) ; de 7.04 à 7.28 (m, 4H) ; 8.65 (s(large), 1H).
Exemple 4: Synthèse des intermédiaires de formule (VI) selon l'invention Exemple 4-1: 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénol
OH
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 4-25 hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement: 91 % Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0. 92 (d, 6.5 Hz, 6H) ; de 1.38 à 1.80 (m, 9H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.57 (s, 1H) ; 6.64 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6. 72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 4H) ; 7.20 (m, 2H).
Exemple 4-2: 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonyl]méthyl]phénol
OH
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 2-(4-hydroxyphényl)propanoïque suivant le protocole G. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement: 31 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm, mélange de diastéréoisomères 1/1) : de 0.85 à 0.94 (m, 6H) ; de 1.25 à 1.71 (m, 12H) ; 2.55 et 2.67 (m + m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; de 3.42 à 3.53 (m, 1H) ; de 5.30 à 5.39 (m, 1H) ; 5.74 et 5.80 (s + s, 1H) ;6.48(m, 1H) ; 6.70 et 6.78 (d + d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.96 à 7.23 (m, 6H).
Exemple 4-3: 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl] phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-9 et l'acide 4-hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Le produit attendu est obtenu pur sans purification supplémentaire.
Rendement: 99 % Aspect: solide blanc
OH
RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.39 (m, 4H) ; de 1.46 à 1.80 (m, 8H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.1 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.34 (m, 8H).
Exemple 4-4: 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl] phénol Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-4 et l'acide 4-hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 60 % Aspect: solide beige RMN 'H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 0. 84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.05 à 2.09 (m, 16H) ; 2.94 (m, 4H) ; 3.50 (s, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.80 (m, 8H).
Exemple 5: Synthèse des composés selon l'invention Composé 1: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1).
Rendement: 69 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.90 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 15H) ; 2. 63 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.39 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7. 12 à 7.20 (m, 4H).
Etape 2: acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Rendement: 74 % Aspect: cristaux blancs RMN 1H (300MHz, DMSO d6, S en ppm) : 0.89 (d, 5.6 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.75 (m, 15H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.33 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 12.98 (s(large), 1H).
Composé 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-5 2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-2 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 74 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H)5.37(m, 1H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.95 (d, 7.2 Hz, 1H) ; de 7.07 à 7.26 (m, 6H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropano ïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 62 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1.40 (d, 7.1 Hz, 3H) ; 1.50 à 1.72 (m, 12H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.87 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 25 7.10 (m, 4H) ; 7.21 (m, 2H) ; 7.48 (s(large), 1H).
Composé 3: Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-3 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 86 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.25 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.44 (m, 6H) ; 1.59 (s, 6H) ; 2.47 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 6.50 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6. 82 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 11H) ; 7.49 (d, 8.7 Hz, 1H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 76 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 6 en ppm) : de 1.30 à 1.50 (m, 6H) ; 1.60 (s, 6H) ; 2.45 (m, 4H) ; 3.58 (m, 2H) ; 6. 47 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.88 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.40 25 (m, 11H) ; 7.89 (d, 8.7 Hz, 1H).
Composé 4: Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 84 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; 1.29 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.25 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.45 (d, 8.3 Hz, 1H) ; 6.70 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.84 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).
Etape 2: Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl) butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropano ïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 58 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 6 en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.73 (dd, 8.3 Hz, 1.6 Hz, 1 H) ; 6.82 (m, 1H) ; 6.94 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.07 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).
Composé 5: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-4 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice 10 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 92 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 'H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.86 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.00 à 1.30 (m, 11H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 14H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 6.81 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.19 (m, 2H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 99 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, S en ppm) : 0.84 (t, 6.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.30 (m, 8H) ; de 1.30 à 1.70 (m, 14H) ; 2.55 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8. 6 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.6 Hz, 1H).
Composé 6: Acide 2-[4-[1 -(1-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1 -(1 -cyclohexyl-1 -(2-( 1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-5 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 43 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 0.80 à 1.10 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 17H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4. 97 (m, 1H) ; 6.81 (m, 3H) ; de 6.95 à 7.05 (m, 2H) ; 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.20 (m, 2H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 13 % Aspect: poudre blanche
OH
RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : de 0.80 à 1.10 (m, 6H) ; de 1.40 à 1. 80 (m, 17H) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 6.83 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.20 (m, 7H).
Composé 7: Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(2-phényl1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-6 et l'acide 3-1 15 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 88 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1. 27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.84 (dd, 8.1 Hz, 13.4 Hz, 1H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3. 03 (dd, 6.4 Hz, 13.4 Hz, 1H) ; 3.43 (s, 2H) ; 4.26 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.57 (m, 1H) ; 6.65 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.80 à 7.10 (m, 6H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 5H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 84 fo Aspect: poudre blanche RMN IH (300MHz, DMSO d6, 8 en ppm) : de 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1H) ; 2.90 (m, 1H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 5.47 (m, 1H) ; 6.67 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.91 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.30 (m, 8H) ; 7.39 (d, 7.2 Hz, 1H) ; 8.53 (d, 8.6 Hz, 1H).
Composé 8: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-7 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 88 0/0 Aspect: huile RMN IH (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.87 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.60 (m, 11H) ; 1.72 (m, 4H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4.97 (m, 1 H) ; 5.54 (m, 1H) ; 6.60 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 6.82 (m, 4H) ; 7.13 (m, 3H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 50 % Aspect: poudre rose pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, â en ppm) : 0.87 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.60 (m, 11H) ; de 1.70 à 1.80 (m, 4H) ; 3.12 (m, 4H) ; 3.45 (s, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 5.52 (m, 1H) ; de 6.70 à 7.00 (m, 7H) ; 7.20 (m, 1H).
Composé 9: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque o
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl1-(4-(1-pipérid inyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-8 et l'acide 3-1 20 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d éthyle 9/1).
Rendement: 60 0/0 Aspect: solide rouge RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.85 (m, 6H) ; 1.25 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.30 25 à 1.65 (m, 11H) ; 1.72 (m, 4H) ; 3.10 (m, 4H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4.24 (q, 6.5 Hz, 2H) ; 4.90 (m, 1H) ; 5.84 (m, 1H) ; de 6.77 à 6.86 (m, 4H) ; 7.07 (m, 4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 96/4).
Rendement: 50 % Aspect: poudre rouge RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 5 en ppm) : 0.81 (d, 6.0 Hz, 3H) ; 0.83 (d, 6.0 Hz, 3H) ; de 1.25 à 1.65 (m, 15H) ; 3. 06 (m, 4H) ; 3.32 (s, 2H) ; 4.70 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 6.84 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.07 (m, 4H) ; 8.33 (d, 8.6 Hz, 1H).
Composé 10: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-9 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice 20 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 92 0/0 Aspect: solide blanc cassé RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.75 (m, 21H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2. 92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 25 1H) ; 6.75 (d, 8.5 Hz, 1H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 6H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 73 0/0 Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 5 en ppm) : 0.83 (t, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.75 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.36 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7. 20 (m, 5H), 7.26 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.3 Hz, 1H).
Composé 11: Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl) phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[2,6-diméthyl-4[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 3-3 20 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 72 0/0 Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 18H) ; 25 2.18 (s, 6H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2 H) ; 3.43 (s, 2H) ; 4.30 (q, 6.6 Hz, 2H) ; 5.37 (m, 1H) ; 6.34 (s(large), 1H), 6.86 (s, 2H) ; 7.03 (m, 2H) ; 7.19 (m, 2H).
Etape 2: Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl) butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (d ichloro méthane/méthanol 95/5).
Rendement: 32 % Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0. 91 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.21 (s, 6H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2 H) ; 3.46 (s, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.55 (s(large)m, 1H), 6.88 (s, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).
Composé 12: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-10 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 38 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.89 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 0.94 (d, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.17 à 2.06 (m, 22H) ; 3. 26 (m, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4.93 (m, 1 H) ; 5.13 (m, 1 H) ; 5.27 (m, 1 H) ; de 6.55 à 6.65 (m, 2H) ; 6.79 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.17 (m, 4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 80 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 5 en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.05 à 1.87 (m, 19H) ; 3.14 (m, 1H) ; 3.31 (m, 2H) ; 4.87 (m, 1H) ; 6.54 (m, 2H) ; 6.72 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 1H) ; 7.11 (m, 3H).
Composé 13: Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pyrrolidinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthYl]phéflOXY]-2-méthylpropanoïque
H
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(1pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-11 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 82 0/0 Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.40 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 1.87 (m, 4H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.3Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.57 (d, 7.8 Hz, 1H) ; 6.80 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 6.98 (m, 1H) ; de 7.08 à 7.22 (m, 5H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 31 % Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 5 en ppm) : 1.25 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.39 (s, 6H) ; 1.78 (m, 4H) ; 2.87 (m, 2H) ; 3.13 (m, 2H) ; 3.30 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1 H) ; 6.69 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 6.89 à 7.14 (m, 5H) ; 7.27 (d, 7.5 Hz, 1H).
Composé 14: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
H
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(4morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-12 et l'acide 3-1 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice 25 (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 69 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, â en ppm) : 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.35 (d, 7.2 Hz, 3H) ; 1.60 (s, 6H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 3.74 (m, 2H) ; 3.82 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.50 (m, 1H) ; 6.15 (m(large), 1H), 6.82 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.10 à 7.28 (m, 6H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(4morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 26 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 8 en ppm) : 1.29 (t, 6.6 Hz, 3H) ; 1.45 (s, 6H) ; 2.69 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.32 (s, 2H) ; 3.68 (m, 4H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.27 (m, 5H) ; 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H).
Composé 15: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
H
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(1hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-13 et l'acide 3-1 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 81 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 1.72 (m, 8H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5. 48 (m, 1H) ; 6.75 (m(large), 1H), 6.81 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.05 (m, 2H) ; de 7.13 à 7.24 (m, 4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le 10 protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 62 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 8 en ppm) : 1.26 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.42 (s, 15 6H) ; 1.61 (m, 8H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.31 (s, 2H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.70 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.99 (m, 1 H) ; 7.09 (m, 4H) ; 7.23 (d, 7.6 Hz, 1H).
Composé 16: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
H
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-14 et l'acide 3-1 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 95 0/0 Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3 / D20, 8 en ppm) : 0.87 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.36 (m, 1H) ; 1.51 (m, 2H) ; 1.60 (s, 6H) ; 1.85 (m, 4H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.37 (m, 1H);6.82(d,8.6Hz,2H)de6.96à7.05(m,2H);de7.09à7.23(m,4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 67 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, S en ppm) : 0.82 (m, 6H) ; de 1.33 à 1.51 (m, 9H) ; 1.79 (m, 4H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 6.95 (m, 1 H) ; de 7.03 à 7.14 (m, 4H) ; 7.25 (d, 7.4 Hz, 1H).
Composé 17: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4-morpholinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
H
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl1-(2-(4-morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-15 et l'acide 3-1 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement: 84 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.33 à 1.47 (m, 3H) ; 1.61 (s, 6H) ; 2.65 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.75 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 4.25 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.52 (m, 1H) ; 5.86 (d, 8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.00 (dd, 7.6 Hz et 1.7 Hz, 1H) ; de 7.08 à 7.26 (m, 5H) .
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4-morpholinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu précipité et lavé par l'éther diéthylique.
Rendement: 73 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 8 en ppm) : 0.87 (d, 6.1 Hz, 6H) ; 1.30 (m, 1 H) ; de 1.45 à 1.51 (m, 8H) ; 2.56 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.64 (m, hexaméthyleneimino) phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-25 méthylpropanoïque 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.21 (m, 5H) ; 7.28 (d, 7.7 Hz, 1H).
Composé 18: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- Acide
H
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-16 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 61 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.39 à 1.60 (m, 9H) ; 1.78 (m, 8H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.47 (m, 1H) ; 6.35 (d, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, 8. 7 Hz, 2H) ; 7.01 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.20 (m, 4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est cristallisé dans l'éthanol.
Rendement: 57 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 6 en ppm) : 0.83 (m, 6H) ; de 1.32 à 1.72 (m, 17H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.33 (s, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 1H) ; de 7.12 (m, 4H) ; 7.20 (d, 7.4 Hz, 1H).
Composé 19: Acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-17 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).
Rendement: 67 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.90 (m, 2H) ; 1.04 (m, 4H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.49 (m, 2H) ; de 1. 51 à 1.76 (m, 17H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.38 (d, 8.7 Hz, 1H), 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.23 (m, 4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est cristallisé dans l'éthanol.
Rendement: 82 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D20, 5 en ppm) : 0.83 (m, 2H) ; de 0.93 à 1.14 (m, 4H) ; de 1.34 à 1.64 (m, 19H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8. 3 Hz, 2H) ; de 6.98 à 7.24 (m, 5H) ; 7.22 (d, 7.3 Hz, 1H).
Composé 20: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl- 1 -(2(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-18 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement: 51 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, b en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 6H) ; 0.91 (t, 7.2 Hz, 6H) ; 1.16 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1. 30 (m, 1H) ; 1.49 (m, 8H) ; de 2.86 à 3.02 (m, 4H) ; 3.33 (m, 2H) ; 4.15 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.70 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.8 Hz, 1H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (d ichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 85 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, S en ppm) : 0.86 (d, 6.8 Hz, 6H) ; 0.92 (t, 7.1 Hz, 6H) ; de 1.24 à 1.57 (m, 9H) ; de 2.86 à 3.04 (m, 4H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ;6.75(d,8.3Hz, 2H);de7.03à7.18(m,5H)7.32(d,7.9Hz, 1H) ; 8.31 (d, 7.9 Hz, 1H).
Composé 21: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl1 -(2-(1-pipérid i nyl)-4-5 (trifluorométhyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-19 et l'acide 3- 1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).
Rendement: 74 % Aspect: huile visqueuse RMN 'H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.57 à 1.74 (m, 15H) ; 2.64 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 4.25 (q, 7.3Hz, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.01 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.07 à 7.15 (m, 3H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.37 (s, 1H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl) phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropano ïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 44 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 8 en ppm) : 0.89 (d, 6.1 Hz, 6H) ; 1.27 (m, 1H) ; 1.45 (m, 6H) ; de 1.45 à 1.66 (m, 8H) ; 2.55 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3. 36 (m, 2H) ; 5.28 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.10 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.33 à 7.68 (m, 3H) ; 8.53 (d, 8.0 Hz, 1H).
Composé 22: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl- 1 -(2-(1-pipérid inyl)-5-(chloro) phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
CI
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-20 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 75 0/0 Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.38 à 1.70 (m, 15H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.25 (q, 7. 2Hz, 2H) ; 5.33 (m, 1H) ; 6.10 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 6. 97 (d, 2.1 Hz, 1H), de 7.06 à 7.15 (m, 4H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par cristallisation dans un mélange dichlorométhane/heptane (1/1).
Rendement: quantitatif Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 8 en ppm) : 0.89 (d, 6.2 Hz, 6H) ; 1.28 (m, 1 H) ; 1.47 (s, 6H) ; de 1.47 à 1.66 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.38 (s, 2H) ; 5.26 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 7.11 à 7.28 (m, 5H) ; 8.43 (d, 8.0 Hz, 1H).
Composé 23: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]acétique
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées one-pot : Le bromoacétate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1) puis recristallisé dans le méthanol.
Rendement: 48 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D20, S en ppm) : 0.84 (d, 6.4 Hz, 6H) ; de 1.19 à 1.62 (m, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2. 99 (m, 2H) ; 3.32 (s, 2H) ; 4.20 (s, 2H) ; 5.29 (m, 15 1H) ; 6.73 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.98 à 7.22 (m, 6H).
Composé 24: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]propanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées one-pot : Le 2-bromopropanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le
OH
protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 57 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D20, b en ppm) : 0.86 (d, 6.3 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.65 (m, 12H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 4.34 (q, 6.7 Hz, 1H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.79 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.17 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.8 Hz, 1H).
Composé 25: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]butanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées one-pot : Le 2-bromobutanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 47 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D20, S en ppm) : 0.87 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 0.95 (t, 7.5 Hz, 3H) ; de 1.24 à 1.89 (m, 11H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ; 4.35 (m, 1H) ; 5.30 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.14 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.5 Hz, 1H).
Composé 26: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées one-pot : Le 2-bromo-3-méthylbutanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 58 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D20, 5 en ppm) : 0.87 (d, 6.2 Hz, 6H) ; 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H) ; de 1.21 à 1.64 (m, 9H) ; 2.15 (m, 1H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 4.30 (d, 5.1 Hz, 1 H) ; 5.30 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.17 (m, 5H) ; 7.23 (d, 7.7 Hz, 1H).
Composé 27: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-phénylacétique
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées one-pot : Le 2-bromo-2-phénylacétate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 41 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 24 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, S en ppm) : 0.89 (d, 6.1 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.66 (m, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 5.22 (s, 1 H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.32 (m, 9H) ; 7.53 (d, 7.2 Hz, 2H) ; 8.35 (d, 8.3 Hz, 1H).
Composé 28: 5-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- Acide pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-d iméthylpentanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes: Etape 1: 5-bromo-2,2diméthylpentanoate de tertio-butyle Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (11,4 ml, ; 83,2 mmol) dans le THF (150 ml) est refroidie à 0 C. Une solution de nButyllithium (2.5M dans l'hexane, 32,9 ml; 82,3 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 0 C puis refroidi à -78 C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2méthylpropanoate de tertio-butyle (12 g; 83,2 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 45 min à -78 C. Le 1,3-dibromopropane (15,2 ml; 149,7 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1 h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. L'ensemble est versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (250 ml). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite.
Rendement: 30 Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 1. 10 (s, 6H) ; 1.40 (s, 9H) ; 1.57 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 3.34 (t, 6.5 Hz, 2H).
Etape 2: 5-[4-[1-(3-méthyl -1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoate de tertio-butyle Le 5bromo-2,2-diméthylpentanoate de tertio-butyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement: 34 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 0.91 (d, 6.7 Hz, 6H) ; 1.17 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.79 (m, 13H) ; 1.45 (s, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.93 (t, 7.1 Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.38 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.85 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.14 à 7.19 (m, 4H).
Etape 3: Acide 5-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2diméthylpentanoïque L'ester tertio-butylique (245 mg, 0.43 mmol) est dissout dans le dichlorométhane (10 ml). L'acide trifluoroacétique (5 ml) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 4 h à température ambiante. Le brut est évaporé à sec puis repris dans la soude 1M (10 ml). Le pH est ajusté à 3-4 par addition d'acide chlorhydrique et le produit attendu est extrait au dichlorométhane (2 x 20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 68 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, S en ppm) : 0.84 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.07 (s, 6H) ; 1.28 (m, 1H) ; de 1.45 à 1. 62 (m, 12H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.00 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 3.85 (t, 6.0 Hz, 2H) ; 5.28 (m, 1H) ; 6.78 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 6.97 à 7.14 (m, 5H) ; 7.21 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 8.39 (d, 8.4 Hz, 1H).
Composé 29: Acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipérid inyl) phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-1 et l'acide 34 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 38 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0.90 (d, 6.0 Hz, 6H) ; 1,24 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.22 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.39 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.75 (m, 2H) ; 6.90 (d, 7.1 Hz, 1H) ; 7. 05 (m, 2H) ; 7.19 (m, 3H).
Etape 2: Acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 29 0/0 Aspect: poudre blanche
OH
RMN 1H (300MHz, CDCI3, 6 en ppm) : 0.89 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.27 à 1.80 (m, 15H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6. 84 (m, 3H) ; de 7.06 à 7.19 (m, 5H) ; 9.39 (s(Iarge), 1H).
Composé 30: Acide 2-[3-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[3-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-2 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice 15 (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 12 % Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 1, 23 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.80 (m, 12H) ; 2. 67 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.20 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.72 (dd, 8.1 Hz et 2.1 Hz, 1H) ; 6.79 (m, 1H) ; 6.89 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 6.97 (d, 7.7 Hz, 1H) ; de 7.01 à 7.25 (m, 5H).
Etape 2: Acide 2-[3-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 68 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1.34 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 1.42 (s, 6H) ; de 1.42 à 1.68 (m, 6H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 6.81 (m, 3H) ; de 6.95 à 7.22 (m, 5H) ; 7.59 (s(large), 1H) ; 10.12 (s(large), 1H).
Composé 31: Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[3-[1-(1-phényl1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-3 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par trituration à l'éther diéthylique et filtration. Rendement: 66 % Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, S en ppm) : 1,22 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.70 (m, 12H) ; 2.46 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.20 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.50 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.84 (s, 1 H) ; 6.96 (d, 7.5 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.35 (m, 10H) ; 7.46 (d, 8.4 Hz, 1H).
Etape 2: Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement: 35 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, b en ppm) : de 1.20 à 1.65 (m, 12H) ; 2.43 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.54 (m, 2H) ; 6.48 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; de 6.80 à 7.40 (m, 13H) ; 7.86 (d, 8.4 Hz, 1H).
Composé 32: Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(3-méthyl1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-21 et l'acide 3-5 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 10 % Aspect: huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, â en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.40 à 1.70 (m, 15H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; de 4.07 à 4.26 (m, 4H) ; 4.37 (dd, 7.1 Hz et 14.1 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.82 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.04 à 7.22 (m, 4H) ; 7.36 (d, 7.6 Hz, 1H).
Etape 2: acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 62 % Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, DMSO d6, b en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.32 à 1.75 (m, 14H) ; 1. 85 (m, 1H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.77 (m, 2H) ; 4.17 (m, 3H) ; 6.72 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.20 (m, 5H) ; 7.38 (d, 7.1 Hz, 1H) ; 8.14 (m, 1H).
Composé 33: Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoate d'éthyle 20 Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-22 et l'acide 3-1 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 79 % Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, 5 en ppm) : 0. 84 (t, 7.6 Hz, 3H) ; de 1.02 à 1.38 (m, 7H) ; de 1.57 à 1.68 (m, 14H) ; 2. 61 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 6.28 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; de 6,81 à 6,89 (m, 3H) ; de 7,11 à 7,18 (m, 3H) ; 7.25 (d, 2,2 Hz, 1H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 5 Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 63 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D20, 8 en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.28 (m, 4H) ; 1.43 (s, 6H) ; de 1.43 à 1.62 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.07 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7,17 à 7,23 (m, 3H).
Composé 34: Acide 2-[4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-méthyl-1[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl] phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-2 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement: 61 % Aspect: poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, 3 en ppm, mélange de diastéréoisomères 1/1) : de 0.82 à 0.94 (m, 6H) ; de 1.21 à 1. 29 (m, 3H) ; de 1.39 à 1.69(m, 18H) ; 2.53 et 2.66 (m + m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; de 3.41 à 3.53 (m, 1H) ; de 4.18 à 4.29 (m, 2H) ; de 5.28 à 5.38 (m, 1H);6.33(m, 1H) ; 6.76 et 6.83 (d + d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.92 à 7.24 (m, 6H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 46 0/0 Aspect: poudre blanche RMN 'H (300MHz, DMSO d6, 5 en ppm, mélange de diastéréoisomères 8/2) : 0,79 et 0,91 (m + m, 6H) ; de 1. 22 à 1,67 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.62 (m, 1H) ; 5.28 (m, 1 H) ; 6,70 et 6,77 (d + d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,04 à 7,22 (m, 5H) ; 7.30 (dd, 7.5 Hz, 1.9 Hz, 1H) ; 8.21 (d, 8.4 Hz, 1H).
Composé 35: Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes:
OH
Etape 1: 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-23 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).
Rendement: 80 fo Aspect: solide blanc RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 100 C, S en ppm) : 0.64 (m, 3H) ; 0.74 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.83 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.50 à 1.75 (m, 14H) ; 2.02 (m, 1H) ; de 2.66 à 2.83 (m, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.79 (m, 2H) ; 4.19 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.60 (t, 7.8 Hz, 1H) ; 6.78 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.33 (m, 5H) ; 7.55 (d, 7.3 Hz, 1H).
Etape 2: Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 86 % Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 100 C, S en ppm) : 0.62 (m, 3H) ; 0.74 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.83 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.17 (m, 2H) ; de 1.24 à 1.32 (m, 2H) ; 1.46 (s, 6H) ; de 1.46 à 1.75 (m, 8H) ; 2.02 (m, 1H) ; de 2.66 à 2. 83 (m, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.78 (m, 2H) ; 5.61 (t, 7.8 Hz, 1H) ; 6.86 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.06 (d, 8.3Hz, 2H) ; 7.14 (m, 1H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.55 (d, 7.2 Hz, 1H).
Composé 36: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] -2méthylpropanoïque
OH
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes: Etape 1: 2-[4-[1-(1-(2(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'amine 2-24 et l'acide 3-1 selon le protocole F. II est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement: 77 0/0 Aspect: huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, 8 en ppm) : 0.80 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.08 à 1.21 (m, 4H) ; 1.26 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.56 à 1.71 (m, 8H) ; 3.33 (d, 16.1 Hz, 1H) ; 3.45 (d, 16.1 Hz, 1H) ; 4.24 (q, 7.4 Hz, 2H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.01 (d, 7.8 Hz, 1H) ; de 6,80 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.02 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,33 (m, 9H).
Etape 2: Acide 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 20 Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement: 70 0/0 Aspect: poudre beige RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D20, 8 en ppm) : 0.82 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.15 (m, 4H) ; de 1.34 à 1.48 (m, 8H) ; 3. 32 (m, 2H) ; 5.27 (m, 1H) ; 6.70 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.08 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7,20 à 7,39 (m, 9H).
Exemple 6: Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention Les propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 1 et 100 pM sur les chimères Ga14-PPARa, y, S. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le DMSO seul: plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPARs.
Protocole Culture des cellules Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules sont incubées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Description des plasmides utilisés en transfection
Les plasmides GaI4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPARS et pGal4-ci) ont été décrits dans la littérature (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-mPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-hPPAR8 ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-4 de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa, PPARy et PPARS humains.
Transfection Les cellules COS-7 sont ensemencées dans des plaques de 96 puits (5x104 cellules/puits) et transfectées, en présence de 10% sérum de veau foetal et de 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10. Les cellules sont ensuite incubées pendant 24 heures avec les composés à tester, sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du Steady Glow Luciferase (Promega) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats De manière inattendue, les données expérimentales présentées ciaprès montrent que les composés selon l'invention lient les PPARs in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle.
Exemple 6-1: Transactivation de pGal4-hPPARa Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARa et traitées avec les composés selon l'invention. Ces résultats sont illustrés sur la figure (1 a). Les facteurs d'induction de l'activité transcriptionnelle sont significatifs, variables d'un composé à l'autre, et dose-dépendants. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention sont des ligands activateurs de PPARa.
Exemple 6-2: Transactivation de pGal4-hPPARy Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARy et traitées avec les composés selon l'invention. Ces résultats sont illustrés sur la figure (1 b). Les facteurs d'induction sont significatifs, variables d'un composé à l'autre, et dose-dépendants. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention sont des ligands activateurs de PPARy.
Exemple 6-3: Transactivation de pGal4-hPPARS Les inventeurs mettent en évidence une augmentation de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec le plasmide pGal4-hPPARS et traitées avec les composés selon l'invention. Ces résultats sont illustrés sur la figure (1c). Les facteurs d'induction sont significatifs, variables d'un composé à l'autre, et dose-dépendants. Ces résultats montrent que les composés selon l'invention sont des ligands activateurs de PPARS.
Conclusion: Les résultats présentés précédemment montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARa, hPPARy, et/ou hPPARS de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la nature des groupements des composés (par exemple selon la nature des groupes G, RI, E, etc.) et selon le sous-type PPAR étudié.
Ainsi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention 15 plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des sous-types PPAR: Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous-type PPAR: c'est par exemple le cas du composé 11 vis-à-vis de hPPARy; ce dernier ne lie pas hPPARa ni hPPARS, même à de fortes concentrations (100 pM).
Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types PPAR: à titre d'exemple, le composé 10 active hPPARa et hPPARy; il n'active pas hPPARS, même à forte concentration (100 pM).
Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types PPAR: à titre d'exemple, le composé 21 est ligand à la fois de hPPARa, hPPARy et hPPARS.
Exemple 7: Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants L'objet de cette étude est d'évaluer in vitro l'interaction des composés selon l'invention avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP), cible connue des médicaments insulino-sécréteurs actuellement commercialisés.
Principe Les résultats présentés ci-dessous reflètent le binding spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATPdépendants (K+ ATP)É Ce binding spécifique correspond à la différence entre le binding total et le binding non-spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1 pM). Plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP- dépendants est forte.
Protocole Le test de binding a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) suivant un protocole inspiré de Angel et al. (Angel et Bidet 1991) : les canaux potassiques sont issus de cortex cérébral de rat et le composé de référence est la [3H]glibenclamide à 0.1 nM. Le protocole consiste en une incubation à 22 C pendant une heure.
Résultats De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une affinité spécifique entre les composés selon l'invention et les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP)É Les résultats présentés sur la figure (2a) montrent l'affinité des composés selon l'invention à 10 pM: le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à plus de 90% dans la plupart des cas. La figure (2b) montre le caractère dose-dépendant de cette affinité spécifique: par exemple, on peut mesurer une IC50 de 14 nM pour le composé 1 ce qui montre la forte affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP)É Exemple 8: Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés 30 selon l'invention L'étude présentée dans l'exemple 7 a démontré que les composés selon l'invention ont une forte affinité avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ 2875805 125 ATP)É L'objet de l'exemple qui suit est d'étudier le potentiel insulino-sécréteur des composés selon l'invention in vitro: la forte affinité avec les canaux potassiques se traduit-elle par un effet stimulateur de la sécrétion d'insuline ? Principe Des îlots humains isolés sont mis en présence des composés selon l'invention. Ils sont incubés pendant une heure puis le surnageant est prélevé. L'insuline contenue dans le surnageant (qui correspond à l'insuline secrétée par les îlots pendant 1 h) est dosée. Elle est comparée à la sécrétion d'insuline basale, c'est-à- dire à la quantité d'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 heure en l'absence de composé. Plus le rapport insuline induite / insuline basale est élevé, plus le composé a un potentiel insulinosécréteur fort.
Protocole Cette étude a été réalisée dans le laboratoire de thérapie cellulaire du diabète dirigé par Monsieur le professeur Pattou (INSERM ERIT-M 0106, Faculté de médecine de Lille, France (59)).
Les protocoles d'extraction des îlots et de mise en culture sont publiés (Riachy, Vandewalle et al. 2001). Les îlots sont mis en culture dans un milieu CMRL1066 (Gibco BRL) contenant 5.5 mmol/l de glucose. Ils sont mis en présence des composés (+0.001% DMSO). L'insuline secrétée est mesurée après 1 heure d'incubation (dosage du surnageant après centrifugation et extraction comme décrit dans la référence) suivant une méthode de dosage radio- immunologique (kit BI-INSULIN IRMA, Sanofi Diagnostics Pasteur). Chaque condition est appliquée sur 5 préparations d'îlots indépendantes, contenant chacune 40 îlots équivalents (401E). Les résultats présentés sur la figure 3 correspondent à la moyenne des résultats obtenus ( écart type).
Résultats Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont une activité insulino-sécrétrice in vitro.
Les résultats présentés par la figure (3) montrent que les îlots traités par les composés selon l'invention sécrètent davantage d'insuline que le groupe d'îlots contrôle: les îlots traités par le composé 1 à la dose de 1 pM secrètent près de 4 fois plus d'insuline en 1 heure que les îlots non-traités. De plus, cet effet semble dose-dépendant, le même composé n'ayant pas d'activité insulino-sécrétrice significative à 0.1 NM.
Exemple 9: Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés chez le rat Les études présentées dans les exemples ci-avant montrent que les composés selon l'invention ont des propriétés potentiellement intéressantes in vitro. L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention: l'efficacité des composés in vitro est elle prédictive d'une réelle efficacité pharmacologique in vivo ? Principe: Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie.
Nous avons choisi d'étudier l'évolution de la glycémie après administration orale d'un composé selon l'invention chez le rat. L'efficacité des composés in vivo doit se traduire par une chute de la glycémie après administration.
Protocole: Des rats de sexe mâle (300-320g) Sprague-Dawley (CERJ - Le Genest St Isle-France) sont utilisés pour réaliser cette expérience. Les rats sont alimentés avec un régime standard en granulés; ils ont libre accès à la nourriture et à la boisson, et sont hébergés dans des cages individuelles ventilées sous un rythme nycthémérique de 12h/12h. Les animaux sont privés de nourriture 16 heures avant l'expérience.
Le composé est suspendu dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de Tween80 (Sigma P8074). Les animaux 2875805 127 du groupe contrôle reçoivent le véhicule seul. Les animaux traités reçoivent une administration unique du composé à la dose de 0.1 mg/kg (la suspension est administrée par gavage à raison de 10ml/kg).
Un 1 er recueil de sang est effectué par une ponction au sinus rétroorbitaire des animaux sous anesthésie volatile à l'isoflurane. La mesure de la glycémie des animaux est effectuée à l'aide d'un glucomètre (Glucotrend2-Roche Diagnostic-France). Cette mesure constitue le temps initial de l'expérience. La substance ou le véhicule sont immédiatement administrés par gavage des animaux et des prélèvements sanguins sont effectués après 30, 60, 120, 180 et 300 minutes pour la mesure immédiate de la glycémie.
Résultats: Les inventeurs ont mis en évidence que l'administration des composés selon l'invention induit une diminution de la glycémie par rapport au groupe contrôle.
Ces résultats sont présentés sur la figure 4: le composé 1 administré à 0. 1 mg par kg induit: Une diminution de la glycémie de 17 % par rapport au groupe contrôle 60 minutes après l'administration; Une quasi-restitution du taux de glucose basal après 3 heures.
Ces résultats témoignent de l'effet insulino-sécréteur des composés selon l'invention. De manière intéressante, cet effet semble transitoire.
Exemple 10: Evaluation in vivo des propriétés activatrices PPARa des composés selon l'invention chez la souris L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère agoniste PPARa des composés selon l'invention: l'efficacité des composés in vitro est elle prédictive 30 d'une réelle efficacité pharmacologique in vivo ? Principe: Les propriétés agonistes PPARa des composés selon l'invention sont évaluées in vivo sur un modèle murin: les souris de type ApoE2/E2, souris transgéniques pour l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan, Mezdour et al. 1998).
Chez l'homme, cette apolipoproteine, constituant des lipoprotéines de faible et très faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux LDL. La clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. Il se produit alors une accumulation des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipémie mixte dite de type III (cholestérol et triglycérides élevés). Le sous-type PPARa régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides (apolipoprotéines telles que Apo Al, Apo AII et Apo CIII, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-1 ou CPT-II, enzymes de la 13-oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution des taux circulants de triglycérides.
Protocole: a- Traitement des animaux Des souris transgéniques Apo E2/E2 sont maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C.
Après une acclimatation d'une semaine, les souris sont pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose de 200 mg/kg/jour. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. A l'issue de l'expérience les animaux sont anesthésiés après un jeune de 4 heures, un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris sont pesées et euthanasiées. Le plasma est séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 4 C. Des échantillons de foie sont prélevés et 2875805 129 conservés congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis à -80 C pour les analyses ultérieures.
b- Mesure des lipides plasmatiques Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
c- Analyse des ARN Les ARNs sont extraits par le Kit Macherey Nagel (Nucleospin 96 RNA, MN, Germany) après homogénéisation au polytron (Polytron dispersing aggregates, PT3100 Kinetmatica, Suisse). Les ARNs messagers sont reverse transcrits et les ADNc sont amplifiés par la PCR quantitative iCycler (iCycler Thermal Cycler With 96 x 0.2 ml Reaction Module, Biorad, France), avec le kit iCycler (iQ Real-Time PCR Detection System, Biorad, France) pour doser les messagers de manière relative.
Résultats: Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est 20 décrite dans l'exemple 5 ci-dessus.
Les résultats obtenus in vivo confirment les résultats in vitro présentés sur les figures la à 1c car les composés testés induisent une diminution significative des taux plasmatiques de triglycérides dans le modèle animal étudié. Aussi, l'expression hépatique du gène codant pour l'acylCoA Oxydase (gène sous le contrôle direct de PPARa) est fortement induite.
Ces effets témoignent de l'effet agoniste PPARa des composés selon l'invention et donc de leur potentiel thérapeutique pour prévenir ou traiter les maladies cardio-vasculaires.
Exemple 11: Evaluation in vivo des propriétés antidiabétiques des composés selon l'invention Les deux exemples précédents ont montré que les composés selon l'invention ont au moins deux propriétés pharmacologiques in vivo: ils sont insulinosécréteurs et agonistes PPAR. L'objet de cette étude est de mesurer l'effet thérapeutique des molécules selon l'invention sur une pathologie majeure: le diabète de type II.
Principe: L'effet antidiabétique des composés selon l'invention est évalué in vivo sur un modèle murin: la souris db/db. Une mutation sur le gène du récepteur à la leptine se traduit chez ces souris par l'apparition de l'obésité, de l'hyperglycémie, de l'hyperinsulinémie, de l'hypertriglycéridémie puis de l'état d'insulino-résistance.
Le traitement de ces souris par un composé antidiabétique doit notamment permettre de réguler la glycémie et de diminuer les taux plamatiques de triglycérides.
Protocole: a- Traitement des animaux Des souris db/db (Charles River, L'Arbresle, France) mâles âgées de 9 semaines au début de l'expérience ont été aléatoirement rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides, de glucose et d'insuline plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les souris reçoivent un régime standard (Safe-Augy-France). Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température constante de 20 3 C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 15 jours à la dose de 200 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience les animaux sont anesthésiés après un jeune de 16 heures et un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA). Les souris sont ensuite pesées puis euthanasiées. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 4 C. Des échantillons de foie sont prélevés et conservés congelés dans l'azote liquide pour analyses ultérieures.
2875805 131 b- Dosage des acides gras libres et des lipides La concentration plasmatique en acides gras libres, est mesurée par réaction enzymatique colorimétrique NEFAIFFA WAKO (Labo immuno systems, Neuss, 5 Allemagne) sur le plasma.
Les concentrations plasmatiques des lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-LyonFrance) selon les recommandations du fournisseur.
c- Dosage de la glycémie La glycémie est déterminée par la méthode Trinder (Glucose RTU-bioMérieux-France) à la glucose oxydase: le glucose est oxydé en acide gluconique, ce qui induit la formation de péroxyde d'hydrogène qui oxyde un chromogène réduit. L'absorbance, mesurée à 500 nm, est proportionnelle à la quantité de glucose oxydé dans l'échantillon.
d- Dosage de l'insuline Les insulinémies sont mesurées à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit-Crystal Chem. USA). La méthode utilisée est de type ELISA direct: l'insuline plasmatique est spécifiquement liée aux anticorps monoclonaux anti-insuline immobilisés sur la plaque de microtitration; simultanément, un anticorps polyclonal de cobaye anti insuline est ajouté à la réaction. La révélation de la réaction est assurée par un anticorps couplé à la péroxydase. Ces anticorps se lient spécifiquement aux immunoglobulines de cobaye. La production de chromogène oxydée provoque une augmentation de l'absorbance de façon proportionnelle à la quantité d'insuline présente dans l'échantillon.
Résultats: Les composés selon l'invention testés sont les composés dont la préparation est décrite dans l'exemple 5 ci-dessus.
Les résultats obtenus in vivo confirment les résultats obtenus in vitro car les composés selon l'invention induisent une diminution significative de la glycémie et des taux plasmatiques de triglycérides dans le modèle animal étudié. Ces effets témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que le diabète de type Il.
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Claims (17)

REVENDICATIONS
1- Composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide poly-substitués de formule générale (I) suivante: X4 Dans laquelle, G représente: - Un radical -NRaRb cyclique ou non; ou Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou NR'aCSNR'bRc; ou Un radical -OR'a, -SR'a, -OOCR'a, -SOCR'a, -OSCR'a, SSCR'a, -OOCORc, - S000Rc, -OSCORc, -SSCORc, -OOCSRc, -SOCSRc, -OSCSRc, SSCSRc, 15 -OOCNR'bRc, -SOCNR'bRe, -OSCNR'bRc ou -SSCNR'bRc; ou Un radical -SORc ou -SO2Rc; Ra et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; Ra et Rb peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés; R'a et R'b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; R'a, R'b et/ou Rc peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote; R, représentant un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1; RI représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; RI et R4 pouvant chacun, indépendamment, être lié au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents; L représente une fonction amide NR-CO- ou -CO-NR- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un groupe aminé de type NR (R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) ou un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone); E représente: - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2) -CR5R6-W; dans laquelle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou SR'a; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ciavant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; 30 W représente: un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - 000R'a, -COSR'a, CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHS02Rc) ou tétrazolyle; ou l'acide sulfonique (-S03H) ou un dérivé de type -S03R'a ou S02NR'aR'b; R'a, R'b et Rc étant tels que définis précédemment; XI, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SORc ou -S02Rc ou un hétérocycle; R'a, R'b et Rc étant tels que définis précédemment; X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement; leurs isomères optiques et géométriques, sels, solvates et leurs mélanges. 15 2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (I) dans laquelle G représente un radical - NRaRb cyclique, G formant avantageusement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non, contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes, ou un hétérocycle azoté aromatique substitué ou non.
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (Il) suivante: R1 R2 X3 R3 X4 R4 (Il) dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis dans la revendication 1.
4- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (III) suivante: Y \ E X4 R2 (III) dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, RI, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis dans la revendication 1.
5- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que: G représente: Un radical -NRaRb cyclique ou non; ou - Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou -NR'aCSNR'bRc; ou Un radical - OR'a, -SR'a; Ra, Rb, R'a, R'b et R, étant tels que définis dans la revendication 1; et/ou R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou R2, R3, R4, R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou E représente: X3 - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou - Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans laquelle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou - SR'a; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci dessus, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou W représente: un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - 000R'a, - COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHS02Rc) ou tétrazolyle; et/ou X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, - NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SORc ou -S02Rc ou un hétérocycle; R'a, R'b et Rc étant tels que définis dans la revendication 1.
6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement G est en position ortho du radical phényle auquel il est attaché.
7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement Y-E est en position para du radical phényle auquel il est attaché.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne répondant à la formule (CH2)m- Y1-Z-Y2-(CH2) -CR5R6-W, dans laquelle au moins un des radicaux R5 et R6 est 5 différent de l'atome d'hydrogène.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que: G représente un radical -NRaRb cyclique ou non; Ra et Rb étant tels que définis dans la revendication 1; et/ou RI représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de 15 type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou R représente un atome d'hydrogène; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2) -CR5R6-W dans laquelle: R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, OR'a ou -SR'a; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou W représente un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type COOH ou -COOR'a; et/ou X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc; R'a, R'b et Rc étant tels que définis dans la revendication 1.
10- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne répondant à la formule (CH2)n-CR5R6-W.
11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 15 caractérisés en ce que: G est un dérivé choisi parmi la diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, 2-méthylpyrrolidine, 2,5-pyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, pipéridine, 2- méthylpipéridine, 3-méthylpipéridine, 4-méthylpipéridine, 3,5- diméthylpipéridine, 2,6 diméthylpipéridine, 2,2,6,6 tétraméthylpipéridine, 2-éthylpipéridine, 4- phénylpipéridine, 4-benzylpipéridine, 2-(hydroxyméthyl)pipéridine, 2-(2hydroxyéthyl)pipéridine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine, 3Hydroxypipéridine, 4- hydroxypipéridine, décahydroisoquinoline, morpholine, homomorpholine, hexaméthylèneimine, heptaméthylèneimine, pyrrole, indole; et/ou RI, R5 et R6 indépendamment sont choisis parmi les groupements méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec- butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou R2, R3, R4, R représentent un atome d'hydrogène; et/ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino ou cyano.
12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy}-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthylJphénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthylJphénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthyl) aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropano'ique; L'acide 2-[4-[1-(1-(2(4-morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]acétique; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]propanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-phénylacétique; L'acide 5-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2diméthylpentanoïque; L'acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[3-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy]-2-méthylpropanoque; L'acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhy[]phénoxy]-2-méthylpropano que; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-méthyl-1 -[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl] phénoxy]-2méthylpropanoïque.
13- Procédé de préparation des composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 12 comprenant au moins l'étape suivante: (i) étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant ou après l'étape (i), (ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
14- Composés intermédiaires, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: Le 4-[1-(3-méthyl-l-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl) aminocarbonylméthyl]phénol; Le 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol; Le 4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol; Le 4-[1-(1-(2-(1pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénol.
15- Composés selon l'une quelconques des revendications 1 à 12 à titre de médicaments.
16- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 12, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique.
17- Composition pharmaceutique selon la revendication précédente destinée au traitement du diabète, des dyslipidémies, des pathologies associées au syndrome X, de l'insulino-résistance, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension ou des maladies inflammatoires.
18- Composition pharmaceutique selon la revendication 16 destinée à 15 prévenir et/ou à traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique.
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