CN105001133B - 一种医药中间体二芳基硫醚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示二芳基硫醚化合物的制备方法，所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、碱、含膦配体和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R为H、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基或卤素，所述方法通过所述方法通过催化剂、碱、含膦配体和助剂，以及溶剂的合适选择与组合，从而使得相互之间发挥了独特的协同作用，可以以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的方法，在有机合成技术领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含硫化合物的合成方法，尤其涉及一种可用作医药中间体的二芳基硫醚化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
含硫的化合物如二芳基硫醚化合物以及衍生自它们的氧化物或同系物等是一类非常重要的有机化合物，其被广泛应用于药物合成、材料设计等领域。
正是由于二芳基硫醚化合物的如此重要的作用，因而，开发C-S键形成的有效方法是科研人员所密切关注的问题。
现有技术已经公开了多种硫醚化合物的制备工艺，其一般分为过渡金属催化法和无金属催化法。现作如下示例：
Ke Fang等(“An Efficient Copper-Catalyzed Carbon-Sulfur Bond FormationProtocol in Water”,Organic Letters,2011,73,454-457)报道了一种由芳基卤和硫氰酸钾为原料、铜类化合物为催化剂的形成C-S键来制备二芳基硫醚化合物的方法，并取得了将近94％的反应收率，其反应式如下：
Yang Fu-Lai等(“Iodine-Catalyzed Regioselective Sulfenylation ofIndoles with Sulfonyl Hydrazides”,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,4929-4932)公开了一种以吲哚类化合物和磺酰肼为原料、通过S-O键和S-N键的裂分来实现硫基化反应，从而最终成功制备得到二芳基硫醚化合物的方法，其反应式如下：
然而，现有的这些硫醚化合物的合成方法远远不能满足医药、材料等领域的快速发展所带来的对含硫化合物的大量需求，并且底物的使用范围较窄而需要拓展其他反应原料来源，这些问题都一直困扰着科研人员和生产人员。
通过对现有技术的刻苦钻研和实验探索，本发明人旨在解决上述问题，并提出一种二芳基硫醚化合物的合成方法，其采用多种反应试剂/物料的相互协作、辅助配合而实现了二芳基硫醚化合物的成功合成，取得了反应收率高、反应底物新颖等有益特点，具有非常广泛的市场应用潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示二芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：
在有机溶剂中，于催化剂、碱、含膦配体和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物。
其中，所述有机铜化合物选自Cu(OAc)2(乙酸铜)、Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)、Cu(acac)2(乙酰丙酮铜)、Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)、苯乙酸铜、酞菁铜中的任何一种，最优选为Cu(TFA)2(三氟乙酸铜)。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸氢钠、叔丁醇钾、乙醇钠、二甲氨基吡啶(DMPA)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、二乙醇胺、四甲基乙二胺、二甲基丙二胺、四甲基丙二胺中的任何一种，最优选为四甲基丙二胺。
在本发明的所述合成方法中，所述有机膦配体为三苯基膦、下式有机膦L1或有机膦L2，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐或三甲基氧鎓四氟硼酸盐，最优选为三甲基氧鎓四氟硼酸盐。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为体积比为1:2的聚乙二醇200(PEG-200)与乙腈的混合物。
所述有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择和确定，例如便于反应进行以及后处理即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，非限定性地例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1，非限定性地例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，非限定性地例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与含膦配体的摩尔比为1:0.1-0.2，非限定性地例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.02-0.06，非限定性地例如可为1:0.02、1:0.04或1:0.06。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为40-80℃，例如可为40℃、60℃或80℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为3-7小时，例如可为3小时、4小时、5小时、6小时或7小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明人提出了一种可用作医药中间体的二芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、碱、含膦配体和助剂，以及溶剂的合适选择与组合，从而使得相互之间发挥了独特的协同作用，可以以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的方法，在有机合成技术领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温下，向适量混合有机溶剂(为体积比为1:2的聚乙二醇200(PEG-200)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂Cu(TFA)2、100mmol碱四甲基丙二胺、10mmol上述配体L1和2mmol助剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐，然后在搅拌下升温至40℃，并在该温度下搅拌反应7小时。
反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:7.14(ddd,J＝8.1,1.2,0.5Hz,1H),7.27(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.34-7.43(m,4H),7.46-7.52(m,2H),7.63(ddd,J＝7.7,1.2,0.5Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):211.1。
实施例2
在室温下，向适量混合有机溶剂(为体积比为1:2的聚乙二醇200(PEG-200)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂Cu(TFA)2、150mmol碱四甲基丙二胺、15mmol上述配体L1和4mmol助剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐，然后在搅拌下升温至60℃，并在该温度下搅拌反应5小时。
反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:2.36(s,3H),7.13(ddd,J＝8.1,1.1,0.5Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.27(dt,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.29-7.32(m,2H),7.33-7.36(m,1H),7.43(ddd,J＝8.1,7.5,1.5Hz,1H),7.63(ddd,J＝7.8,1.5,0.5Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):225.06。
实施例3
在室温下，向适量混合有机溶剂(为体积比为1:2的聚乙二醇200(PEG-200)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、10mmol催化剂Cu(TFA)2、200mmol碱四甲基丙二胺、20mmol上述配体L1和6mmol助剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐，然后在搅拌下升温至80℃，并在该温度下搅拌反应3小时。
反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.7％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:3.83(s,3H),6.91-6.99(m,3H),7.19(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.35(ddd,J＝8.2,7.6,1.5Hz,1H),7.44-7.54(m,2H),7.59-7.63(m,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):241.05。
实施例4
在室温下，向适量混合有机溶剂(为体积比为1:2的聚乙二醇200(PEG-200)与乙腈的混合物)中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂Cu(TFA)2、180mmol碱四甲基丙二胺、12mmol上述配体L1和5mmol助剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐，然后在搅拌下升温至50℃，并在该温度下搅拌反应6小时。
反应完成后，过滤，向滤液中加入去离子水，充分振荡，然后乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，减压浓缩，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的丙酮与氯仿混合物为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ:7.21(ddd,J＝8.0,1.1,0.4Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.39-7.46(m,4H),7.49(ddd,J＝8.0Hz,7.6Hz,1.5Hz,1H),7.72(ddd,J＝7.6,1.5,0.4Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):245.01。
实施例5-20
实施例5-8：除催化剂替换为Cu(OAc)2外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除催化剂替换为Cu(acac)2外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
实施例13-16：除催化剂替换为Cu(OTf)2外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除催化剂替换为苯乙酸铜外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除催化剂替换为酞菁铜外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实验结果如下表1所示。
表1
实验结果显示，催化剂种类的不同对反应物料的转化出产生巨大差别，在本发明的特定反应体系中，Cu(TFA)2是最佳的反应催化剂，即便是跟其非常类似的Cu(OAc)2，其产率也有着显著的降低。
实施例25-34
除采用不同的碱外，分别以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例25-34，所使用碱、对应关系和产物产率如下表2所示。
表2
由此可见，在所有的碱中，四甲基丙二胺具有最好的效果，即便是四甲基乙二胺或二甲基丙二胺，其产率也大幅度降低至86.7％和84.9％，这证明四甲基丙二胺具有最好的效果。其它碱如实施例25-32则降低更为显著。
实施例35-42
实施例35-38：除将配体L1替换为三苯基膦外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例35-38。
实施例39-42：除将配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例39-42。
实验结果如下表3所示。
表3
实验结果显示，在有机膦配体中，L1具有最好的效果，即便是与其非常类似的L2，其产率也有着显著的降低，而三苯基膦降低更多。
实施例43-50
实施例43-46：除将助剂由三甲基氧鎓四氟硼酸盐替换为三乙基氧鎓四氟硼酸盐外，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例43-46。
实施例47-50：除省略掉助剂外，即不使用助剂，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例47-50。
实验结果如下表4所示。
表4
实验结果显示，当不存在助剂时，导致产率有大幅度降低，已经降低至54.7-56.2％；而当使用三乙基氧鎓四氟硼酸盐，其产率有降低了5-6个百分点，这证明三甲基氧鎓四氟硼酸盐具有最好的辅助反应效果和性能，这是意想不到的。
实施例51-58
实施例51-54：除将有机溶剂替换为单一组分PEG-200外，即只使用PEG-200作为溶剂，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例51-54。
实施例55-58：除将有机溶剂替换为单一组分乙腈外，即只使用乙腈作为溶剂，其它操作均不变，从而分被重复了实施例1-4，顺次得到实施例55-58。
实验结果如下表5所示。
表4
由此可见，当使用两者的混合物作为有机溶剂时，比任何一个单一组分都具有更高个产率，这证明两者对于反应体系而言，不但起到了基本的溶剂作用，而且还在一定程度上能够提高反应产率。
综合上述，本发明率先提出一种可作为医药中间体的二芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法通过所述方法通过催化剂、碱、含膦配体和助剂，以及溶剂的合适选择与组合，从而使得相互之间发挥了独特的协同作用，可以以高产率得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的方法，在有机合成技术领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种下式(III)所示二芳基硫醚化合物的合成方法，所述方法包括：
在有机溶剂中，于催化剂、碱、有机膦配体和助剂的存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
所述催化剂为三氟乙酸铜；
所述碱为四甲基丙二胺；
所述有机膦配体为三苯基膦、下式有机膦L1或有机膦L2，
所述助剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐或三甲基氧鎓四氟硼酸盐；
所述有机溶剂为体积比为1:2的聚乙二醇200与乙腈的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机膦配体为L1。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述助剂为三甲基氧鎓四氟硼酸盐。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与含膦配体的摩尔比为1:0.1-0.2。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与助剂的摩尔比为1:0.02-0.06。
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Inventor after: Peng Fan Inventor after: Li Na Inventor after: Chen Jinli Inventor after: Ye Zhiwei Inventor after: Ye Yanghuan Inventor after: Du Jiamin Inventor before: Hou Wenfeng |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Effective date of registration: 20170323 Address after: 430070 Hubei, East Lake New Technology Development Zone, high tech Avenue, No. 666 biological industry () innovation base, building E302, room five, E306, room B8, building Applicant after: WUHAN LIHE BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD. Address before: 261055 Shandong Province, Weifang city Weicheng District Fushan Town Village No. 38 floating smoke clethraceae Applicant before: Hou Wenfeng |
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Granted publication date: 20170419 Termination date: 20210707 |
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