JPH054951A - 1,4−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
1,4−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法Info
- Publication number
- JPH054951A JPH054951A JP17222191A JP17222191A JPH054951A JP H054951 A JPH054951 A JP H054951A JP 17222191 A JP17222191 A JP 17222191A JP 17222191 A JP17222191 A JP 17222191A JP H054951 A JPH054951 A JP H054951A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- formula
- residue
- dihydronaphthoquinone
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
易にジヒドロビタミンKを生成するようなビタミンK誘
導体を提供する。 【構成】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子または窒素置換
基を有するカルボン酸残基を意味し、R1, R2の少なくと
も一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R3
は水素原子またはメチル基を意味する。R4は 【化2】 n は1〜14の整数を意味する。)で表される1,4 −ジヒ
ドロナフトキノンのカルボン酸エステル類。
Description
用を有するビタミンKの活性体である 1,4−ジヒドロナ
フトキノン誘導体およびその製造法に関する。
よびビタミンK1が医療用として用いられている。これら
のビタミンK類は水に不溶性の化合物である。したがっ
て、ビタミンK類の水溶性製剤の調製には、大量の非イ
オン性界面活性剤の添加による可溶化の方法が通常用い
られている。一方、ビタミンK類は体内で還元され、1,
4 −ジヒドロビタミンKとなって活性を示すことが知ら
れており、そのカルボン酸エステルとしてジヒドロビタ
ミンKの酢酸エステルが知られている(メルクインデッ
クス, 第9版,9684, 9686)。
を使用して注射剤を製することは、ショックなどを起こ
す可能性があり好ましくない。またジヒドロビタミンK
の酢酸エステルもビタミンK類と同様に水に不溶性であ
り、注射剤には適さない。そこで、水に対する溶解性が
高く、生体内において容易にジヒドロビタミンKを生成
するようなビタミンK誘導体が求められている。
条件を満足するビタミンK誘導体の開発を目的として、
長年にわたり種々検索研究を重ねた結果、ようやく上記
の目的を満足する新規なビタミンK誘導体を見いだし、
本発明を完成した。即ち、本発明は、次の一般式(I)
で表される 1,4−ジヒドロナフトキノンのカルボン酸エ
ステル類およびその製造法に係わるものである。
たは窒素置換基を有するカルボン酸残基を意味し、R1,
R2の少なくとも一方は窒素置換基を有するカルボン酸残
基である。R3は水素原子またはメチル基を意味する。R4
は
基を有するカルボン酸残基としては、アミノ酸、 N−ア
シルアミノ酸、N−アルキルアミノ酸、 N,N−ジアルキ
ルアミノ酸、ピリジンカルボン酸、およびそれらのハロ
ゲン化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩等の残基が挙げ
られる。
物の製造方法は種々考えられるが、代表的な方法を述べ
れば以下の通りである。製造方法
元剤で還元し、一般式(III)で表される 1,4−ジヒドロ
ナフトキノンとし、この 1,4−ジヒドロナフトキノン
と、窒素置換基を有するカルボン酸、若しくはその反応
性酸誘導体またはこれらのハロゲン化水素酸塩とを常法
によりエステル化反応を行なうことにより、本発明の目
的物質(I)を得ることができる。ここで用いられる還
元剤はビタミンK類のキノン骨格をジヒドロキノンに還
元するものであり、水素化ホウ素ナトリウム、ハイドロ
サルファイトナトリウム、トリ−n −ブチルホスフィ
ン、塩化亜鉛、塩化第一スズなどを挙げることができ
る。
反応は常法に従うが、1級、2級アミノ基あるいは側鎖
に水酸基、チオール基を有するアミノ酸のエステル化を
行なう際は、tert−ブトキシカルボニル基(以下 t−BO
C 基と略記) 、ベンジルオキシカルボニル基(以下Z基
と略記) などの適切な保護基で保護して用い、N,N −ジ
アルキルアミノ酸はハロゲン化水素酸塩を用いて、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(以下DCC と略記) 、N,N
−ジサクシニミドオキザレート(以下DSO と略記) など
の活性エステル化試薬の存在下に反応を行なうことが好
ましい結果を与える。この際溶媒としては無水ピリジン
が好ましい。また、反応性酸誘導体を用いる方法では、
酸ハロゲナイトとりわけ、酸クロリドを用いる方法が好
ましい結果を与える。この際溶媒としては無水ベンゼン
−無水ピリジン混合物が好ましい。ハロゲン化水素酸塩
およびアルキルスルホン酸塩は常法により遊離のアミノ
酸エステルとハロゲン化水素酸またはアルキルスルホン
酸を反応させて製造する。また、 N−アシルアミノ酸エ
ステルを製造した後、常法によりハロゲン化水素酸で脱
保護基化することによってハロゲン化水素酸塩を製造す
ることができる。
内で容易に加水分解され、ジヒドロビタミンKを生成
し、更にビタミンKを生成する。また、ハロゲン化水素
酸塩およびアルキルスルホン酸塩は結晶性の粉末であ
り、製剤技術上取り扱いが容易且つ簡便であり、比較的
高い水溶性を有する。したがって、静脈内投与が可能な
ビタミンK水性注射剤あるいは点眼剤として有用であ
る。また、経口製剤として投与すると、吸収過程におい
てビタミンKに変換され薬効を示す。
め、以下に動物実験の結果を示す。動物実験 A)静脈内投与 1) 方法 Wistar系雄性ラット(体重 330〜340 g)を3匹1群で
用い、エーテル麻酔下ラット左大腿静脈内に 1,4−ジヒ
ドロメナキノン4−1,4 −ジ−N,N −ジメチルグリシネ
ート塩酸塩(以下DHMQ4−di−DMGHClと略記する)の水
溶液(メナキノン4(以下MQ4と略記する)当量10mg/
ml)を投与し(投与量はMQ4当量8mg/kg)、経時的に
採血し、血漿中のMQ4および1,4 −ジヒドロメナキノン
4−1,4 −ジ−N,N −ジメチルグリシネート(以下DHMQ
4−di−DMG と略記する)濃度を高速液体クロマトグラ
フィー(HPLC)で測定した。同様に、イオン性界面活性剤
で溶解させた市販のMQ4製剤を8mg/kg投与し、血漿中
のMQ4濃度を測定した。 HPLC条件:カラムはwakosil 5 C4、溶媒はメタノール−
酢酸緩衝液(pH5.0 、0.1M) 、85:15、流速1.0 ml/mi
n 、検出は275nm の吸光度と螢光光度(励起275 nm、螢
光340nm)で行なった。
GHCl投与後の血漿中動態を検討した結果を示し、横軸は
投与後の時間を表し、縦軸は血漿中のMQ4およびDHMQ4
−di−DMG の量を表す。図1から明らかな様に、投与後
速やかに血漿中のMQ4濃度が高くなった。したがって、
DHMQ4−di−DMGHClは、投与後速やかにラット体内で加
水分解してジヒドロビタミンK2となり、更に体内で酸化
されてMQ4を生成することが明らかである。図2は、DH
MQ4−di−DMGHClを投与した場合と、市販MQ4製剤を投
与した場合の血漿中のMQ4濃度の時間推移を示してい
る。血漿中のMQ4濃度は、投与後1時間まではMQ4自身
を投与する市販製剤の方が高いが、驚くべきことに、2
時間以降は本発明化合物であるDHMQ4−di−DMGHClを投
与した方が高くなった。即ち、本発明化合物は市販製剤
よりも長時間にわたって血漿中の遊離MQ4レベルを維持
できることが明らかである。
し、16時間絶食後、軽くエーテル麻酔し、経口ゾンデを
用いて試料を投与した。投与液はDHMQ4−di−DMGHClを
蒸留水に溶解し、MQ4として5mg/kg, 10mg/kgをラッ
ト体重100 g当たり 0.1mlの投与容量に調製し投与し
た。また生物学的利用率を計算するため、A)と同様の方
法によりMQ4を5mg/kg静脈内投与した。投与後一定時
間毎に外頸静脈からヘパリン処理した注射器で0.35ml採
血し、血漿中のMQ4をHPLCにより測定した。 HPLC条件:分離カラムcapcellpak C18 4.6×250mm(Shis
eido Company, Ltd)、還元カラムCosmosil Zn 4.6 ×50
mm(Nakalai tesque Inc.) 、溶媒はメタノール(0.01M
酢酸、0.01M酢酸ナトリウム及び0.1 %塩化亜鉛を含
む)、流速は1.0 ml/min 、検出は蛍光光度法(励起波
長275 nm,蛍光波長340 nm)で行った。
与後10時間までの平均血漿中のMQ4濃度の推移を示す。
MQ4レベルは投与後2時間までは高くなり、その後低下
した。MQ4を静脈内投与後のMQ4の血中濃度時間曲線下
面積(AUC), DHMQ4−di−DMGHClを経口投与後のMQ
4のAUC及び生物学的利用率(BA)を表1に示し
た。DHMQ4−di−DMGHCl投与後の、MQ4としてのBAは
5mg/kgの投与量の場合13.5%、10mg/kgの場合12.3%
であり、経口投与後にもMQ4が血中に出現し、薬効を表
し得ることが明らかとなった。またBA値がほぼ同一で
あったことから、この投与量範囲においては、吸収の飽
和は認められなかった。
らに限定されることがないことは言うまでもない。 実施例1〜26 下記の製造方法A〜Fに示す方法により表2〜6に示す
1,4 −ジヒドロナフトキノン誘導体を製造した。ま
た、得られた物質の質量スペクトル、1H- NMR スペクト
ルを表7〜9に示す。
00mlに溶解し、トリエチルアミン30mlを加え、ジ−tert
−ブチルジカルボネートを徐々に加え30分間室温で撹拌
する。減圧下ジオキサンを留去し、炭酸水素ナトリウム
水溶液(0.5M)50mlを加え酢酸エチル100 mlで洗う。酢
酸エチル層を50mlの炭酸水素ナトリウム液で洗い、水層
を合わせて氷冷下でクエン酸水溶液(0.5M)を加えて酸性
(pH3)とし、塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エ
チルで抽出する(100ml×3回)、抽出液を無水硫酸ナト
リウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、油状残渣をイソプ
ロピルエーテルを加えるか、または冷却にて結晶化させ
て、 N− t− BOC−アミノ酸を得る。ビタミンK6.75mm
olをイソプロピルエーテル40mlに溶解し、水素化ホウ素
ナトリウム47mmolをメタノール15mlに溶解して加え、溶
液の黄色が無色になるまで室温で撹拌する。反応液にイ
ソプロピルエーテル60mlと蒸留水100 mlを加え、イソプ
ロピルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエ
ーテル100 mlを加えて可溶分画を抽出し、イソプロピル
エーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧
下濃縮する。残渣に n−ヘキサンを加えて白色沈殿を析
出させて1,4 −ジヒドロビタミンKを得る。
−アミノ酸13.55mmol 、 DCC 13.55mmolを無水ピリジン
50mlに加え室温で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去
し、残渣に酢酸エチルを加えて可溶分画を抽出する(100
ml×2回)、抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離溶媒; n−ヘキサン−
イソプロピルエーテル、1:1)で分離精製し、1,4 −
ジヒドロビタミンK 1,4−ジ− N− t−BOC−アミノ酸
を得る。1,4 −ジヒドロビタミンK 1,4−ジ− N− t−
BOC−アミノ酸を少量のアセトンに溶解し、塩酸−ジオ
キサン(2.5〜4.0N) をエステル量の約20倍モル量の塩酸
量に相当する量加え1時間撹拌後、減圧下溶媒を留去す
る。残渣をアセトン−メタノール系で再結晶して1,4 −
ジヒドロビタミンK 1,4−ジ−N,N −ジ−アルキルアミ
ノ酸の塩酸塩を得る。
し、水素化ホウ素ナトリウム47mmolをメタノール15mlに
溶解して加え、溶液の黄色が無色なるまで室温で撹拌す
る。反応液にイソプロピルエーテル60mlと蒸留水100 ml
を加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層に
イソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶分画を抽出、
イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリウム
で脱水後減圧下濃縮する。残渣に n−ヘキサンを加えて
白色沈殿を析出させて 1,4−ジヒドロビタミンKを得
る。 1,4−ジヒドロビタミンK、塩酸 N,N−ジアルキル
アミノ酸13.55 mmol、DCC 13.55mmol を無水ピリジン50
mlに加え室温で20時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、
残渣を、蒸留水に懸濁させ炭酸水素ナトリウムを加えて
溶液のpHを7〜8にした後に酢酸エチルで抽出する(100
ml×3回)、抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶離溶媒;イソプロピルエーテル−酢酸エチ
ル、1:1)で分離精製し、1,4 −ジヒドロビタミンK
1,4−ジ− N,N−ジアルキルアミノ酸を得る。
し、ハイドロサルファイトナトリウム50mmolを蒸留水50
mlに溶解して加え、イソプロピルエーテルが褐色を呈
し、さらに無色になるまで室温で撹拌する。イソプロピ
ルエーテル層を分離し、更に水層にイソプロピルエーテ
ル100 mlを加えて可溶分画を抽出、イソプロピルエーテ
ル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水後減圧下濃縮
する。残渣に n−ヘキサンを加えて白色沈殿を析出させ
て1,4 −ジヒドロビタミンKを得る。1,4−ジヒドロビ
タミンKに塩酸N,N−ジアルキルアミノ酸6.75mmol、DCC
6.75mmolを加え無水ピリジン50ml中で20時間撹拌す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣を、蒸留水に懸濁させ炭
酸水素ナトリウムを加えて溶液のpHを7〜8にした後酢
酸エチルで抽出する(100ml×3回)、抽出液を無水硫酸
ナトリウムで脱水後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶離溶媒;イソプロピ
ルエーテル−酢酸エチル、3:2)で分離精製し、1,4
−ジヒドロビタミンK 1−N,N −ジアルキルアミノ酸お
よび1,4 −ジヒドロビタミンK 4− N,N−ジアルキルア
ミノ酸を得る。
し、水素化ホウ素ナトリウム47mmolをメタノール15mlに
溶解して加え、溶液の黄色が無色になるまで室温で撹拌
する。反応液にイソプロピルエーテル60mlと蒸留水100
mlを加え、イソプロピルエーテル層を分離し、更に水層
にイソプロピルエーテル100 mlを加えて可溶分画を抽
出、イソプロピルエーテル層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後減圧下濃縮する。残渣に n−ヘキサンを加
えて白色沈殿を析出させて 1,4−ジヒドロビタミンKを
得る。1,4 −ジヒドロビタミンKを無水ベンゼン−無水
ピリジン(1:1、 v/v)30mlに溶解し、塩酸ピリジン
カルボン酸クロリドを加え室温で3時間撹拌する。不溶
物を濾過で取り除き、濾液を減圧下濃縮する。残渣を蒸
留水100 mlに懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加え(pH
7〜8)、酢酸エチルに可溶分画を抽出する(100ml×3
回) 、抽出液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶離溶媒;イソプロピルエーテル
−酢酸エチル、9 :1)で分離精製し、1,4 −ジヒドロ
ビタミンK 1,4−ジ−ピリジンカルボン酸を得る。
アミノ酸又は 1,4−ジヒドロビタミンK 1,4−ジ−ピリ
ジンカルボン酸2mmolをアセトン20mlに溶解し、塩酸−
ジオキサン(2.5〜4.0 N)を塩酸量がエステルの10倍モル
量に相当する量加え、溶媒を減圧下留去し、残渣をアセ
トン−メタノールで再結晶して1,4−ジヒドロビタミン
K 1,4−ジ− N,N−ジアルキルアミノ酸又は 1,4−ジヒ
ドロビタミンK 1,4−ジ−ピリジンカルボン酸の塩酸塩
を得る。
アミノ酸又は 1,4−ジヒドロビタミンK 1,4−ジ−ピリ
ジンカルボン酸2mmolをジクロロメタン20mlに溶解し、
アルキルスルホン酸2mmolを加え撹拌する。析出する結
晶を濾取して1,4 −ジヒドロビタミンK 1,4−ジ− N,N
−ジアルキルアミノ酸又は 1,4−ジヒドロビタミンK
1,4−ジ−ピリジンカルボン酸のアルキルスルホン酸塩
を得る。
di−DMG 及びMQ4の血漿中濃度推移を示すグラフであ
る。
投与した場合の血漿中MQ4の時間推移を示すグラフであ
る。
中MQ4の時間推移を示すグラフである。
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子または窒素置換
基を有するカルボン酸残基を意味し、R1, R2の少なくと
も一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。R3
は水素原子またはメチル基を意味する。R4は 【化2】 n は1〜14の整数を意味する。)で表される1,4 −ジヒ
ドロナフトキノンのカルボン酸エステル類。 - 【請求項2】 窒素置換基を有するカルボン酸残基が、
アミノ酸、N −アシルアミノ酸、N −アルキルアミノ
酸、N,N −ジアルキルアミノ酸、ピリジンカルボン酸及
びそれらのハロゲン化水素酸塩又はアルキルスルホン酸
塩の残基から選ばれるものである請求項1記載の 1,4−
ジヒドロナフトキノンのカルボン酸エステル類。 - 【請求項3】 一般式(II) 【化3】 (式中、R3は水素原子またはメチル基を意味する。R4は 【化4】 n は1〜14の整数を意味する。)で表されるビタミンK
類を還元して得られる一般式(III) 【化5】 (式中、R3, R4は前記の意味を有する。)で表される1,4
−ジヒドロナフトキノンと、窒素置換基を有するカルボ
ン酸若しくはその反応性誘導体、又はこれらのハロゲン
化水素酸塩とを反応させることを特徴とする一般式
(I) 【化6】 (式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子または窒素置換
基を有するカルボン酸残基を意味し、R1, R2の少なくと
も一方は窒素置換基を有するカルボン酸残基である。
R3, R4は前記の意味を有する。)で表される 1,4−ジヒ
ドロナフトキノンのカルボン酸エステル類の製造法。 - 【請求項4】 窒素置換基を有するカルボン酸残基が、
アミノ酸、N −アシルアミノ酸、N −アルキルアミノ
酸、N,N −ジアルキルアミノ酸、ピリジンカルボン酸及
びそれらのハロゲン化水素酸塩又はアルキルスルホン酸
塩の残基から選ばれるものである請求項3記載の 1,4−
ジヒドロナフトキノンのカルボン酸エステル類の製造
法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP03172221A JP3088137B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-12 | 1,4−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2-190207 | 1990-07-18 | ||
JP19020790 | 1990-07-18 | ||
JP03172221A JP3088137B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-12 | 1,4−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH054951A true JPH054951A (ja) | 1993-01-14 |
JP3088137B2 JP3088137B2 (ja) | 2000-09-18 |
Family
ID=26494653
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP03172221A Expired - Lifetime JP3088137B2 (ja) | 1990-07-18 | 1991-07-12 | 1,4−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3088137B2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT4716B (lt) | 1998-10-19 | 2000-10-25 | Alfredo Vlado Balandžio Įmonė | Betono gaminio gaminimo būdas |
JP2002080475A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Jiro Takada | トコトリエノール誘導体及びその製造方法 |
JP2005119990A (ja) * | 2003-10-15 | 2005-05-12 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
WO2006080463A1 (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Fukuoka University | ビタミンkヒドロキノン誘導体を用いる癌治療剤および再発予防剤 |
JP2008231077A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Univ Fukuoka | 皮膚外用剤 |
WO2016208742A1 (ja) * | 2015-06-25 | 2016-12-29 | 参天製薬株式会社 | 注射剤 |
JP2020152664A (ja) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | 学校法人福岡大学 | 光曝露下に適用されるビタミンk剤及びそれを用いた皮膚外用剤、点眼剤、眼軟膏剤 |
WO2021187314A1 (ja) * | 2020-03-17 | 2021-09-23 | 学校法人福岡大学 | ミトコンドリア機能障害改善剤 |
-
1991
- 1991-07-12 JP JP03172221A patent/JP3088137B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT4716B (lt) | 1998-10-19 | 2000-10-25 | Alfredo Vlado Balandžio Įmonė | Betono gaminio gaminimo būdas |
JP2002080475A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Jiro Takada | トコトリエノール誘導体及びその製造方法 |
JP2005119990A (ja) * | 2003-10-15 | 2005-05-12 | Kose Corp | 皮膚外用剤 |
WO2006080463A1 (ja) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Fukuoka University | ビタミンkヒドロキノン誘導体を用いる癌治療剤および再発予防剤 |
JP2008231077A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Univ Fukuoka | 皮膚外用剤 |
WO2016208742A1 (ja) * | 2015-06-25 | 2016-12-29 | 参天製薬株式会社 | 注射剤 |
JP2020152664A (ja) * | 2019-03-19 | 2020-09-24 | 学校法人福岡大学 | 光曝露下に適用されるビタミンk剤及びそれを用いた皮膚外用剤、点眼剤、眼軟膏剤 |
WO2021187314A1 (ja) * | 2020-03-17 | 2021-09-23 | 学校法人福岡大学 | ミトコンドリア機能障害改善剤 |
CN115427027A (zh) * | 2020-03-17 | 2022-12-02 | 滨特劳工公司 | 线粒体功能障碍改善剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP3088137B2 (ja) | 2000-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS236484B2 (en) | Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production | |
JP4818500B2 (ja) | トコトリエノール誘導体及びその製造方法 | |
US5232913A (en) | Antihepatopathic composition | |
JP3088137B2 (ja) | 1,4−ジヒドロナフトキノン誘導体およびその製造方法 | |
AU653202B2 (en) | Oral gallium complexes | |
EP0420121B1 (en) | Antitumor composition | |
US5254579A (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
EP1109779B1 (en) | Novel mercaptans and disulfides | |
JPH02149577A (ja) | トコフェロール アミノアルキルカルボン酸エステルおよびその塩 | |
JP5015781B2 (ja) | 医薬用ジスルフィド塩 | |
EP0420224B1 (en) | Antihepatopathic composition | |
JPH08193050A (ja) | 9,10− ジオキソアントラセン−2− カルボン酸誘導体及び該化合物を含む組成物 | |
EP0669911B1 (en) | Indole derivative having prolonged immunostimulating activity and pharmaceutical compositions therefrom | |
KR101172472B1 (ko) | 4급 암모늄 화합물, 그 제조 방법, 뇌혈관 장애 치료제 및 심장 질환 치료제 | |
EP0070013B1 (en) | Oral absorption enhancement of carboxylic acid pharmaceuticals using (5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl ester group | |
US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
US4133890A (en) | Hypolipidemic compositions and method employing derivatives of 4-(((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)amino)benzoic acid | |
US4218475A (en) | Hypolipidemic benzylaminobenzene alkanoic or alkenoic acids | |
JPH0686419B2 (ja) | システイン関連化合物 | |
FR2783521A1 (fr) | Derives de n-(arginyl) benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP3142993B2 (ja) | 水溶性ベナスタチン誘導体及びその薬学的用途 | |
EP0119500B1 (en) | Novel isoprenylic acid amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR100290533B1 (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 | |
EP0177728A2 (en) | Arphamenine derivatives, a process for their preparation and their use as medicament | |
JPH06256185A (ja) | ビタミンe誘導体およびそれを有効成分とする抗潰瘍剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 9 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090714 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 9 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090714 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100714 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110714 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |