NL7904975A - Sulfonylurea, hun bereiding en geneesmiddelen met deze sulfonylurea als actieve stoffen. - Google Patents
Sulfonylurea, hun bereiding en geneesmiddelen met deze sulfonylurea als actieve stoffen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7904975A NL7904975A NL7904975A NL7904975A NL7904975A NL 7904975 A NL7904975 A NL 7904975A NL 7904975 A NL7904975 A NL 7904975A NL 7904975 A NL7904975 A NL 7904975A NL 7904975 A NL7904975 A NL 7904975A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- urea
- oxo
- ethyl
- formula
- isoindoline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* VO 7Ê51
Hoechst Akti enge sells chaft Frankfort a./d Main Bondsrepubliek Duitsland
Sulfonylurea, hun bereiding en geneesmiddelen met deze sulfonylurea als actieve stoffen.
De uitvinding betreft sulfonylurea met de formule 1 van het formuleblad, die als zodanig of in de vorm van hun fysiologisch geschikte zouten bloedsuikerverlagende eigenschappen bezitten en door een sterke en lang aanhoudende verlaging van de bloedsuikerspiegel 5 uitmunten, zodat ze als geneesmiddelen kunnen worden gebruikt.
In de formule 1 stellen voor: n = 1 of 2, 5 waterstof, alkyl met 1-k koolstofatomen, alkoxy met l-U koolstof-atamen of halogeen, waarbij indien n is 2, de groepen R gelijk .
10 of verschillend kunnen zijn; X een -CHg-, -CEg-CI^j- of -CKCce^)-groep, Γ alkyleen met 2-3 koolstofatamen, F.1 alkyl met 2-8 koolstof at omen, cycloalkyl, alkylcycloalkyl, di-alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, alkylcycloalkenyl, 15 met telkens U-9 koolstofataaen, methylcyclopentylmethyl, cyclo- hexenylmethyl, chloorcyelohexyl, methoxycyclohexyl, bicycloheptyl, dicycloheptenyl, bicycloheptylmethyl, bicyclohept enylmethyl, bicyclooetyl, nortricyclyl, adaaantyl en benzyl.
In de algemene formule stelt R liefst waterstof, methyl of 20 halogeen voor, in het bijzonder chloor. In het geval van een disub- stitutie zijn de dichloorverbindingen· het^gunètigst.Bijzonderevoor-keur verdient R = waterstof. X is bij voorkeur een -CH2-groep, en X bij voorkeur -CH2-CH2-, -CHiCH^-CE^, waarbij de -CEg-CHg-groep de hoogste voorkeur verdient. R** is liefst butyl, isobutyl, methyl-cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, speciaal cyclohexyl of 3 -methylcyclopentyl.
De onderhavige verbindingen kunnen b.v. worden bereid door a) met de groep met de formule 2 op de k-plaats gesubstitueerde 790 Λ 9 75 2 .·?- * benzeensulf cnylisocyanaten, -carbaminezuuresters, -thiolcarbamine- zuuresters, -urea, -semicarbaziden of -semicarbazonen met een amine ' R -NEp of zouten daarvan cm te zetten of sulfonamiden met de formule 2 of hun zouten met R -gesubstitueerde isocyanaten, car-5 baminezuuresters, thiolcarbaminezuuresters, carbaminezuurhalo- geniden of urea cm te zetten, b) met de groep met de formule 2 gesubstitueerde benzeensulfonyl- isoureumethers, -isothioureumethers, -parabanzuren of -halogeen-mi ere zuur ami dinen met de groep.'met de formule k, waarin Z 20 alkyl met 1-2 koolstof at omen is, gesubstitueerde benzeensulf onyl- urea te splitsen, c) in met een groep met de formule 2 gesubstitueerde benzeensulfonyl-thiourea het zwavelatocm door zuurstof te vervangen, d) overeenkomstige benzeensulfinyl- of -sulfenylurea te oxideren, 15 e) in benzeensulfonylurea met de formule 5 al of niet trapsgewijze de groep met de formule 6 in te voeren, f) passend gesubstitueerde benzeensulfonylh'alogeniden met met R1-gesubstitueerde urea of hun alkalizouten cm te zetten of passend gesubstitueerde benzeensulfinezuurhalogeniden danwel bij aanwe-20 zigheid van zure condensatiemiddelen ook passend gesubstitueerde sulfinezuren of hun alkalizouten, met N-R1 -R'-hydroxyureum cm te zetten en de aldus verkregen reactieprodukten al of niet met alkalische middelen in hun zouten cm te zetten.
25 De genoemde benzeensulfonyl-carbaminazuuresters of -thiolcarba- minezuuresters kunnen in de alcoholccmp onent en een alkylgroep of een arylgroep of ook een heterocyclische rest bezitten. Omdat deze rest bij de reactie wordt afgesplitst heeft zijnchemische samenstelling geen invloed op het karakter van het eindprodukt en kan daarom binnen 30 ruime grenzen variëren. Hetzelfde geldt voor de N-R -gesubstitueerde carbaminezuurester of de overeenkomstige thiolearbaminezuuresters.
Als carbaminezuurhalogeniden zijn in eerste instantie de chloriden geschikt.
De als uitgangsmaterialen in aanmerking kamende benzeensulfonyl-35 urea kunnen aan de van de sulfonylgroep af gekeerde zijde van het 790 49 75 3 * ureuanclecuul ongesubstitueerd zijn of één- of liefst tweemaal zijn gesubstitueerd. Omdat deze substituenten bij de reactie met aminen worden afgesplitst kan hun karakter tinnen ruime grenzen variëren.
Kaast alkyl-, aryl-, acyl- of heterocyclisch gesubstitueerde benzeen- 5 sulfonylurea kan men ook benzeensulfonylcarbamoylimidazolen en cvereenk ernstige verbindingen of bisbenzeensulfonylurea, die aan een van de stikstofatomen nog een verdere substituent b.v. methyl, kunnen dragen, toepassen. Men kan b.v. bis-(benzeensulfonyl)-urea of ook K-benzeensulfonyl-lf ’ -aeylurea met met R -gesubstitueerde aminen be- 10 handelen en de verkregen zouten op verhoogde temperaturen, liefst boven 100°C verhitten.
. . . 1
Voorts is het mogelijk van met R -gesubstitueerde urea uit 1 . . ...
te gaan of van met R -gesubstitueerde urea,die aan het vrije stikstofatoom nog eén of liefst twee substituenten bevatten,én deze met 15 door de formule 2 op de it—plaats gesubstitueerde benzeensulfonamiden om te zetten. Als uitgangsmaterialen komen daarbij b.v. in aanmerking: If-cyclohexylureum, de overeenkomstige ïï'-acetyl, K'-nitro, ïf'-eyclohexyl, If'7If’-difenyl (waarbij de beide fenylresten ook gesubstitueerd alsmede direct of via een brugstuk als -CHg-» -EH-, -0- of 20 -S- met elkander kunnen zijn verbonden), N'-methyl-ïf'-fenyl-, R’,N'- cl cyclchexylurea alsmede eyelohexyl-carbamoyl-imidazolen, -pyrazolen of -triazolen alsmede van de genoemde verbindingen die i.p.v. de cyelo-hexylgroep een andere binnen de definitie van R1 liggende substituent . dragen.
25 De splitsing van de als uitgangsmaterialen bij methode b) ge noemde benzeensulfonylparabanzuren, -isoureumethers, -isothi oureum-ethers of halogeenmi er e zuur ami dine alsmede de genoemde benzeensulfonyl- v urea vindt liefst plaats door eên alkalische hydrolyse. Isoureumethers kunnen ook in een zuur milieu met succes worden gesplitst.
30 De vervanging van het zwavelatoaa in een ureumgroep met overeenkomstig gesubstitueerde benzeensulfonylthiourea door een zuurstofatoom kan op een bekende wijze, b.v. met behulp van oxiden of zouten van zware metalen of door een toepassing van oxidatiemiddelen, als waterstofperoxide, natriumperoxide, salpeterigzuur of permanganaten 35 worden uitgevoerd. De thiourea kunnen ook worden ontzwaveld door een 7904975 t k behandeling met fosgeen of fosforpentachloride. Als tussentrap verkregen chloormierezuuramidinen of carbodiimiden kunnen door passende maatregelen als verzepen of adderen van water in de benzeensulfonylurea worden cmgezet.
5 De oxidatie van benzeensulfinyl- of benzeensulfenylurea vindt op een op zichzelf bekende wijze plaats, liefst met oxidatiemiddelen als permanganaat of waterstofperoxide.
De acylering van de sulfonylurea volgens methode e) kan met reactieve derivaten van een zuur met de formule 7 b.v. met de halo-10 geniden, plaatsvinden.
Als sulfonyl- of sulfinylhalogeniden volgens methode f) zijn speciaal de chloriden geschikt. Als zure condensatiemiddelen kan men b.v. thionylchloride of polyfosforzuur gebruiken.
De bereiding van de fysiologisch geschikte zouten vindt op 15 een op zichzelf bekende wijze plaats. Yoor de zoutvorming zijn spe ciaal geschikt: alkali- en aardalkalihydroxiden, -carbonaten of -bicarb on at en alsmede fysiologisch geschikte organische basen.
De uitvoeringsvormen van de bereidingswijze kunnen over het algemeen wat betreft de reaetievoorwaarden sterk variëren en aan de 20 telkens aanwezige omstandigheden worden aangepast. B.v. kunnen de om zettingen bij afwezigheid of aanwezigheid van oplosmiddelen, bij kamertemperatuur of bij verhoogde temperaturen worden uitgevoerd.
Naargelang van het karakter van de uitgangsmaterialen kan de ene of de andere beschreven methode in bepaalde gevallen een ge-25 wenst benzeensulfonylureum slechts in betrekkelijk geringe opbrengsten leveren of voor de synthese daarvan ongeschikt zijn. In dit soort betrekkelijk zeldzaam optredende gevallen is het voor een vakman niet moeilijk het gewenste produkt op een andere i/Lan de beschreven wijzeiv te synthetiseren.
30 · De verkregen verbindingen kunnen door herkristalliseren en/of oplossen en opnieuw neerslaan worden gezuiverd. Deze zuivering kan ook plaatsvinden door de stof uit een kristallijn (alkali)-zout. in een geschikt oplosmiddel in vrijheid te stellen.
De onderhavige verbindingen munten uit door waardevolle 35 farmacologische eigenschappen, speciaal bloedsuikerspiegelverlagende 79049 75
If 5 activiteiten. Ze zijn derhalve geschikt als geneesmiddelen, speciaal als antidiahetica.
De bloedsuikerspiegelverlagende activiteit van de onderhavige benzeensulfonylurea kan worden vastgesteld door ze als vrije ver-5 "bindingen o? in de vom van de natriumzouten aan normaal gevoede konijntjes toe te dienen en de bloeösuikerwaarde volgens de bekende methode van Sage dom -Jens en of met een autoazaLyzer gedurende een verlengde tijdsduur te bepalen.
De routinebepaling van de bloedsuikerspiegelverlagende 10 activiteit kan met doseringen van b.v. 10,2 of 0,¾ mg actieve stof per kg proefdier volgens bekende methoden plaatsvinden. De volgende verbindingen I-IV werden in doseringen van 0,¾ mg/kg aan konijnen toegediend en de bloedsuikerwaarden met een autoanalyser gedurende een verlengde tijd bepaald. De hierbij gemeten bloedsuikerspiegel-15 verlaging is in de volgende tabel in % na x uren aangegeven.
I lï-(Η-·(2-(i-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl^ -benzeen-sulf onyl )-ïf1 -butyl-ureum II S- (k-{2- (1-oxo-i soindoline-2-c arboxamido )-ethyl) -benseen-sulf onyl )-ÏT' -cyciohexyl-ureum 20 III S-( k-( 2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeen- sulf onyl )-171 -3 -methyl- cy c lop enty 1-ur eum IV iï-(U_(2-(l-Gxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethy3) -benzeen- sulf onyl )-N ’ -2,5-endomethyleen-cyclohex-3 -enyl-methyl-ureum.
label 25 Verbinding bloedsuikerpiegelverlaging bij konijnen na toediening van 0,¾ mg/kg p.o. in % na uren, _1 3 6 2¾ ¾8 72 96 120 1¾¾ I 6 1¾ 20 28 8 0 II 33 35 tT 1*8 · 5^ to - 0 30 III 20 27 IA 50 68 6h 60 32 0 IV_21 32 28 3¾ 0_
De onderhavige acylureidoalkylbenzeensülfonylurea munten uit door een sterke en lang aanhoudende bloedsuikerspiegelverlagende activiteit. 3ovendien worden deze verbindingen goed verdragen.
35 De eigenschappen van de verbindingen maken het mogelijk, in de 7904975 ' 6 therapie van Diatetes mellitus met zulke geringe doseringen toe te kernen, dat het preparaat slechts het verminderde reactievermogen van het pancreas op een verhoogde bloedsuikerspiegel weer normaliseert , 5 Benzeensulfonylurea met ureidoalkylgroepen zijn reeds vele malen beschreven (1.UU3.9H, 1.670.700, I.618.389 en 2.238.870 DE). Benzeensulfonylurea met acylurei doalkylgroepen zijn echter nog niet bekend en het was niet te verwachten, dat deze door de boven weergegeven gunstige eigenschappen zouden uitmunten.
10 De beschreven sulfonylurea worden bij voorkeur voor het bereiden van .oraal toe te dienen preparaten voor het behandelen van Diabetes mellitus gebruikt. Ze kunnen als zodanig of in de vorm van hun zouten b.v. bij aanwezigheid van stoffen, tot een zoutvorming leidend, worden toegediend. Voor de zoutvorming kunnen b.v. alkalische mid-15 delen als alkali- of aardalkalihydroxiden, -carbonaten of -bicarbo- naten worden gebruikt. De preparaten kunnen naast de sulfonylurea of hun zouten ook nog andere actieve stoffen bevatten.
Als medicinale preparaten komen liefst tabletten in aanmerking, die naast de onderhavige produkten de gebruikelijke drager- en hulp-20 stoffen als talk, zetmeel, melksuiker of magnesiumstearaat bevatten.
Daarbij kan het gunstig zijn, de actieve stoffen in gemalen of fijn-neergeslagen vorm of als mengsel van deze vormen toe te passen.
Een preparaat, dat de beschreven benzeensulfonylurea als actieve stof bevat, b.v. een tablet of een vouwpoeder met of zonder toe-25 slagstoffen, is bij voorkeur in een passend gedoseerde vorm gebracht.
Als dosis wordt·daarbij een zodanige gekozen, dat de activiteit van het gebruikte benzeensulfonylureum aan het gewenste effect is aangepast. Bij voorkeur bedraagt de dosering per eenheid ca. 0,1-10 mg, liefst 0,5-2 mg, maar ook hogere of lagere doseringseenheden kunnen 30 worden gebruikt, die eventueel voor toediening worden gedeeld of verveelvoudigd.
De volgende voorbeelden geven enige van de talrijke bereidingswijzen weer. Ze zijn beslist niet limitatief.
Voorbeeld I: 35 h-(U-(2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeensulfonyl)- 790 4 9 75 τ 17 * —eye Ichexyl-ure1··^· 7,2 g ^-(2-0.-oxo-isoindoline-2-earboxamido)-ethyl)-benzeen-sulfonamide net smpu. 236-238 C en bereid door een cm zetting van l-oxo-iscindoiine-2-(l7-2-fenylethyl )-carboxamide (met smpt. 146-Ι^δ°0 5 en bereid uit 1-oxo-isoindoline en fenyle thy li socyanaat, met chloorsuifon zuur en omzetting vaihet verkregen sulfochloride met ammonia!^ werd in 300 cm·3 aceton en 5,5 g gemalen potas gedurende enige uren onder roeren tot koken verhit. Vervolgens voegde men 2,5 g cyclohexylisocyanaat toe en roerde 5 uren bij de kooktempera-10 tuur na. Na afkoelen werd hèt kalium zout van het gevormde sulfonyl- ureum afgezogen, in water opgelost, gefiltreerd en het filtraat met verdund zoutzuur aangezuurd. Het neergeslagen N-(^-^2-(1-oxo-isoindoline-2-carboxamidc }-ethyl} -benzeensylfonyl)-N ’-cyclohexyl-n ureum werd afgezogen en uit verdunde aceton herkristalliseerd. Dit 15 produkt smolt bij 21k-2l6°C.
Op analoge wijze 'verkrijgt men: K_(U-f2-( 1-oxo-i soindoline-2-carboxamido) -ethyl) -benzeensulf onyl )-N * -butyl-ureum met smpt. l88-190°C (uit verd. aceton).
17- (b-\ 2- (1-oxo-i s oindoline -2-carboxamido) -ethyi) -benzeensulf onyl)-N1 -20 hexyl-ureum met smpt. 179-l8l°C (uit dioxan) -oxo-i s oindoline -2-carboxamido)-ethyl) -benzeensulf onyl) -ÏT’-ethyl-ureum met smpt. 209-211°C (uit verd. aceton) ïï-fk-'v 2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeensulfonyl)-N1-^-methyl-cyclohexyl-ureum met smpt. 228-230°C (uit verd. aceton) 25 17-(^-(2-(1- oxo-i soindoline-2-carboxami do) -ethyl) -benzeensulf onyl )-
Ii’-cyclohex-3-enyl-ureum met smpt. 199-201°C (uit water/aceton). ï7-(4-(2-( l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyï) -benzeensulfonyl)-N’^^-endomethyleen-cyclohexyl-ureum met smpt. 203-205°C (uit dioxan) N-(U-( 2- (1-oxo-i soindoline-2-carboxami do)-ethyl) -benzeensulf onyl) -30 N r-k,dimethyl-cyclohexyl-ureum met smpt. 213-215°C (uit-.verd.
aceton).
N- (h-( 2-( l-oxo-isoindoline-2-carboxamido) -ethyl) -benzeensulf onyl )-17’-benzyl-ureum met smpt. 20k-106°C (uit dioxan).
17-(k-^2-(l-oxo-iscindoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeensulf onyl)-35 N’-2,5-endoethyleen-cyclohexyl-ureum.
790 49 75 ' ' 8 F- (W 2-( 1-oxo-is oindoline-2-carboxamido) -ethyl) -benzeensulf onyl) -F ’ -2,5-endomethyleen-cyclohex-3-enyl-ureum Op analoge vijze verkrijgt men F-(it- { 2-(l-oxo-isoindoline-2-carhoxamido )-ethyl)-benzéensulfonyl)- 5 F'-(U-isopropyl-cyclohexyl)-ureum met smpt. 213-215°C (uit verdunde ------ aceton).
F-( ^-(2-( l-oxo-isoindoline-2-carhox amido)-ethyl)-henzeensulf onyl)-F’-cyclohex-3-enylniethyl-^ireum met smpt. 203-205°C (uit verd.aceton).
F- (2-(1-axo-i soindoline -2-carboxamido )-ethyi) -benzeensulfonyl) -10 F'-isobutyl-ureum met smpt. 19β-19δ°0 (uit verd. aceton).
F- (k-\2- (1- ox o- i s oin doline-2 -c arbox ami do )-ethyl)-benzeensulfonyl)-F’-propyl-ureum met smpt. 200-202°C (uit verd. aceton).
F-( 2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeensulfonyl )-F'- (2,5-endamethyleen-cyclohexyl-metbyl)-ureum met smpt. 203-205°C 15 (uit verd. dioxan).
F- (U-( 2 - (1-ox o-i s oindoline -2 -carboxami do )-ethyl)-benzeensulfonyl)-F'-(it-methyl-cyclohex-3-enyl)-ureum met smpt. 211-213°C (uit dioxan)
Op analoge -wijze verkrijgt men uit i+- (2-if5-ciethyl-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeensulf on-20 amide (smpt. 2^3-2^6°0, bereid uit 5-methyl-l-oxo-isoindoline-2- (F-2-fenylethyl)-carboxamide (smpt. 159-l62°C, uit 5-methyl-l-oxo-iso-indoline en fenylethylisocyanaat) en chloorsulfonzuur en omzetting van hét sulfochloride met ammoniak); F-(i+-{ 2-(5-methyl-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeen-25 sulf onyl )-F'-cyclohexyl-^ireum met smpt. 2l6-2l8°C (uit verd.dioxan).
Op analoge vijze verkrijgt men uit it- (2-^5-chloor-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyiy-benzeensulfon-amide (smpt. 2^5-2ί+7°0, bereid uit 5-chloor-l-axo-isoindoline-2-(F-2-fenylethyl)-carboxamide (smpt. l60-l62°C, uit 5-chloor-l-oxo-iso-30 indoline en fenylethylisocyanaat) en chloor sulf onzuur en omzetting van dit sulfochloride met ammoniak); F-(ii-(2-( 5-chloor-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeen-sulfonyl)-F'-cyclohexyl-ureum met smpt. 237-239°C (uit aceton/dioxan) F-( it— (2-(5-chloor-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeen-35 sulf onyl) -F1 -buty 1-ureum met smpt. 215-217°C (uit verd. dioxan).
7904975 9
Op analoge wijze verkrijgt men uit k-(2-^i-cxo-isoindoIine-2-carboxazLiö.c} -propyl )-benzeensulf onam: de (smpt. l63-lS5°C, "bereid door omzetting van l-oxo-isoindoline-2-(Κ-2-fenylpropyl)-carboxami de , smpt. 12c-128wC uit 1-oxo-isoindoline en 5 2-fenyIpr cpyl-i s Gcyanaainme t chloorsulfonzuur en omzetting van het verkregen sulfochloride net ammoniak); Ιί-(2-{2-(1-cxc-isoindoline-2-carboxamido)-propyl) -henzeensul?onyl) -^’-cyclohexyl-ureun met smpt. 197-198°C (uit ethanol)
Op analoge wijze verkrijgt men uit 10 k-(2-^6-methyl-l-oxo-isoiridoline-2-carboxamido)-ethyl)-Denzeensulfcn- amide (smpt. 227-230°C, bereid uit 6-methyl-l-oxo-isoindoline-2-(ï<-2-f enylethyl)-carboxamide (smpt. l23-l22°C* uit 6-methyl-l-oxo-isoindoline en fenylethylisocyanaat) en chloorsulfonzuur en omzetting van dit sulfochloride met ammoniak); 15 ïï- (b-ζ 2- (6-methyl-l- oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeen sul? onyl)-ïi’-cyclohexyl-ureum, met smpt. 212-2l2°C (uit verd. dioxan) IT-( 2-^2-(6-methyl-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeen-sul?cny 1)-I*'-buty 1-ureum met smpt. l69-171°C (uit verd. dioxan)
Op analoge wijze verkrijgt men uit 20 2-(2-^ 6-chloor-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl}-ben2een- sulfonamide (smpt. 223-226°C, bereid uit 6-cbloor-l-oxo-iscindoline- 2-(ïï-2-feny-ethyl)-carboxamide (smpt. lé9-171°C, bereid uit 6-chloor-l- :c· oxo-isoindcline en fenylethylisocyanaat) en chloorsulfonzuur. en aazetting van dit sulfochloride met ammoniak) \ 25 2- (6-chloor-l-oxo-i s oindoline-2-carboxami do)-ethyl) -benzeen - sulfcnyl)-hT 1 -cyclonexyl-ureum met smpt. 230-232°C (uit verd. dioxan) H-(h-{2-(β-chloor-l-oxo-is oindoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeen-sulfonyl)-E’-butyl-ureum met smpt. 208-210°C (uit verd. dioxan)
Op analoge wijze verkrijgt men uit 30 2-(2-^2 56-diekloor-i-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeen- .
sulfonamide (smpt. 202-206°C, bereid uit 2,6-dichloor-l-oxo-iso-indoline-2-(K-2-fenylethyl)-carboxamide (smpt. 137-139°C, uit 2,6-dichloor-i-oxo-isoindöline (smpt. 282-282°C en fenylethylisocyanaat) en chloorsulfonzuur en omzetting van dit sulfochloride 35 met amminiak); 790 4 9 75 10 / , H-( U-*' 2-(^, 6-dichloor-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeen- sulf onyl)-N'-cyclohexyl-ureum met smpt. 2U9-251°C (uit dioxan).
N—(i+— ^2—(U ,6-dichloor-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)- benzeensulfonyl)-N'-butyl-ureum met smpt. 190-192°C (uit verd.dioxan) 5 Op analoge wijze verkrijgt men uit k- (2-/3-methyl-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeen- sulfonamide (smpt. 193-195°C, bereid uit 3-methyl-l-oxo-isoindoline- 2-(H-2-fenylethyl)-carboxamide (smpt. 80-82°C uit 3-methyl-l-oxo- isoindoline en fenylethylisocyanaat) en chloorsulfonzuur en omzetting 10 van dit sulfochloride met ammoniak); ïï- (2- (3-methyl-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl^ -benzeen- sulfonyl)-H'-cyclohexyl-ureum met smpt. 12U-125°C (uit ethylacetaat).
ïï— (k-(2- (3 -methyl-1-oxo-i s oindoline -2-carboxamido )-ethyi) -benzeen- sulfonyl)-U'-butyl-ureum met smpt. l6U-l65°C (uit ethanol-ethyl- 15 acetaat) .....
H-( b-(2-( 3-methyl-l-oxo-isoindoline-2-carboxamido) -ethyl)-benzeen- sulfonyl)-ïï'-(il·-methyl-cyclohexyl)-ureum met smpt. 212-2lU°C (uit ethanol-dimethylf ormamide).
Voorbeeld II: 20 N-(U-<2-(l-oxo-l,2,3, l-tetrahydro-isochinoline^-carboxamido) -ethyi- benzeensulf onyl) -IT' -cyclohexyl-ureum _ 5,5 g l-(2-^l-oxo-l,2,3,^-tetrahydroisochinoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeenstilfonamide met smpt. 197-198°C en bereid uit 1-oxo- 1,2,3 j ^-tetrahydroi s o chinoline-2 - (H -2-f enylethyl) -carb oxami de (met 25 smpt. 98-99°C en bereid uit 1-oxo-l,2,3,1-tetrahydro-isochinoline en 2-fenylethylisocyanaat met chloorsulfonzuur en aansluitende cm-zetting van dit sulfochloride met ammoniak) werd in 75 cnr aceton en
Q Q
7,5 cm 2 N natronloog gesuspendeerd en op 0-5 C afgekoeld. Onder 3 roeren druppelde men 2,15 g cyclohexylxsocyanaat m 10 cm aceton 30 toe en roerde 1 uur onder koelen met ijs en 3 uren bij kamertemperatuur. Het gevormde neerslag werd door een toevoeging van water in oplossing gebracht. Ha verwijderen van de aceton in vacuo zuurde men de waterige oplossing met verdund zoutzuur aan. Het daarbij neergeslagen N-(l+-(2-(l-oxo-l,2,3 >b-tetrahydroisochinoline-2-carboxamido )-35 ethyl)-ben^eensulfonyl )-N1-cyclohexylureum werd afgezogen, eenmaal 790 4 9 75 11 met verdunde ammoniakoplossing met verdund zoutzuur neergeslagen en na afzuigen en drogen uit ethanol herkristalliseerd. Het aldus verkregen product smelt hij 197-199°C.
Op analoge -wijze verkrijgt men: 5 I7-(1-(-2-(l-oxo-1,2,3 , l-tetrahydro-isockinoline-2-carboxamido)-ethyï) - benzeensulfonyli-IT'-l-methyl-cyelohexyl-ureum met smpt- 203-205°C (uit ethanol).
IT-(l--(2-(l-cxo-i,2,3,l-tetrahydro-isochinoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeensulfonyl )-771 -hutyl-ureum met smpt. lll-ll60C (uit ethanol) 10 17-(l-(2-(l-oxo-l,2,3,l-tetrahydro-isochinoline-2-carboxamido)-ethyl)- henzeensulfcnyl)-171 -isokutyl-ureum met smpt. l67-l68°C (uit ethanol). N-(k-<2-(1-oxo-l,2,3»1—tetrahydro—i sochinoline—2-carh oxamido )-ethyl)-henzeensulf cnyl )-171 -1-ethyl-cyelohexyl-ureum met sxnpt. l68-17Q°C (uit ethanol).
15 Voorbeeld ΙΣΙ: I7-( 1—-\2— (l-oxo-isoindoline-2-carhoxamido) -ethyl) -henzeensulf onyl )- IT1 -cyclohexyl-ur eum_ 1,2 g ïf-(l-\2-(l-oxo-isoindoline-2-carhoxamido)-ethyl1)-henzeensulf cnyl ) -carbamidezuurmethylester (met smpt. 215-217°C, bereid uit 20 l-(2-(l-oxoisoindoline-2-earboxamido)-ethyl )-benseensulf onamide en chloormierezuurmethylester) werd in 100 cm^ dioxan hij 50°C opgelost en met 1 g cyclohezylamine gemengd. Het neergeslagen cyclohexylaminezout van het urethan ging bij 1 uur koken onder terugvloeikoelen langzaam in oplossing. Men concentreerde op 1/3 van 25 het volume en goot de resterende oplossing uit in verdund zoutzuur.
Eet in een goede opbrengst verkregen 17-(1-(2-(1-oxoisoindoline-2, carboxami do) -ethyl) -henzeensulfonyl )-I7 * -cyclohexyl-ureum werd afgezogen en uit water/aceton herkristalliseerd. Dit produkt smolt hij 2ll-2l6°C.
30 Op analoge wijze verkrijgt men: 17- (2- (1-oxo-i soindoline-2-carboxami do) -ethyl)-benzeensulf onyl )-171-2,5-endomethyleen-cyclohex-3-enyl-methyl-ureum met smpt.
20l-206°C (uit water/aceton) N-(2-(1-oxo-isoindoline-2-carb ox amido)-ethyl^-henzeensulfonyl )-35 171 -cyclopentyl-ureum met smpt.210-212°C (uit water/aceton).
790 4 9 75 <5 12 1-( 1+-\ 2-( l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeensulf onyl 3-methyl-cy dopen tyl-ureum met smpt.19^-196°C (τϋ-t vater/aceton) N- (l+-(2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-e thyl)-benzeensulf onyl )-TT'-l+-isopropyl-cydohexyl-ureum met smpt. 213-215°C (uit water/aceton) 5 N-(1+-(2-( l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeensulf onyl)-N' - l+-chloorcyclohexyl-ureum met smpt. 209-211°C (uit water/aceton).
ÏT- (k-( 2- (1-oxo-i s oindoline -2 -c arb oami do) -ethyl) -benzeensulf onyl )-IT' -cyclohex-2-enyl-methyl-ureum met smpt. 203-205°C(tiit -water/aceton) ÏT- (b-( 2-( l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeensulf onyl )-N'-10 cyclopentylmethyl-ureum met smpt. 212-2ll+°C (uit verd.tetrahydrofuran) IT- ((2- (1-oxo-i soindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeensulfonyl)—IT1 -(3-ethyl-cyclopentyl)-ureum met smpt. 192-19l+°C (uit verd.tetrahydro-furan).
N- (l+-( 2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxsmido) -ethyl) -benzeensulf onyl )-ïï ’ -15 norticyclyl-ureum met smpt. 22β-22δ°0 (uit methanol/dioxan) IT- (1+-( 2- (1-oxo-i s oindoline -2- carboxami do) -ethyl) -b enzeensulfonyl) -N1 -sec-butyl-ureum met smpt. 187-189°C (uit methanol) ÏT-(l+-(2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl,)-benzeensulfonyl)-IT,- ----- (3)l+-dimèthyl-cydohexyl) -Ureum met smpt. 201-203°C (uit verd.methanol) 20 IT- (1+-( 2- (1-oxo-i s oindoline -2-c arboxami do) -ethyl)-benzeensulf onyl )-lT' - cyclohept-2-enyl-ureum met smpt. 196-198°C (uit methanol-dioxan) IT- (1+-( 2- (1- oxo-i s oindoline -2 -carb oxami do) -ethyl>-benzeensulf onyl )-H1 -(l+-methoxy-cyclohexyl)-ureum met snpt. 183-185°C (uit methanol) IT- (1+-C 2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeensulf onyl )-IT1 -25 cyclopent-2-enyl-ureum met smpt. 196-198°C (uit methanol/dioxan) N- (1+-(2- (1-oxo-i soindoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeensulf onyl)-IT ’ -cyclobutyl-ureum met smpt. 206-208°C (uit verd. aceton) IT- (1+-( 2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeensulf onyl )-IT * -(3-methyl-cyclopentyImethyl )-ureum met smpt. 192-19l+°C (uit methanol/ 30 -water).
Voorbeeld IV: IT—(1+—{2-(l-oxo-l,2,3 ,l+-tetrahydro-isochinoline-2-carboxamido)-ethyl) - benzeensulf onyl )-TT'-2,5 -endcmethyleen-cyclohexyl-ureum_ 2s08 g IT-(1+-(2-(1-oxo-l,2,35l+-tetrahydro-isochinöline-2-carbox-35 amido)-ethyl)-benzeensulfonyl)-ureum(met smpt. 200-201°C, bereid uit 7904975 i 13 1- {2- /l- oxo-1,2,3 , l-tetrahydroisochinoline-2-carboxamido )-ethyl) -benzeensuifor.amids en kaliumcyanaat) werd in 25 cm dioxan met 1,47 g 2,5-endaaethyieencyclohexyIsmine-hydroehloride en 0,5 g triëthylamine 1 uur onder terugvloeikoelen geroerd. Na afkoelen werd in vacuo ge- .
5 concentreerd, het residu in water cpgenomen, gefiltreerd en het filtraat met 2 N zoutzuur aangezuurd. Het neerslag werd afgezogen uit een verdunde ammoniakoplossing,met verdund zoutzuur opnieuw neergeslagen en na opnieuw afzuigen uit ethanol herkristalliseerd. Het aldus verkregen titelprodukt smolt hij 191-193°C.
10 Voorbeeld V: N-( 2- (1-cxo-i soindoline-2-carboxaroido) -ethylV-benzeensuifonyl) - N1 -cvclohexylureum _ 0,3 g N-(fe -<2-(l-oxo-isoindoline-2-carhoxamido)-ethyl/-benzeen- sulfonyl)-N’-cyciohexyl-thioureum met smpt. l$k~ 196°C en bereid uit 15 1-^2-(l-oxo-iscindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeensulfonamide en 3 3 chloorhexylmosterdolie, werd m een mengsel van 50 cm water en 50 cm methanol met 0,3 g kwikoxide gemengd en 3 uren bij Uo-U5°C geroerd.
Men zoog het afgescheiden zilversulfide af, concentreerde het filtraat ' } onder verminderde druk, behandelde het residu met zeer verdunde 20 ammoniak en filtreerde en zuurde het filtraat met verdund zoutzuur aan. Het hierbij neergeslagen N-(U-^2-(l-oxo-isoindoline-2-carbox-anido )-ethyl)-benzeensulfonyl) -N*-cyclohexylureum werd met verdunde aceton herkristalliseerd en smolt bij 211-213°C. Het mengsmeltpunt met een volgens voorbeeld I verkregen produkt vertoonde geen ver-25 laging.
Voorbeeld VI; N-(l-(’2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl^-benzeensulfonyl )- N1 -cyclohexyl-ureum_ 0,5 g N-(U-^2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeen-30 snif onyl }-N1 -cyclohexyl-i scureummethylether met smpt. l80-l82°C, bereid uit N- (h-{2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl) -benzeen-sulfonyl)-N’-cyclohexyl-thioureum door ontzwavelen met kwikoxide in methanol bij lt0°C, werd in 50 cm^ dioxaa met 2 cm^ geconcentreerd zoutzuur enige minuten op een stoombad verwarmd. Hierna mengde men 35 met water en ijs en zoog het neerslag af. Na herkristalliseren smolt 790 4975
Ik dit titelprodukt tij 2lk-2l6°C.
Op analoge wijze verkreeg men nit H-( 1)-^2-(1-oxo-is oindoline- 2-carboxamido) -ethyl )-benzeensulf onyl) -II' -cyclohexyl-i s othi oureum-methylether met snqpt. ll+9-151°C, bereid uit IT- (1--(2-(1-oxo-isoindoline-5 2-earboxami do )-ethyl)-benzeensulf onyl )-ΙΓ-cyclohexylureum en methyl- jodide in dioxan, door kort verhitten met natronloog in dioxan op 50°C het 11-( 1)-( 2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl^ -benzeensulfonyl)-U'-cyclohexylureum met srnpt. 2lh~2l6°C na herkristalliseren nit verdunde aceton.
10 Voorbeeld VII: N- (k-‘\2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido )-ethyl)-benzeensulf onyl )-1' - cyclohexylureum_ 1 g b—(*2— (1— oxo—is oindoline-2-csrbcxami dc) -ethyl) -benzeensul-finezuurchloride (onzuiver produkt , verkregen door een reductie van 15 het sulfochloride met natriumsulfiet en omzetting van het verkregen sulfinezuur met thionylchloride) werd bij kamertemperatuur in een oplossing van 0,7 g cyclohexylureum in IC ar'1 pyridine gebracht en 15 min geroerd. Vervolgens goot men dit reactiemengsel in water uit, zoog het neerslag af, behandelde met verdunde ammoniak en zoog 20 wederom af. Het ruwe produkt smolt bij 170-172°C. 0,3 g van de verkregen verbinding werd in dimethylformamide opgelost en met eer. waterige kaliumpermanganaat oplos sing gemengd tot de permanganaatkleur bleef bestaan. De overmaat permanganaat werd met natriumsulfiet ontleed, de oplossing gefiltreerd en met verdund zoutzuur aangezuurd.
25 Het hierbij verkregen neerslag werd nogmaals uit zeer verdunde ammoniak neergeslagen en uit verdunde aceton herkristalliseerd.
De verkregen titelverbinding smolt bij 212-2lk°C en gaf met een volgens voorbeeld I verkregen produkt geen verlaging van het smelt- punt. · 30 Voorbeeld VIII: H- (i-<2-( l-oxo-isoindoline-2-carboxamido) -ethyl') -b en z eensulf onyl·) - E1 -butyl-ureum_ 3 Λ g k-(2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido) -ethyl) -benzeen-sulfinezuur (onzuiver produkt, bereid door reductie van het sulfo-35 chloride met natriumsulfiet) en 1,1) g N-hydroxy-H'-butyl-ureum werden 7904975 15 . , 3 .
xn cm dxoxan gesuspendeerd en onder roeren druppelsgewijze met een oplossing van 1 cm"' thionylchlorxde xn 10 cm" dxoxan gemengd.' Vervolgens werd 2 uren op 60°C verwarmd waarbij een heldere oplossing ontstond. Daarna werd uitgegoten in water, de neergeslagen stof met 5 verdunde ammoniak, behandeld, gefilteerd, het filtraat aangezuurd en het neerslag uit verdunde aceton herkristalliseerd. Het verkregen titelprodukt smolt bij 18S-190°C.
Voorbeeld IX: K- (2- (1-oxo-i s oindoline-2-earb oxami do) -ethyl )-ben ze ensulf ony 1) - 10 N * -butyl-ureum________ 3 g N- (U--( 2-amino-ethyl) -benzeensulf onyl) -N1 -butylureum met sapt. 210-212°C en bereid door een verzeping van H-( lW'2-acetyl- amino-ethyl)-benzeensulfonyl)-N’-butylureum met natronloog, werd 3 3 met 0,h g natriumhydroxide in 50 cm water/50 cm aceton opgelost 15 en onder roeren met een oplossing van 2 g 1-oxo-isoindoline-2-carbonzuur-chloride met smpt. 119-121°C en bereid uit 1-oxo-isoindoline-natrium en fosgeen, in ca. 50 cm-' aceton gemengd. De temperatuur van het mengsel liep daarbij enigszins op. Men roerde 2 uren bij kamertemperatuur na en zuurde het residu met verdund zoutzuur aan.
20 Het neerslag werd uit verdunde ammoniak opnieuw neergeslagen en uit verdunde aceton herkristalliseerd. Het verkregen titelmateriaal smolt bij 188-190°C.
Voorbeeld X; H-( 4-^2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyi)-benzeensulf onyl )-25 H1 -butylureum_
O
lf-,8 g butylureum werd in 100 cm tetrahydrofuran opgelost, onder roeren met 1,5 g 80$*s natriumhydride (in olie) gemengd en 3 uren qp 60°C verwarmd. Vervolgens voegde men onder koelen f,6 g U-{2- (1-oxo-i s oindoline-2-carb oxaöi do) -ethylf -benzeensulfochloride 3 30 in 100 cm tetrahydrofuran toe; verhoogde de temperatuur langzaam op 60-f0°C en roerde bij deze temperatuur 3 uren na. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk af gedestilleerd, het residu met water gemengd, gefiltreerd en het filtraat met verdund zoutzuur aangezuurd.
Ha herkrlstalliseren van het neerslag uit verdunde aceton smolt 35 de titelverbinding bij 189-190°C.
7904975 16 ., 1
Voorbeeld XI; N- (k-^2- (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido) -e thyl > -b enzeensulf onyl) - ET1 -butyl-ureum_._ 1+ g H- (U—(2- (1-oxo-i soindoline-2-carboxamido) -ethyl) - 5 benzeensulfonyl)-ureum met smpt. 207-209°C en bereid uit h-(2~ (l-oxo-isoindoline-2-carboxamido) -ethylVbenzeensulfonamide en kaliumcyanaat in 80#'s ethanol, werd met 0,73 g butylamine in 3 - 100 cm dioxan onder terugvloeikoelen 1 uur tot koken -verhit. Vervolgens destilleerde men het oplosmiddel onder verminderde druk 10 af, sloeg het residu uit zeer verdunde ammonia weer neer en kristal liseerde uit verdunde aceton. Het verkregen titelprodukt smolt bij 188-190°C.
Voorbeeld XII; N- (U-(2- (1-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl)- benzeensulfonyl) -N1 -cyclohexyl-ureum_ 15 3>6 g k-(2-(l-oxo-isoindoline-2-carboxamido)-ethyl)-benzeen- sulfonamide werd met 2,5 g tri chloor acetylcyclohexylamide en 2,8 g kali urne arbonaat gemengd en 1 uur in een bad op l60°C verhit. Ha afkoelen behandelde men het reactiemengsel met water en zoutzuur, zoog af, sloeg het neerslag uit verdunde ammoniak opnieuw neer en 20 kristalliseerde dit produkt uit verdunde aceton. Het verkregen titelprodukt smolt hierna bij 2lb-2l6°C.
7904975
Claims (11)
1. Sulfonylurea met de formule 1 van het formuleblad, waarin: r. s t η* o. R waterstof, alkyl met 1-4 koolstof at omen, alkoxy met 1-4 koolstof-atcmen, of halogeen, waarbij indien n is 2, de groepen R gelijk 5 of verschillend kunnen zijn, X een -Crl, -CHg-CSg- of -CE(CH^)-groep, Y alkyleen met 2-3 koolstofatcanen, R . alkyl met 2-8 koolstof atomen, cyeloalkyl, alkylcycloalkyl, dialkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkenyl, alkylcyclo-10 alkenyl met telkens 4-9 koolstof atomen, methylcyclopentylmethyl, cyclohexenylmethyl, chloorcyclohexyl, methoxycy clohexyl, bi-cycloheptyl, bicycloheptenyl, bicycloheptylmethyl, bicyclo-heptenylmethyl, bicycloöctyl, nortricyclyl, adamantyl of benzyl 15 voorstellen, alsmede hun fysiologisch geschikte zouten.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y de -CEg-CHg-groep is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat X de -CEg-groep is.
4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof, methyl of chloor is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat r"* butyl, isobutyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl of cyclopentyl-methyl voorstelt.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat Y een -CEg-CEg-groep, X een -CEg-groep, R waterstof en R1 3-methyl-cyclcpentyl of cyclohexyl voorstellen.
7. Werkwijze voor het bereiden van sulfonylurea volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 30 a) met een groep met de formule 2 op de 4-plaats gesubstitueerde benzeensulfocylisocyanaten, -carbaminezuuresters, -thiolear- baminezuuresters, -urea, -semicarbozideaof -semicarbazonen met een amine R^-KEU of een zout daarvan omzet, danwel sulfonamiden ] met de formule 3 of hun zouten met met R -gesubstitueerde 790 4975 isocyanaten, carbaminezunresters, thiolcarb aminezuuresters, carba-minezuurhalogeniden of urea omzet; b) met de groep met de formule 2 gesubstitueerde benzeensulfony1-iso-ureumethers, -isothioureumethers, -parabanzuren of -halogeenmiere- 5 zuuramidinen of met een groep met de formule k, •waarin Z alkyl met 1 of 2 koolstofatomen is, gesubstitueerde benzeensulfony1-urea splitst; c) in met een groep met de formule 2 gesubstitueerde benzeensulfony1-thiourea het zwavelatocm door zuurstof vervangt; 10 d) overeenkomstige benzeensulfinyl- of -sulfenylurea oxydeert, e) in benzeensulfonylurea met de formule 5 al of niet trapsgewijze een rest met de formule 6 invoert; f) passend gesubstitueerde benzeensulfonylhalogeniden met met r"' gesubstitueerde urea of hun alkalizouten omzet of passend gesub- 15 stitueerde benzeensulfinezuurhalogeniden of bij aanwezigheid van zure condensatiemiddelen ook passend gesubstitueerde sulfine- zuren of hun alkalizouten met N-R -N'-hydroxyurea omzet en de reactieprodukten al of niet met alkalische middelen in de zouten cmzet.
8. Geneesmiddelen met daarin een sulfonylureum volgens conclusie 1 of een zout daarvan.
9. Toepassing van een sulf onylur eum. volgens conclusie 1, of een zoufcdaarvan bij het bestrijden van diabetes.
10. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel volgens con- 25 cusie 8, met het kenmerk, dat men een sulfonylureum met de in conclu sie 1 weergegeven formule of een zout daarvan in een geschikte toedieningsvorm brengt.
11. Werkwijze voor het verlagen van de bloedsuikerspiegel bij het behandelen van diabetes, met h’et kenmerk, dat men een werkzame 30 hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 toedient. 35 790 4 9 75 Rn-^^j^^-co-NH-Y-^-SO 2 -NH-CO-NH-R1 0 2 3 Rn-^^VcO-MH-Y- Rn—|Q[^'C0"ra’Y-O-SC>2'NH2 o' 0 4 χχ 5 Rn “OC/'|‘N‘Y' h2n-y-<^^>-so2-nh-co-nh-r1 0 o-z ^ jOC/,-cooh n 790 4 9 75
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828079 DE2828079A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | Sulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2828079 | 1978-06-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7904975A true NL7904975A (nl) | 1980-01-02 |
Family
ID=6042843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7904975A NL7904975A (nl) | 1978-06-27 | 1979-06-26 | Sulfonylurea, hun bereiding en geneesmiddelen met deze sulfonylurea als actieve stoffen. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282239A (nl) |
| EP (1) | EP0006587B1 (nl) |
| JP (1) | JPS5511580A (nl) |
| AR (1) | AR223975A1 (nl) |
| AT (1) | ATE382T1 (nl) |
| AU (1) | AU527494B2 (nl) |
| BE (1) | BE877308A (nl) |
| CA (1) | CA1122598A (nl) |
| CU (1) | CU35107A (nl) |
| DD (1) | DD144539A5 (nl) |
| DE (2) | DE2828079A1 (nl) |
| DK (1) | DK269579A (nl) |
| ES (6) | ES481755A1 (nl) |
| FI (1) | FI792008A (nl) |
| FR (1) | FR2429786A1 (nl) |
| GB (1) | GB2024221A (nl) |
| GR (1) | GR74059B (nl) |
| IL (1) | IL57639A0 (nl) |
| IT (1) | IT1121923B (nl) |
| JO (1) | JO1010B1 (nl) |
| LU (1) | LU81423A1 (nl) |
| MA (1) | MA18501A1 (nl) |
| MT (1) | MTP848B (nl) |
| MW (1) | MW2079A1 (nl) |
| NL (1) | NL7904975A (nl) |
| NO (1) | NO792148L (nl) |
| OA (1) | OA06283A (nl) |
| PT (1) | PT69803A (nl) |
| SE (1) | SE7905557L (nl) |
| ZA (1) | ZA793178B (nl) |
| ZM (1) | ZM5879A1 (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| DE3134780A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
| CN103058913B (zh) * | 2012-12-13 | 2015-09-30 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 5-氯异吲哚酮的合成方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618389U (de) | 1950-10-05 | 1950-12-28 | Eisen Fuchs G M B H | Endpreistabelle fuer walzeisen. |
| DE1670700U (de) | 1952-11-12 | 1954-01-21 | Siemens Ag | Aufhaengevorrichtung fuer pendelleuchten. |
| DE1670660U (de) | 1953-08-26 | 1954-01-21 | Aerzener Bastkunst M Cramer | Halter fuer blumentoepfe und pflanzenschalen. |
| LU47776A1 (nl) * | 1964-07-30 | 1966-07-13 | ||
| DE1445774A1 (de) * | 1964-07-30 | 1969-01-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| FR1528139A (fr) * | 1966-05-14 | 1968-06-07 | Hoechst Ag | Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation |
| DE1670700B2 (de) * | 1966-05-14 | 1978-06-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US3705151A (en) * | 1967-08-12 | 1972-12-05 | Hoechst Ag | Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them |
| DE2000339C3 (de) * | 1970-01-05 | 1979-04-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Isochinolinderivate |
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| GB1329812A (en) * | 1971-02-15 | 1973-09-12 | Science Union & Cie | Benzenesulphonyl semicarbazides and a process for their preparation |
| BE791638A (fr) * | 1971-11-20 | 1973-05-21 | Hoechst Ag | Sulfonyl-urees, leur procede de preparation et leurs applications |
| DE2238870C3 (de) | 1972-08-07 | 1978-09-28 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe |
| IL45823A (en) * | 1973-10-20 | 1977-10-31 | Hoechst Ag | Substituted 1-phenyl-4-alkyl(dialkyl or cyclic) aminoalkyl-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-one derivatives |
| NL179275C (nl) * | 1973-10-24 | 1986-08-18 | Otsuka Pharma Co Ltd | Werkwijze voor de bereiding van farmacologisch werkzame glycerol-derivaten en werkwijze voor de bereiding van preparaten die ze bevatten. |
| US4129729A (en) * | 1978-01-03 | 1978-12-12 | Monsanto Company | 3-Phenacyl and phenacylidene phthalimidines and corresponding naphthoyl derivatives |
-
1974
- 1974-06-25 MT MT848A patent/MTP848B/xx unknown
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828079 patent/DE2828079A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-04-22 PT PT69803A patent/PT69803A/pt unknown
- 1979-05-07 FR FR7911479A patent/FR2429786A1/fr active Granted
- 1979-06-21 CU CU7935107A patent/CU35107A/es unknown
- 1979-06-21 ES ES481755A patent/ES481755A1/es not_active Expired
- 1979-06-22 DE DE7979102066T patent/DE2961309D1/de not_active Expired
- 1979-06-22 EP EP79102066A patent/EP0006587B1/de not_active Expired
- 1979-06-22 AT AT79102066T patent/ATE382T1/de active
- 1979-06-25 US US06/051,548 patent/US4282239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-25 LU LU81423A patent/LU81423A1/de unknown
- 1979-06-25 FI FI792008A patent/FI792008A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 IL IL57639A patent/IL57639A0/xx unknown
- 1979-06-25 ZM ZM58/79A patent/ZM5879A1/xx unknown
- 1979-06-25 AR AR277039A patent/AR223975A1/es active
- 1979-06-25 JO JO19791010A patent/JO1010B1/en active
- 1979-06-25 MW MW20/79A patent/MW2079A1/xx unknown
- 1979-06-25 GR GR59423A patent/GR74059B/el unknown
- 1979-06-25 GB GB7922038A patent/GB2024221A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-25 SE SE7905557A patent/SE7905557L/xx unknown
- 1979-06-25 DD DD79213876A patent/DD144539A5/de unknown
- 1979-06-25 IT IT23846/79A patent/IT1121923B/it active
- 1979-06-26 CA CA330,942A patent/CA1122598A/en not_active Expired
- 1979-06-26 MA MA18696A patent/MA18501A1/fr unknown
- 1979-06-26 DK DK269579A patent/DK269579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 AU AU48380/79A patent/AU527494B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-06-26 NO NO792148A patent/NO792148L/no unknown
- 1979-06-26 ZA ZA793178A patent/ZA793178B/xx unknown
- 1979-06-26 NL NL7904975A patent/NL7904975A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 OA OA56836A patent/OA06283A/xx unknown
- 1979-06-27 JP JP8027979A patent/JPS5511580A/ja active Pending
- 1979-06-27 BE BE0/195996A patent/BE877308A/xx unknown
-
1980
- 1980-04-01 ES ES490202A patent/ES490202A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490201A patent/ES490201A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490199A patent/ES490199A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490198A patent/ES490198A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490200A patent/ES8101050A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184943B (en) | Process for producing sulfonyl-urea compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| EP0937723A1 (de) | Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| NL7904975A (nl) | Sulfonylurea, hun bereiding en geneesmiddelen met deze sulfonylurea als actieve stoffen. | |
| US3097241A (en) | Nu-cyclohexane-sulphonyl-n'-(beta-phenylethyl)-urea | |
| NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
| US4542139A (en) | Sulfonylureas pharmaceutical formulations based on these compounds and their use for treatment of diabetes | |
| US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| EP1358162A1 (en) | Dihydroindole and tetrahydroquinoline derivatives | |
| IL42558A (en) | History of N - Transformed - 'N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation | |
| IL44570A (en) | Pyridinecarboxamide sulfonylurea derivatives and their preparation | |
| NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
| PL80492B1 (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture[us3754030a] | |
| US4379153A (en) | Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations | |
| DE1518895C3 (de) | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung | |
| US3790630A (en) | Benzenesulfonyl-ureas | |
| NO122417B (nl) | ||
| US3932658A (en) | Composition and method for lower blood sugar containing N-[4-(β-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl)-benzenesulfonyl]-N'-cyclopentyl-urea | |
| NO168334B (no) | Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling | |
| US3557163A (en) | N'-substituted n-arylsulphonyl ureas | |
| US3169138A (en) | 1-chloro-n-sulfonyl-formamidines and process for their manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |