KR20010085855A - 항바이러스성 퓨린 유도체들 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뉴클레오사이드 포스포아미데이트류를 포함하는 화합물, 이들의 제조 및 바이러스 감염, 특히 HIV 및 HBV 감염의 치료에의 사용을 개시하고 있다. 상기 화합물들은 2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일을 포함하는 치환된 아데닌 유사체를 포함한다. 화합물들은 항-바이러스성 활성 및 산 안정성을 모두 나타낸다. 포스포아미데이트의 염 및 에스테르들이 포함된다. 대표적인 화합물은 (1S, 4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-L-알라니닐)]포스페이트이다.
Description
본 발명은 화학 화합물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 항바이러스성 물질로서 사용되기 적합한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료에 상기 화합물의 사용, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 약제의 제조에 본 발명의 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.
인간의 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)에 대한 인식이 관심을 끌기 시작한 이래로, 연구활동은 이의 이해 및 치료수단을 제공하고자 하는 방향으로 진전되어왔다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)는 AIDS내에서 추정되는 병인론적(aetological) 성분으로서 확인되어졌다. 현재 HIV, 간염 B 바이러스(HBV), 헤르페스 및 다른 바이러스들과 관련된 항바이러스 활성을 증명하려는 것을 목적으로 하는, 광범위한 종류의 화학 화합물들의 사용과 관련된 다수의 문헌이 존재한다.
항바이러스 활성이 예증되고 많은 연구의 대상이 되어온 화합물의 종류는 뉴클레오사이드 유사체들(analogues)이다.
이러한 화합물의 예로는 치환된 아데닌 유사체인 "아바카버(Abacavir)"가 있다(Foster R.H. & Faulds D. Drugs 199855729~736). 상기 화합물은 초기 연구에서 나타낸 화합물의 잠재적인 활성 및 안정성으로 인하여 임상적으로 사용되기 시작하였다.
PCT/GB96/00580호는 HIV와 관련되어 활성이 높다고 언급되어지는 뉴클레오사이드 유사체들의 한 부류에 관한 것이다. 특히, PCT/GB96/00580호는 TK-및 TK+세포들 모두에서 매우 높은 유력한시험관 내항 바이러스성 억제제로서 알려진 화합물들의 제공에 따른 문제점을 언급하고 있다. PCT/GB96/00580호에 개시된 상기 화합물들은 퓨린의 포스포아미데이트류 또는 피리미딘 뉴클레오사이드 유사체들이다. 그러나, 이러한 화합물들은 예로서 산과 같은 화학적 물질, 또는 예로서 뉴클레오사이드 포스포릴라아제와 같은 생물학적인 물질에 대한 불안정성을 나타내어 글리코시드 결합 분열을 일으킬 수 있다. 이로인한 불활성화는 이들 화합물의 잠재적인 임상효능을 제한할 수 있을 것이다.
그러나 임상적 환경에 잠재적으로 유용한 화합물은 적어도시험관 내실험에서 충분하고 바람직한 항바이러스성 활성을 나타낼 뿐만 아니라 다른 많은 성질들을 나타내야 한다. 먼저, 이러한 다른 성질들은 양호한 약물동력학적 성질, 취급 및 공급이 용이하도록 화합물내에서의 충분한 안정성 및 해당 바이러스 감염에 대한 치료가 요구되는 환자에게 투여한 경우에 허용가능한 정도의 부작용을 나타내는 충분히 낮은 독성을 포함한다.
그러나, 실제로는시험관 내에서항바이러스 활성을 보이는 화합물의 다른 성질들을 개선하기 위하여 변형하려는 시도들은 그 화합물이 나타내는 항 바이러스 활성에 해로운 효과를 미칠 수 있다는 것이 종종 발견된다. 이상적으로는 임상적 시험에 제안되는 다른 화합물은 또한 투여를 위한 용이한 수단 및 경제적으로 실행가능한 경로에 의해 제조되는 것이 요구된다.
본 발명의 목적은 양호한 약물동력학적 성질 및 안정성을 가지는 유효한 항바이러스, 특히 HIV 및/또는 HBV 활성을 나타내고, 임상 용도에 유리한 성질을 가지는 화합물을 제공하기에 충분히 낮은 독성을 나타내는 신규한 종류의 화합물들을 제공한다.
본 발명에 따라, 다음 구조식 (I)에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 적합한 유도체들 또는 대사산물이 제공된다.
상기에서, Ar은 아릴기,
R1및 R2는 H, 알킬 및 아릴기들을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다;
X는 O, NH, NR4및 S를 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4는 알킬및 아릴기들을 포함하는 군으로부터 선택된다;
R5는 H, 알킬 및 아릴기들을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기에서 R1과 R5가 각각 알킬기인 경우, 이들은 5- 또는 6- 성분 고리를 형성하도록 연결될 수 있다;
그리고 R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 폴리시클릭기들을 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 여기 나타낸 화합물들의 염 및 생리학적으로 기능성인 유도체들을 포함한다.
본 발명의 명세서에서 알킬기는 분지되거나 분지되지 않거나, 시클릭 또는 비시클릭, 포화 또는 불포화된(예로서, 알케닐 또는 알키닐) 하이드로카르보닐 라디킬을 의미한다. 시클릭인 경우, 상기 알킬기는 바람직하게는 C3~C12이며, 보다 바람직하게는 C5~C10이고, 보다 더 바람직하게는 C5~C7이다. 비시클릭인 경우, 상기 알킬기는 바람직하게는 C1~C16이며, 보다 바람직하게는 C1~C6, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 명세서에서 아릴기는 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 그룹 또는 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자 예로서 O, N 및/또는 S를 포함하는, 피리딜, 피롤일, 푸라닐 및 티오페닐과 같은 헤테로방향족 그룹을 의미한다. 바람직하게는, 상기 아릴기는 페닐 또는 치환된 페닐기를 포함한다.
상기 알킬 및 아릴기들은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있으며, 바람직하게는 치환되지 않은 것이다. 치환된 경우, 일반적으로 1~3개의 치환기, 바람직하게는 1개의 치환기가 존재할 것이다. 치환기들은 할로겐 원자 및 CF3및 CCl3와 같은 할로메틸기들; 옥소, 히드록시, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 알코일, 알코일옥시, 아릴옥시, 아릴로일(aryloyl) 및 아릴로일옥시와 같은 산소 포함기들; 티올, 알킬티올, 설포닐 및 설폭사이드와 같은 황 포함기들, 그 자신들이 치환될 수 있는 헤테로시클릭기들; 그 자신들이 치환될 수 있는 알킬기들; 및 그 자신이 치환될 수 있는 페닐 및 치환된 페닐과 같은 아릴기들을 포함한다. 알킬은 치환되거나 치환되지 않은 벤질을 포함한다. 본 명세서에서 알콕시 및 아릴옥시기들은 알킬-O- 및 아릴-O-기들을 각각 의미한다. 알코일기 및 아릴로일기들은 알킬-CO- 및 아릴-CO-기들을 각각 의미한다.
본 발명의 명세서에서 헤테로시클릭기는 하나 이상의, 총 1~6개의 헤테로원자들을 포함하는 임의적으로 브릿지된(bridged) 고리들을 포함하는 기들을 의미한다. 상기 작용기에 존재하는 각 고리는 총 3~12, 바람직하게는 1~6개의 원자들을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 고리는 1~2개의 헤테로원자들을 포함한다. 둘이상의 고리들이 존재하는 경우, 이들은 접합되거나 또는 접합되지 않을 수 있다. 헤테로원자들은 O, S 및 N을 포함한다. 하나 이상의 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐,피리다지닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 티오나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸릴, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 이소인다졸릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프트리디닐, 시놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹사디닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐 및 카르볼리닐을 포함하는 이러한 헤테로시클릭기들을 예로 들 수 있다.
본 발명의 명세서에서 폴리시클릭기들은 그들 자신이 치환될 수 있는 둘 이상의 비방향족성 카르복실릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하는 군을 의미한다. 바람직하게는 상기 기는 2~4개의 접합되거나 접합되지 않은 고리들을 포함하며, 각 고리는 바람직하게는 3~12개의 원자, 더욱 바람직하게는 4~10개의 원자, 보다 바람직하게는 5~7개의 원자, 보다 더 바람직하게는 5~6개의 원자를 포함한다. 위에 설명한 시클릭 알킬 및 헤테로시클릭 고리들의 정의는 폴리시클릭기들에도 또한 적용된다.
본 발명의 명세서에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게는 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
Ar기는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기를 포함하며, 여기에서 "아릴기"라는 용어 및 이 작용기의 가능한 치환은 상기에서 한정한 바와 같다. 바람직하게는, Ar은 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐기이다. 특히 바람직한 치환체들은 할로겐(바람직하게는 염소 또는 불소), 트리할로메틸(바람직하게는 트리플루오로메틸), 시아노 및 니트로기들과 같은 전자 유인기(withdrawing)들이다. 바람직하게는 Ar은페닐, 3,5-디클로로-페닐,p-트리플루오로메틸-페닐,p-시아노-페닐 또는p-니트로-페닐이다.
R3는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 폴리시클릭기들로부터 선택된다.
바람직하게는, R3는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이다. 바람직하게는, R3는 치환되거나 치환되지 않은 C1~6의 알킬기이며, 보다 바람직하게는 에틸 또는 메틸기이다.
바람직하게는, R1및 R2중 적어도 하나는 수소이다. R1과 R2가 다른 것이 더 바람직하며, 이들이 결합되는 탄소원자는 비대칭 중심이다. 바람직하게는 상기 탄소원자는 키랄이다. 이 탄소원자가 키랄인 경우, 이 위치에서의 입체화학은 D 또는 L 또는 이들이 혼합될 수 있으나, L-입체화학성이 바람직하다.
R5및 R1은 5- 또는 6-성분 고리를 형성하기 위하여 3~4개의 탄소원자를 포함하는 알킬렌 브릿지를 형성하도록 연결될 수 있다.
-NH-CHR1-CO2R3기는 카르복시-보호된 α-아미노산에 해당하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 상기 R1기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글리신, 글루탐산, 글루타민, 히스티딘, 이소로이신, 로이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린과 같은천연적으로 존재하는 아미노산의 측쇄에 해당한다. 바람직하게는, R1은 각각 알라닌 또는 페닐알라닌의 측쇄에 해당하는 Me 또는 PhCH2이다. 바람직하게는, 상기 비대칭 중심 -CHR1-에서의 입체화학은L-아미노산에 해당한다.
본 발명의 아릴에스테르 포스페이트 화합물의 특징은 이들의 해당 뉴클레오사이드 유사체인 (1S, 4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올, 즉 아바카버로서 알려진 다음의 구조식을 가지는 화합물에 비해,시험관 내실험에서 현저하게 개선된 항바이러스 효능을 나타낸다:
본 발명의 한 측면에 따르면 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 적합한 유도체 또는 대사산물이 제공된다:
여기에서, R1, R2, R3, R5및 X는 상기에서 정의된 바와 같다. 바람직하게는 X는 O이다.
이러한 항바이러스성 대사산물들의 세포내 생성은 여러 이유로 본 발명의 중요한 특징이다. 뉴클레오사이드가 숙주 뉴클레오타이드 키나아제에 대한 양호한 기질이 아닌 경우, 트리포스페이트가 뛰어난 RT 억제제라하더라도, 활성은 약할 것이며, 항바이러스 효능도 낮을 것이다. 이러한 경우들에서, 본 발명의 대사산물들의 생성은, 항바이러스 활성에서 매우 현저한 개선을 유도할 수 있다.
"약제학적으로 적합한 유도체들"이라는 표현은 약제학적으로 적합한 염, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염 또는 수용자에게 투여되어 본 발명의 구조식의 화합물이나 대사산물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 다른 어떤 화합물을 의미한다. 바람직한 "약제학적으로 적합한 유도체들"은 소듐, 숙시네이트, 푸마레이트, 글루타레이트 및 D-타르타레이트 염들을 포함한다.
"약제학적으로 적합한 대사산물"이라는 표현은 본 발명의 대사산물 또는 구조식의 화합물의 잔기 또는 본 화합물들에 의해 나타나는 역전사제 억제를 일으키는 대사산물을 의미한다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 바람직하게는 예방 또는 바이러스성 감염의 치료방법에 사용하는 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물을 예방 또는 바이러스성 감염에 대한 약제의 제조에 사용하는 것이 제공된다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 치료를 필요로하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 유효투여량을 투여하는 것을 포함하는 바이러스성 감염의 치료 또는 예방방법이 제공된다.
상기 바이러스성 감염은 HIV 및 HSV1과 HSV2를 포함하는 헤르페스 바이러스, CMV, VZV, EBV, HAV, HBV, HCV, HDV, HHV6, HHV7, HHV8, 유두종(papilloma), 아데노바이러스, 광견병 및 독감과 같은 어떤 바이러스성 감염을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 바이러스성 감염은 HIV 또는 HBV 감염, 보다 바람직하게는, HIV-I 또는 HIV-Ⅱ를 포함한다. 상기 화합물들은 HIV-I 및 HIV-Ⅱ 및 HBV에 대하여 양호한 활성을 나타내는 것은 본 발명의 한 특징이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 약제학적으로 적합한 부형제들과 조합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 적합한 부형제와 조합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물들은 산-매개된 가수분해에 대해 현저한 안정성을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 위의 고도로 산성인 환경하에서 안정성을 유지할 수 있기 때문에 인간에서의 전형적인 투여 조건하에서 경구투여하는데 특히 적합할 수 있다.
구조식 (I)의 화합물들에서 퓨린은 약염기(pKa=5.0)이고, 구조식 (I)의 화합물들은 산에 대한 안정성을 나타내기 때문에, 구조식 (I)의 화합물들과 카르복실산 및 디카르복실산과 같은 산들은 염을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 안정하고, 결정성 고체일 수 있고, 이는 저장수명이 개선되고, 약제학적 조성물로의 제조동안 취급이 용이하다는 점에서 유리할 수 있다. 바람직한 카르복실산과 디카르복실산들은 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산 및 타르타르산들을 포함한다. 구조식 (I)의 화합물들의 염과는 반대로, 구조식 (I)의 화합물들의 유리염기들은 흡습성일 수 있는 비결정성 무정형 형태일 수 있다.
구조식 (Ⅱ)의 화합물들의 P-OH기는 약산이며, 따라서 염기들과 일염기 염들을 형성하여 예로서, 소듐, 포타슘, 암모늄 및 트리에틸암모늄 염들을 제공할 수 있다. 구조식 (Ⅱ)의 화합물들에서, X가 OH인 경우, 이염기염들이 형성될 수 있다. 이러한 이염기 염들은 개선된 저장수명 및 약제학적 조성물로의 제조동안 취급의 용이성과 같은 잇점들을 제공할 수 있는 안정한 고체들의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 또한 생물학적 매질, 예로서 인간의 플라즈마에서 개선된 안정성을 보여줄 수 있다. 인간의 플라즈마와 같은 매질 내에서 본 발명을 구체화하는 화합물들의 증가된 반감기는 치료를 필요로하는 인간에 대한 투여에 있어서 약물동력학적 장점을 제공할 수 있다.
본 발명에 사용된 약제는 경구 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 피부, 기도 (에어로졸), 직장, 자궁 및 국부(입(buccal) 및 혀 밑(sublingual)을 포함) 투여에 의해 적용될 수 있다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 분말 또는 입자들로서, 또는 수용액이나 현탁액으로서, 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 것이다.
경구 용도의 정제들은 불활성 희석제, 분해제, 결착제, 윤활제, 감미료, 향료, 발색제 및 보존제와 같은 약물학적으로 적합한 부형제들과 함께 혼합된 유효 성분들을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 희석제들은 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트 및 락토오즈를 포함하며, 옥수수 전분 및 알긴산은 적합한 분해제들이다. 결착제들은 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있으며, 윤활제는 존재하는 경우, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 바람직하다면, 상기 정제들은 위장관 내에서의 흡수가 지연되도록 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있다.
경구 용도의 캡슐들은 유효성분들이 고체 희석제와 혼합된 경질의 젤라틴 캡슐들 및 유효성분들이 물 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합된 연성의 젤라틴 캡슐들을 포함한다.
직장 투여용 제제들은 예로서, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기재를 지닌 좌약으로서 제공될 수 있다.
자궁 투여에 적합한 제제들은 유효성분과 본 기술분에에서 적절한 것으로 알려진 운반체들을 포함하는 페서리(pessaries), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분사제제들로서 제공될 수 있다.
근육내, 복강내, 피하 및 정맥용도로서, 본 발명의 화합물들은 일반적으로 적절한 pH 및 등장액으로 버퍼화된 멸균 수용액 또는 현탁액으로 제공될 것이다. 적합한 수성 비이클들은 링거(Ringer)액 및 등장성 소금물을 포함한다. 본 발명에 따른 수성 현탁액들은 셀룰로오즈 유도체들, 소듐 알지네이트, 폴리비닐 피롤리돈 및 검 트라가칸트와 같은 현탁제들 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수성 현탁액에 적합한 보존제들은 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 포함한다.
본 발명의 상기 화합물들은 또한 리포솜(liposome) 제제로서도 제공될 수 있다.
일반적으로, 적합한 투여량은 하루에 수용체의 체중 kg 당 0.01~10mg의 범위이며, 바람직하게는 하루에 수용체의 체중 kg 당 0.2~1.0mg의 범위이다. 바람직하게는, 적정 투여량이 하루에 한번 제공되지만, 하루동안 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 이상의 추가 투여량이 투여될 수 있다. 이러한 추가 투여량은 예로서, 단위 투여형태 당 10~1500mg, 바람직하게는 20~1000mg, 그리고 가장 바람직하게는 50~700mg의 유효성분을 포함하는 단위 투여량 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면 다음 구조식의 화합물
과 다음 구조식의 화합물과의 반응을 포함하는 본 발명의 화합물의 제조방법이 제공된다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R5및 X는 상기 설명된 것과 같은 의미를 가진다.
상기 반응은 N-메틸이미다졸 존재하에서 테트라하이드로푸란 내에서 상온의 건조한 조건하에서 수행될 수 있거나 또는 t-부틸 마그네슘 클로라이드 및 적절한 포스포로클로리데이트 시약을 과량 사용하여 수행될 수 있다.
Ar이 H로 치환된 본 발명을 구체화하는 화합물들은 에스테르의 수성 염기 처리에 의해 산 형태로부터 제조될 수 있다.
X가 NH 또는 NR4인 화합물들은 산 형태(X=O이고 R3=H)를 아민으로 처리하므로써 제조될 수 있다.
상기 출발물질, (1S, 4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아민)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올은 아바카버로서 알려졌으며, 본 기술분야에 알려진 어떤 방법, 예로서 모두 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 유럽특허 제 0434450호, PCT 출원번호 PCT/GB95/02014 및 PCT 출원번호 PCT/EP98/02835에서 설명된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예들을 참조하여 설명될 것이다. 다음 실시예들은 단지 예시적인 것으로만 이해될 것이며, 본 발명의 범위에 속하는 한 세부적인 사항에 대한 변경들이 만들어질 수 있다.
실험방법
일반 방법들
다음 무수 용매들 및 시약들은 Aldrich사로부터 단단히 밀봉된 건조물로서 구입하였다: 디클로로메탄(DCM), 디에틸에테르(Et2O), 테트라하이드로퓨란(THF), N-메틸 이미다졸(NMI), 메탄올(MeOH), 디메틸포름아마이드(DMF), 피리딘(pyr), 디옥산 및 tBuMgCl. 트리에틸아민(NEt3)은 몇시간 동안 CaH2를 통한 환류에 의해 건조되었으며, 그 후 즉각적인 사용을 위해 증류시켰다.
크로마토그래피
상업적으로 구입가능한 Merck 규조토 60F254플레이트들에서 박막 크로마토그래피(tlc)를 수행하였으며, 분리된 성분들을 자외선(254nm 및 366nm)을 사용하여,또는 도데카몰리브도-인산(MPA)의 5% 에탄올성 용액으로 처리하고 가열하므로써 시각화시켰다. 컬럼 크로마토그래피는 정지상으로 Woelm 실리카(32~63mm)를 사용하여 수행하였다.
분광적 특성화
모든 NMR 분광 데이타는 따로 언급이 없는 한, CDCl3내에서 얻었다. 프로톤과 카본-13 핵 마그네틱 공명은 Bruker Avance DPX300 분광계에서 각각 300MHz 및 75MHz의 주파수를 작동하므로써 기록되었다. 인-31 NMR 스펙트럼들은 121MHz에서 작동시킨 Bruker Avance DPX300 분광계에 기록되었으며, 양성 쉬프트들이 낮은장(downfield)인 외부 표준물질로서 85% 인산에 대한 δ단위로 기록되었다. 다음 약어들을 NMR 신호들의 정리에 사용하였다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), bs(넓은 신호), dd(두개의 이중선), dt(두개의 삼중선).
낮은 해상능의 매스 스펙트럼들은 VG 플랫폼 Ⅱ 피손스 기계(Fisons, Altrincham, UK)(상압 이온화, 전자분사(electrospray) 매스 분광계)상에서 음성 또는 양성 이온 모드로 구동되었다.
SSODS2 역상 컬럼에서 물/아세토니트릴의 용리액을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 수행하였다. 1㎖/분의 유속으로 100% 물(0분), 20% 물(35분), 20% 물(45분), 100% 물(55분)로 하고, UV 검출기로 254nm에서 수행하였다. 표준물질: 아세톤(tR4.54분), 톨루엔(tR10.21분). 최종 생성물은 부모 뉴클레오사이드를 탐지되지 않을 정도의 양으로 포함하였으며, 99%가 넘는 순도를 나타냈다.
화합물들의 명명법 및 번호 매기기
가능한 경우 IUPAC 명명법을 사용하였으나, 어떤 화합물들은 편하게 약자로 명명하였다. 번호 매기기는 기존의 뉴클레오사이드 번호 매기는 방법에 의하였다.
표준 절차들
실용적인 목적으로, 적용할 수 있는 곳에 표준 절차들을 적용하였다.
표준 절차 1
무수 알콜(10몰 당량)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(2몰 당량)를 0℃에서 적가하였으며, 결과의 용액을 1시간동안 교반하였다. 실온으로 올리고, 적절한 아미노산(1몰 당량)을 첨가하고 상기 반응을 6~16시간동안 환류시키면서 가열하였다. 용매의 제거 및 메탄올:에테르로부터 재결정화하여 아미노 에스테르 하이드로클로라이드 염을 만들었다.
표준 절차 2
적절한 아미노산(1몰 당량),파라-톨루엔 설폰산(1.1몰 당량) 및 적절한 알콜(1몰 당량)을 Dean과 Stark 조건하에서 6~16시간동안 톨루엔(100㎖)내에서 환류하면서 가열하였다. 상온으로 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 제조하였다. 이를 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 10% K2CO3(50㎖)와 물(50㎖)로 세척, 여과하고, 그 여과물을 건조시켜 오일을 제조하였다. 이를 최소량의 아세톤에 용해시키고 2M HCl로 중성화하였으며, 동결건조하여 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
표준 절차 3
페닐 디클로로포스페이트(1몰 당량) 및 적절한 아미노산 에스테르 하이드로클로라이드 염(1몰 당량)을 무수 디클로로메탄(30~60㎖)내에 현탁하였다. 여기에 무수 디클로로메탄(30㎖)내의 무수 트리에틸아민(2몰 당량)을 80℃에서 적가하고, 반응물이 상온으로 상승되도록 하룻밤동안 두었다. 용매를 감압하, 질소하에서 제거하여 흰색 고체를 얻었다. 이를 무수 에테르(2×25㎖)로 세척하고 여과한 후, 이 여과물을 건조하여 조생의 오일로서 생성물을 제조하였다. 이를 무수 THF 내에 저장하고 더이상의 정제없이 사용하였다.
표준 절차 4
(1S, 4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(1몰 당량)을 무수 피리딘(3×5㎖)와 공비하여 건조하고, 그 후 무수 THF(5~30㎖)내에 현탁하였다. 상기 현탁액에 tBuMgCl(1~2몰 당량, THF내 1.0M 용액)을 적가하고, 결과의 현탁액을 10분동안 교반하였다. 그 후 포스포로클로리데이트 종들을(3몰 당량, THF내 용액) 적가하고 결과의 용액을 상온에서 24~96시간동안 교반하였다. 그 후, 상기 반응을 sat.NH4Cl(0.1㎖)을 첨가하여 중단시키고, 10분 후 용매를 감압하에서 제거하였다. 조생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
C
4
H
10
O
2
N
1
Cl
1
, 분자량 = 139.38
무수 메탄올(34㎖, 0.84몰), 티오닐 클로라이드(8.2㎖, 0.112몰) 및 L-알라닌(5.0g, 0.056몰)을 사용하여, 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 생성물을 흰색 고체(2.87g, 36.7%)로서 분리하였다.
페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
10
H
13
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=277.65
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.0g, 14.34밀리몰), 페닐 포스포로디클로리데이트(3.02g, 2.14㎖, 14.34밀리몰) 및 무수 트리에틸아민(2.90g, 4.0㎖, 28.68밀리몰)을 사용하여, 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 생성물(3.91g, 98.2%)을 무색의 조생 오일로서 얻었으며, 이를 무수 THF(40㎖)에저장하여 0.47M 용액으로서 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트. Cf1490.
C
24
H
30
O
5
N
7
P
1
, 분자량=527.53.
(1S, 4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(500mg, 1.75밀리몰), tBuMgCl(THF내 1.0M 용액)(1.75㎖, 1.75밀리몰) 및 THF(30㎖)내의 페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(THF 내 0.47M 용액)(11.17㎖, 5.24밀리몰)를 사용하고, 상온에서 70시간동안 교반하여 표준 절차 4에 따라, 상기 화합물을 합성하였다. 조생성물은 DCM내 3% MeOH, 그 후 DCM내 2% MeOH를 흘려 컬럼 크로마토그래피로 정제해서 흰색의 발포체 형태로(442mg, 48%)상기 화합물을 얻었다.
페닐-(메톡시-D-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
10
H
13
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=277.65
D-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.0g, 7.17밀리몰), PhOP(O)Cl2(1.51g, 1.07㎖, 7.17밀리몰) 및 NEt3(1.45g, 2.0㎖, 14.0밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하여, 조생성물 1.66g(83.4%)을 얻었고, 이를 무수 THF(10㎖)에 저장하여 0.60밀리몰/㎖ 용액을 생성하였으며, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-D-알라니닐)]-포스페이트. Cf1583.
C
24
H
30
O
5
N
7
P
1
, 분자량=527.53
(1S, 4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(400mg, 1.4밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M 용액)(2.1㎖, 2.1밀리몰), 및 THF(25㎖)내 페닐-(메톡시-D-알라니닐)-포스포로클로리데이트(THF 내 0.6M 용액)(7.0㎖, 4.19밀리몰)을 사용하여 상온에서 36시간동안 교반하여, 상기 화합물을 표준 절차 4에 따라 합성하였다. 조생성물을 CHCl3내의 3% MeOH 그리고 CHCl3내의 2.5% MeOH를 흘려 흰색의 발포체 형태로서(318.6mg, 43.2%) 생성물을 얻었다.
페닐-(메톡시-L-페닐알라니닐)-포스포로클로리데이트.
C
16
H
17
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=353.74.
L-페닐알라닌 메틸 에스테르(1.0g, 4.64밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.98g, 0.70㎖, 4.64밀리몰) 및 NEt3(0.94g, 1.30㎖, 9.28밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라상기 화합물을 합성하여 1.45g(88.4%)의 조생성물을 오일로서 얻었고, 이를 무수 THF(10㎖)내에 저장하여 0.41밀리몰/㎖ 용액을 생성하였으며 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
31P NMR: δ9.37, 9.23(1:1).
1H NMR; δ7.60~7.16(10H, m, 2xPh), 4.70~4.49(1H,m,CHala), 4.38~4.16(1H,m,NHala), 3.89(3H,d,OCH3), 3.23(2H,m,CH 2 Ph).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-L-페닐알라니닐)]-포스페이트. Cf1585.
C
31
H
34
O
5
N
7
P
1
, 분자량=603.6
(1S, 4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(300mg, 1.05밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M 용액)(1.57㎖, 1.57밀리몰) 및 THF(20㎖) 내의 페닐-(메톡시-L-페닐알라니닐)-포스포로클로리데이트(THF내 0.41M 용액)(7.66㎖, 3.14밀리몰)을 사용하여 상온에서 48시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 조생성물을 CHCl3내의 3% MeOH, 그 후 CHCl3내의 2.5% MeOH을 흘려 정제하여, 흰색의 발포체 형태로서 생성물(272.9mg,43.15%)을 얻었다.
페닐-(메톡시글리시닐)-포스포로클로리데이트.
C
9
H
11
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=263.62
글리신 메틸 에스테르(1.5g, 11.9밀리몰), PhOP(O)Cl2(2.52g, 1.79㎖, 11.9밀리몰) 및 NEt3(2.42g, 3.33㎖, 23.9밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라, 상기화합물을 합성하여 3.07g(97.15%)의 조생성물을 오일로서 얻었으며 이를 무수 THF(15㎖)에 저장하여 0.774밀리몰/㎖을 생성하였고, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-글리시닐)]-포스페이트. Cf1588.
C
23
H
28
O
5
N
7
P
1
, 분자량=513.49
(1S, 4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(300mg, 1.05밀리몰), tBuMgCl(THF내 1.0M 용액)(1.57㎖, 1.57밀리몰) 및 THF(20㎖)내의 페닐-(메톡시-글리시닐)-포스포로클로리데이트(THF내 0.774M 용액)(4.06㎖, 3.14밀리몰)을 사용하여 상온에서 96시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH, 그 후 CHCl3내의 2.5% MeOH를 흘려 조생성물을 정제하고 흰색의 발포체 형태로서 생성물(82.6mg, 15.4%)을 얻었다.
HPLC: tR28.419 (99.9%)-(100% 물(0분), 20% 물(35분), 20% 물(45분), 100% 물(55분)).
IR: 3342.0(N-Hstr.), 1749.8(C=Ostr.), 1596.2, 1488.4(방향족 C-Cstr.), 1451.9(C-Hdef.), 1394.7(-CH3sym.def.), 1259.6(P=O), 1212.1(P-O-아릴), 1151.6(C-Ostr.), 1026.8(P-O-알킬), 937.8(올레핀성 C-Hdef.), 760.7(단일치환된 방향족 C-Hdef.)
메틸-2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드
C
5
H
12
O
2
N
1
Cl
1
, 분자량=153.61.
티오닐 클로라이드(5.66㎖, 0.078몰)와 함께 2-아미노-이소부티르산(4g, 0.039몰) 및 무수 메탄올(23.5㎖, 0.58몰)을 사용하여 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 흰색 고체로서 생성물(5.805g, 97.4%)을 얻었다.
페닐-(메틸-2-아미노-2-메틸프로파노에이트)-포스포로클로리데이트.
C
11
H
15
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=291.67.
2-아미노-이소부티레이트 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.0g, 6.51밀리몰), PhOP(O)Cl2(1.37g, 0.97㎖, 6.51밀리몰) 및 NEt3(1.32g, 1.18㎖, 13.02밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하여 오일로서 조생성물 1.73g(91%)을 얻었다. 이를 무수 THF(10㎖)내에 넣어 0.593밀리몰/㎖ 용액을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-α,α디메틸글리시닐)]-포스페이트. Cf1584.
C
25
H
32
O
5
N
7
P
1
, 분자량=542.23.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(300mg, 1.05밀리몰), tBuMgCl(THF 내의 1.0M 용액)(1.57㎖, 1.57밀리몰) 및 THF(20㎖)내의 페닐-(메톡시-디메틸글리시닐)-포스포로클로리데이트(THF내의 0.59M 용액)(5.3㎖, 3.14밀리몰)을 사용하여 상온에서 96시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH, 그 후 CHCl3내의 2.5% MeOH을 흘려 조생성물을 정제하여 흰색의 발포체 형태로서 생성물(193.7mg, 34.14%)을 얻었다.
L-아스파르트산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드.
C
6
H
12
O
4
N
1
Cl
1
, 분자량=197.62.
티오닐 클로라이드(3.67㎖, 0.042몰)와 L-아스파라긴(2.5g, 0.019몰), 그리고 무수 메탄올(12.86㎖, 0.32몰)을 사용하여, 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. L-아스파르트산 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 3.70g, 99%의 수율로 얻었다.
페닐-(디메톡시-L-아스파르틸)-포스포로클로리데이트.
C
12
H
15
O
6
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=335.68.
L-아스파르트산 디메틸 에스테르(1.0g, 5.04밀리몰), PhOP(O)Cl2(1.06g, 0.75㎖, 5.04밀리몰) 및 NEt3(1.02g, 1.40㎖, 10.1밀리몰)를 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하여 오일로서 조생성물 0.55g(32.4%)을 얻었으며, 이를 무수 THF(5㎖)내에 넣어 0.33밀리몰/㎖ 용액을 얻었고, 더이상의 정제없이 사용되었다.
31PNMR:δ9.74, 9.59(1:1).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(L-아스파르트산 디메틸 에스테르)]-포스페이트. Cf1589.
C
24
H
30
O
5
N
7
P
1
, 분자량=527.53.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(250mg, 0.87몰), tBuMgCl(THF내의 1.0M 용액)(0.87㎖, 0.87밀리몰) 및 THF(15㎖)내의 페닐-(L-아스파르트산 디메틸 에스테르)-포스포로클로리데이트(THF 내의 0.5M 용액)(5.20㎖, 2.62밀리몰)을 사용하여 상온에서 48시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 사용하였다. CHCl3(×2)내의 2.5% MeOH을 흘려 조생성물을 정제하여 연황색 발포체로서 생성물을 얻었다(163.5mg, 32.0%).
3-시클로헥실-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
C
9
H
19
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=221.75.
3-시클로헥실-L-알라닌(3.0g, 17.5밀리몰), 메탄올(30㎖) 및 티오닐 클로라이드(2.56㎖, 35밀리몰)을 사용하여 표준 절차 1에 따라, 상기 화합물을 합성하였다. 상기 생성물을 흰색 고체(3.23g, 83.9%)로서 분리하였다.
페닐-(메톡시-3-시클로헥실-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
16
H
23
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=359.82.
3-시클로헥실-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.7g, 316밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.47㎖, 3.16밀리몰), DCM(60㎖) 내의 트리에틸아민(0.88㎖, 6.31밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업 수행으로 황색 오일(1.18g, 100%)로서 조생성물을 얻었으며, 이를 THF(7㎖)에 넣어 0.45M 용액을 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(메톡시-3-시클로헥산-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1709.
C
30
H
40
N
7
O
5
P
1
, 분자량=609.66
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(150mg, 0.52밀리몰), tBuMgCl(1.05㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 1.0M 용액) 및 THF(4㎖)내의 페닐(메톡시-3-시클로헥산-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(3.5㎖, 1.57밀리몰, THF 내의 0.45M 용액)을 사용하여 24시간동안 상온에서, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 24시간 후, 추가의 페닐-(메톡시-3-시클로헥산-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.5㎖, 1.12밀리몰, THF 내의 0.45M 용액)을 첨가하고, 추가의 24시간동안 교반하며 반응을 진행시켰다. CHCl3내의 3% MeOH, 그 후, CHCl3내의 2.5% MeOH를 흘려 조생성물을 정제하여순수한 생성물을 연한 황색의 발포성 고체(79.6gm, 24.9%)로서 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(L-알라니닐)-포스페이트 디암모늄 염. Cf1540.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트(125mg, 0.24밀리몰)을 H2O:NEt3(10㎖, 1:1 v/v)내에서 25~35℃에서 5시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(8×20㎖)로 추출하였으며, 수층을 건조시켰다. 결과의 고체를 이소프로판올내에 용해시키고, 이를 i-PrOH:H2O:NH3(11:1:1~9:1:2)를 사용하여 기울기 용리로 컬럼 크로마토그래피로 흘려 정제하였다. 적절한 분획분을 건조시키고 동결건조하여 흰색의발포성 고체(106mg, 95%)로서 순수한 생성물을 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(D-알라니닐)-포스페이트 디암모늄 염.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(메톡시-D-알라니닐)]-포스페이트(100mg, 0.19밀리몰)을 H2O:NEt3(8㎖, 1:1 v/v)내에서 16시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(5×20㎖)로 추출하고, 수층을 건조시켰다. 결과의 고체를 이소프로판올에 용해시켜, i-PrOH;H2O:NH3(11:1:1~9:1:2)를 사용하여 기울기 용리로 크로마토그래피로 흘려 정제하였다. 적절한 분획분을 건조시키고 동결건조하여 흰색의 발포성 고체(88%)로서순수한 생성물을 얻었다.
페닐-(에톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
11
H
15
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=291.67.
L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.0g, 6.51밀리몰), PhOP(O)Cl2(1.37g, 0.97㎖. 6.51밀리몰) 및 NEt3(1.32g, 1.81㎖, 13.0밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하여 오일로서 조생의 생성물 1.85g(97.4%)을 얻었으며, 이를 무수 THF(10㎖)에 넣어 0.63밀리몰/㎖ 용액을 생성하였으며, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(에톡시-L-알라니닐)]-포스페이트. Cf1587.
C
24
H
30
0
5
N
7
P
1
, 분자량=527.53.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(300mg, 1.4밀리몰), tBuMgCl(THF 내의 1.0M 용액)(1.57㎖, 1.57밀리몰) 및 THF(20㎖)내의 페닐-(에톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(THF 내의 0.49M 용액)(6.45㎖, 3.14밀리몰)을 사용하여 상온에서 24시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 2.5% MeOH를 흘려 컬럼크로마토그래피로써 상기 조 생성물을 정제하여 연한 황색의 발포체 형태로서 생성물을얻었다(290mg, 51.1%).
페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트.
C
16
H
17
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=353.74.
L-알라닌 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(1.0g, 4.64밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.98g, 0.69㎖, 4.64밀리몰) 및 NEt3(0.94g, 1.29㎖, 9.27밀리몰)를 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하여 1.61g(98.2%)의 조생성물을 얻었으며, 이를 무수 THF(10㎖)에 넣어 0.46밀리몰/㎖ 용액을 생성하였으며 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)]-포스페이트. Cf1582.
C
30
H
35
O
5
N
7
P
1
, 분자량=603.6.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(400mg, 1.4밀리몰), tBuMgCl(THF 내의 1.0M 용액)(2.1㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(20㎖)내의 페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(THF 내의 0.46M 용액)(9.2㎖, 4.19밀리몰)을 사용하여 상온에서 64시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH, 그 후 CHCl3내의 2.5% MeOH를 흘려 컬럼 크로마토그래피로 상기 조성생물을 정제하여 흰색의 발포체로서 생성물을 얻었다(82.2mg, 9.75%).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(200mg, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내의 1.0M 용액 내의 2.43㎖, 2.43밀리몰) 및 THF(2.5㎖)내의 페닐-(벤즈옥시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(THF 내의 0.46M 용액 2.2㎖, 2.1밀리몰)를 사용하여 두번째 합성을 수행하였다. CHCl3내의 3% MeOH를 흘려 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(90mg, 21.3%).
L-알라닌
n
-프로필 에스테르 하이드로클로라이드 염
C
6
H
14
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=167.634
무수 프로판-1-올(42.0㎖, 0.56몰), 티오닐 클로라이드(8.2㎖, 0.112몰) 및 L-알라닌(5.0g, 0.056몰)을 사용하여 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 생성물을 흰색 고체로서 분리하였다(8.88g, 94.3%).
페닐-(
n
-프로폭시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
12
H
17
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=305.79.
L-알라닌 n-프로필 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.5g, 2.98밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.45㎖, 2.98밀리몰), DCM(70㎖)내의 트리에틸아민(0.83㎖, 5.97밀리몰)을 사용하여, 표준방법 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 황색의 오일(0.84g, 92.1%)로서 조생성물을 얻었으며, 이를 THF(5㎖)에 넣어 0.55M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(
n
-프로폭시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1646.
C 26 H 34 N 7 O 5 P 1 , 분자량=555.57.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액), 페닐-(n-프로필-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(1.9㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.55M 용액)을 사용하여, 상온에서 24시간동안 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH를 흘려 조생성물을 정제하여 연한 황색의 발포성 고체(123mg. 63.4%)로서 순수한 생성물을 얻었다.
L-알라닌
n
-부틸 에스테르 하이드로클로라이드염.
C
7
H
16
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=181.661
무수 부탄-1-올(51.4㎖, 0.56몰), 티오닐 클로라이드(8.2㎖, 0.112몰) 및 L-알라닌(5.0g, 0.056몰)을 사용하여 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 생성물을 흰색 고체로서 분리하였다(8.86g, 86.9%).
페닐-(
n
-부톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
13
H
19
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=317.82
L-알라닌n-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.5g, 2.75밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.41㎖, 2.75밀리몰), DCM(80㎖)내의 트리에틸아민(0.77㎖, 5.5밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 황색 오일(0.84g, 94.5%)로서 조생성물을 얻었으며, 이를 THF(5㎖) 내에 넣어 0.525M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐(
n
-부톡시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1647.
C
27
H
36
N
7
O
5
P
1
, 분자량=569.597
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액), THF(3㎖) 내의 페닐-(n-부틸-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.0㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.525M 용액)을 사용하여 상온에서 24시간동안 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH을 흘려 상기 조생성물을 정제하여연한 황색의 발포성 고체(157mg. 78.9%)로서 순수한 생성물을 얻었다.
L-알라닌
i
-프로필 에스테르 하이드로클로라이드 염.
C
6
H
14
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=167.634
무수 프로판-2-올(43.0㎖, 0.56몰), 티오닐 클로라이드(8.2㎖, 0.112몰) 및 L-알라닌(5.0g, 0.0056몰)을 사용하여 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 생성물을 반결정성 고체(8.86g, 86.9)로서 분리하였다.
페닐-(
i
-프로폭시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
12
H
17
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=305.79
L-알라닌i- 프로필 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.5g, 2.98밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.45㎖, 2.98밀리몰), DCM(70㎖) 내의 트리에틸아민(0.83㎖, 5.97밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 사용하였다. 황색 오일(1.12g, >100%)로서 조생성물을 얻었으며, 이를 THF(5㎖)내에 넣어 0.597M 용액을 생성하였다.
31P NMR: δ9.45, 9.17(1:1)
13C NMR: δ172.6(CO), 150.2('ipso'-Ph), 130.3('m'-Ph), 126.4('p'-Ph), 121.0('o'-Ph), 70.1(OCH), 51.1(CHala), 22.1(CH(CH3)2), 20.9(CH3ala).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(
i
-프로폭시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1661.
C
26
H
34
N
7
O
5
P
1
, 분자량=555.57.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액), THF(3㎖) 내의 페닐-(i-프로필-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(1.76㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.597M 용액)을 사용하여, 72시간동안 상온에서 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3(x2) 내의 3% MeOH를 흘려 조생성물을 정제하여연한 황색의 발포성 고체(106.8mg, 54.8%)로서 순수한 생성물을 얻었다.
페닐-터셔리부틸옥시-L-알라니닐 포스포로클로리데이트.
C
16
H
17
O
4
N
1
Cl
1
P
1
, 분자량=353.74.
L-알라닌 터셔리 부틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.5g, 2.75밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.41㎖, 2.75밀리몰) 및 NEt3(0.77㎖, 5.5밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하여 0.77g(87.5%)의 조생성물을 얻었으며, 이를 THF(5㎖)내에 넣어 0.48밀리몰/㎖ 용액을 생성하였고, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐-터셔리부틸옥시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1645.
C
24
H
30
O
5
N
7
P
1
, 분자량=603.6.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(140mg, 0.52밀리몰), tBuNgCl(1.05㎖, THF 내의 1.0M 용액 1.05밀리몰) 및 페닐-(터셔리부틸옥시-L-알라닐)-포스포로클로리데이트(3.3㎖, 1.57밀리몰, THF 내의 0.48M 용액)을 사용하여, 무수 THF(4㎖)내에서 상온에서 48시간동안 교반하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH을 흘려 조생성물을 정제하여 흰색의 발포성 고체(192.3mg, 69.0%)로서 순수한 생성물을 얻었다.
HPLC: tR36.158(100%)-(100% 물(0분), 20% 물(35분), 20% 물(45분), 100% 물(55분)).
L-알라닌
n
-펜틸 에스테르 하이드로클로라이드 염
C
8
H
16
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=195.69
펜탄-1-올(36.3㎖, 0.337몰), 티오닐 클로라이드(4.92㎖, 67.4밀리몰) 및 L-알라닌(3.0g, 33.7밀리몰)을 사용하여 표준 절차 1에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 생성물을 흰색의 순수한 고체 생성물로서 분리하였다(4.86g, 73.7%).
페닐-(
n
-펜톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
14
H
21
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=333.78
L-알라닌n-펜틸 에스테르 하이드로클로라이드염(0.5g, 2.56밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.38㎖, 2.56밀리몰), DCM(60㎖)내의 트리에틸아민(0.71㎖, 5.11밀리몰)을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다. 황색 오일(0.79g, 92.6%)로서 조생성물을 생성하였으며, 이를 THF(5㎖)내에 넣어 0.47M 용액을 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(
n
- 펜틸옥시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1706.
C
28
H
38
N
7
O
5
P
1
, 분자량=583.7
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액), THF(3㎖) 내의 페닐-(n-펜틸-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.22㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.47M 용액)를 사용하여 상온에서 24시간 동안, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3(x2) 내의 2.5~3.0% MeOH을 흘리므로써 조생성물을 정제하여 연한 황색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(143.2mg. 70.2%).
L-알라닌
n
-헥실 에스테르 하이드로클로라이드 염.
C
9
H
20
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=209.75
L-알라닌(2.0g, 22.5밀리몰), 헥산-1-올(2.82㎖, 22.5밀리몰), p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(4.7g, 24.7밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)을 사용하여 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 합성하였다. L-알라닌n-헥실 에스테르 하이드로클로라이드를 흰색의 분말 고체로서 분리하였다(3.32g, 70.5%).
페닐-(n-헥실옥시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
15
H
23
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=347.81
L-알라닌n-헥실 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.5g, 2.38밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.36㎖, 2.38밀리몰), DCM(60㎖)내의 트리에틸아민(0.66㎖, 4.77밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 황색 오일(0.69g, 83.2%)로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이를 THF(4㎖)내에 넣어 0.496M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(
n
-헥실옥시-L-알라니닐)-포스페이트
C
29
H
40
N
7
O
5
P
1
, 분자량=597.651
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액) 및 THF(3㎖)내의 페닐-(n-헥속시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.11㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.496M 용액)를 사용하여 상온에서 24시간동안, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 추가의 페닐-(n-헥속시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(1.5㎖, 0.68밀리몰, THF 내 0.496M 용액)를 첨가하고 반응을 추가의 24시간동안 더 교반하여 진행시켰다. CHCl3(x2) 내의 3.0% MeOH를 흘려 상기 조생의 생성물을 정제하여 연한 황색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다.
L-알라닌 시클로-헥실 에스테르 하이드로클로라이드 염
C
9
H
16
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=205.71
L-알라닌(2.0g, 22.5밀리몰), 시클로헥산올(2.34㎖, 22.5밀리몰),p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(4.7g, 24.7밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)을 사용하여 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 상기p-톨루엔 설포네이트 염은 연한 오렌지색 고체(1.45g)로서 분리되었다.
L-알라닌(3.0g, 33.7밀리몰), 시클로헥산올(5.26㎖, 50.6밀리몰),p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(9.62g, 50.6밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)을 사용하여 상기반응을 반복하였다. L-알라닌 시클로헥실 에스테르 하이드로클로라이드 염은 흰색 고체로서 분리되었다(3.15g, 45.45%).
페닐-(
c
-헥실옥시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
15
H
21
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=345.79
L-알라닌c-헥실 에스테르 하이드로클로라이드염(0.7g, 3.4밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.51㎖, 3.4밀리몰), DCM(60㎖)내의 트리에틸아민(0.95㎖, 6.8밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업 수행으로 황색 오일(1.12g, 95.2%)로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이를 THF(7㎖)내에 넣어 0.46M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(c-헥실옥시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1707.
C
29
H
38
N
7
O
5
P
1
, 분자량=595.635
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내 1.0M 용액) 및 THF(3㎖)내의 페닐-(c-헥속시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.28㎖, 1.05밀리몰, THF내의 0.46M 용액)를 상온에서 24시간동안 사용하여 표준 절차 4를 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3~4% MeOH, 그 후 CHCl3내의 2.5~3.0% MeOH를 흘려 조생의 생성물을 정제하여 연한 황색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(199mg, 95.7%).
L-알라닌 시클로헥산-메틸 에스테르 하이드로클로라이드
C
10
H
20
N
1
O
2
Cl
1
, 분자량=221.75
L-알라닌(3.0g, 33.7밀리몰), 시클로헥산 메탄올(4.15㎖, 33.7밀리몰),p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(7.05g, 37.1밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)을 사용하여 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 9.2g의 PTSA을 DCM(50㎖)내에 용해시킨 후 K2CO3(50㎖)와 물(2×50㎖)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하였으며, 여과물을 건조하여 황색 오일을 얻었다. 이를 2M HCl로 중성화하고, 2시간동안 교반한 후, 동결건조하여 흰색의 고체로서 하이드로클로라이드 염을 얻었다(4.32g, 75.8%).
페닐-(시클로헥산)-메톡시-L-알라닐)-포스포로클로리데이트
C
16
H
23
N
1
O
4
P
1
Cl
1
, 분자량=359.82
L-알라닌 시클로헥산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.7g, 3.16밀리몰), PhOP(O)Cl2(0.47㎖, 3.16밀리몰), DCM(70㎖)내의 트리에틸아민(0.88㎖, 6.31밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업 수행으로 황색 오일로서 조생의 생성물(1.10g, 96.8%)을 얻었으며, 이를 THF(6㎖)내에 넣어 0.51M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-페닐-(시클로헥산-메톡시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1708.
C
30
H
40
N
7
O
5
P
1
, 분자량=609.66
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액) 및 THF(5㎖) 내의 페닐-(시클로헥산-메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.06㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.51M 용액)을 상온에서 48시간동안 사용하여, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. DCM 내의 4~6% MeOH, 그 후 CHCl3내의 3% MeOH를 흘려 조생의 생성물을 정제하여 연한 황색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(161.1mg, 75.6%).
4-클로로페닐-포스포로클로리데이트
C
6
H
4
O
2
P
1
Cl
3
, 분자량=246.43
포스포러스 옥시클로라이드(2㎖, 21.5밀리몰)를 250㎖의 RBF내의 무수 디에틸에테르(70㎖)와 함께 교반하였다. 여기에 4-클로로판올(2.1㎖, 21.5밀리몰) 용액과 -80℃에서 무수 디에틸에테르(30㎖)내의 무수 트리에틸아민(3.0㎖, 21.5밀리몰)을 적가하였다. 이를 -80℃에서 1시간동안 강하게 교반하고 16시간동안 두어 상온으로 상승시켰다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드염을 여과하고, 여과물을 건조하여 황색 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(4.61g, 87.2%).
4-클로로페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
10
H
12
N
1
O
4
P
1
Cl
2
, 분자량=246.43
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(2.61g, 18.7밀리몰)과p-클로로페닐 포스포로디클로리데이트(4.61g, 18.7밀리몰) 및 무수 DCM(100㎖) 내의 트리에틸아민(5.21㎖, 37.4밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업 수행으로 무색의 조생의 오일(3.76g, 64.4%)로서 조생의 생성물을 생성하였으며, 이를 무수 THF(20㎖)에 넣어 0.6M 용액을 얻었으며, 이는 더이상의 정제없이 사용되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-클로로페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스페이트. Cf1620.
C
24
H
29
N
7
O
5
P
1
Cl
1
, 분자량=562.02
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(250mg, 0.87밀리몰), tBuMgCl(1.75㎖, THF내의 1.0M 용액인 1.75밀리몰) 및 4-클로로페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(4.37㎖, 2.62밀리몰, THF내 0.6M 용액)를 사용하여, 무수 THF(13㎖) 내에서 상온에서 24시간동안 교반하여 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. CHCl3내의 3% MeOH를 흘려 조생의 생성물을 정제하여 흰색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(364.5mg, 74.5%).
4-브로모페닐-포스포로디클로리데이트
C
6
H
4
O
2
Cl
2
Br
1
, 분자량=289.87
포스포러스 옥시클로라이드(3.29g, 2㎖, 21.5밀리몰)를 제외한 4-클로로페닐-포스포로디클로리데이트의 유사체와 무수 디에틸에테르(70㎖) 내의4-브로모페놀(3.71g, 21.5밀리몰) 및 무수 디에틸에테르(30㎖) 내의 무수 트리에틸아민(2.71g, 3㎖, 21.5밀리몰)을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다. 상기 반응은 -80℃에서 상온으로 16시간동안 교반하여 수행되었다. 여과 후, 용매를 제거하고, 투명한 액체로서 생성물을 얻었다(5.14g, 82.6%).
4-브로모페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
10
H
12
N
1
O
4
P
1
Cl
1
Br
1
, 분자량=356.55
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.0g, 7.16밀리몰), 4-브로모페닐-포스포로디클로리데이트(1.82g, 7.16밀리몰), DCM(70㎖) 내의 트리에틸아민(2㎖, 14.3밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업을 수행하여 황색 오일(2.24g, 87.7%)로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이를 THF(12㎖)에 넣어 0.524M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-브로모페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트. Cf1710.
C
24
H
29
N
7
O
5
P
1
Br
1
, 분자량=606.42
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰). tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내 1.0M 용액) 및 4-브로모페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.0㎖, 1.05밀리몰, THF내 0.524M 용액)을 사용하여, THF(5㎖)내에서 상온에서 24시간동안 교반하여 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. DCM 내의 4~6% MeOH, 그 후 DCM 내 4% MeOH 를 흘려 조생의 생성물을 정제하여 흰색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(115.2mg, 54.4%).
4-플루오로페닐-포스포로디클로리데이트
C
6
H
4
O
2
P
1
Cl
2
F
1
, 분자량=228.97
포스포러스 옥시클로라이드(3.29g, 2㎖, 21.5밀리몰)를 제외하고, 4-클로로페닐-포스포로클로리데이트의 유사체, 무수 디에틸에테르(70㎖) 내의 4-플루오로페놀(2.41g, 21.5밀리몰) 및 무수 디에틸에테르(30㎖) 내의 무수 트리에틸아민(2.71g, 3㎖, 21.5밀리몰)을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다. 상기 반응을 -80℃에서 4시간동안 교반하였으며, 그 후 2시간동안 상온에서 교반하였다. 여과 후, 용매를 제거하고 투명한 액체로서 생성물을 얻었다(4.08g, 83.0%).
4-플루오로페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
10
H
12
N
1
O
4
P
1
Cl
1
F
1
, 분자량=295.65
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.0g, 7.16밀리몰), 4-플루오로페닐-포스포로디클로리데이트(1.64g, 7.16밀리몰), DCM(70㎖)내의 트리에틸아민(2㎖, 14.3밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업 수행으로 황색 오일(1.97g, 93.0%)로서 조생의 생성물을 얻었으며,이를 THF(12㎖)내에 넣어 0.56M 용액을 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-플루오로페닐-(메톡시)-L-알라니닐]-포스페이트. Cf1737.
C
24
H
29
N
7
O
5
P
1
F
1
, 분자량=545.57
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액) 및 4-플루오로페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(1.89㎖, 1.05밀리몰, THF 내 0.56M 용액)를 THF 내에서 24시간동안 상온에서 사용하여 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 감압하에서 용매를 제거하고 잔류물을 클로로포름 내의 2.5~5% 메탄올내, 그 후 클로로포름 내의 3% 메탄올내에서 컬럼처리하여 연한황색의 발포성 고체(62.0mg, 32.5%)로서 순수한 생성물을 얻었다.
HPLC: tR31.536(100%)-(100 % 물(0분), 20% 물(35분), 20% 물(45분), 100% 물(55분)).
4-인도페닐-포스포로디클로리데이트
C
6
H
4
O
2
P
1
Cl
2
I
1
, 분자량=336.07
포스포러스 옥시클로라이드(3.29g, 2㎖, 21.5밀리몰)를 제외한 4-클로로페닐 포스포로디클로리데이트의 유사체, 무수 디에틸에테르(60㎖) 내의 4-인도페놀(4.72g, 21.5밀리몰) 및 무수 디에틸에테르(20㎖) 내의 무수 트리에틸아민(2.71g, 3㎖, 21.5밀리몰)을 사용하여 상기 화합물을 합성하였다. 반응을 -80℃에서 4시간동안 교반하고, 그 후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 여과후 용매를 제거하여, 투명한 용액으로서 생성물을 얻었다(6.2g, 85.8%).
4-인도페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트
C
10
H
12
N
1
O
4
P
1
Cl
1
I
1
, 분자량=403.55
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(1.0g, 7.16밀리몰), 4-인도페닐-포스포로디클로리데이트(2.41g, 7.16밀리몰), DCM(70㎖) 내의 트리에틸아민(2㎖, 14.3밀리몰)을 사용하여 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 일반적인 작업 수행으로 황색 오일(3.59g, >100%)로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이를 THF(14㎖)내에 넣어 0.51M 용액을 생성하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-인도페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트. C1738.
C
24
H
29
N
7
O
5
P
1
I
1
, 분자량=653.48
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(100mg, 0.35밀리몰), tBuMgCl(0.7㎖, 0.7밀리몰, THF 내의 1.0M 용액), 4-인도페닐-(메톡시-L-알라니닐)-포스포로클로리데이트(2.05㎖, 1.05밀리몰, THF 내의 0.51M 용액)을 사용하여 THF(5㎖) 내에서 상온에서 48시간동안, 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 합성하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름 내의 3~6% 메탄올 내에서, 그 후 클로로포름 내 3% 메탄올 내에서 컬럼처리하여 흰색의 발포성 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(82.0mg, 29.9%).
L-알라닌(3-펜틸)에스테르 하이드로클로라이드염
티오닐 클로라이드(1.6㎖, 0.022M)를 0℃에서 질소하에서 교반된 3-펜탄올(18.2㎖, 0.17M) 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 30분동안 교반한 후, 상온으로 덥혀지도록 두었다. L-알라닌(60℃에서 P2O5상에서 4시간동안 예비건조됨: 1.0g, 0.011M)을 첨가하고 결과의 현탁액을 환류하에서 하룻밤동안 가열하였다(상기 반응 혼합물을 투명한, 무색의 용액이 되었다). 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 얻었으며, 이를 반복적으로 분쇄하여 디에틸에테르와 함께 증발시키고, 그 후 3-펜탄올의 잔여물을 제거하기 위하여 석유(60/80)와 함께 증발시켰다. 결과의 오일성 잔류물을 고진공 하에서 건조하여 고체화시켜 복숭아 색의 고체를 얻었다(1.96g, 10밀리몰, 89%).
페닐(3-펜틸옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.45㎖, 3.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.8㎖,6.0밀리몰), L-알라닌(3-펜틸)에스테르 하이드로클로라이드염 1a(0.583g, 3.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명하고, 연한 황색 오일로서 얻었다(1.055g, >100%).
δp(CDCl3, 121MHz) 8.99, 9.37
무수 THF(5㎖)내에 상기 생성물을 재용해하여 0.211g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(3-펜틸옥시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1685]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(3-펜틸옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 1b(0.211g/㎖ 용액 3.3㎖, 2.1밀리몰) 및무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 1.5시간 후에 반응이 완결된다는 것을 나타내었다. 조생의 잔류물을 (i) MeOH:CHCl3(4:96) 및 (ii) MeOH:CHCl3(3:97)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.202g, 0.35밀리몰, 50%).
L-알라닌(3,3-디메틸-1-부틸)에스테르 하이드로클로라이드 염
L-알라닌(1.6g, 18밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(3.8g, 20밀리몰), 3,3-디메틸 부탄-1-올(2.2㎖, 18밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 하이드로클로라이드 염의 전환:p-톨루엔 설포네이트 염을 CHCl3내에 재용해하여 10%의 포타슘 카보네이트 용액과 물로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고 여과한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 오일로서 조생의 생성물을 얻었다. 수성 HCl(1M)을 첨가하고, 용액을 상온에서 30분동안 교반하였다. 상기 용액을 동결건조하여 흰색 고체로서 하이드로클로라이드 염을 얻었다(3.31g, 15.8밀리몰, 88%).
페닐(3,3-디메틸-1-부톡시-L-알라닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.45㎖, 3.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.8㎖, 6.0밀리몰), L-알라닌(3,3-디메틸-1-부틸)에스테르 하이드로-클로라이드 염 2a(0.632g, 3.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명하고, 연한 황색 오일로서 얻었다(1.038g, 99%).
δp(CDCl3, 121MHz) 8.94, 9.30
상기 생성물을 무수 THF(5㎖)내에 재용해하여 0.208g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(3,3-디메틸-1-부톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1687]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(3,3-디메틸-1-부톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 2b(0.208g/㎖ 용액 3.5㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 1.5시간 후에 완결된다는 것을 나타내었다. 조생의 잔류물을 MeOH: CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 투명한, 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와 공증발한 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.287g, 0.5밀리몰, 69%).
L-알라닌(4-메틸-1-펜틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.6g, 18밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(3.8g, 20밀리몰), 4-메틸 펜탄-1-올(2.24㎖, 18밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
p-톨루엔 설포네이트 염이 흰색의 고체로서 분리되었다(6.082g, 17.6밀리몰,98%).
페닐(4-메틸-1-펜틸옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(4-메틸-1-펜틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 3a(2.081g, 6.0밀리몰) 및 건조 DCM(총 100㎖)로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(1.79g, 85%).
δp(CDCl3, 121MHz) 8.95, 9.31
생성물을 무수 THF(10㎖)내에 재용해하여 0.179g/㎖ 용액으로서 얻었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(4-메틸-1-펜틸옥시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1721]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(4-메틸-1-펜틸옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 3b(0.179g/㎖ 용액 4.1㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(10㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 3시간 후에 완결되다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여, 조생의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었고, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와의 공증발 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.288g, 0.5밀리몰, 69%).
L-알라닌(시클로프로필 메틸)에스테르 하이드로클로라이드 염
티오닐 클로라이드(1.2㎖, 0.017M)을 0℃, 질소하에서 시클로프로필 메탄올(6.8㎖, 8.4밀리몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반한 후, 상온으로 덥혀지도록 두었다. L-알라닌(P2O5상에서 4시간동안 60℃에서 예비 건조됨: 0.75g, 8.4밀리몰)을 첨가하고 결과의 현탁액을 하룻밤동안 환류하면서 가열하였다(반응 혼합물은 투명한 무색의 용액이 되었다). 용매를 감압하에서 제거하여 오렌지/붉은 색 오일을 얻었으며, 이를 반복하여 분쇄하고 디에틸 에테르와 함께 공증발시키고 남은 시클로프로필 메탄올을 제거하였다. 디에틸 에테르(~200㎖)를 첨가하고 이 혼합물을 30분동안 교반하였다. 결과의 현탁액을 여과하여 크림색 고체로서 생성물을 얻었다(1.29g, 7.1밀리몰, 85%).
페닐(시클로프로필 메톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(시클로프로필 메틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 4a(1.082g, 6.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 100㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
δp(CDCl3, 121 MHz) 9.00, 9.36
무수 THF(5㎖)내에 상기 생성물을 재용해시켜 0.385g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(시클로프로필 메톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1774]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(시클로프로필 메트-옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 4b(0.385g/㎖ 용액 1.85㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 3.5시간 후에 완결된다는 것을 나타내었다. 조생의 잔여물을 MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 투명한, 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와의 공증발한 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.244g, 0.4밀리몰, 61%).
L-알라닌(시클로부틸 메틸)에스테르 하이드로클로라이드 염
L-알라닌(1.6g, 18밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(3.8g, 20밀리몰), 시클로부탄 메탄올(1.9㎖, 20밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다.p-톨루엔 설포네이트 염을 흰색의 고체로서분리하였다(4.249g, 12.9밀리몰, 72%).
페닐(시클로부틸 메톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(시클로부틸 메틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 5a(1.98g, 6.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 100㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(2.04g, >100%).
δP(CDCl3, 121MHz) 9.00, 9.34
무수 THF(5㎖)내에 생성물을 재용해하여 0.408g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(시클로부틸메톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1773]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(시클로부틸-메트-옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 5b(0.408g/㎖ 용액 1.7㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내의 8% MeOH)는 반응이 3시간 후에 완결된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여 조생의 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었고, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와의 공증발 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.213g, 0.4밀리몰, 52%).
L-알라닌(시클로펜틸 메틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.6g, 18밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(3.8g, 20밀리몰), 시클로펜탄 메탄올(1.9㎖, 18밀리몰) 및 톨루엔(100㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다.p-톨루엔 설포네이트 염을 흰색 고체(6.21g, 18밀리몰,100%)로서 분리하였다.
페닐(시클로펜틸 메톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(시클로펜탄 메틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 6a(2.069g, 6.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 100㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 황색 오일로서 얻었다(1.97g, 95%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.94, 9.30
무수 THF(10㎖)내에 상기 생성물을 재용해하여 0.197g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(시클로펜틸 메톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1722]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(시클로펜탄 메톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 6b(0.197g/㎖ 용액 3.7㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(10㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내의 8% MeOH)는 반응이 3시간 후에 완결된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하므로써, 상기 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와의 공증발 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.314g, 0.5밀리몰, 75%).
L-알라닌(시클로부틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.0g, 11밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(2.35g, 12밀리몰), 시클로부탄올(0.9㎖, 11밀리몰) 및 벤젠(65㎖)으로부터, 벤젠을 용매로서 사용하는 것을 제외하고는 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 상기p-톨루엔 설포네이트 염을 흰색의 고체로서 분리하였다(1.73g, 5.5밀리몰, 49%).
페닐(시클로부톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.75㎖, 5.0밀리몰), 건조 트리에틸아민(1.4㎖, 10.0밀리몰), L-알라닌(시클로펜탄 메틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 7a(1.58g, 5.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 65㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(1.13g, 71%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.96, 9.33
상기 생성물을 무수 THF(5㎖)내에 재용해시켜 0.226g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(시클로부톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1775]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(시클로부틸 메트-옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 7b(0.226g/㎖ 용액 2.95㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 MeOH 8%)는 반응이 3.5시간후에 완결된다는 것을 나타내었다. 용리액으로서 MeOH:CHCl3(4:96)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 하므로써, 조생의 잔여물을 정제하여 연한 황색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와함께 공증발한 후에 크림색 고체로 고체화되었다(0.238g, 0.4밀리몰, 60%).
L-알라닌(시클로프로필)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
벤젠을 용매로서 사용하는 것을 제외하고, L-알라닌(1.6g, 18밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(3.8g, 20밀리몰), 시클로펜탄올(1.6㎖, 18밀리몰) 및 벤젠(100㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다.p-톨루엔 설포네이트염은 베이지색 고체로서 분리되었다(2.81g, 8.5밀리몰, 47%).
페닐(시클로페닐옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(시클로펜탄 메틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 8a(1.98g, 6.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 100㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(1.8g, 91%).
δP(CDCl3, 121MHz) 9.01, 9.37
상기 생성물을 무수 THF(5㎖) 내에 재용해하여 0.361g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(시클로펜톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1776]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M; 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(시클로부틸 메트-옥시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 8b(0.361g/㎖ 용액 1.93㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 3.5시간 후에 완결된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해, 조생의 잔여물을 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와의 공증발 후 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.254g, 0.4밀리몰, 62%).
L-알라닌(페닐에틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.0g, 11밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(2.35g, 12밀리몰), 페닐에틸 알콜(1.3㎖, 11밀리몰) 및 톨루엔(65㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다.p-톨루엔 설포네이트염은 회백색의 고체로서 분리되었다(4.0g,10.9밀리몰, 97%).
페닐(펜에톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.5㎖, 3.3밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.93㎖, 6.7밀리몰), L-알라닌(펜에틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 9a(1.232g, 3.3밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(1.16g, 94%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.93, 9.25
상기 생성물을 무수 THF(5㎖) 내에 재용해하여 0.233g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(펜에톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1777]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(펜에톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 9b(0.233g/㎖ 용액 3.3㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 상기 반응이 3시간후에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 연한 황색 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸 에테르와 공증발한 후에 크림색 고체로 고체화되었다(0.181g, 0.3밀리몰, 42%).
L-알라닌(3-페닐-1-프로필)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.0g, 11밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(2.35g, 12밀리몰), 3-페닐-1-프로판올(1.5㎖, 11밀리몰) 및 톨루엔(65㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 용매를 제거하여 조생의 생성물을 황색의 오일로서 얻었다. 디에틸에테르를 첨가하고, 이 혼합물을 30분동안 냉각시켰다. 결과의 현탁액을여과하여 흰색 고체로서p-톨루엔 설포네이트 염을 얻었다(4.24g, 11.2밀리몰, 100%).
페닐(펜에톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.5㎖, 3.3밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.93㎖, 6.7밀리몰), L-알라닌(3-페닐-1-프로필)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 9a(1.27g, 3.3밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 투명한 연한 갈색의 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(1.16g, 90%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.94, 9.27
상기 생성물을 무수 THF(5㎖)내에 재용하여 0.231g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(3-페닐-1-프로폭시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1778]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M 용액: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(3-페닐-1-프로폭시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 10b(0.231g/㎖ 용액 3.5㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 상기 반응이 4시간 후에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 3회 정제하여 연한 황색의 오일로서 생성물을 얻었고, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 회백색의 발포체로 고체화되었다(0.330g, 0.5밀리몰, 75%).
L-알라닌(4-페닐-1-부틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.0g, 11밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(2.35g, 12밀리몰), 4-페닐-1-부탄올(1.7㎖, 11밀리몰) 및 톨루엔(65㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 용매를 제거하여 투명한 무색의 오일로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 석유(60/80)와 공증발한 후에 흰색의 고체로고체화되었다(4.4g, 11.2밀리몰, 100%).
페닐(4-페닐-1-부톡시-L-알란니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.5㎖, 3.3밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.93㎖, 6.7밀리몰), L-알라닌(4-페닐-1-부틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 11a(1.32g, 3.3밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 투명한, 연한 갈색의 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(1.13g, 85%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.89, 9.24
상기 생성물을 무수 THF(5㎖)내에 재용해하여 0.226g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(4-페닐-1-부톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1779]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내의 1.0M, 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(4-페닐-1-부톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 11b(0.226g/㎖ 용액 3.7㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내의 8% MeOH)는 상기 반응이 4시간 후에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 회백색의 발포체로 고체화되었다(0.314g, 0.5밀리몰, 69%).
L-알라닌(2-시클로헥실 에틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.0g, 11밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(2.35g, 12밀리몰), 2-시클로헥실 에탄올(1.56, 11밀리몰) 및 톨루엔(65㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 용매를 제거하여 투명한 무색의 오일로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이를 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 흰색의 고체로 고체화하였다(2.8g, 7.5밀리몰, 67%).
페닐(2-시클로헥실 에톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(시클로헥실 에틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 12a(2.24g, 6.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 100㎖)로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 투명한 무색의 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(1.86g, 83%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.96, 9.31
무수 THF(5㎖)내에 생성물을 재용해시켜 0.372g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(2-시클로헥실-1-에톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1780]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(시클로헥실 에톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 12b(0.372g/㎖ 용액 21.㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내의 8% MeOH)는 상기 반응이 2.5시간 후에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 투명한, 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 회백색의 발포체로 고체화되었다(0.302g, 0.5밀리몰,69%).
L-알라닌(3-시클로헥실-1-프로필)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(1.0g, 11밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(2.35g. 12밀리몰), 3-시클로헥실-1-프로판올(1.7㎖, 11밀리몰) 및 톨루엔(65㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 결과의 현탁액을 여과하여 흰색 고체로서 생성물을얻었다(3.9g, 10.1밀리몰, 90%).
페닐(3-시클로헥실-1-프로폭시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.9㎖, 6.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.7㎖, 12.0밀리몰), L-알라닌(3-시클로헥실-1-프로필)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 13a(2.32g, 6.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 연한 황색의 오일로서 얻었다(2.31g, 99%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.99, 9.35
무수 THF(5㎖)내에 상기 생성물을 재용해하여 0.463g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(3-시클로헥실-1-프로폭시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1781]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(3-시클로헥실-1-프로폭시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 13b(0.463g/㎖ 용액 1.8㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 2.5시간 후에 완결된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써, 조생의 잔여물을 정제하여 투명한 무색의 오일을 생성물로서 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 회백색의 발포체로 고체화되었다(0.276g, 0.4밀리몰, 62%).
L-알라닌(4-시클로헥실-1-부틸)에스테르 p-톨루엔 설포네이트 염
L-알라닌(0.51g, 5.8밀리몰),p-TSA 모노하이드레이트(1.21g, 6.3밀리몰), 4-시클로헥실-1-부탄올(1.0㎖, 5.8밀리몰) 및 톨루엔(65㎖)으로부터 표준 절차 2에 따라 상기 화합물을 제조하였다.p-톨루엔 설포네이트 염을 흰색의 결정성 고체로서 얻었다(2.15g, 5.4밀리몰, 93%).
페닐(4-시클로헥실-1-부톡시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.45㎖, 3.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.8㎖, 6.0밀리몰), L-알라닌(4-시클로헥실-1-부틸)에스테르p-톨루엔 설포네이트 염 14a(1.2g, 3.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 투명한 갈색의 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(1.36g, >100%).
δP(CDCl3, 121MHz) 8.91, 9.28
무수 THF(5㎖) 내에 생성물을 재용해하여 0.272g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(4-시클로헥실-1-부톡시-L-알라니닐)]포스페이트 [Cf1782]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(3-시클로-헥실-1-프로폭시-L-알라니닐)포스포로클로리데이트 14b(0.272g/㎖ 용액 3.1㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(8㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내의 8% MeOH)는 상기 반응이 2.5시간 후에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써, 조생의 잔여물을 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 회백색의 발포체로 고체화되었다(0.341g, 0.5밀리몰, 75%).
페닐(메톡시-L-발리닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.45㎖, 3.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.8㎖, 6.0밀리몰), L-발린 메틸에스테르 하이드로클로라이드염(0.5g, 3.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의 생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(0.922g, >100%).
δP(CDCl3,121MHz) 8.99, 9.37
무수 THF(5㎖)내에 생성물을 재용해하여 0.184g/㎖ 용액으로 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(메톡시-L-발리닐)]포스페이트 [Cf1686]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(메톡시 발리닐)포스포로클로리데이트 15a(0.184g/㎖ 용액 3.5㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(5㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고, 이후 15a 용액 1.5㎖를 더 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 4시간 더 교반하였다. MeOH:DCM(5:95)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 생성물을 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.161g, 0.3밀리몰, 41%).
페닐(메톡시-L-로이시닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.41㎖, 2.8밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.77㎖, 5.5밀리몰), L-로이신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드염(0.5g, 2.8밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 투명한연한 황색 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(1.062g, >100%).
δP(CDCl3, 121MHz) 9.33, 9.51
무수 THF(5㎖)내에 상기 생성물을 재용해하여 0.212g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(메톡시-L-로이시닐)]포스페이트 [Cf1718]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(메톡시-L-로이시닐)포스포로클로리데이트 16a(0.212g/㎖ 용액 3.2㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(10㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 2시간 내에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후 흰색의 발포체로 고체화되었다(0.211g, 0.4밀리몰, 53%).
페닐(메콕시-L-프롤리닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.54㎖, 3.6밀리몰), 무수 트리에틸아민(1.0㎖, 7.2밀리몰), L-프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(0.6g, 3.6밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 조생의생성물을 투명한 무색의 오일로서 얻었다(1.24g, >100%).
δP(CDCl3, 121MHz) 9.02, 9.22
무수 THF(5㎖)내에 생성물을 재용해하여 0.248g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(메톡시-L-프롤리닐)]포스페이트 [Cf1719]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.2g, 0.7밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.4㎖, 1.4밀리몰), 페닐(메톡시-L-프롤리닐)포스포로클로리데이트 17a(0.248g/㎖ 용액 2.6㎖, 2.1밀리몰) 및 무수 THF(10㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. TLC(CHCl3내 8% MeOH)는 반응이 20시간 후에 완료된다는 것을 나타내었다. MeOH:CHCl3(4:96)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써, 조생의 잔여물을 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에흰색의 발포체로 고체화되었다(0.168g, 0.3밀리몰, 44%).
페닐(디벤질옥시-L-아스파르티닐)포스포로클로리데이트
페닐 디클로로포스페이트(0.45㎖, 3.0밀리몰), 무수 트리에틸아민(0.8㎖, 6.0밀리몰), L-아스파르테이트 디벤질 에스테르p-톨루엔 설포네이트 염(1.46g, 3.0밀리몰) 및 무수 DCM(총 60㎖)으로부터 표준 절차 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 투명한 황색 오일로서 조생의 생성물을 얻었다(0.8024g, 55%).
δP(CDCl3, 121MHz) 9.43, 9.58
무수 THF(5㎖)내에 상기 생성물을 재용하여 0.16g/㎖ 용액으로서 사용하였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(디벤질옥시-L-아스파르티닐)]포스페이트 [Cf1720]
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(0.157g, 0.55밀리몰), tBuMgCl(THF 내 1.0M: 1.1㎖, 1.1밀리몰), 페닐(디벤질옥시-1-아스파르티닐)포스포로클로리데이트 18a(0.16g/㎖ 용액 5.0㎖, 1.6밀리몰) 및 무수 THF(10㎖)로부터 표준 절차 4에 따라 상기 화합물을 제조하였다. MeOH:CHCl3(3:97)을 용리액으로서 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 투명한 무색의 오일로서 생성물을 얻었으며, 이는 분쇄 및 디에틸에테르와 공증발한 후에 회백색의 발포체로 고체화되었다(0.284g, 0.4밀리몰,70%).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아민-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(2-메틸프로필)옥시알라니닐 포스페이트) CF1672
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 70% 였다.
δP3.87, 3.91
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(2,2-디메틸프로필)옥시알라니닐 포스페이트) CF1673
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 94% 였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(3-메틸부틸)옥시알라니닐 포스페이트) CF1674
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 47% 였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(시클로헵타닐)옥시알라니닐 포스페이트) CF1752
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 41% 였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 디에톡시아스파르틸 포스페이트) CF1714
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 54% 였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 메톡시메티오닐 포스페이트) CF1715
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 49% 였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 메톡시트립토파닐 포스페이트) Cf1750
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 70%였다.
δP3.88, 4.01
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 메톡시이소로이시닐 포스페이트) Cf1751
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 60%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 디메톡시글루타밀 포스페이트) Cf1749
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 38%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(메톡시-α-에틸글리시닐 포스페이트) CF1783
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 44%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(메톡시-α-페닐(RS)글리시닐 포스페이트) CF1784
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 46%였다.
δP3.18, 3.28, 3.42, 4.29
양자 및 탄소 NMR은 라세미화된 생성물과 일관된 복합 스펙트럼들을 나타내었다.
ES + m/e 612.2086(M[Na]+, C29H32N7O5NaP 이론치 612.2100).
HPLC tR17.63, 18.50 분(0% CH3CN(0분)), 80% CH3CN(15분), 80% CH3CN(25분), 0% CH3CN(35분)). (HPLC에 의해 라세미화된 1:1.08)
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(메톡시-α-부틸글리시닐 포스페이트)) CF1786
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 51%였다.
*주: 화합물은 아미노산 잔기 α-탄소에서 6:1(S:R)의 입체이성질체 혼합물로서 분리되었다.31P NMR 스펙트럼들에서의 추가의 공명이 4.35 및 5.18에서 나타났으며, 이는 부분입체 이성질체들을 포함하는 보다 적은 수의 (R)구조 아미노산 잔기에 해당한다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐(메톡시-α-프로필글리시닐 포스페이트)) CF1785
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 50%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-((
p
-(2",2"-디메톡시프로피온산 메틸 에스테르)-페닐)메톡시알라니닐포스페이트) CF1671
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 24%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-((
p
-메톡시페닐)메톡시알라니닐 포스페이트) CF1815
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 23%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-((
p
-프로폭시페닐)메톡시알라니닐 포스페이트) CF1816
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. 수율은 56%였다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-히드록시아세토페논-(메톡시-L-알라니닐)]-포스포르아미데이트 CF1794
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 제조되었다. MeOH:CHCl3(3%:97) 및 MeOH:EtOAc(5:95)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 흰색의 발포체로서 생성물을 얻었다(30mg, 17밀리몰, 15%).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4n-부틸페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트 Cf1795
MeOH:CHCl3(3%:97) 및 MeOH:CH2Cl2(5:95)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 흰색의 발포체로서 생성물을 얻었다(15mg, 0.025밀리몰, 4%).
δP3.93~4.00
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트 Cf1788
MeOH:CHCl3(3:97), MeOH:CH2Cl2(5:95) 및 MeOH:AcOEt(3:97)를 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 3회 정제하여 황색의 발포체로서생성물을 얻었다(35mg, 0.058밀리몰, 8%).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페녹시페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트 Cf1787
MeOH:CHCl3(3:97) 및 MeOH:CH2Cl2(5:95)을 용리액으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로써 조생의 잔여물을 2회 정제하여 황색의 발포체로서 생성물을얻었다(35mg, 0.058밀리몰, 8%).
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 메톡시-α,α-시클로펜틸글리시닐]포스페이트 Cf1763
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 77%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 메톡시-α,α-시클로헥실글리시닐]포스페이트 Cf1764
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 15%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 메톡시-α,α-시클로프로필글리시닐]포스페이트 Cf1762
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 69%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(메톡시카르보닐)페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트 Cf1766
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 37%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(트리플루오로메틸티오)페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트 Cf1769
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 34%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(2-메톡시비닐)페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트 Cf1767
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 38%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(2-페닐카르보닐비닐)페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트 Cf1771
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 26%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(2,2-디시아노비닐)페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트 Cf1768
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 10%의 수율로 제조되었다.
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9H-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[o-(카르복실레이트 에틸 에스테르)페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트 Cf1798
상기 화합물은 표준 절차 4에 따라 24%의 수율로 제조되었다.
실시예 A
(1R,4S)-9-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-2-일]구아닌-5'-[페닐-(메톡시-L-알라니닐)]-포스페이트.
C
21
H
25
O
6
N
6
P
1
, 분자량=488.45
본 명세서에 참조문헌으로 포함된 R. Vince 및 M. Hua, J. Med. Chem. 1990, 33, 17~21에서는 (1R,4S)-9-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]구아닌의 합성 방법을 설명하고 있다.
(1R,4S)-9-[4-(히드록시메틸)-2-시클로펜텐-1-일]구아닌 (400mg, 1.618밀리몰)을 무수 피리딘(4×10㎖)과 함께 공비하여 건조시키고, N2(g)하에 보관하여, 무수 THF(30㎖)에 현탁하였다. tBuMgCl(THF내의 1.0M 용액)(1.6㎖, 1.618밀리몰)을방울방울 첨가하여, 얻어진 보다 어두운 현탁액을 10분동안 격렬하게 교반하였다. 포스포로클로리데이트(4.79㎖, 2.43밀리몰)를 방울방울 첨가하고, 이 반응 혼합물을 69시간동안 상온에서 교반하였다. 이 후, 고체는 부분적으로 용액내에 현탁되었지만, 여전히 플라스크 한쪽에서 고체가 관찰되었다. 포스포로클로리데이트를 더 첨가하고(4.79㎖, 2.43밀리몰), 포화 NH4Cl 용액(0.25m)을 첨가하여 급냉(quench)시키기 전에, 반응 혼합물을 55시간 동안 더 교반하였다. 추가로 10분동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하여 황색의 검(gum)으로서 조생의 생성물을 얻었으며, 이를 MeOH 내에 용해하고, MgSO4(s) 상에서 건조한 후, 여과하여 그 여과물을 건조하였다. 잔여물을 MeOH 내에 용해시키고, 실리카를 첨가한 후, 용매를 제거하여 실리카 상에 예비흡수된 생성물을 얻었으며, 이를 실리카 컬럼상에 로드(load)하여 CHCl3내의 8% MeOH로 용리하였다. 바이오테이지 플래쉬(biotage flash)-40 컬럼상에서 DCM 내의 5 →9 MeOH의 기울기 용리로 생성물을 더 정제하고, 적절한 분획분을 증류시킨 후, 생성물을 흰색의 발포체로서 얻었다(70mg, 8.6%).
상기 화합물은 다음 구조식을 가졌다.
시험관내(생체외)
실험
이미 [Balzarini 등. AIDS(1991),5, 21~28]에서 설명된 것과 같이 세포들을 HIV-1으로 감염시켰다. 즉, 밀리리터당 5×105세포들을 HIV-1 또는 HIV-2를 사용하여 세포 현탁액의 밀리리터당 100 CCID50(50% 세포 배양 감염 투여량)으로 감염시켰다. 감염된 세포 현탁액 100㎕를 미세역가 플레이트 웰들로 옮기고, 실험할 화합물들의 적절한 희석액 100㎕와 혼합하였다. 4일 후, HIV-감염된 세포 배양물[CEM]내에서 현미경적으로 관찰하여 거인세포가 형성된 것을 확인하였다. 50% 유효 농도(EC50) 및 50% 세포독성 농도(CC50)는 각각 바이러스 감염된 배양물과 모의-감염된 세포 배양물내에서 거인세포 또는 활성세포들의 수를 50% 감소시키는데 요구되는 화합물 농도로서 정의된다.
다음 표에서, 데이타 컬럼은 순서대로이다.
HIV1 CEM: CEM 세포들내에서 HIV-1의 억제를 위한 μM 농도의 EC50
HIV2 CEM: CEM 세포들내에서 HIV-2의 억제를 위한 μM 농도의 EC50
CC50 CEM: CEM 세포들에 대한 독성을 나타내는 μM 농도의 CC50
아래의 표 I은 cf1490 화합물의 생물학적 활성도를 이 화합물의 비-포스포아미드화된 카운터 파트(counterpart), 아바카버, 비교 실시예 A의 화합물과 이 화합물의 비-포스포아미드화된 카운터 파트와 비교한 생체외 데이타를 포함한다. 아바카버는 최근에 HIV 감염된 환자들의 치료에 사용되고 있다.
표 I에서 알 수 있듯이, 본 발명을 구체화하는 화합물 cf1490은 공지된 비-포스포아미드화된 아바카버보다 생체 외에서 HIV에 대해 대단히 향상된 효능(27~33배)를 보여준다. 표에서 개선도는 HIV1과 HIV2의 부모 뉴클레오사이드에 대한 포스포아미데이트 화합물 효능의 평균 증가수이다.
이같은 결과의 놀라운 성질은 비교 실시예 A와 이의 비-포스포아미드화된 카운터 파트에 관하여 고려하므로써 예시된다. 실시예 A의 비-포스포아미드화된 카운터파트의 구조는 아바카버의 구조와 유사한 것이 명백하다. 그러나, 실시예 A의 포스포아미데이트는, 구조식이 다음과 같은 비-포스포아미드화된 카운터파트의 효능과 비교할 수 있는 정도로 HIV에 대한 효능을 보여준다:
아래의 표 II는 공지된 포스포아미드화된 화합물들에 대하여, 화합물 1490의 생체외 효능 데이타를 PCT/GB96/00580호에 개시된 공지된 해당 데이타와 비교한 것이다. 각각의 경우에서 데이타는 상술한 "생체외 테스트"에 개시된 생체외 분석 방법에 의하여 얻어졌다.
화합물 951, 1078 및 1093 각각은 뉴클레오사이드 유사체의 포스포아미데이트이다.
화합물 951은 2', 3'-디데옥시-2',3'-디디하이드로티미딘 5'-(페닐 에톡시알라닐)포스포아미데이트.
화합물 1078은 2', 3'-디데옥시-2',3'-디디하이드로티미딘 5'-(페닐 디메톡시아스파르틸)포스포아미데이트.
화합물 1093은 2',3'-디데옥시 아데노신 5'-(페닐 메톡시알라닐)포스포아미데이트.
표 II로부터 알 수 있듯이 화합물 1490은 HIV에 대해 높은 효능정도를 보여준다.
확장된 범위의 화합물에 대한 효능 및 독성 데이타를 표 III에 나타내었으며, 여기에서:
Cpd와 Init은 화합물 참조번호를 의미한다;
X는 아릴(포스페이트)성분을 의미한다;
Y는 아래 구조식의 작용기를 의미한다;
Z는 5개의 멤버로 된 당(sugar) 고리내의 결합을 의미하며: =는 불포화된 펜텐;
H는 포화된 것을 의미한다.
각각의 경우에서, B는 "1592"로, 이는 아바카버내에 존재하는 염기를 뜻한다.
데이타 컬럼은, 순서대로:
HIV1 CEM: CEM 세포들 내에서 HIV-1의 억제를 위한 μM 농도의 EC50
HIV2 CEM: CEM 세포들 내에서 HIV-2의 억제를 위한 μM 농도의 EC50
HIV2CEM.TK-: CEM/TK-세포들 내에서 HIV-2의 억제를 위한 EC50μM
CC50 CEM: CEM 세포들에 대한 독성을 나타내는 CC50μM
EC50 MSV: MSV의 억제를 위한 EC50μM
MCC MSV: MSV 에세이 내에서의 최소 세포독성 농도.
산 안정성
위(stomach) 조건을 자극하기 위해 설계된 실험방법을 사용하여, 화합물들의 산-매개된 가수분해 반응에 대한 안정성에 대해 실험하였다. 각 화합물을 pH 1의 묽은 HCl내에 25℃에서 24시간동안 인큐베이션 하였다. 화합물 0.3mg을 25℃에서 0.1N HCl 1㎖에 첨가하였다. 시간=0와 약 24시간에 이르는 간격으로 HPLC를 바로 실시하였다.
화합물 1587과, 1001 및 1093으로 나타낸 PCT/GB96/00580에서 설명된 비교 화합물들에 대한 결과들을 아래의 표 IV에 나타내었다.
화합물 1001은 즉시 사라졌다(< 1분). 화합물 1093은 13시간 이전에 분해되었다. 화합물 1587의 대부분은 22시간 후에도 줄지않고 남아있었다.
화합물 1001 및 1093 각각은 포스포아미데이트의 아데노신 유사체이다. 화합물 1001은 2',3'-디데옥시-2',3'디디하이드로아데노신-5'-(페닐메톡시알라니닐)포스페이트이다. 화합물 1093은 2'3'-디데옥시 아데노신 5'-(페닐 메톡시알라니닐)포스페이트이다.
상기 표 IV에 나타낸 결과들은 공지된 화합물에 비교되는 본 발명을 구체화하는 화합물의 산 안정성을 증명하는 것이다.
생물학적 안정성
본 발명의 화합물 1587과 상기에 나타낸 두개의 비교예 화합물들 1001과 1093에 대하여 생물학적 분해에 대한 안정성을 실험하였다. 각 화합물을 헤파린화된 정상적인 인간 플라즈마내에 37℃에서 4시간동안 인큐베이션하였다. 선택된 시간에(0, 15, 30분 및 1, 2, 4시간) 복제된 시료들을 제거하고 아세토니트릴 추출로 탈단백하였다. 약물 농도는 표준 방법들을 사용하여 LC/MS/MS 분석으로 결정하였다. 결과들은 아래 표 V에 나타내었다.
상기 실험조건하에서, 표 V의 데이타는 각각의 화합물 1001 및 1093에 대해 화합물 1587이 6배 높은 안정성을 나타냄을 보여준다.
실시예 1
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트 숙시네이트 염
(a) 페닐에톡시-L-알라니닐 포스포로클로리데이트
L-알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.0g, 0.02몰)를 무수 메틸렌 클로라이드(40㎖)내에 현탁하였다. 이 현탁액에 페닐 포스포로디클로리데이트(2.9㎖과 0.02몰)를 첨가하고 이 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(Aldrich, 6.8㎖, 0.04몰)을 1시간에 걸쳐서 반응물의 분액(1~2㎖)에 첨가하였다. 2시간동안 교반하면서 반응물이 서서히 데워지도록 두었다. 유기용매를 진공으로 제거하고 잔여물을 디에틸에테르(100㎖)로 처리하였다. 상기 디에틸에테르 용액을 여과하여 비가용성 무기물을 제거하고 진공 농축하여 무색의 시럽으로 생성물을 얻었다. 이 생성물은 더이상의 정제없이 b 부분에서 사용되었다.
(b) (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(1.5g, 5.2밀리몰)에 디옥산을 첨가하고 진공농축하여 건조시켰다. 건조된 뉴클레오사이드에 무수 피리딘(10㎖)과 테트라하이드로퓨란(20㎖)을 첨가하였다. 그 후, 터셔리-부틸 마그네슘 클로라이드(6㎖, 테트라하이드로퓨란내 1M 용액, 6밀리몰)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 20분동안 교반하고, 페닐 에톡시-L-알라니닐 포스포로클로리데이트(a 부분, 3g, 20㎖의 테트라하이드로퓨란 내 0.01몰) 용액을 첨가하였다. 상기 반응물을 상온에서 10시간동안 교반하고, 그 후 진공농축하여 갈색의 시럽을 얻었다. 이 시럽을 메틸렌 클로라이드(100㎖) 내에 용해하고, 이 메틸렌 클로라이드를 물(2×100㎖)로 추출, 건조(MgSO4), 여과하여 갈색의 고체 발포체로 농축하였다. 이 고체 발포체를 클로로포름 내의 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피로 정제한 후, 포스페이트 이성질체들의 4:6 혼합물 1.7g(60%)을 흰색의 고체 발포체로서 얻었다.
(c) (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 에톡시-L-알라니닐)포스페이트 숙시네이트 염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 에톡시-L-알라니닐)포스페이트 (1b 부분, 376mg, 0.7밀리몰)를 에탄올 내에 용해하였다. 이 용액에 숙신산(82mg, 0.7밀리몰)을 첨가하고, 결과의 용액을 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 가열하면서 아세토니트릴(10~20㎖) 내에 용해하였다. 냉각하여 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 냉장고 내에 하룻밤동안 저장하고, 여과하여 고체를 모아 포스페이트 이성질체들의 4:6 혼합물 330mg(72%)을고체로서 얻었다;
실시예 2
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트 숙시네이트 염
(a) 페닐메톡시-L-알라니닐 포스포로클로리데이트
L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(10g, 0.072몰)를 무수 메틸렌 클로라이드(100㎖) 내에 현탁하였다. 이 현탁액에 페닐 포스포로디클로리데이트(10.7g, 7.6㎖)를 첨가하고 이 혼합물을 -80℃로 냉각하였다. 그 후, N,N-디이소프로필에틸아민(Aldrich, 25㎖)을 반응물의 분액(1~2㎖)에 1시간동안 첨가하였다. 이 용액을 -80℃에서 30분동안 교반하고, 2시간동안 교반하면서 상온으로 서서히 온도가 올라가도록 두었다. 유기용매를 진공으로 제거하고 잔여물을 디에틸에테르(100㎖)로 처리하였다. 이 디에틸에테르 용액을 여과하여 비가용성 무기물들을 제거하고 진공농축하여 무색의 시럽으로서 생성물을 얻었다:31P-NMR(CDCl3)δ8.61; 8.37ppm. 생성물은 더이상의 정제없이 실시예 2b에서 사용되었다.
실시예 2b
(b)(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올(5.5g, 0.018몰)에 디옥산을 첨가하고 진공농축하므로써 건조하였다. 건조된 뉴클레오사이드에 무수 테트라하이드로퓨란(30㎖)과 피리딘(40㎖)을 첨가하였다. 그 후, 터셔리-부틸 마그네슘 클로라이드(23㎖, 테트라하이드로퓨란내의 1M 용액, 1.3당량)을 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 20분동안 교반하고, 페닐메톡시-L-알라니닐 포스포로클로리데이트 용액(12g, 0.043몰, 20㎖ THF 내 2.5당량)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 12시간동안 교반하고, 그 후 진공농축하여 갈색의 시럽을 얻었다. 이 시럽을 메틸렌 클로라이드(100㎖)내에 용해하고, 이 메틸렌 클로라이드를 물(2×100㎖)로 추출, 건조(MgSO4), 여과하고 농축하여 갈색의 발포체를 얻었다. 이 발포체를 클로로포름 내 5% 메탄올을 용리액으로서 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 상기 제목의 화합물의 포스페이트 이성질체들의 혼합물6.9g(75%)을 흰색의 고체 발포체로서 얻었다.
(c) (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라닌)포스페이트 숙시네이트 염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라닌)포스페이트(b 부분, 100mg, 0.19밀리몰)를 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에 숙신산(22mg, 0.19밀리몰)을 첨가하고 결과의 용액을 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 가열하면서 아세토니트릴(10㎖) 내에 용해하였다. 냉각하여 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 냉장고 내에 하룻밤동안 저장하고, 여과하여 고체를 모아 포스페이트 이성질체들의 혼합물 70mg(57%)을 고체로서 얻었다;
실시예 3
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트 푸마레이트 염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트(198mg, 0.37밀리몰)를 에탄올에 용해하였다. 이 용액에 푸마르산(43mg, 0.37밀로몰)을 첨가하고 결과의 용액을 증발시켜 건조하였다. 잔여물을 가열하면서 아세토니트릴(10㎖) 내에 용해하였다. 냉각하여 침전물을 형성하였다. 이 혼합물을 냉장고 내에 하룻밤동안 저장하고, 여과하여 고체를 모아 포스페이트 이성질체들의 4:6 혼합물 185mg(75%)을 고체로서 얻었다;
실시예 4
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트 글루타레이트 염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트(1b 부분, 200mg, 0.38밀리몰)를 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액에 글루타르산(50mg, 0.38밀리몰)을 첨가하고 결과의 용액을 증발하여 건조시켰다. 잔여물을 가열하면서 아세토니트릴(10㎖)내에 용해하였다. 이 혼합물을 냉장고 내에 하룻밤동안 저장하고, 여과하여 고체를 모아포스페이트 이성질체들의 67:33 혼합물 130mg(50%)을 고체로서 얻었다;
실시예 5
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트 D-타르트레이트 염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트(157mg, 0.29밀리몰)를 에탄올 내에 용해시켰다. 이 용액에 D-타르타르산(44mg, 0.29몰)을 첨가하고, 결과의 용액을 증발하여 건조시켰다. 잔여물을 가열하면서 아세토니트릴(10㎖)내에 용해하였다. 이 혼합물을 냉장고 내에 하룻밤동안 저장하고, 여과하여 고체를 모아 포스페이트 이성질체들의 53:47 혼합물 112mg을 고체로서 얻었다;
실시예 6
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트 부분입체이성질체
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트의 부분입체이성질체의 약 1:1 혼합물을 상기와 같은 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
카본 디옥사이드내의 25% 메탄올을 용리액으로 하고, Chiralpak AS 컬럼을 사용하여 유속 2㎖/분, 온도 40℃ 및 압력 3000psi에서 초임계 유체 크로마토그래피로 상기 포스페이트 이성질체들을 분리하였다. 첫번째로 용리된 이성질체는 RT가 2.9분이었으며, 100% 순수 거울상 이성질체였다; 용매를 증발시켜 흰색의 고체 발포체로서 이성질체를 얻었다:
두번째로 용리된 이성질체는 RT가 6.7분이었으며 100% 순수 거울상 이성질체였다; 용매를 증발시켜 흰색의 고체 발포체로서 이성질체를 얻었다:
실시예 7
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐-N-메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트(0.060g, 0.11밀리몰)를 40% 수성메틸아민(60㎖) 용액에 현탁하여 상온에서 18시간동안 교반하였다. 진공에서 회전 증발로써 휘발물질들을 제거하고, 잔여물을 물(50㎖)내에 용해하고, 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출한 후, Sep-Pak?Vac35cc AccellTMPlus QMA 카트리지(Waters사, P/N WAT054725)(HCO3 -형)상에서 수상 암모늄 바이카보네이트 버퍼(0~0.5M 기울기, 1L)를 사용하여 음이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 잔여물을 탈이온수내에 2회 용해시키고 진공에서 회전 증발시켜 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트를 암모늄 염으로서 얻었다. 이 염을 탈이온수에 용해시키고 탈이온수를 이용하여 Sep-Pak?Vac20cc AccellTMPlus CM 카트리지(Waters사, P/N WAT054675)(Na+형)를 통과시켰다. 적절한 분획분을 모아 동결건조하여 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염 2.2 수화물 0.026g(46% 수율)을 흰색의 고체로서 얻었다: : MS(ES-)m/e449(MH-)
C18H26N8NaO4Pㆍ2.2H2O에 대해 계산한 분석치: C, 42.22; H, 5.98; N, 21.88.
측정치: C, 42.36; H, 5.77; N, 21.66
실시예 8
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐N-시클로프로필아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염
40% 수성 메틸아민용액을 탈이온화된 물(50㎖) 내의 시클로프로필아민(5㎖, 72밀리몰) 용액으로 치환한 것을 제외하고는 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염을 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방법으로 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐N-시클로프로필아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염을 제조하였다. 합친 분획들을 동결건조하여 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-시클로프로필아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염 2.5 수화물 35mg(58% 수율)을 흰색의 고체로서 얻었다: MS(ES-)m/e475(MH-).
C20H28N8NaO4Pㆍ2.5H2O에 대해 계산한 분석치: C, 44.20, H, 6.12; N, 20.61. 측정치: C, 44.27; H, 5.81; N, 20.49.
실시예 9
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N,N-디메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염
40% 수성 메틸아민 용액을 40% 수성 디메틸아민 용액(50㎖)으로 치환한 것을 제외하고는 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염을 제조하기 위해 사용한 것과 유사한 방법으로 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-디메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염을 제조하였다. 합친 분획들을 동결건조하여 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로멘텐-1-메탄올 O-(페닐 N,N-디메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염 삼수화물 39mg(59% 수율)을 흰색의 고체로서 얻었다: MS(ES-)m/e463(MH-).
C19H28N8NaO4Pㆍ3.0H2O에 대해 계산한 분석치: C, 42.22, H, 6.34; N, 20.73. 측정치: C, 42.40; H, 6.01; N, 20.51.
실시예 10
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(L-알라니닐)포스페이트 디소듐염
(1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트(0.5g, 0.95밀리몰)를 트리메틸아민(30㎖)과 탈이온수(30㎖) 용액내에 현탁하고 상온에서 18시간동안 교반하였다. 진공에서, 회전 증발시켜 휘발성 물질들을 제거하고, 잔여물을 물(50㎖) 내에 용해시키고 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출한 후, 수성 암모늄 바이카보네이트 버퍼(0~0.5M 기울기, 1L)를 사용하여 Sep-Pak?Vac35cc AccellTMPlus QMA 카트리지(Waters사, P/N WAT054725)(HCO3 -형) 상에서 음이온 교환 크로마토그래피로써 정제하였다. 적절한 분획분들을 합쳐 휘발성 물질들은 진공에서 회전 증발시켜 제거하여 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(L-알라니닐)포스페이트를 암모늄염으로서 얻었다. 이 염을 탈이온수에 용해시키고, 탈이온수를 사용하여 Sep-Pak?Vac20cc AccellTMPlus CM 카트리지(Waters사, P/N WAT054675)(Na+형)를 통과시켰다. 적절한 분획분을 합치고 동결건조하여 (1S,4R)-4-(2-아미노-6-시클로프로필아미노-9(H)-퓨린-9-일)-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(L-알라니닐)포스페이트 디소듐염 2.5 수화물 0.430g(86% 수율)을 흰색의 고체로서 얻었다: MS(ES-)m/e436(MH-).
C17H22N7Na2O5Pㆍ2.5H2O에 대해 계산한 분석치: C, 38.79; H, 5.17; N, 18.63. 측정치: C, 38.62; H, 5.11; N, 18.43.
항-B형 간염 바이러스 활성
Jansen. R. 등,Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol.37, No.3, pp. 441~447, 1993에 의해 설명된 방법에 따라 실시예 1~10의 화합물들을 항-B형 간염 바이러스 활성에 대해서 테스트하였다. 대표적인 IC50값들은 0.017μM~3.0μM이었다.
(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9(H)-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트의 3가지 염 형태들의 용해성 및 용액/고체 상태 안정성
상기 염들은 상승된 온도 및 습도에서도 조성이 변하지 않으면서 안정하고,자유롭게 유동하는 결정성 고체들이라는 점에서 취급성 및 제제화면에 장점들을 가진다. 반면에, (1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9(H)-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트의 유리 염기는 흡습성으로, 결정화될 수 없는 무정형 고체 발포체이다.
용액 안정성= 초기 AUC를 기준으로 하여, 상온에서 27시간 후의 부모 (AUC)의 %.
고체상태 안정성= 초기 AUC를 기준으로 하여, 60℃에서 2주 후의 부모 (AUC)의 %.
2',3'-디데옥시 아데노신과 2',3'-디데옥시-2',3'-디디하이드로아데노신의 포스포로아미데이트류의 자유염기들은 흡습성의 무정형 발포체들 또는 검류이다. 그러나, 이들의 산에 대한 불안정성으로 인해, 복합체들이 산과 반응하여 개선된물리적 성질들을 가지는 염들을 형성하는 유리한 이용이 억제된다; 산에 노출되면 이들 화합물들은 빠르게 분해된다. (1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9(H)-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올(아바카버)은 헤테로사이클과 당사이의 불안정한 글리코시드 결합들에 비하여, 산에 대해 개선된 안정성을 가진다. 따라서, 아바카버의 포스포아미데이트 프로타이드류(protides)는 약제학적 개발에 적합한 유리한 물리적 성질들을 가지는 것으로 알려진 안정한 염들을 형성한다.
Claims (21)
- 구조식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들 또는 대사산물:여기에서,R1및 R2는 H, 알킬 및 아릴기들을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다;X는 O, NH, NR4및 S를 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4는 알킬 및 아릴기들을 포함하는 군으로부터 선택된다;R5는 H, 알킬 및 아릴기들을 포함하는 군으로부터 선택되며, 여기에서 R1과R5가 각각 알킬기인 경우, 이들은 5- 또는 6- 성분 고리를 형성하도록 연결될 수 있다;그리고 R3은 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클릭 및 폴리시클릭기들을 포함하는 군으로부터 선택된다.
- 제 1항에 있어서, 상기 Ar은 페닐 또는 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R3은 -CH3, -C2H5및 -CH2Ph을 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물:여기에서, R1, R2, R3, R5및 X는 제 1항에서 설명된 바와 같다.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1및 R2는 같거나 다를 수 있으며, H, -CH3또는 -CH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 H이고, R2는 -CH3또는 -CH2Ph인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1및 R2를 갖는 C원자는키랄성인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 R1및 R2를 갖는 C원자에 대해 L 키랄성을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 다음 화합물들로부터 선택되는 화합물:(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[L-알라니닐]포스페이트 디암모늄염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐벤질옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-D-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α,α-디메틸글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-페닐알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐에톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 L-아스파르틸 디메틸 에스테르]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-클로로페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐테트라부틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 n-프로폭시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 n-부틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 i-프로폭시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[(p-(2",2"-디메톡시프로피온산 메틸에스테르)페닐)메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(2-메틸프로필)옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐(2,2-디메틸프로필)옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 3-메틸부틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 3-펜틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-발리닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 3,3-디메틸-1-부틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 n-펜틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐시클로헥실옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 시클로헥산메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-3-시클로헥산-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-브로모페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 디에톡시-L-아스파르틸]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-메티오닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-로이시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-프롤리닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 디벤질옥시-L-아스파르티닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 4-메틸-1-펜틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 시클로펜틸메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-플루오로페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-아이오도페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 디메톡시-L-글루타밀]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-트립토파닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-이소로이시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐시클로헵타닐옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 시클로부틸메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 시클로프로필메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 시클로부틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 시클로펜틸옥시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐펜에톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 3-페닐-1-프로폭시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 4-페닐-1-부톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 2-시클로헥실-1-에톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 3-시클로헥실-1-프로폭시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐 4-시클로헥실-1-부톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α-에틸-L-글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α-페닐(RS)글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α-프로필-L-글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α-부틸-L-글리시닐] 포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-페녹시페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-페닐페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-히드록시아세토페논 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[4-부틸페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-메톡시페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-프로폭시페닐 메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α,α-시클로펜틸글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α,α-시클로헥실글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-α,α-시클로프로필글리시닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(메톡시카르보닐)페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(트리플루오로메틸티오)페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(2-메톡시비닐)페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(2-페닐카르보닐비닐)페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[p-(2,2-디시아노비닐)페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[o-(카르복실레이트 에틸 에스테르)페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐]포스페이트 숙시네이트염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐메톡시-L-알라니닐]포스페이트 숙시네이트염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-[페닐에톡시-L-알라니닐]포스페이트 푸마레이트염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트 글루타레이트염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐에톡시-L-알라니닐)포스페이트 D-타르트레이트염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐메톡시-L-알라니닐)포스페이트 부분입체이성질체,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N-메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐N-시클로프로필아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(페닐 N,N-디메틸아미노-L-알라니닐)포스페이트 소듐염,(1S,4R)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올 O-(L-알라니닐)포스페이트 디소듐염.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 치료, 예방 또는 진단방법에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스성 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 12항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 HIV를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 12항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 HBV를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 환자에게 유효 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 바이러스성 감염의 예방 또는 치료방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 HIV인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 HBV인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량의 화합물을 환자에게 경구적으로 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 적합한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 19항에 있어서, 경구투여 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 다음 구조식을 가지는 화합물과다음 구조식의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법.
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