CN105218580A - 膦酸酯衍生物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及膦酸酯衍生物及其合成方法。本公开描述膦酸酯衍生物的合成方法。本公开的优选方法使得能够大规模制备具有高纯度的膦酸酯化合物。在一些实施方案中,本公开的优选方法也使得能够不需使用层析纯化方法和以比先前用于制备这样的化合物所使用的方法更好的产率制备膦酸酯衍生物。本文也公开膦酸酯衍生物的形态学形式。

Description

滕酸酯衍生物及其合成方法
[0001] 本申请是申请日为2011年8月31日,申请号为201180051834·Χ(国际申请号为 PCT/US2011/050099),发明名称为"膦酸酯衍生物及其合成方法"的发明专利申请的分案申 请。
[0002] 交叉引用 本申请要求2010年8月31日递交的美国临时专利申请系列号61/378743的优先权的 益处,其整个公开通过引用结合到本文中。
技术领域
[0003] 本公开通常涉及适合于合成取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物的方法。本发 明例如在合成有机化学和制药科学领域发现具有用途。
[0004] 背景 前药方法自从20世纪50年代后期已被广泛用于增加在口服给予之后的药物生物利用 度以及药物靶向。前药为在引起治疗作用之前经历体内转化的化合物。这种策略基于通过 把前药部分(prodrug-moieties)附着于药理活性形式来化学修饰活性物质,前药在理想 情况下应克服阻碍母体物质的药物运输的生化和身体屏障。有限的口服生物利用度通常被 认为是由于膜渗透性不佳、水溶性(在胃肠液中)低或者广泛的首过代谢。
[0005] 长期认为大多数药物的肠道吸收通过被动扩散进行,其中药物分子的脂溶性为决 定因素。然而,许多水溶性化合物已经显示利用专门的载体介导的传输机制很好地跨细胞 膜运动。这些膜转运体在决定细胞或有机体暴露于包括营养物和细胞副产物以及药物分 子的各种溶解物方面起关键作用。已努力通过使用靶向存在于小肠中的各种主动运输系 统的不同的前体部分(pro-moieties)改善药物生物利用度。运输系统的实例包括肽转运 体、有机阳离子转运体、有机阴离子转运体、葡萄糖转运体、维生素转运体、胆汁酸转运体、 脂肪酸转运体、磷酸根转运体、单羧酸转运体、碳酸氢根转运体、ABC转运体、核苷转运体和 氨基酸转运体,如由H.-C. Shi等在R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers编辑,药物 化学中的方法和原理(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Wiley-VCH, Weinheim,2003;第245 287页中描述的那样,其通过引用结合到本文中。所有这些转运 体主要位于沿着胃肠道分布变化的刷状缘膜中,并且显示不同的底物特异性。
[0006] 西多福韦(西多福韦)[(S)-1-(3-羟基-2-膦酰基甲氧基丙基)胞嘧啶,HPMPC] 已被批准在临床中用作治疗AIDS相关的巨细胞病毒性视网膜炎。已知西多福韦具有抗几 乎所有DNA病毒的广谱活性。其已经显示具有不仅抗巨细胞病毒,而且抗其它疱疹病毒比 如单纯性疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、厄泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病 毒(EBV)及6、7和8型人类疱疹病毒的治疗效力。其也具有抗腺病毒、乳多空病毒比如乳 头瘤病毒和多瘤病毒、痘病毒比如天花病毒(天花的病原体)和其它正痘病毒比如猴痘病 毒和虹彩病毒(iridiovirus)的抗病毒活性。
[0007] 本发明在某种程度上提供用于合成西多福韦的脂前药的方法。合成西多福韦衍生 物的理想方法应例如以高纯度和高产率提供产品化合物。优选地,这样的方法应避免或尽 可能减少使用通过层析法进行纯化。本发明针对提供这些期望的特征中的一种或多种。
[0008] 本公开的概述 本公开描述膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-I (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基] 甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(本文"CMX001")的形态学形式(形式A)。CMX001 的形式A的特征为包括在约5. 5、19. 3、20. 8和21. 3度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。
[0009] 在一个实施方案中,形式A的特征为进一步包括在约17. 8和23. 3度2 Θ处的峰 的X-射线衍射图。
[0010] 在一个实施方案中,形式A的特征为包括在约5. 5、17. 8、19. 3、20. 8、21. 3和23. 3 度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。
[0011] 在一个实施方案中,形式A的特征为包括在约5. 5、13. 5、17. 8、19. 0、19. 3、20. 5、 20. 8、21. 3、23. 3、23. 9、24. 9和25. 9度2 Θ处的峰的X-射线衍射图。
[0012] 在一个实施方案中,形式A的特征为包括在约5. 5、11. 0、13. 5、14. 3、17. 8、18. 3、 19. 0、19· 3、20· 2、20· 5、20· 8、21· 3、22· 1、22· 7、23· 3、23· 9、24· 3、24· 9、25· 6 和 25. 9 度 2 Θ 处的峰的X-射线衍射图。
[0013] 在另一个实施方案中,形式A的特征为与在图4中示出的基本相似的X-射线衍射 图。
[0014] 在另一个实施方案中,形式A通过纯化方法产生,这种纯化方法包括使膦酸 [[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六 烷氧基)丙基]酯的粗制备物自有机溶剂比如醇(例如甲醇、乙醇和异丙醇)中重结晶。优 选地,有机溶剂为甲醇。
[0015] 在一个实施方案中,形式A具有大于91%,例如大于92. 5%、大于95%、大于96%、大 于97%或大于97. 5%的纯度。
[0016] 在一个实施方案中,形式A具有大于98%,例如大于98. 5%、大于99%、大于99. 2%、 大于99. 5%或大于99. 8%的纯度。
[0017] 在另一个实施方案中,形式A具有少于1. 5%的N4-烷基化材料,例如少于I. 0 %的 N4-烷基化材料或少于0. 5%的N4-烷基化材料。
[0018] 在另一个实施方案中,形式A不含N4-烷基化材料。
[0019] 本公开也描述用于制备取代的磷酸酯的方法。在一个实施方案中,例如,本公开描 述用于制备CMX001例如CMX001的形式A的方法。优选的是这样的方法使得能够以高纯度 和以大规模制备CMX001 (例如形式A),而不需要经层析法纯化。
[0020] 在一个实施方案中,那么,本公开描述用于制备膦酸[[(S)-2_(4-氨基-2-氧 代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3_(十六烷氧基)丙基]酯 (CMX001)的改进的方法。改进包括用二叔丁醇镁处理(S)-N 1-LQ-羟基-3-三苯基甲 氧基)丙基]胞嘧啶(本文"CMX212"),然后用膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧 基]甲基]_,单[3_(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(本文"CMX203")处理,形成膦酸 [[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-I (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基] 甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(本文"CMX225")。膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧 代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基) 丙基]酯(CMX225)与保护基脱除剂反应,提供膦酸[[(幻-2-(4-氨基-2-氧代-1(2!1)-嘧 啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMXOOl)。
[0021 ] 在另一个实施方案中,本公开提供用于合成纯化的膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧 代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001) 的方法,所述方法包括: (a) 在金属碳酸盐和第一种合适的有机溶剂存在下,使胞嘧啶与(S)-三苯甲基缩水 甘油醚接触,形成(S)-N1-L (2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212); (b) 在二叔丁醇镁和第二种合适的有机溶剂存在下,使(S)-N1-LQ-羟基-3-三苯基 甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)与膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-, 单[3-(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)接触,形成膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧 代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧 基)丙基]酯(CMX225); (c) 在甲醇存在下,使膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲 基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX225)与保护基 脱除剂接触,形成粗品膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-I (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲基) 乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001);和 (d) 使粗品膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧 基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)在第三种合适的有机溶剂中重结晶。
[0022] 本公开也描述用于制备取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物的方法。在一个实 施方案中,例如,本公开描述用于制备膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_, 单[3_(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)的方法。优选的是这样的方法使得能够以 高纯度和以大规模制备CMX203,而不需要经层析法纯化。
[0023] 在另一个实施方案中,那么,本公开描述用于制备膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰 基]氧基]甲基]_,单[3-(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)的改进的方法。这 种改进包括用碳酸氢钠猝灭烷氧基链烷醇和4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯的反应, 随后把pH调节至2. 0,之后分离要求的产物。所要求的产物使用二氯甲烷进行分离并浓缩。 在浓缩之后,把所要求的产物再次溶解于2-丙醇中,并加入氢氧化钠。完成所要求的产物 自2-丙醇中的沉淀。
[0024] 在另一个实施方案中,本公开提供用于以高产率合成膦酸P- [[[ (4-甲基苯基)磺 酰基]氧基]甲基]_,单[3-(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)的方法,所述方法 包括: (a) 在吡啶或三乙胺存在下,在第一种合适的溶剂中,使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基) 甲基酯与3-(十六烷氧基)丙-1-醇接触,形成生成的混合物; (b) 用合适的猝灭剂和水猝灭生成的混合物; (c) 把猝灭的生成的混合物的pH调节至2. 0,形成粗产物;和 (d) 把粗产物溶解于第二种合适的溶剂中。
[0025] 在一些实施方案中,膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-,单 [3-(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)用相对于3-(十六烷氧基)丙-1-醇大于或 等于约73%的产率合成。
[0026] 在另一个实施方案中,本公开提供用于以高产率合成甲磺酸十六烷基酯的方法, 所述方法包括在胺存在下,在合适的溶剂中,使1-十六烷醇与甲磺酰氯接触。
[0027] 在另一个实施方案中,本公开提供用于以高产率合成3_(十六烷氧基)丙-1-醇 的方法,所述方法包括在金属氢化物存在下,在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中,使1,3-丙二醇 与甲磺酸十六烷基酯接触。
[0028] 在另一个实施方案中,本公开描述用于合成膦酸P_[[[ (4-甲基苯基)磺酰基]氧 基]甲基]_,单[3-(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)的方法。所述方法包括在 吡啶存在下,在合适的溶剂中,使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯与3-(十六烷氧基) 丙-1-醇接触,形成生成的混合物。生成的混合物用猝灭剂和水猝灭。猝灭的生成的混合物 然后调节至pH 2,形成粗产物。然后使粗产物溶解于2-丙醇和氢氧化钠中,提供3-(十六 烷氧基)丙基甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯。
[0029] 在又一个实施方案中,本公开描述用于合成膦酸P_[[[ (4-甲基苯基)磺酰基]氧 基]甲基]_,单[3-(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)的方法。所述方法包括在 合适的碱存在下,在合适的溶剂中,使4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯与烷氧基链烷 醇接触,产生烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯。烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧 基甲基膦酸酯用猝灭剂和水猝灭。然后将猝灭的烷氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸 酯调节至PH 2,形成粗产物。然后把粗产物溶解于重结晶溶剂和氢氧化钠中,提供要求的烷 氧基烷基取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯。
[0030] 在另一个实施方案中,步骤(d)中的第二种合适的溶剂用氢氧化钠进一步处理。
[0031] 在进一步的实施方案中,烷氧基链烷醇为3-(十六烷氧基)丙-1-醇,合适的碱为 吡啶,合适的溶剂为二氯甲烷,猝灭剂为碳酸氢钠,和重结晶溶剂为2-丙醇。
[0032] 在另一个实施方案中,本公开提供用于通过以下步骤合成4-甲基苯磺酸(二氯磷 酰基)甲基酯的方法: (a) 使(甲苯磺酰氧基)甲氧基膦酸二乙酯和乙腈与溴代三甲基硅烷 (bromotrimethylsilane)接触并加热,形成生成的混合物;和 (b) 向所述生成的混合物中加入二氯甲烷和草酰氯,形成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰 基)甲基酯。
[0033] 在另一个实施方案中,向步骤(b)的生成的混合物中加入催化剂(例如W A二甲 基甲酰胺),形成4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯。
[0034] 在另一个实施方案中,本公开提供用于通过以下步骤合成3_(十六烷氧基) 丙-1-醇的方法: (a) 使在A甲基吡咯烷酮中的1,3-丙二醇与氢化钠接触,形成生成的混合物;和 (b) 加入溶解于,甲基吡咯烷酮中的甲磺酸十六烷基酯的溶液,形成3_(十六烷氧 基)丙-1-醇。
[0035] 在另一个实施方案中,本公开提供用于通过以下步骤合成甲磺酸十六烷基酯的方 法: (a) 使1-十六烷醇、二氯甲烷和二异丙基乙胺接触,形成生成的混合物;和 (b) 向所述生成的混合物中加入甲磺酰氯,形成甲磺酸十六烷基酯。
[0036] 在另一方面,本公开提供用于通过以下步骤合成CMX001 (例如形式A)的方法: (a)在二叔丁醇镁和合适的有机溶剂A存在下,使(S)-N1-LQ-羟基-3-(PG-0)_丙基] 胞嘧啶与膦酸P-[[ [(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-,单[3-(十六烷氧基)丙基] 酯,钠盐接触,形成[[[(S) -1- (4-氨基-2-氧代嘧啶-I (2H)-基)-3- (PG-O)-丙-2-基] 氧基]甲基]膦酸氢[3-(十六烷氧基)丙基]酯;和 (b)在合适的有机溶剂B存在下,使[[[⑶-1-(4-氨基-2-氧代嘧 啶-I (2H) -基)-3-(PG-O) -丙-2-基]氧基]甲基]膦酸氢[3-(十六烷氧基)丙基]酯 与保护基脱除剂接触,形成膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-I (2H)-嘧啶基)-1-(羟基甲 基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯;其中PG为羟基保护基。
[0037] 在一个实施方案中,PG在酸性条件下为可脱除的。
[0038] 在一个实施方案中,PG为三苯基甲基、单甲氧基三苯甲基或二甲氧基三苯甲基。
[0039] 在一个实施方案中,保护基脱除剂为氯化氢。
[0040] 在一个实施方案中,合适的有机溶剂A为w,二甲基甲酰胺。
[0041] 在一个实施方案中,二叔丁醇镁具有大于98%的纯度。
[0042] 在一个实施方案中,合适的溶剂B为醇,比如甲醇。
[0043] 在一个实施方案中,所述方法进一步包括使膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧 代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯在合 适的重结晶有机溶剂中重结晶。
[0044] 在一个实施方案中,合适的重结晶有机溶剂为非水性的。
[0045] 在一个实施方案中,合适的重结晶有机溶剂为非毒性的。
[0046] 在一个实施方案中,合适的重结晶有机溶剂为药学上可接受的。
[0047] 在一个实施方案中,合适的重结晶有机溶剂为甲醇。
[0048] 在一个实施方案中,所述方法进一步包括通过以下步骤合成⑶-#-[(2-羟 基-3-(PG-O)-丙基]胞嘧啶: 在金属碳酸盐和合适的有机溶剂C存在下,使胞嘧啶与(S)-2-(PG-0-甲基)环氧乙烷 接触,形成(S)-N1-LQ-羟基-3-(PG-0)_丙基]胞嘧啶。
[0049] 在一个实施方案中,金属碳酸盐为碳酸钾。
[0050] 在一个实施方案中,合适的有机溶剂C为W A二甲基甲酰胺。
[0051] 在又一方面,本公开提供用于在患者,例如免疫缺陷的患者中治疗病毒性感染的、 具有以下式I结构的化合物:
Figure CN105218580AD00071
其中: R1为未取代或取代的C i-Ce烷氧基,或者未取代或取代的C 。烷氧基-C i-Ce-烷氧基; 或其对映体、非对映体、外消旋体或混合物,并且式(I)化合物具有大于91%的纯度或者以 形式A存在。在一个实施方案中,式(I)化合物的纯度为>92%、>93%、>94%、>95%、>97. 5%、 >98%、>99%或>99. 5%。在另一个实施方案中,所述化合物以形式A存在。在又一个实施方 案中,化合物以形式A存在并具有大于91% (例如>92%、>93%、>94%、>95%、>97. 5%、>98%、 >99%或>99. 5%)的纯度。在一个实施方案中,式(I)化合物自本文描述的合适的重结晶溶 剂使粗品化合物重结晶而获得。在另一个实施方案中,所述化合物不为水合物。在又一个 实施方案中,化合物为溶剂合物,例如甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物或异丙醇溶剂合物。
[0052] 在另一方面,本公开提供用于在患者,例如免疫缺陷的患者预防病毒性感染,具有 以下式I结构的化合物:
Figure CN105218580AD00081
其中: R1为未取代或取代的C i-Ce烷氧基,或者未取代或取代的C 。烷氧基-C i-Ce-烷氧基; 或其对映体、非对映体、外消旋体或混合物,并且式(I)化合物具有大于91%的纯度或者以 形式A存在。在一个实施方案中,式(I)化合物的纯度为>92%、>93%、>94%、>95%、>97. 5%、 >98%、>99%或>99. 5%。在另一个实施方案中,化合物以形式A存在。在又一个实施方案中, 化合物以形式A存在并具有大于91% (例如>92%、>93%、>94%、>95%、>97. 5%、>98%、>99%或 >99. 5%)的纯度。在一个实施方案中,式(I)化合物自本文描述的合适的重结晶溶剂使粗品 化合物重结晶而获得。在另一个实施方案中,所述化合物不为水合物。在又一个实施方案 中,化合物为溶剂合物,例如甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物或异丙醇溶剂合物。
[0053] 在另一个实施方案中,要治疗或预防的病毒性感染对用其它核苷膦酸酯例如西多 福韦、环状西多福韦、替诺福韦和阿德福韦等的治疗或预防有抵抗。作为选择或另外地,这 样的其它核苷膦酸酯(例如西多福韦(CDV))在所述免疫缺陷的患者中显示出毒副作用 (例如肾毒性)。
[0054] 在另一个实施方案中,患者感染至少一种病毒。病毒可选自:人类免疫缺陷病毒 (HIV)、流行性感冒、单纯性疱疹病毒(HSV)、人类疱疹病毒6 (HHV-6)、巨细胞病毒(CMV)、 乙型和丙型肝炎病毒、EB病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒、重型和轻型天花、牛痘、天花、 牛痘、鸵花(camelpox)、猴痘、埃博拉病毒、乳头状瘤病毒、腺病毒或多瘤病毒,包括JC病毒 (John Cunningham virus) (JCV)、BK病毒和猿猴空泡病毒40或猿猴病毒40 (SV40)。在 另一个实施方案中,患者感染至少一种dsDNA病毒。
[0055] 在另一个实施方案中,患者感染选自人CMV (HCMV)、BK病毒、HHV-6、腺病毒和EBV 的病毒或者两种或更多种病毒的任何组合。
[0056] 在另一个实施方案中,患者感染两种或更多种病毒,其中至少一种为例如dsDNA 病毒,并且病毒呈现协同作用。例如,病毒为HCMV和BK。
[0057] 在另一个实施方案中,具有大于91%的纯度或者以形式A存在的式(I)化合物用 于在患者中治疗病毒性感染(例如dsDNA病毒性感染),其中所述感染耐缬更昔洛韦盐酸盐 (或更昔洛韦)或者其中所述患者对缬更昔洛韦盐酸盐(或更昔洛韦)呈现副作用。作为 选择或另外地,具有大于91%的纯度或者以形式A存在的式(I)化合物用于继例如用更昔 洛韦治疗之后治疗巨细胞病毒(CMV),其中CMV感染为突然出现的。患者可为骨髓干细胞移 植患者,尤其是当在患者存在来自更昔洛韦的骨髓毒性的风险(真实或感知到的)。
[0058] 在另一个实施方案中,患者为哺乳动物。在另一个实施方案中,患者为人。
[0059] 在另一个实施方案中,具有大于91%的纯度或者以形式A存在的式(I)化合物例 如以约0. 01 mg/kg-约10 mg/kg或者更高,例如最高达100 mg/kg的剂量口服给予。在另 一个实施方案中,具有大于91%的纯度或者以形式A存在的所述式(I)化合物以约0.01、 0· 05、0· 1、0· 5、1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、4· 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8· 5、9、9· 5 或 10 mg/kg 或者更高或其中的任何范围的剂量给予所述患者。
[0060] 在另一个实施方案中,本公开也提供具有大于91%的纯度或者以形式A存在的式 (I)化合物在制备用于在患者例如免疫缺陷的患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染的 药物中的用途。
[0061] 在另一个实施方案中,本公开提供用于在患者例如免疫缺陷的患者中治疗和/或 预防性治疗病毒性感染的方法,所述方法包括给予患者具有大于91%的纯度或者以形式A 存在的式⑴化合物。
[0062] 在另一个实施方案中,本公开也提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在 的式(I)化合物的口服剂型,用于在患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染,其中所述口 服剂型在以2 mg/kg的所述化合物的剂量给予人时,提供约2000-约4000 h*ng/mL,例如约 2500-约3000 h*ng/mL的所述化合物的AUC。inf。
[0063] 在另一个实施方案中,本公开也提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在 的式(I)化合物的口服剂型,用于在患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染,其中所述 口服剂型在以2 mg/kg的所述化合物的剂量给予人时,提供约100-约500 ng/mL,例如约 200-约400 h*ng/mL的所述化合物的Cmax。
[0064] 在另一个实施方案中,本公开也提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在 的式(I)化合物的口服剂型,用于在患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染,其中所述口 服剂型在以2 mg/kg的所述式(I)化合物的剂量给予人并且所述式(I)化合物代谢为西多 福韦时,提供所述西多福韦的Cniax,后者比所述式(I)化合物的C niax少约30%,例如比所述式 ⑴化合物的Cniax少约20%。
[0065] 附图简述 图1为CMXOO1,形式A (Lot# 1)的X-射线粉末衍射图(XRD)。
[0066] 图 2 为 CMXOO1,形式 A (Lot# 2)的 XRD。
[0067] 图 3 为 CMXOO1,形式 A (Lot# 3)的 XRD。
[0068] 图 4 为 CMXOOI,形式 A (Lot# 4)的 XRD。
[0069] 图 5 为 CMXOO1,形式 A (Lot# 5)的 XRD。
[0070] 图 6 为 CMXOO1,形式 B (Lot# 6)的 XRD。
[0071] 图7为形式A (Lot# 4)和形式B (Lot # 6)的叠加 X-射线衍射图。
[0072] 图 8 (a)-(d)为形式 A (Lot# 5)的1H-NMR 光谱。
[0073] 图 8 (e)-(f)为形式 A (Lot# 5)的 31P-NMR 光谱。
[0074] 图9为形式A (Lot# 5)的HPLC层析图。
[0075] 发明详述 在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式"一"、"一个"和"该"包括复数指涉 对象,除非上下文另外明确地指明。因此,例如,提及"一种反应物"不仅包括单一反应物, 而且包括两种或更多种不同反应物的组合或混合物,提及"一个取代基"包括单一取代基以 及两个或更多个取代基等。
[0076] 本文使用的短语"例如"、"诸如"、"比如"或"包括"意指引入进一步阐明更普遍性 主题的实例。提供这些实例仅帮助理解本公开,并且不意指以任何方式加以限制。此外本文 使用的术语"可"、"任选的"、"任选地"或"可任选地"意指随后描述的情况可或可不发生,以 致描述包括其中情况发生的例子和其中其不发生的例子。例如,短语"任选地存在"意指对 象可存在或可不存在,并且因此,描述包括其中对象存在的情况和其中对象不存在的情况。
[0077] 在描述和要求保护的本发明中,以下术语将根据以下阐述的定义使用。
[0078] 本文使用的短语"具有式"或"具有结构"不打算为限制性的,并且以术语"包含" 通常使用的相同方式使用。术语"独立地选自"本文用于表明所列举的要素例如R基团等 可为相同或不同的。
[0079] 本文使用的术语"烷基"指的是一般地(尽管不是必须)含有1-约24个碳原子 的分支或未分支的饱和烃基,比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛 基、癸基等,以及环烷基比如环戊基、环己基等。通常地,尽管不是必须,本文的烷基可含有 1-约18个碳原子并且这种基团可含有1-约12个碳原子。术语"低级烷基"意指1-6个碳 原子,例如1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。"取代的烷基"指的是被一个或多个取代基取 代的烷基,并且术语"含有杂原子的烷基"和"杂烷基"指的是其中至少一个碳原子被如在 下文进一步详细描述的杂原子替代的烷基取代基。
[0080] 本文使用的术语"烯基"指的是含有至少一个双键的2-约24个碳原子的线形、 分支或环状烃基,例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、 十四碳烯基、十六碳烯基、二十碳烯基(eicosenyl)、二十四碳烯基等。通常地,尽管还不是 必须,本文的烯基可含有2-约18个碳原子,并且例如可含有2-12个碳原子。术语"低级 烯基"意指2-6个碳原子的烯基。术语"取代的烯基"指的是被一个或多个取代基取代的烯 基,并且术语"含有杂原子的烯基"和"杂烯基"指的是其中至少一个碳原子被杂原子替代 的烯基。
[0081] 本文使用的术语"链炔基"指的是含有至少一个叁键的2-24个碳原子的线形或分 支烃基,例如乙炔基、正丙炔基等。通常地,尽管还不是必须,本文的链炔基可含有2-约18 个碳原子,并且这样的基团可进一步含有2-12个碳原子。术语"低级链炔基"意指2-6个 碳原子的链炔基。术语"取代的链炔基"指的是被一个或多个取代基取代的链炔基,并且术 语"含有杂原子的链炔基"和"杂链炔基"指的是其中至少一个碳原子被杂原子替代的链炔 基。
[0082] 本文使用的术语"烷氧基"意指通过单一的末端醚键键合的烷基;就是说,"烷氧 基"基团可表示为-0-烷基,其中烷基如以上定义。"低级烷氧基"基团意指含有1-6个碳 原子的烷氧基,并且包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本文确定 为"Ci-Q烷氧基"或"低级烷氧基"的取代基可例如含有1-3个碳原子,并且作为进一步的 实例,这样的取代基可含有1或2个碳原子(即甲氧基和乙氧基)。
[0083] 本文使用的术语"芳基",除非另外规定,指的是通常(尽管不是必须)含有5-30 个碳原子和含有单个芳环或者稠合在一起、直接键合或间接键合(以致不同的芳环键合于 共同的基团例如亚甲基或亚乙基部分)的多个芳环的芳族取代基。芳基可例如含有5-20个 碳原子,并且作为进一步的实例,芳基可含有5-12个碳原子。例如芳基可含有一个芳环或 者两个稠合或键合的芳环,例如苯基、萘基、联苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等。"取代的 芳基"指的是被一个或多个取代基取代的芳基部分,并且术语"含有杂原子的芳基"和"杂芳 基"指的是其中至少一个碳原子被如在下文进一步详细描述的杂原子替代的芳基取代基。 如果没有另外指明,术语"芳基"包括未取代的、取代的和/或含有杂原子的芳族取代基。 [0084] 术语"芳烷基"指的是含有芳基取代基的烷基,并且术语"烷芳基"指的是含有烷 基取代基的芳基,其中"烷基"和"芳基"如以上定义。通常地,本文的芳烷基和烷芳基含有 6-30个碳原子。芳烷基和烷芳基可例如含有6-20个碳原子,并且作为进一步的实例,这样 的基团可含有6-12个碳原子。
[0085] 术语"氨基"本文用于指基团-NZ1Z2,其中Z1和Z 2为氢或非氢取代基,非氢取代基 包括例如烷基、芳基、烯基、芳烷基及其取代的和/或含有杂原子的变体。
[0086] 术语" 代"和" 素"在常规意义上用于指氯、溴、氟或碘取代基。
[0087] 术语"含有杂原子的"如在"含有杂原子的烷基"(也称为"杂烷基"基团)或"含 有杂原子的芳基"(也称为"杂芳基"基团)中那样,指的是分子、键或取代基,其中一个或 多个碳原子用非碳原子例如氮、氧、硫、磷或硅,一般地用氮、氧或硫替代。类似地,术语"杂 烷基"指的是含有杂原子的烷基取代基,术语"杂环基"指的是含有杂原子的环状取代基,术 语"杂芳基"和"杂芳族"分别指含有杂原子的"芳基"和"芳族"取代基等。杂烷基的实例 包括烷氧基芳基、烷基硫基取代的烷基、N-烷基化氨基烷基等。杂芳基取代基的实例包括 吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、1,2, 4-三唑基、四唑基 等,并且含有杂原子的脂环族基团的实例为吡咯烷子基、吗啉代、哌嗪子基、哌啶子基、四氢 咲喃基等。
[0088] "烃基"指的是含有1-约30个碳原子,包括1-约24个碳原子,进一步包括1-约 18个碳原子,并且进一步包括1-约12个碳原子的单价烃基,包括线形、分支、环状、饱和和 不饱和的种类,例如烷基、烯基、芳基等。"取代的烃基"指的是被一个或多个取代基取代的 烃基,并且术语"含有杂原子的烃基"指的是其中至少一个碳原子被杂原子替代的烃基。
[0089] 如在"取代的烃基"、"取代的烷基"、"取代的芳基"等中的所谓"取代的",如在一些 上述定义中提到的那样,意指在烃基、烷基、芳基或其它部分中,键合于碳(或其它)原子的 至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基替代。这样的取代基的实例包括但不限于官能团 和烃基部分C 1-C24烷基(包括C ^C18烷基,进一步包括C ^C12烷基,并且进一步包括C 基)、C2-C24烯基(包括C 2-cls烯基,进一步包括C 2-c12烯基,并且进一步包括C 2-c6烯基)、 C2-C24链炔基(包括C 2-cls链炔基,进一步包括C 2-c12链炔基,并且进一步包括C 2-c6链炔 基)、C5-C3q芳基(包括C 5-C2。芳基,并且进一步包括C 5-C12芳基)和C 6-C3。芳烷基(包括 C6-C2。芳烷基,并且进一步包括C 6-c12芳烷基)。
[0090] 所谓"官能团",如在一些上述定义中提到的那样,意指包含一个或多个非氢官能 度的非氢基团。官能团的实例包括但不限于:卤代、羟基、巯基、C 1-C24烷氧基、C2-C24链烯 氧基、C 2-C24链炔氧基、C 5-c2。芳氧基、酰基(包括C 2-(:24烷基羰基(-CO-烷基)和C 6-c2。 芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-〇-酰基)、C2-C 24烷氧基羰基(-(CO) -ο-烷基)、C 6-c2。 芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤代羰基(-co)-x,其中X为卤代)、C 2-C24烷基碳酸根 (carbonato) (-0- (CO) -0-烷基)、C6-C2。芳基碳酸根(-0- (CO) -0-芳基)、羧基(-C00H)、 羧酸根(carboxylato) (-C00 )、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、单取代的C1-C24烷基氨基甲酰 基(-(CO) -NH (C1-C24烷基))、二取代的烷基氨基甲酰基(-(CO) -N (C ^C24烷基)2)、单取代的 芳基氨基甲酰基(_ (CO) -NH-芳基)、硫代氨基甲酰基(-(CS) -NH2)、脲基(-NH- (CO) -NH2)、 氰基(-C = N)、异氰基(-N+= C )、氰酰(-0-C = N)、异氰酸根(-O-N+= C )、异硫氰基 (_S_C = N)、叠氣基(-N=N+=N )、甲醜基(-(CO) -H)、硫酸基(-(CS) -H)、氛基(-NH2)、单-和 二-(C1-C24烷基)-取代的氨基、单-和二-(C 5_C2。芳基)-取代的氨基、C 2-〇;4烷基酰氨 基(-NH- (CO)-烷基)、C5-C2。芳基酰氨基(-NH- (CO)-芳基)、亚氨基(-CR=NH,其中R=氢、 C1-C24烷基、C 5-C2。芳基、C 6-C2。烷芳基、C 6-C2。芳烷基等)、烷基亚氨基(-CR=N(烷基),其中 R=氢、烷基、芳基、烷芳基等)、芳基亚氨基(-CR=N(芳基),其中R=氢、烷基、芳基、烷芳基 等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-N0)、磺基(-SO 2-OH)、磺酸根(sulfonato) (-SO2-O )、C1-C2JjI 基硫基(-S-烷基;也称为"烷硫基")、芳基硫基(-S-芳基;也称为"芳硫基")、C1-C24烷基 亚硫酰基(_ (SO)-烷基)、C5-C2。芳基亚硫酰基(-(SO)-芳基)、C ^C24烷基磺酰基(-S0 2_烷 基)、C5-C2。芳基磺酰基(-S0 2_ 芳基)、膦酰基(-P (0) (OH) 2)、膦酸根(phosphonato) (-P (0) (0 ) 2)、亚膦酸根(phosphinato) (-P (0) (0 ))、二氧磷基(-PO2)和膦基(-PH2)、单-和二-(C1-C 24烷基)-取代的膦基、单-和二-(C 5-C2。芳基)-取代的膦基;和烃基部分C「C24烷基 (包括C 1-C18烷基,进一步包括C「C12烷基,并且进一步包括C「C6烷基)、C 2-C24烯基(包 括C2-C18烯基,进一步包括C 2-C12烯基,并且进一步包括C 2-C6烯基)、C 2-C24链炔基(包括 C2-C18链炔基,进一步包括c2-c12链炔基,并且进一步包括c 2-c6链炔基)、c5-c3。芳基(包括 C5-C2。芳基,并且进一步包括C 5-c12芳基)和C 6-c3。芳烷基(包括C 6-c2。芳烷基,并且进一步 包括C6-C12芳烷基)。另外,如果具体基团允许,上述官能团可被一个或多个另外的官能团 或被一个或多个烃基部分例如以上具体列举的那些烃基进一步取代。类似地,以上提及的 烃基部分可被一个或多个官能团或另外的烃基部分例如具体列举的那些烃基进一步取代。
[0091] 应该意识到上述定义中的一些可能重叠,以致一些化学部分可能落入多于一个定 义中。
[0092] 当术语"取代的"出现于可能取代的基团列表之前时,打算使术语适用于这种基团 的每一个成员。例如,短语"取代的烷基和芳基"被解释为"取代的烷基和取代的芳基"。
[0093] 所谓两个部分被"连接"打算包括其中两个部分相互直接键合的情况以及其中连 键(linker)部分存在于两个部分之间的情况。连键部分可包括基团例如杂原子、(^-(: 24亚 烷基(包括C1-C18亚烷基,进一步包括C ^C12亚烷基,并且进一步包括C fC6亚烷基)、C 2-C24 亚烯基(包括C2-C18亚烯基,进一步包括C 2-c12亚烯基,并且进一步包括C 2-c6亚烯基)、 C2-C2,链炔基(包括C 2-(:18亚链炔基,进一步包括C 2-(:12亚链炔基,并且进一步包括C 2-c6 亚链炔基)、c5-c3。亚芳基(包括C 5-c2。亚芳基,并且进一步包括C 5-c12亚芳基)和C 6-c30亚 芳烷基(包括C6-C2。亚芳烷基,并且进一步包括C 6-c12亚芳烷基。
[0094] 本公开提供用于取代的膦酸酯的合成方法。在某些方面,那么,本发明提供用于制 备具有以下式(I)结构的化合物的方法:
Figure CN105218580AD00131
其中: R1为未取代或取代的C i-Ce烷氧基-,或者未取代或取代的C 。烷氧基-C i-Ce-烷氧 基-;或其对映体、非对映体、外消旋体或混合物。
[0095] 在另一个实施方案中,R1为C 1(]_C3。烷氧基-C 2-C4_烷氧基_。
[0096] 在另一个实施方案中,R1为十六烷氧基丙氧基_。
[0097] 本公开也提供用于取代的膦酸酯,特别是取代的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯的合成 方法。在某些方面,那么,本发明提供用于制备具有以下式II结构的化合物的方法:
Figure CN105218580AD00132
其中: R2为未取代或取代的C ^C6烷氧基_,或者未取代或取代的C ^C3。烷氧基-C ^C6-烷氧 基_ ; R3 为 OR4或 〇 A+; R4为H、或者未取代或取代的C ^C6烷基;和 A+为 Li +、Na+或 K+。
[0098] 在另一个实施方案中,R3为0 A+和R2为C 1Q_C3。烷氧基-C 2-C4_烷氧基-。例如,A+ 为Na+和R 2为C 1()-C3。烷氧基-丙氧基_。
[0099] 在另一个实施方案中,R3为0 A+和R 2为十六烷氧基丙氧基_。
[0100] 具有式I结构的化合物优选地通过CMX212与具有式II结构的化合物之间的烷基 化反应进行制备。
[0101] 具有式II结构的化合物优选地自合适的溶剂例如二氯甲烷,随后加入猝灭剂并 把pH调节至2. O进行分离。
[0102] 本发明提供用于合成式I和II化合物的方法。本发明也提供用于按照以下流程 和如在实施例中显示的那样合成各种公开的本发明化合物的详述方法。
[0103] 贯穿本说明书,当组合物被描述为具有、包括或包含具体组分时,考虑组合物也基 本上由或由列举的组分组成。类似地,当方法或过程被描述为具有、包括或包含具体的过程 步骤时,所述方法也基本上由或由列举的过程步骤组成。进一步,应该理解,步骤的顺序或 者实施某些操作的顺序是不重要的,只要本发明仍为切实可行的。另外,可同时实施两个或 更多个步骤或操作。
[0104] 本发明的合成方法可容许广泛种类的官能团,因此可使用各种取代的起始原料。 方法通常在或接近整个方法结束时提供要求的最终化合物,尽管在某些情况中可期望把化 合物进一步转化为其药学上可接受的盐、酯或前药。
[0105] 程序A:膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧 基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的合成
Figure CN105218580AD00141
步骤I : (S)-N1-LQ-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)的合成
Figure CN105218580AD00151
通过在少量的合适的碱例如金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在下,在合适的有机溶剂 (例如W A二甲基甲酰胺、叔戊醇))中,于合适的反应温度(例如60-120°C)下,使胞嘧 啶与(S)-三苯甲基缩水甘油醚接触,直到反应完成,一般地为约4-14小时,例如约8-10小 时,制备该化合物。
[0106] 步骤2A和2B :膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧代-1(2!1)-嘧啶基)-1-(羟基甲基) 乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的合成
Figure CN105218580AD00152
通过在合适的碱例如金属醇盐(例如二叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔戊醇钠、叔 丁醇钾、甲醇钠)、金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾)或金属氨化物(例如双(三甲基甲硅 烷基)氨化锂)存在下,在合适的有机溶剂(例如W,二甲基甲酰胺、W,二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮)中,于合适的反应温度(例如50-1KTC)下,使CMX212 与CMX203接触,直到反应完成,一般地为约0. 25-5小时,例如约2-4小时,制备该化合物。 使粗品反应混合物受到水处理。粗产物用合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、 二氯甲烷等)提取,并浓缩有机溶剂,得到粗品CMX225。使粗品CMX225与合适的脱保护剂 (例如氯化氢、乙酰氯)在有机溶剂(例如甲醇)中接触,直到反应完成,一般地为1-6小 时,例如2-3小时。粗品CMX001使用合适的溶剂系统(例如甲醇/丙酮/水、乙醇、甲醇) 重结晶。二叔丁醇儀可市售得自Chemetall (Kings Mountain, NC)。
[0107] 应该意识到,尽管广泛种类的反应条件适合于提供CMX212的烷基化,某些反应条 件为最优选的,因为它们得到最大量的产物和/或提供具有最高纯度的产物。特别是,二叔 丁醇镁为优选的金属醇盐。
[0108] 应该意识到,需要脱保护反应以完成由CMX225向CMX001的转化。特别是,0-保 护基(即三苯甲基)必须去除以得到存在于CMXOOl中的游离羟基。因此,在一个实施方案 中,通过用氯化氢气体将CMX225脱保护得到CMX001。
[0109] 应该意识到,尽管本领域中描述CMX001的合成的几种方法导致形成CMX001的盐, 例如CMX001的钠盐,本发明提供用于合成作为游离酸而不形成中间体盐的CMX001的直接 方法。
[0110] 本发明的一个优选的实施方案描绘于程序A中。该程序描述用于制备膦酸 [[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六 烷氧基)丙基]酯(CMX001)的改进的方法。本文描述步骤1,2A和2B。
[0111] 关于程序A的步骤1,通过在少量的合适的碱例如金属碳酸盐(例如碳酸钾)存在 下,在合适的溶剂(例如DMF、叔戊醇)中,于合适的反应温度(例如60-120°C)下,使胞嘧 啶与(S)-三苯甲基缩水甘油醚接触,直到反应完成,制备(S)-N 1-LQ-羟基-3-三苯基甲 氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)。在优选的方法中,不必通过柱层析法纯化CMX212。
[0112] 在另一个实施方案中,CMX212的合成导致相对于本领域已知的其它方法,产率得 到改进。例如,CMX212的合成导致产率大于55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。
[0113] 接着,并且关于程序A的步骤2A,通过在合适的碱例如金属醇盐(例如二叔丁醇 镁、叔丁醇钠、叔丁醇锂)存在下,在合适的溶剂(例如DMF、二甲基乙酰胺、二甲基亚 砜、1-甲基-2-吡咯烷酮)中,于合适的反应温度(例如50-1KTC)下,使CMX212与CMX203 接触,直到反应完成,制备中间体膦酸[[(S) -2- (4-氨基-2-氧代-I (2H)-嘧啶基)-1-(羟 基甲基)-2-(三苯基甲氧基)乙基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX225)。使 生成的混合物受到水性提取(例如在酸性条件下)。然后用合适的有机溶剂(例如乙酸乙 酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷)提取CMX225。在优选的方法中,不必通过柱层析法纯化。例如, 水性提取步骤可用于回避经柱层析法纯化。
[0114] 在另一个实施方案中,CMX212的烷基化不造成4-氨基的显著烷基化。
[0115] 在另一个实施方案中,程序A的步骤2A导致双烷基化的CMX212少于5%。在另一 个实施方案中,程序A的步骤2A导致双烷基化的CMX212少于4%。在另一个实施方案中, 程序A的步骤2A导致双烷基化的CMX212少于3%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A 导致双烷基化的CMX212少于2%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A导致双烷基化的 CMX212少于1. 5%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A导致双烷基化的CMX212少于 1.0%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A导致双烷基化的CMX212少于0.75%。在另一 个实施方案中,程序A的步骤2A导致双烷基化的CMX212少于0. 5%。
[0116] 在另一个实施方案中,以大于90%纯的,例如大于92. 5%纯的、大于95%纯的、大于 97. 5%纯的或大于99%纯的纯度,提供CMX212。
[0117] 在另一个实施方案中,CMX212被提供不大于10%的胞嘧啶污染物,例如不大于 7. 5%的胞嘧啶污染物、不大于5%的胞嘧啶污染物、不大于2. 5%的胞嘧啶污染物、不大于1% 的胞嘧啶污染物。
[0118] 在另一个实施方案中,CMX203以大于80%纯的,例如大于82. 5%纯的、大于85%纯 的、大于87. 5%纯的、大于90. 0%纯的、大于92. 5%纯的、大于95%纯的、大于97. 5%纯的或 大于99%纯的纯度提供。
[0119] 在另一个实施方案中,金属醇盐以大于85%,例如大于87. 5%纯的、大于90. 0%纯 的、大于92. 5%纯的、大于95%纯的、大于97. 5%纯的或大于99%纯的纯度提供。
[0120] 在另一个实施方案中,金属醇盐为二叔丁醇镁。
[0121] 在另一个实施方案中,二叔丁醇镁以大于85%,例如大于87. 5%纯的、大于90. 0%纯 的、大于92. 5%纯的、大于95%纯的、大于97. 5%纯的或大于99%纯的纯度提供。
[0122] 在另一个实施方案中,金属醇盐为二叔丁醇镁,并且CMX212和CMX203至CMX225 的转化率大于80%、85%、90%或95%。
[0123] 在另一个实施方案中,程序A的步骤2A的合适温度为约80°C,并且反应在约4小 时内完成。
[0124] 在另一个实施方案中,用于水性提取的水溶液为HCl水溶液。
[0125] 在另一个实施方案中,提取CMX225的合适的有机溶剂为乙酸异丙酯。
[0126] 在另一个实施方案中,在水性提取步骤之后采用真空蒸馏。
[0127] 在另一个实施方案中,溶剂(例如乙酸异丙酯或DMF)被转换为甲醇。
[0128] 接着,并且关于程序A的步骤2B,通过在合适的溶剂(例如甲醇)中,使CMX225 与合适的脱保护剂(例如氯化氢、乙酰氯)接触,直到反应完成,制备膦酸[[(S)-2-(4-氨 基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基] 酯(CMX001)。CMX001使用合适的溶剂系统(例如甲醇:丙酮:水、乙醇、甲醇)重结晶。
[0129] 在另一个实施方案中,CMX225的脱保护用氯化氢气体完成。
[0130] 在另一个实施方案中,脱保护反应的温度保持在0-20°C之间,例如在5-15°C之 间。
[0131] 在另一个实施方案中,程序A的步骤2B用水猝灭,并把pH调节至约2. 3-2. 7,例如 约 2. 5。
[0132] 在另一个实施方案中,CMX001用合适的溶剂系统重结晶产生具有大于91% (例如 >92%、>93%、>94%、>95%、>97. 5%、>98%、>99% 或 >99. 5%)的纯度的材料。
[0133] 在另一个实施方案中,CMX001用合适的溶剂系统重结晶产生形式A。优选地,形式 A 具有大于 91% (例如 >92%、>93%、>94%、>95%、>97. 5%、>98%、>99% 或 >99. 5%)的纯度。
[0134] 在一个实施方案中,形式A不为水合物。
[0135] 在其它的实施方案中,形式A为溶剂合物,例如甲醇溶剂合物、乙醇溶剂合物或异 丙醇溶剂合物。
[0136] 在另一个实施方案中,形式A为非化学计量的溶剂合物,例如甲醇溶剂合物、乙醇 溶剂合物或异丙醇溶剂合物。
[0137] 在另一个实施方案中,形式A为去溶剂化的溶剂合物,例如去溶剂化的甲醇溶剂 合物、去溶剂化的乙醇溶剂合物或去溶剂化的异丙醇溶剂合物。
[0138] 在另一个实施方案中,CMX001用合适的溶剂系统重结晶产生根据HPLC AUC (曲 线下面积)具有纯度>99%纯度的材料。
[0139] 在另一个实施方案中,在CMX001的合成中不使用柱层析法。
[0140] 在另一个实施方案中,CMX001作为游离酸被分离。
[0141] 在另一个实施方案中,CMX001自甲醇中重结晶。
[0142] 在另一个实施方案中,CMX001在不低于20°C的温度下自甲醇中重结晶并分离。
[0143] 在另一个实施方案中,程序A的步骤2A和2B导致N4-烷基化的CMX001少于5%。 在另一个实施方案中,程序A的步骤2A和2B导致N4-烷基化的CMXOOl少于4%。在另一个 实施方案中,程序A的步骤2A和2B导致N4-烷基化的CMX001少于3%。在另一个实施方案 中,程序A的步骤2A和2B导致N 4-烷基化的CMX001少于2%。在另一个实施方案中,程序 A的步骤2A和2B导致N4-烷基化的CMX001少于1. 5%。在另一个实施方案中,程序A的步 骤2A和2B导致N4-烷基化的CMX001少于1. 0%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A 和2B导致N4-烷基化的CMX001少于0. 75%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A和2B 导致N4-烷基化的CMX001少于0. 5%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A和2B导致 N4-烷基化的CMX001少于0. 4%。在另一个实施方案中,程序A的步骤2A和2B导致N4-烷 基化的CMX001少于0. 3%。
[0144] 在另一个实施方案中,另一种金属醇盐(例如叔丁醇钾)替代叔丁醇镁用于步骤 2A,并且N 4-烷基化的CMX001的水平明显高于使用叔丁醇镁(例如至少为5倍)。
[0145] 程序B:膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_,单[3_(十六烷氧基) 丙基]酯,钠盐(CMX203)的合成
Figure CN105218580AD00181
通过在合适的碱例如胺(例如二异丙基乙胺)存在下,在合适的溶剂(例如二氯甲烷) 中,于合适的反应温度(例如低于室温至30°C的温度)下,使1-十六烷醇(3)与甲磺酰氯 接触,直到反应完成,一般地为0. 5-4小时,例如1-2小时,制备甲磺酸十六烷基酯(4)。通 过在合适的碱例如金属氢化物(例如氢化钠)存在下,在合适的溶剂(例如A甲基吡咯烷 酮(NMP))中,于合适的反应温度(例如环境至升高的温度)下,使1,3_丙二醇(1)与(4) 接触,直到反应完成,一般地为12-28小时,制备3-(十六烷氧基)丙-1-醇(5)。
[0146] 步骤2A和2B:膦酸P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_,单[3_(十六 烷氧基)丙基]酯,钠盐(CMX203)的合成
Figure CN105218580AD00191
通过在合适的溶剂(例如乙腈)中,于合适的反应温度(例如环境至升高的温度)下, 使(甲苯磺酰氧基)甲基膦酸二乙酯(6)与溴代三甲基硅烷接触,直到反应完成,一般地 为1-4小时,例如1-2小时,制备CMX203。在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中,在合适的催 化剂(例如二甲基甲酰胺)存在下,于合适的温度(例如环境温度)下,使生成的混 合物与卤化剂(例如草酰氯)接触,直到反应完成,一般地为8-20小时,例如12-16小时。 在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中使生成的4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯(7)与 (十六烷氧基)丙-1-醇(5)接触,直到反应完成。(甲苯磺酰氧基)甲基膦酸二乙酯可市 售得自 Lacamas Laboratories (Portland, OR) 〇
[0147] 本发明的另一个优选实施方案描绘于程序B中。该程序描述用于制备膦酸 P-[[[(4_甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]_,单[3_(十六烷氧基)丙基]酯,钠盐 (CMX203)的改进的方法。步骤1,2A和2B在本文中描述。
[0148] 关于程序B的步骤1,通过在合适的碱例如金属氢化物(例如氢化钠)存在下,在 合适的溶剂(例如NMP)中,于合适的反应温度(例如环境至升高的温度)下,使1,3_丙二 醇⑴与甲磺酸十六烷基酯⑷接触,直到反应完成,制备3-(十六烷氧基)丙-1-醇(5)。
[0149] 在另一个实施方案中,3_(十六烷氧基)丙-1-醇(5)自乙腈中重结晶。
[0150] 在另一个实施方案中,以高纯度提供十六烷醇(3)。例如,十六烷醇(3)为大于95% 纯的、大于96%纯的、大于97%纯的、大于98%纯的、大于99%纯的或大于99. 5%纯的。
[0151] 在另一个实施方案中,以高纯度提供NMP。具体地讲,NMP不包括丁内酯化学杂质。 例如,NMP为大于95%纯的、大于96%纯的、大于97%纯的、大于98%纯的、大于99%纯的或 大于99. 5%纯的。
[0152] 接着,并且关于程序B的步骤2A,通过在合适的溶剂(例如乙腈)中,于合适的反 应温度(例如环境至升高的温度)下,使(甲苯磺酰氧基)甲基膦酸二乙酯(6)与溴代三 甲基硅烷接触,直到反应完成,制备中间体4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯(7)。在合 适的溶剂(例如二氯甲烷)中,在合适的催化剂(例如二甲基甲酰胺)存在下,于合 适的温度(例如环境温度)下,使生成的混合物与卤化剂(例如草酰氯)接触,直到反应完 成。
[0153] 接着,并且关于程序B的步骤2B,通过在伴随加入吡啶的合适的溶剂(例如二氯 甲烷)中,于合适的温度(例如-5至5 °C )下,使7与5接触,直到反应完成,制备CMX203。 生成的混合物用合适的溶剂(例如水)猝灭。在分离之前,加入饱和碳酸氢钠溶液,并用酸 (例如盐酸)把pH调节至2. 0,并形成CMX203游离酸。然后分离有机层,浓缩并然后溶解 于合适的溶剂(例如2-丙醇)中,加入氢氧化钠以把游离酸转化为CMX203。收集作为沉淀 的CMX203。在优选的方法中,不必经柱层析法纯化。例如,在调节pH之后分离的有机层不 需要经柱层析法纯化。
[0154] 在另一个实施方案中,程序B的步骤2B包括:用猝灭剂(例如碳酸氢钠)猝灭反 应;并在分离含有CMX203游离酸的层之前用酸(例如盐酸)把pH调节至2。
[0155] 在另一个实施方案中,程序B的步骤2B包括使用二氯甲烷作为溶剂而不是另一种 溶剂(例如乙醚)。
[0156] 在合成CMX203期间,形成甲苯磺酰氧基甲基膦酸("CMX247"),一种副产物,并经 自2-丙醇或在实施例5中描述的溶剂系统之一中重结晶去除。
Figure CN105218580AD00201
[0157] 在另一个实施方案中,CMX203自2-丙醇中重结晶。在另一个实施方案中,CMX203 自在实施例5中描述的溶剂系统中重结晶。
[0158] 在另一个实施方案中,CMX203用合适的溶剂系统重结晶,产生具有彡99%纯度的 材料。
[0159] 在另一个实施方案中,CMX203用合适的溶剂系统重结晶,产生含有< 1% CMX247, 例如彡0· 5%、彡0· 25%、彡0· 1%或彡0· 01%的材料。
[0160] 在另一个实施方案中,本发明提供具有合乎需要的药代动力学特征的组合物(例 如口服剂型)。组合物进一步提供具有大于91%的纯度或者以形式A存在的式(I)化合物 的代谢,以致代谢物(即西多福韦)的血液水平保持低于出现肾毒性的水平。
[0161] 本发明提供具有高纯度或者以特定的形态学形式(例如形式A)存在的化合物、本 文描述的组合物和用于在患者,例如免疫缺陷的患者中治疗或预防一种或多种病毒性感染 的方法。免疫缺陷的患者包括器官移植接受者、经历血液透析的患者、患有癌症的患者、接 受免疫抑制药物的患者和HIV感染的患者。本发明考虑治疗和/或预防性治疗免疫缺陷的 患者以及处于正在变为免疫缺陷但是仍未呈现免疫缺陷症状的风险下的患者。处于正在变 为免疫缺陷的风险下的患者的实例包括但不限于服用免疫抑制药物或化学治疗药的患者、 患有癌症的患者和感染HIV的患者。
[0162] 药用组合物 本发明也提供包含与至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组合的式I或II化合物 的药用组合物。
[0163] "药用组合物"为含有本发明化合物的以适合于给予患者的形式存在的剂型。在 一个实施方案中,药用组合物为散装的或者以单位剂型存在。单位剂型为各种形式中的任 何一种,包括例如胶囊剂、IV袋、片剂、气溶胶吸入器或小瓶上的单栗。在单位剂量组合物 中的活性成分的量(例如所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或异构体的制剂)为有 效量,并且根据所涉及的具体治疗变化。本领域的技术人员应意识到,有时有必要依患者的 年龄和病症而定对剂量作出常规变化。剂量也取决于给药的途径。考虑各种途径,包括口 月艮、肺、直肠、非肠道、经皮、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、吸入、颊、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内 等。用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝 胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中,活性化合物在无菌条件下与药学上可接 受的载体、和与需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
[0164] 本文使用的短语"药学上可接受的"指的是处于合理的医学判断范围内,适用于与 人类和动物的组织接触,而没有过度的毒性、刺激、变态反应或者其它问题或并发症,与合 理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
[0165] "药学上可接受的赋形剂或载体"意指用于制备药用组合物的赋形剂或载体,其通 常为安全、非毒性并且既不是生物学上的也不是不合需要,并且包括对兽用以及人药用途 可接受的赋形剂。在说明书和权利要求中使用的"药学上可接受的赋形剂"包括一种和多 于一种这样的赋形剂两种情况。
[0166] 本发明的药用组合物被配制为与其打算的给药途径适配。给药途径的实例包括 非肠道,例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如吸入)、经皮(局部)和经粘膜给药。用于非 肠道、皮内或皮下应用的溶液剂或混悬剂可包括以下组分:无菌稀释剂例如注射用水、盐溶 液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂例如苄醇或对羟基苯甲酸 甲酯;抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂例如乙二胺四乙酸;缓冲剂例如乙酸 盐、枸橼酸盐或磷酸盐,和用于调节紧张度的试剂例如氯化钠或葡萄糖。PH可用酸或碱例如 盐酸或氢氧化钠调节。非肠道制剂可封闭于安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多 剂量小瓶中。
[0167] 本文使用的术语"治疗有效量"指的是治疗、缓解或预防所鉴定的疾病或病症,或 者呈现可检测的治疗或抑制作用的药物的量。作用可通过本领域已知的任何测定方法检 测。用于患者的精确有效量将取决于患者的体重、体积和健康;病症的性质和程度;以及对 于给药所选择的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可通过处于临床医生 的技术和判断范围内的常规试验确定。在一个优选的方面,要治疗的疾病或病症为病毒性 感染。
[0168] 对于任何化合物,治疗有效量最初可以例如肿瘤细胞的细胞培养试验,或以动物 模型,通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪进行估计。动物模型也可用于确定合适的浓度范围和给 药途径。这种信息然后可用于确定用于给予人的有用剂量和途径。治疗/预防效力和毒性 可通过标准药用程序以细胞培养或实验动物确定,例如m) 5。(在群体的50%治疗有效的剂 量)和LD5。(对群体的50%致死的剂量)。在毒性和治疗作用之间的剂量比率为治疗指数, 并且其可表示为比率LD 51ZED5。。呈现大的治疗指数的药用组合物为优选的。剂量可依所采 用的剂型、患者的敏感性和给药途径而定在该范围内变化。
[0169] 剂量和给药被调整以提供足够水平的活性剂或维持要求的作用。可考虑的因素包 括疾病状态的严重性,患者的一般健康、患者的年龄、体重和性别、饮食、给药时间和次数、 药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/反应。长效药用组合物可每3-4天、每周给药、 或者每两周一次,取决于具体制剂的半衰期和清除率。
[0170] 含有本发明的活性化合物的药用组合物可以通常已知的方式,例如通过常规混 合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、封囊、捕获或冻干方法进行制备。药用组合物可以常 规方式,使用一种或多种药学上可接受的载体配制,所述载体包括便于把活性化合物加工 处理成为可药用的制剂的赋形剂和/或辅助剂。当然,合适的制剂取决于所选择的给药途 径。
[0171] 适合于注射使用的药用组合物包括无菌水溶液剂(当可溶于水时)或分散剂以及 用于临时制备无菌注射用溶液剂或分散剂的无菌粉末。对于静脉内给药,合适的载体包括 生理盐水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。 在所有情况中,组合物必须是无菌的,并且应在存在可易于注射性的程度上为流动的。其在 制造和储存条件下必须是稳定的,并且必须防腐以免受到微生物例如细菌和真菌的污染作 用。载体可为含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)及其合适 的混合物的溶剂或分散介质。例如通过使用包衣例如卵磷脂,通过在分散体的情况下保持 要求的粒度和通过使用表面活性剂,可保持适当的流动性。通过各种抗菌和抗真菌剂,例如 对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫汞撒等,可实现防止微生物的作用。在许多 情况下,优选的是在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇、例如甘露醇、山梨醇、氯化钠。通 过在组合物中包含延迟吸收的试剂,例如单硬脂酸铝和明胶可引起注射用组合物的延长吸 收。
[0172] 通过在含有以上列举的成分中的一种或组合的合适溶剂中以要求的量加入活性 化合物,如果需要,随后进行过滤灭菌,可制备无菌注射用溶液剂。通常地,通过把活性化合 物加入到无菌媒介物中制备分散剂,所述无菌媒介物含有基本分散介质和以上列举的那些 中的要求的其它成分。在用于制备无菌注射用溶液剂的无菌粉末的情况下,制备方法为真 空干燥和冷冻干燥,得到活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液中的任何另外要求的成分 的粉末。
[0173] 口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封装于 明胶胶囊中或者压制成为片剂。为了 口服治疗给药的目的,活性化合物可结合赋形剂,并以 片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。口腔组合物也可使用液体载体制备以用作漱口水,其中在 液体载体中的化合物被口腔涂抹和搅动,并且吐出或吞咽。药学上可适配的粘合剂和/或 佐剂材料可作为组合物的部分包括在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可含有以下成分中的 任何一种或者类似性质的化合物:粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂例如淀 粉或乳糖;崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉;润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes ;助 流剂例如胶态二氧化硅;甜味剂例如蔗糖或糖精;或者矫味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙 香精。
[0174] 对于经吸入给药,化合物以气溶胶喷雾剂的形式自加压容器或分配器传递,所述 加压容器或分配器含有合适的抛射剂,例如气体如二氧化碳或喷雾器。
[0175] 全身给药也可通过经粘膜或经皮手段。对于经粘膜或经皮给药,适合于要渗透的 屏障的渗透剂被用于制剂中。这样的渗透剂为本领域通常已知的,并且对于经粘膜给药包 括例如清洁剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可通过使用鼻喷雾剂或栓剂实现。对 于经皮给药,活性化合物被配制成为如本领域通常已知的膏剂、软膏、凝胶剂或霜剂。
[0176] 活性化合物可用药学上可接受的载体制备,这样的载体将保护化合物免于自体 内快速消除,例如控释制剂,包括植入剂和微囊化传递系统。可使用可生物降解的、可生 物适配的聚合物,例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于 制备这样的剂型的方法对本领域技术人员将是显而易见的。材料也可经市售得自Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals, Inc.。脂质体混悬剂(包含含有针对病毒抗原的 单克隆抗体的靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可根据例如如 在美国专利第4522811号中描述的本领域技术人员已知的方法制备。
[0177] 尤其有利的是以易于给药和剂量均匀的剂量单位形式配制口服或非肠道组合物。 本文使用的剂量单位形式指的是适合作为单一剂量用于要治疗的患者的物理分散单位;每 单位含有与要求的药用载体组合的经计算产生要求的治疗作用的预定量的活性化合物。用 于本发明的剂量单位形式的说明书根据并直接取决于活性化合物的独特特性和要实现的 具体治疗作用给出指示。
[0178] 在治疗应用中,按照本发明使用的药用组合物的剂量依药物、接受患者的年龄、体 重和临床状况、以及给予疗法的临床医生或从业者的经验和判断等影响剂量选择的其它因 素而变化。剂量可在约0.01 mg/kg-约100 mg/kg的范围内。在优选的方面,剂量可在 约0.1 mg/kg-约10 mg/kg的范围内。在一个方面,剂量以单一、分开的或连续剂量在约1 mg-约 I g、约 10 mg-约 500 mg、约 20 mg-约 400 mg、约 40 mg-约 400 mg 或约 50 mg-约 400 mg的范围内(其剂量可由于以kg表示的患者体重、以m2表示的体表面积和以年表示 的年龄进行调整)。在某些实施方案中,每个剂型的量可为约0.1 mg-约1000 mg,例如约 0·1、0·5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、 95或100 mg或者更多。在一个实施方案中,该量可为约20 mg。在一个实施方案中,该量 可为约50 mg。
[0179] 在另一个实施方案中,本发明提供具有合乎需要的药代动力学特征的组合物(例 如药用组合物)。例如,本发明的组合物可提供一定血液水平的式(I)化合物,其在代谢为 治疗活性形式(即西多福韦)后,导致不引起毒性(例如肾毒性)的代谢物的血液水平。
[0180] 有效量的药物为提供如由临床医生或其它有资格的观察者注意到的客观上可识 别的改善的药物。本文使用的术语"剂量有效方式"指的是在患者或细胞中产生要求的生 物效应的活性化合物的量。
[0181] 在另一个实施方案中,CMX001或本发明的另一组合物可作为单剂量给予患者。在 另一个实施方案中,CMX001或本发明的另一组合物可以多剂量给予患者。多剂量可定期地 给予,例如每12小时一次、1天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天、每7天、每8天、每 9天、每10天、每11天、每12天、每13天、每14天或每15天一次。例如,剂量可每周给予 两次。另外,每个单个剂量可用相同或不同的剂量给予。
[0182] 例如,患者可给予2 mg/kg的第一剂量,随后以2 mg/kg给予一个或多个另外的剂 量。例如,患者可给予2 mg/kg的第一剂量,随后以I mg/kg给予一个或多个另外的剂量。 例如,患者可给予2 mg/kg的第一剂量,随后以3 mg/kg给予一个或多个另外的剂量。例如, 患者可给予4 mg/kg的第一剂量,随后以4 mg/kg给予一个或多个另外的剂量。
[0183] 多剂量也可以可变的时间间隔给药。例如,首先可以6天的间隔给予2、3、4、5、6、 7或8或更多个剂量,随后以7天的间隔给予另外的剂量。例如,首先可以7天的间隔给予 2、3、4、5、6、7或8或更多个剂量,随后以3天的间隔给予另外的剂量。
[0184] 在另一个实施方案中,本发明提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在的 式(I)化合物的口服剂型,用于在患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染,其中所述口服 剂型在以2 mg/kg的所述化合物的剂量给予人时,提供约2000-约4000 h*ng/mL,例如约 2500-约3000 h*ng/mL的所述化合物的AUC。inf。在一些实施方案中,所述化合物的AUC。inf 为约 2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、 3400、3500、3600、3700、3800、3900 或 4000 h*ng/mL 或者其中的任何范围。AUC。inf可通过 任何一种本领域熟知的方法和如在本文实施例中描述的那样来确定。
[0185] 在另一个实施方案中,本发明提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在的 式(I)化合物的口服剂型,用于在患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染,其中所述口服 剂型在以2 mg/kg的所述化合物的剂量给予人时,提供约100-约500 ng/mL,例如约200-约 400 ng/mL所述化合物的Cniax。在一些实施方案中,化合物的Cniax为约100、110、120、130、 140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、 330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490 或 500 ng/ mL或者其中的任何范围。Cniax可通过任何一种本领域熟知的方法和如在本文实施例中描述 的那样来确定。
[0186] 在另一个实施方案中,本发明提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在的 式(I)化合物的口服剂型,用于在患者中治疗和/或预防性治疗病毒性感染,其中所述口服 剂型在以2 mg/kg的所述式(I)化合物的剂量给予人并且所述式(I)化合物代谢为西多福 韦时,提供少于所述式(I)化合物的Cniax的约30%,例如少于所述式(I)化合物的C niax的约 20%的所述西多福韦的Cniax。在一些实施方案中,代谢物(即西多福韦)的C niax少于式(I) 化合物的 Cnax的约 50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%或10%。
[0187] 在另一个实施方案中,本发明提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在的 式(I)化合物的口服剂型,其中在以2 mg/kg的所述式(I)化合物的剂量给予人时,提供 约1000-约5000 h*ng/mL,例如约1500-约4000 h*ng/mL的西多福韦的AUC。inf。在一些 实施方案中,西多福韦的 AUC。inf为约 1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、 1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、 3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、 4900、5000 h*ng/mL或者其中的任何范围。
[0188] 在另一个实施方案中,本发明提供包含具有大于91%的纯度或者以形式A存在的 式(I)化合物的口服剂型,其中在以2 mg/kg的所述式(I)化合物的剂量给予人时,提供约 10-约100 ng/mL,例如约20-约70 ng/mL的的西多福韦的Cniax。在一些实施方案中,式(I) 化合物的Cniax为约10、20、30、40、50、60、70、80、90或100 ng/mL或者其中的任何范围。
[0189] 在某些实施方案中,口服剂型提供多于一种以上描述的药代动力学特征,例如式 (I)化合物或代谢物(即西多福韦)的AUC。 infS Cniax或者代谢物(即西多福韦)与式(I) 化合物的Cniax比率,例如以任何组合存在的2、3、4或者更多的药代动力学特征。
[0190] 组合物的药代动力学行为在人群中在患者与患者之间将稍有变化。对于本发明组 合物以上描述的数目为基于人群中的平均行为。本发明打算包括平均落入所公开的范围内 的组合物,尽管可理解某些患者可落入所述范围以外。
[0191] 药用组合物可与给药的用法说明一起包含在容器、包装或分配器中。
[0192] 本发明的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也考虑处于权利要求的本发明 的范围内。
[0193] 本文使用的"药学上可接受的盐"指的是本发明化合物的衍生物,其中母体化合物 通过制备其酸或碱盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的 无机或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱或有机盐,等等。药学上可接受的盐包括例如自非 毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如,这样的常规非毒性 盐包括但不限于衍生于选自以下的无机和有机酸的那些盐:2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙 磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic acid)、碳酸、梓檬酸、乙二胺四 乙酸、乙二磺酸、1,2-乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟乙酰基对氨基 苯砷酸(glycollyarsanilic)、己基雷琐酸(hexylresorcinic)、海巴明酸(hydrabamic)、 氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马 来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳 糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、癸二酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、鞣酸、 酒石酸、甲苯磺酸和通常存在的氨基酸,例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
[0194] 药学上可接受的盐的其它实例包括己酸、环戊丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基 苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双 环-[2. 2. 2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等。本发 明也包括当存在于母体化合物中的酸性质子被以下离子替代时形成的盐:金属离子,例如 碱金属离子、碱土离子或铝离子;或者含有有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三 醇、N-甲基葡糖胺、二乙胺、二乙基氨基乙醇、乙二胺、咪唑、赖氨酸、精氨酸、吗啉、2-羟基 乙基吗啉、二苄基乙二胺、三甲胺、哌啶、吡咯烷、苄胺、四甲基氢氧化铵等的配位物。
[0195] 应该理解,对药学上可接受的盐的所有涉及包括相同盐的本文定义的溶剂加和形 式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
[0196] 本发明的化合物也可制备为酯,例如药学上可接受的酯。例如,化合物中的羧酸官 能团可转化为其相应的酯,例如甲基、乙基或其它酯。而且,化合物中的醇基可转化为其相 应的酯,例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
[0197] 本发明的化合物也可制备为前药,例如药学上可接受的前药。术语"前体药物"和 "前药"本文可互换使用,并且指的是在体内释放活性母体药物的任何化合物。因为已知前 药增强药物的众多合乎需要的品质(例如溶解度、生物利用度、制备等),本发明的化合物 可以前药形式传递。因此,本发明打算包括本权利要求的化合物的前药、传递相同物质的方 法和含有相同物质的组合物。"前药"打算包括任何共价键合的载体,当这种前药被给予患 者时,其在体内释放本发明的活性母体药物。通过以所述修饰在常规操作或在体内裂解为 母体化合物的这样一种方式修饰存在于化合物中的官能团,制备本发明中的前药。前药包 括本发明的化合物,在这种化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基键合于可在体内裂解 以分别形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基的任何基团。
[0198] 前药的实例包括但不限于本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷 基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二 甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)、氨基官能团的N-酰基衍生 物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱、席夫碱和稀胺酮(enaminones)、酮和醛官能团的H亏、缩 醛、缩酮和稀醇酯等,参见Bundegaard, H.,前药的设计ο/1,pl-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)〇
[0199] 化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药jing 口服、鼻、经皮、肺、吸入、颊、舌下、 腹膜内、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和非肠道给药。在一个实施方案中,化合物 被口服给药。本领域的技术人员应认识到某些给药途径的优势。
[0200] 根据各种因素选择采用化合物的给药方案,这些因素包括患者的类型、种类、年 龄、体重、性别和医学病症;要治疗的病症的严重性;给药途径;患者的肾和肝脏功能;以及 所采用的具体化合物或其盐。一般熟练的医师或兽医可易于确定和开具预防、对抗或抑制 病症的发展所需的有效量的药物。
[0201] 配制和给予公开的本发明化合物的技术可见于the Science and /3Taciice ο/1第 19 版,Mack Publishing Co.,Easton, PA (1995)。在一个 实施方案中,本文描述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组 合用于药用制剂。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水性或 有机溶液。化合物以足以提供本文描述的范围内的要求的剂量的量存在于这种药用组合物 中。
[0202] 应该意识到,本文公开的方法适合于大规模和小规模制备所要求的化合物这两种 情况。在本文所描述的方法的优选实施方案中,可以大规模,例如以工业生产规模而不是以 试验/实验室规模制备膦酸酯。例如,依据本公开方法的间歇式过程使得能能够制备至少1 g、或至少5 g、或至少10 g、或至少100 g、或至少I kg、或至少100 kg批量的膦酸酯产物。 另外,所述方法使得能够制备具有至少98%、或至少98. 5%纯度的膦酸酯产物,如经HPLC测 量的那样。在依据本公开的优选实施方案中,以不涉及通过任何形式的层析法(例如气相 色谱法、HPLC、制备型IX、尺寸排阻色谱法等)纯化的反应序列得到这些产物。
[0203] 本文提及的所有专利、专利申请和出版物通过引用以其全部结合到本文中。然而, 当含有表达定义的专利、专利申请或出版物通过引用结合时,那些表达定义应理解为适用 于其中发现它们的所结合的专利、专利申请或出版物,并且不适用于该申请的文本的其余 部分,特别是该申请的权利要求书。
[0204] 应该理解,尽管本发明已经结合其优选的具体实施方案进行描述,上述描述以及 接下来的实施例打算说明并且不限制本发明的范围。本领域的技术人员应该理解,可进行 各种变化和等价物可被取代而不背离本发明的范围,并且进一步地其它方面、优势和修饰 对本发明所属领域的技术人员将是显而易见的。
[0205] 本文使用的所有百分数和比率为按重量计,除非另外指明。本发明的其它特征和 优势自不同的实施例为显而易见的。所提供的实施例说明用于实施本发明的不同组分和方 法学。实施例不限制权利要求的发明。基于本公开,技术人员可确定和采用用于实施本发 明的其它组分和方法学。 实施例
[0206] 除非另外规定,对于实施例中描述的化合物,所用的分析仪器和参数如下: NMR数据在Jeol 300,型号JNM-ECP300上获得。样品为以D6-DMS0制备的CMX212的 NMR 样品(~1〇 mg/ml)。CMXOOl 的 NMR 样品为用 CMXOOl 饱和的 D3-Me0D 溶液。
[0207] XRD 数据在具有 Cu Ka 辐射(40 kV, 44 mA)的 Rigaku Ultima IV 上,以 2 度 / 分钟的扫描速率和0.020度的采样宽度自2-50度2-Θ收集。把粉末样品散布在标准样品 架(载玻片)上。在分析期间使用取样旋转器(60 rpm)。
[0208] 所使用的HPLC仪器为Agilent 1100 Series。分析细节如下: 试剂和材料: 水(H2O),色谱质量 甲醇(MeOH),色谱质量 乙酸铵,ACS级 乙二胺四乙酸二钠(H)TA),ACS级 胞嘧啶参考标准 ACC-338. I (CMX212)参考标准 双三苯甲基杂质标准 配备 0· 45 μ m 注射器滤柱的注射器:Phenomenex Synergi Polar-RP, 150 mm x 3 mm, 4 μ m 粒度。
[0209] 流动相制备 50 mM缓冲溶液: 把3. 85 g乙酸铵和18. 6 mg的EDTA二钠与1000 mL水合并并混合,以使固体溶解。通 过0. 45 μ m滤器过滤。
[0210] 流动相A : (35/65) 50 mM缓冲溶液/甲醇 把350 mL 50 mM缓冲溶液和650 mL甲醇合并。很好地混合并进行声处理5分钟以脱 气。
[0211] 流动相B :100%甲醇 操作参数 检测:在274 nm或225 nm下的UV 注入体积:5 μ L 柱温:30°C 流速:0. 8 mL/分钟
Figure CN105218580AD00271
RRT*=(双三苯甲基杂质的保留时间V( CMX-212的保留时间) 梯度: 运行时间:35分钟 近似保留时间: 实施例1 (S)-#-[(2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)的制备 在惰性气氛,例如氮气下,于环境温度下,向反应器中填充(S)-三苯甲基缩水甘油醚 (40.0 kg, 126.4 mol)、胞嘧啶(12.8 kg, 115.2 mol)、碳酸钾(1.7 kg, 12.3 mol)和 无水二甲基甲酰胺(51.2 kg),并在85-95°C下加热9小时。将反应混合物冷却至 60-70°C并用甲苯(150. 4 kg)猝灭。把生成的浆状物冷却至-5至0°C,过滤,用甲苯(25. 6 kg)洗涤,然后用丙酮(3 X 25. 7 kg)洗涤。把滤饼悬浮于丙酮(128. 0 kg)中,并在约56°C 下加热30分钟,然后冷却至低于(TC并过滤。滤饼用丙酮(25. 6 kg)洗涤并在45°C下真空干 燥至恒重,得到32. 4 kg (65. 8%)为白色至灰白色固体的CMX212。典型的HPLC (AUC)纯度 在274 nm波长下为>99%和在225 nm波长下为>98%。1H-NMR与结构一致。熔点=215°C (分 解)。
[0212] 表1.用于CMX212的反应参数的概述
Figure CN105218580AD00281
实施例2 膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单 [3_(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的制备 在惰性气氛,例如氮气下,于环境温度下,向反应器中填充CMX212 (14.5 kg,33.9 mol)、CMX203 (21.2 kg, 37.2 mol)、二叔丁醇镁(6.1 kg, 35.7 mol)和 W 妒二甲基甲酰 胺(44.9 kg)。把反应混合物在77-83°C下加热3-4小时。经蒸馏浓缩反应混合物,直到去 除约一半的W A二甲基甲酰胺。浓缩物用乙酸异丙酯(120.1 kg)稀释,并且依序用0.5 M HCl (约40加仑)和盐水(40加仑)洗涤合并的有机物。蒸馏有机相以去除乙酸异丙 酯。浓缩物用甲醇(87.0 kg)稀释,并再次浓缩以去除残余的乙酸异丙酯。粗品CMX225的 典型HPLC (AUC)纯度在225 nm的波长下为>92%和在274 nm的波长下为>94%。含有粗品 CMX225的浓缩物用甲醇(76. 8 kg)稀释,并低于溶剂水平向反应器中充入氯化氢气体(3. 8 kg)。(重要的是控制HCl加入速率以保持反应温度在5-15°C之间)。一旦HCl加入完成, 在低于18°C下把反应物保持2小时,然后过滤以去除不溶性材料。用水(30. 5加仑)稀释 滤液,并用1. 〇 N氢氧化钠把混合物的pH调节至2. 3-2. 7。过滤固体,并依序用水(11. 1 加仑)和丙酮(2 X 29. 0 kg)洗涤。滤饼在约40°C下用丙酮(101.5 kg)衆化1小时,然 后过滤并用丙酮(2 X 29.0 kg)洗涤。粗品CMX001的典型HPLC (AUC)纯度在274 nm的 波长下为>97%和在225 nm的波长下为>76%。粗产物在70°C下于甲醇(101.5 kg)中加 热以得到均匀溶液,冷却至15-25°C 2小时,过滤并用甲醇(29.2 kg)洗涤。典型的HPLC (AUC)纯度在第一次重结晶之后为>98%。把产物自甲醇(75.9 kg)中重结晶第二次,过滤, 用甲醇(29.0 kg)洗涤并在50°C下真空干燥至恒重,得到14.8 kg (77.7%)为白色至灰白 色固体的CMXOOl。典型的HPLC (AUC)纯度>99% (参见图9)。1H-NMR与结构一致(参见 图 8(a)-(d))〇
[0213] 表2.用于CMX225的反应参数的概述
Figure CN105218580AD00291
所使用的产生CMX225的另外的碱包括:叔丁醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钾、氢化钠、甲醇 钠和叔戊醇钠。
[0214] 所使用的产生CMX225的另外的溶剂包括:DMSO、HMPA、DMA和NMP。
[0215] 表3.用于CMX001的反应参数的概述
Figure CN105218580AD00292
用于去三苯甲基化的另外的酸包括:乙酰氯。
[0216] 所使用的产生CMX001的另外的溶剂包括:二氯甲烷。
[0217] 用于重结晶的另外的溶剂包括:甲醇:丙酮:水、乙醇、甲醇:丙酮、甲醇:水。
[0218] 据观察,当叔丁醇钾用于CMX212和CMX203的偶联时,所产生的N4-烷基化的(或 双烷基化的)副产物的水平明显高于使用叔丁醇镁(例如至少为5倍)。
[0219] 实施例3 甲磺酸十六烷基酯(4)的制备 在惰性气氛,例如氮气下,向反应器中填充1-十六烷醇3 (3.78 kg)、无水二氯甲烷(40 L)和二异丙基乙胺(2. 21 kg)。将反应混合物冷却至-5至5°C,并以控制的速率经2小时 加入甲磺酰氯(1.87 kg),以确保反应温度保持在低于5°C。在加入完成后,把混合物温热 至20-30°C并搅拌1-2小时。反应经GC-MS进行监测,并且当转化率彡95%时视为完成。把 反应物保持在20-30°C下,同时用水(15 L)进行稀释。分离有机层,用水(0. 50 kg)洗涤并 浓缩至干,得到为浅黄色固体的4 (4. 87 kg,96%)。典型的HPLC (AUC)纯度>95%。1H-NMR 与结构一致。
[0220] 表4.用于4的反应参数的概述
Figure CN105218580AD00293
Figure CN105218580AD00301
1产生4的另外的碱包括:三乙胺(I. 3摩尔当量) 2所使用的产生4的另外的溶剂包括:甲苯和二氯乙烷 实施例4 3_(十六烷氧基)丙-1-醇(5)的制备 在惰性气氛,例如氮气下,向反应器中填充1,3-丙二醇(4.07 kg)和NMP (30 L)。把 反应物冷却至-5至5°C,并保持在氮气气氛下。分批小心地加入氢化钠(1.07 kg,60%在 矿物油中)。在加入完成后,把反应物在室温下搅拌另外2小时。在20-55Γ下向反应混合 物中缓慢加入溶解于NMP (10 U中的甲磺酸十六烷基酯4 (4. 39 kg)的溶液。把生成的 溶液在20-35°C下搅拌12-28小时。反应经GC-MS进行监测,并且当转化率彡95%时认为完 成。将反应混合物冷却至-5至5°C,并用水(15 L)缓慢稀释。用乙酸乙酯(2 X 25 L)提 取反应物。有机相用水(20 L)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩,得到棕色的油。把粗产物溶解 于甲醇(20 L)中,并在20-30°C下老化12小时。过滤生成的固体杂质并弃去,浓缩滤液。 向浓缩物中加入乙腈(40 L),并把混合物在5-15°C下老化16小时。过滤固体并在25-30°C 下干燥,得到为白色固体的5 (3.1 kg,77%)。典型的HPLC (AUC)纯度>95%。1H-NMR与结 构一致。
[0221] 表;5.用干ί5的皮应参数的概沭
Figure CN105218580AD00302
3所使用的产生5的另外的溶剂包括:2-甲基四氢呋喃、W A二甲基甲酰胺和甲苯。所 使用的使5重结晶的另外的溶剂包括:乙酸乙酯:乙腈(1:2 v/v)。
[0222] 实施例5 膦酸P-[[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]甲基]-,单[3-(十六烷氧基)丙基]酯, 钠盐(CMX203)的制备 在惰性气氛,例如氮气下,向反应器中填充(甲苯磺酰氧基)甲氧基膦酸二乙酯 (6, 4. 00 kg)和无水乙腈(36 L)。向反应物中小心加入溴代三甲基硅烷(6.65 kg)。一旦 加入完成,把反应物在20-30°C下搅拌1小时,然后加热至55°C且搅拌另外2小时。使混 合物冷却至20-30°C并真空浓缩。把浓缩物溶解于无水二氯甲烷(36 L)中,并经2小时缓 慢加入草酰氯(5.52 kg)。自反应物观察到过多的气体逸出。把反应物搅拌2小时并加入 W A二甲基甲酰胺(DMF) (2.0 mL)。在DMF加入后,把反应物搅拌12-16小时。浓缩反应 混合物,得到为棕色油的4-甲基苯磺酸(二氯磷酰基)甲基酯(7)。把7溶解于无水二氯 甲烷(36 L)中,并加入3-(十六烷氧基)丙-1-醇(5) (3. 25 kg)。使反应物冷却至-5至 5°C,并滴加吡啶(2. 56 kg)。在反应完成之后,把混合物在20-30°C下搅拌2小时,然后通 过缓慢加入水(5.0 L)猝灭。由于强烈升温经30分钟加入第一批500 mL水。其余的水经 15分钟加入。经30分钟加入饱和碳酸氢钠溶液并继续搅拌1小时。用6N盐酸把混合物 调节至pH 2.0。分离有机层并用二氯甲烷(10 L)提取水相。用水(2 X 10 L)洗涤合并 的有机层,经硫酸钠干燥并浓缩,得到棕色的油。把粗产物溶解于2-丙醇(50 L)中并加入 6N氢氧化钠(4.0 mL)。把溶液在20-30°C下保持3天。经过滤收集沉淀并用2-丙醇(12 L)洗涤。真空干燥滤饼,得到为白色固体的CMX203 (4. 50 kg,73%基于3-(十六烷氧基) 丙-1-醇(5))。
[0223] 表6.用于中间体7的反应参数的概述
Figure CN105218580AD00311
4所使用的产生7的另外的溶剂包括:二氯甲烷。
[0224] 表7.用于CMX203的反应参数的概述
Figure CN105218580AD00312
5所使用的产生CMX203的另外的碱包括:三乙胺(1. 5-3. 0摩尔当量) 6得到CMX203的另外的重结晶条件包括:
Figure CN105218580AD00313
在重结晶期间,温度在20-55°C的范围内,和重结晶时间在1-20小时的范围内。
[0225] 实施例6 (S)-N1-L (2-羟基-3-三苯基甲氧基)丙基]胞嘧啶(CMX212)的制备 在氮气气氛下,于环境温度下,向反应器中填充胞嘧啶、(S)-三苯甲基缩水甘油醚、碳 酸钾和无水W,二甲基甲酰胺。加热反应混合物并保持在85-95Γ下直到完成,然后冷却 至60-70°C。用水猝灭反应混合物,在环境温度下搅拌并过滤。湿的固体经用甲苯共沸蒸 馏进行干燥,冷却至25±5°C并过滤。把固体在35±5°C下于丙酮中进行浆化,过滤,并在 50±5°C下真空干燥,直到产物含有少于或等于0. 5%的残留溶剂。产率:大约36. I kg-40. 9 kg (84. 4-95. 6摩尔)的CMX212 ;基于胞嘧啶75-85%。过程监测:HPLC-反应完成,起始原 料(胞嘧啶)为彡5% AUC。
[0226] 表8.用干卖施例6 CMX21 2的制备的材料 实施例7
Figure CN105218580AD00321
膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单 [3_(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的制备 在氮气气氛下,于环境温度下,向反应器中填充CMX212、CMX203、二叔丁醇镁和无水 二甲基甲酰胺。加热反应混合物并保持在77-83Γ下直到完成。把反应混合物浓缩 至其初始体积的约一半,然后冷却至25-30°C之间。向反应器中加入乙酸异丙酯,并先后用 0.5M HCl和盐水溶液提取。真空蒸馏有机相以去除乙酸异丙酯。加入甲醇并浓缩反应物, 以去除任何残留的乙酸异丙酯。把生成的中间体(CMX225)溶解于甲醇中,冷却并在低于甲 醇的表面向反应器中充入氯化氢气体。搅拌反应物直到完成,然后过滤以去除任何不溶性 材料。用水猝灭混合物,并用氢氧化钠把PH调节至约2. 5。过滤生成的固体,先后用水和丙 酮洗涤。固体在约40°C下于丙酮中浆化并过滤。使粗产物自甲醇中重结晶并干燥。把产 物再次自甲醇中重结晶,并在约50°C下真空干燥,直到存在少于或等于0.5%剩余的残留溶 剂。产率:约 12. 4 kg-14. 3 kg (22. 0-25. 4 摩尔)的 CMX001 ;基于 CMX212 的 65-75%。过 程监测:HPLC-步骤2A: CMX212为彡5% AUC ;步骤2B: N4-烷基化的副产物(过程杂质) 为彡1% AUC。
[0227] 表9.用于实施例7 CMX001的制备的材料
Figure CN105218580AD00322
Figure CN105218580AD00331
也指出当(3)-#-[(2,3-二羟基)丙基]胞嘧啶用于与01«203偶联而不是01«212时, 在相同的反应条件下未形成CMXOOl。
[0228] 实施例8 在TO 2005/08788中描述的膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-I (2H)-嘧啶基)-1-(羟 基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)的制备
Figure CN105218580AD00332
N4-单甲氧基三苯甲基-03'-三苯甲基-二羟基丙基胞嘧啶(11)的合成:在室温下,将 N4-单甲氧基三苯甲基胞嘧啶(10) (3.44 g,8. 9 mmol)和氢化钠(0.043 g,1.78 mmol) 在二甲基甲酰胺(DMF) (50 mL)中搅拌1小时。把反应混合物用(S)-三苯甲基缩水甘油 醚(2.5 g,8.0 mmol)处理,并在105°C下加热7小时。使粗产物溶解于氯仿中并用水洗 涤,浓缩,并经柱层析法纯化,以89%产率得到要求的产物。
[0229] N4-单甲氧基三苯甲基-03'-三苯甲基-西多福韦,十六烷氧基丙基酯(12)的合 成:向N 4-单甲氧基三苯甲基-03'-三苯甲基-二羟基丙基胞嘧啶(0.70 g,1.0 mmol)在 DMF (10 mL)中的溶液中加入氢化钠(0. 14 g,6.0 mmol)。向该溶液中加入甲苯磺酰氧基 甲基膦酸酯,十六烷氧基丙基酯(HDP-TsOMPA) (0.82 g,1.05 mmol),并把混合物在70°C 下搅拌24小时,然后冷却至室温。混合物用氯仿提取并用水洗涤,干燥,浓缩,并经硅胶上 的柱层析法纯化,以47%产率得到要求的产物。
[0230] 十六烷氧基丙基-西多福韦(CMXOOl)的合成:把N4-单甲氧基三苯甲基-Ο 3' -三 苯甲基-西多福韦,十六烷氧基丙基酯(0. 38 g,0. 35 mmol)用80%乙酸(10 mL)处理, 并在55°C下搅拌过夜。蒸发溶剂并经硅胶上的柱层析法(在二氯甲烷中的20%甲醇)纯化 残余物,以70%产率得到要求的产物。CMXOOl的总产率为18%。
[0231] 实施例9 在TO 2005/08788中描述的甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯,十六烷氧基丙基酯 (HDP-TsOMPA)的制备
Figure CN105218580AD00341
甲苯磺酰氧基甲基膦酸吡啶鑰(13)的合成:将甲苯磺酰氧基甲基膦酸二乙酯(6) (1.0 g, 3.1 mmol)溶解于干燥乙腈(25 mL)中,并用冰浴冷却混合物且机械搅拌。同时 加入溴代三甲基硅烷(1.42 g,9.3 mmol)。把混合物搅拌4小时。蒸发溶剂,剩下粘稠的 油。加入甲醇/吡啶(30 mL)并搅拌混合物30分钟。蒸发溶剂,并把残余物与对-二噁烷 合并且搅拌。收集白色晶体并自乙醇(EtOH)中重结晶,得到750 mg产物(73%)。
[0232] 甲苯磺酰氧基甲基膦酸酯,十六烷氧基丙基酯(HDP-TsOMPA)的合成:向甲苯磺酰 氧基甲基膦酸P比啶鐵(1.0 g, 3.0 mmol)在干燥甲苯(20 mL)中的溶液中以一份加入草酰 氯(0. 39 mL,4. 5 mmol)和DMF (0. 02 mL,0. 3 mmol)。把溶液在室温下搅拌1小时。真空 除去甲苯和过量的草酰氯。把残余物再次溶于甲苯(10 mL)中。加入3-十六烷氧基-1-丙 醇(5) (0.81 mL, 2. 7 mmol)。把混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入三乙基碳酸 氢铵缓冲液(10 mL),将其搅拌30分钟。蒸发溶剂。把残余物溶于氯仿(50 mL)中,用水(2 X 10 mL)洗涤并蒸发溶剂,得到1克粗产物。经快速柱层析法(硅胶,15% EtOH/二氯甲 烷)去除杂质。产率=〇· 60 g (40%)。
[0233] 从WO 2005/08788的描述不清楚HDP-TsOMPA为其三乙基铵盐、钠盐、游离酸还是 混合物。
[0234] 实施例10 如在US 6716825中描述的那样使用环状西多福韦制备膦酸[[⑶-2-(4-氨基-2-氧 代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯(CMX001)
Figure CN105218580AD00351
如在US 6716825中描述的那样,在以上流程的步骤1中,使西多福韦悬浮于N,N-DMF 中,并加入Ν,Ν' -二环己基-4-吗啉-甲酰胺。把混合物搅拌过夜以溶解西多福韦。然后 把澄明的溶液加入到加料漏斗中,并缓慢加入(30分钟)到含有1,3_二环己基碳二亚胺的 搅拌着的热的吡啶(60°C )溶液中。把生成的反应混合物在100°C下搅拌16小时,冷却至 室温并减压除去溶剂。把反应混合物吸附到硅胶上,并经快速柱层析法纯化产物,使用梯度 洗脱(CH 2CljP MeOH),随后用5:5:1 CH2Cl2/Me0H/H20洗脱。合并含有产物的部分并真空浓 缩。以44%产率分离产物,环状西多福韦的DCMC盐。在步骤2中,向环状西多福韦DCMC盐 在干燥N,N-DMF中的溶液中加入1-溴-3-十六烷氧基丙烷,并搅拌混合物且在80°C下加 热6小时。真空浓缩溶液,把残余物吸附到硅胶上,并经使用梯度洗脱(CH 2Cl2和乙醇)的 快速柱层析法纯化。产物用90:10 CH2Cl2/EtOH洗脱。合并含有纯产物的部分并真空浓缩。 以55%产率得到十六烷氧基丙基-环状西多福韦。在步骤3中,把十六烷氧基丙基-环状 西多福韦溶解于〇. 5M NaOH中,并在室温下搅拌1. 5小时。然后滴加50%乙酸水溶液以把 pH调节至9。经过滤分离沉淀的十六烷氧基丙基-西多福韦,用水漂洗并干燥。使产物自 3:1对-二噁烷/水中结晶,得到十六烷氧基丙基-西多福韦(HDP-⑶V,即CMX001)。
[0235] 实施例1OA 伴随微小的改进如下重复如在US 6716825中描述的依据实施例10的方法。
[0236] 十六烷氧基丙基-环状西多福韦的合成:向在氮气气氛下的环状西多福韦(39 g, 0.131 mol.,1当量,购自Gilead Sciences)在% ADMF (2.0 L)中的非均匀溶液中加 入二环己基-4-吗啉甲脒(DCMC) (0.131 mol, 38.51 g,1当量)。将其搅拌过夜。 这溶解反应混合物中的大部分固体。向该溶液中加入1-溴-3-十六烷氧基丙烷(238. 45 g,0.656 mol,5当量)。把反应混合物加热至80°C并搅拌6小时。在80°C下真空浓缩粗 品反应混合物。把该粗品反应混合物吸附到硅胶(300 g)上,并经柱层析法(800 g SiO2) 纯化。柱用二氯甲烷(6 L)洗脱,以去除过量的1-溴-3-十六烷氧基丙烷。然后把溶剂相 转换为9:1 CH2Cl2 = EtOH (32 L)。产物脱离该溶剂系统。合并部分30-39,以25%产率得到 十六烷氧基丙基-环状西多福韦(17.8 g)。
[0237] 伴随水解后把pH调节至5. 5的十六烷氧基丙基-西多福韦(HDP-⑶V)的合成:向 十六烷氧基丙基-环状西多福韦(4.00 g,1.0当量)中加入0.5N氢氧化钠(118 mL,8.0 当量)。把溶液在室温下搅拌1.5小时。在整个水解期间溶液仍为浑浊的。通过缓慢加入 浓乙酸(200 mL)把pH调节至2. 78 (要求pH为2. 5)。在该pH下,反应物为溶液。然后使 用3N NaOH把pH调节至5. 5,并把混合物在室温下搅拌过夜。过滤生成的固体并空气干燥 (3. 76 g的粗产物)。通过在65°C下溶解于100 mL的3:1对-二噁烷/水混合物中使该物 料结晶。过滤该非均匀的反应物并使之在室温下放置~2小时,然后于冰箱中放置过夜。
[0238] 过滤产物并空气干燥1. 5小时。把过滤漏斗转移至真空烘箱,并把物料在46°C下 干燥48小时。反应得到0.93 g灰白色无定形固体。
[0239] 伴随水解后把pH调节至4. 51的十六烷氧基丙基-西多福韦(HDP-⑶V)的合成: 向十八烷氧基丙基-环状西多福韦(4.00 g, 1.0当量)中加入0.5N氣氧化纳(118 mL, 8. 0当量)。把溶液搅拌1. 5小时。在整个水解期间溶液仍为浑浊的。使用浓乙酸(9 mL) 把pH调节至4. 51 (目标为4. 5)。过滤生成的固体(固体过滤少于3分钟),并真空干燥 过夜。得到3.5 g的白色固体(细粉末)。使该物料自对-二噁烷:水(3:1)中结晶。起 初试图在65°C下使用10 mL/g比率未成功。在该比率下溶解非常少的材料。使用另外85 mL的二噁烷:水(3:1)。趁热通过烧结玻璃漏斗过滤非均匀的溶液。过滤花费约20秒钟。 使溶液冷却至室温,然后于冰箱中放置过夜。过滤生成的固体(固体过滤少于1分钟)。把 固体(白色粉末)在46°C下于真空烘箱中干燥48小时(643 mg)。
[0240] 伴随水解后把pH调节至3. 51的十六烷氧基丙基-西多福韦(HDP-⑶V)的合成: 向十八烷氧基丙基-环状西多福韦(4.00 g, 1.0当量)中加入0.5N氣氧化纳(118 mL, 8.0当量)。把溶液在室温下搅拌1.5小时。在整个水解期间溶液仍为浑浊的。通过滴加 浓乙酸(55 mL)把pH调节至3. 51,并使反应物在室温下放置3小时。过滤产物并空气干燥 过夜。生成的白色固体早上仍为湿的。假定在完全干燥时,基于以上描述的其它两批干燥 的粗产物,白色固体应重~3. 6 g,通过加入40 mL的对-二噁烷/水的3:1混合物开始重结 晶,并加热至65°C。继续以每次10 mL分批加入3:1对-二噁烷/水,造成温度回到65°C。 在于65°C下加入总计110 mL的3:1对-二噁烷/水之后材料几乎完全溶解。过滤混合物 并在室温下储存4小时,然后于冰箱中放置过夜。
[0241] 过滤产物并空气干燥1.5小时,得到1.61 g的白色固体。把200 mg样品放回到 烧结玻璃漏斗中并空气干燥48小时。其余1. 41 g在46°C下于真空烘箱中干燥48小时。 烧结玻璃漏斗中的空气干燥的样品重0.27 g (116-018B)。于真空烘箱中干燥的1.41 g样 品重1.29 g (116-018A)。两批样品均为白色结晶固体。
[0242] 也观察到,当在水解后使用浓乙酸把pH调节至9时,与在US 6716825中描述的相 反,未观察到HDP-⑶V沉淀。而且,观察到当在水解后pH大于3. 5时,产生HDP-⑶V游离酸 与HDP-⑶V钠盐的混合物。也观察到,当把pH调节至2. 78时,产生溶液(来自非均匀溶 液)。不希望受到理论的束缚,这最可能是由于胞嘧啶氨基的质子化作用产生HDP-CDV乙酸 盐,后者可溶于反应溶剂中。在该实施例中产生的所有HDP-CDV样品与在实施例2或7中 产生的高纯度(>99% wt/wt)相比较具有较低的纯度(79-91% wt/wt)。
[0243] 实施例11 CMX001的结晶度研究 对通过在以上实施例2中描述的方法产生的4批CMX001形态学形式A实施X-射线 粉末衍射研究,即lots# 1-5和CMX001形式B中的一批,即lot # 6,它们通过按照实施例 10A,按照在US 6716825中描述的程序(即使用3:1对-二噁烷/水)把粗品CMX001重结 晶产生。形态学形式B表征为CMX001的非化学计量的水合物。
[0244] 在以下表10-15中提供每一批的数据,并且每一批的衍射图作为图1-6提供。
[0245] 表10.形式A的Lot# 1的XRD数据
Figure CN105218580AD00371
Figure CN105218580AD00381
Figure CN105218580AD00391
Figure CN105218580AD00401
Figure CN105218580AD00411
Figure CN105218580AD00421
Figure CN105218580AD00431
Figure CN105218580AD00441
Figure CN105218580AD00451
Figure CN105218580AD00461
Figure CN105218580AD00471
Figure CN105218580AD00481
Figure CN105218580AD00491
如根据x-射线衍射图显而易见的那样,形式A的Lots# 1-5呈现基本上相同的粉末图 样。的确,通过在实施例2中描述的方法产生的所有批次如检查的那样与形式A-致。也 如根据图7中的叠加的粉末X-射线衍射图显而易见的那样,形式A和形式B呈现不同和独 特的粉末图样。对比衍射图的概述显示在以下表16中。
[0246] 表16.形式A和形式B之间的粉末XRD差异
Figure CN105218580AD00501
实施例12 片剂剂型 已经开发了 CMXOOl的几种片剂规格。片剂自常见掺混物压制,同时对于不同规格改变 药物载荷。20 mg、50 mg和100 mg剂型分别为圆形、双凸面的片剂,尺寸为7. 3 mm X 3. 5 mm、7. 9 _ X 3. 8 mm和10. 5 _ X 4. 4 mm。作为游离酸的CMXOOl被配制为含有20、50或 100 mg CMX001的直接压制的速释片剂(参见表17和18)。
[0247]表 17. 20 mg CMX001 片剂的组成
Figure CN105218580AD00502
y CMX001的量基于药物物质纯度因素进行调整 x调整甘露醇的目标重量以基于每片保持恒定 表18. 50和100 mg CMX001片剂的组成
Figure CN105218580AD00511
y CMXOOl的量基于药物物质纯度因素进行调整 x调整甘露醇的目标重量以基于每片保持恒定 实施例13 稳定性研究 50 mg和100 mg片剂的稳定性研究被完成。表19和20分别显示50 mg和100 mg片 剂的结果。
[0248] 表19. CMX001片剂,50 mg的稳定性数据
Figure CN105218580AD00512
表20. CMX001片剂,100 mg的稳定性数据
Figure CN105218580AD00521
实施例14 CMXOOl单铵盐 CMX001游离酸使用以下方法转化为单铵盐。给5升圆底烧瓶装配机械搅拌器、温度探 头和进气接头。向烧瓶中加入CMX001游离酸(87. 3 g,0.155 mol)、2_丙醇(180 ml)和 28-30%氢氧化铵(13 ml)。搅拌反应物并使之回流(62-80°C)以实现溶出(10分钟)。注 释:在回流下使溶液停止搅拌多于15分钟。使溶液冷却至低于25°C 16±8小时。把混合 物冷却至5±5°C最少1小时。过滤产物并用冷却的2-丙醇(5±5°C,430 ml)洗涤。把 白色固体产物在30-35°C下干燥25小时10分钟±2小时。产率:约86. 8 g (0. 15摩尔) 的CMX001单铵盐;基于CMX001游离酸理论值的96. 7%。过程监测:CMX001铵盐溶液的pH。 [0249] 等价物 本发明可以其它具体形式体现而不背离其精神或本质特征。上述实施方案因此认为在 所有方面为说明性的而不是对本文描述的本发明的限制。本发明的范围因此由所附的权利 要求书而不是由上述的说明书指明,并且处于权利要求书的等价物的含义和范围内的所有 变化打算包括在其中。

Claims (9)

1•膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基] 单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的形态学形式B,其特征为包括在约5. 8、12. 5和24.O度2 0 处的峰的X-射线衍射图。
2. 权利要求1的形态学形式,其特征为进一步包括在11. 6度2 0处的峰的X-射线衍 射图。
3. 权利要求1的形态学形式,其特征为进一步包括在11. 6和17. 4度2 0处的峰的 X-射线衍射图。
4. 权利要求1的形态学形式,其特征为进一步包括在11. 6、17. 4、20. 8和21. 6度2 0 处的峰的X-射线衍射图。
5. 权利要求1的形态学形式,其特征为与在图6中阐明的基本相似的X-射线衍射图。
6. 权利要求1的形态学形式,其特征为与在图7第6批阐明的基本相似的X-射线衍射 图。
7. -种药用组合物,所述组合物包含膦酸[[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-I(2H)-嘧啶 基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六烷氧基)丙基]酯的形态学形式B和药 学上可接受的载体。
8. -种治疗个体病毒感染的方法,包括给予有需要的个体有效量的膦酸 [[(S)-2-(4-氨基-2-氧代-1(2H)_嘧啶基)-1-(羟基甲基)乙氧基]甲基]单[3-(十六 烷氧基)丙基]酯的形态学形式B。
9. 权利要求8的方法,其中所述病毒感染选自人类免疫缺陷病毒(HIV)、流行性感冒、 单纯性疱疹病毒(HSV)、人类疱疹病毒6 (HHV-6)、巨细胞病毒(CMV)、乙型和丙型肝炎病 毒、EB病毒(EBV)、水痘-带状疱疹病毒、重型和轻型天花、牛痘、天花、牛痘、鸵花、猴痘、埃 博拉病毒、乳头状瘤病毒;腺病毒或多瘤病毒,包括JC病毒(JCV) ;BK病毒和猿猴空泡病毒 40或猿猴病毒40 (SV40)。
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